Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Foradil Aerolizer, 12 mikrogrammi inhalatsioonipulber kõvakapslites
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 kõvakapsel sisaldab 12 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.
INN. Formoterolum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Inhalatsioonipulber kõvakapslis
Valge voolav pulber läbipaistvas kõvas želatiinkapslis, millele on kirjasuurusega 3 musta tindiga trükitud „CG“ kattele ja „FXF“ korpusele või „CG“ korpusele ja „FXF“ kattele.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Bronhospasmi ravi bronhiaalastma korral lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile. Bronhospasm kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Foradil Aerolizerit võivad kasutada täiskasvanud ja üle 6-aastased lapsed.
Foradil Aerolizeri inhalatsioonipulbriga kapslid on ainult inhaleerimiseks ja neid võib inhaleerida ainult pakendisoleva spetsiaalse Aerolizer inhalaatoriga.
Täiskasvanud
Bronhiaalastma Säilitusraviks 1…2 kapslit (12…24 mikrogrammi formoterooli) kaks korda ööpäevas. Foradil Aerolizerit tohib määrata ainult täiendava ravimina lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile. Maksimaalne soovitatav säilitusannus on 48 mikrogrammi ööpäevas. Vajadusel võib tavaliste sümptomite leevendamiseks lisaks säilitusravile manustada 1…2 formoterooli kapslit, kui ei ületata maksimaalset ööpäevast annust (48 mikrogrammi). Kui lisaannuste vajadus muutub sagedaseks (enam kui kahel päeval nädalas), tuleb nõu saamiseks pöörduda arsti poole, kes vajadusel korrigeerib ravi, kuna see võib viidata haiguse ägenemisele.
Foradil Aerolizerit ei tohi kasutada astmahoo ägedate sümptomite leevendamiseks. Astmahoo korral tuleks kasutada lühitoimelisi β -agoniste (vt lõik 4.4).
Pingutusastma profülaktikaks või enne kokkupuudet teadaoleva allergeeniga Ühe kapsli sisu (12 mikrogrammi) tuleb inhaleerida 15 minutit enne pingutust või allergeeniga kokkupuudet. Patsientidele, kellel on anamneesis esinenud rasket bronhospasmi, võib profülaktikaks olla vajalik 2 kapsli sisu inhaleerimine (24 mikrogrammi).
Püsiva astmaga patsientidel võib olla kliiniliselt näidustatud Foradili kasutamine füüsilisest koormusest tingitud bronhospasmi ennetamiseks või enne kokkupuudet teadaoleva mittevälditava allergeeniga, kuid astma ravi peab sisaldama ka inhaleeritavat kortikosteroidi. Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Säilitusraviks 1…2 kapslit (12…24 mikrogrammi) kaks korda ööpäevas.
Üle 6-aastased lapsed
Bronhiaalastma Säilitusraviks 1 kapsel (12 mikrogrammi) kaks korda ööpäevas. Maksimaalne soovitatav annus on 24 mikrogrammi ööpäevas. Foradil Aerolizerit tohib määrata ainult täiendava ravimina lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile.
6...12 aasta vanuseid lapsi on soovitatav ravida kombinatsioonravimiga, mis sisaldab inhaleeritavat kortikosteroidi ja pikatoimelist beeta2-agonisti (LABA), välja arvatud juhtudel, kui on vajalik inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2-agonisti eraldi manustamine (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Foradil Aerolizerit ei tohi kasutada astmahoo ägedate sümptomite leevendamiseks. Astmahoo korral tuleks kasutada lühitoimelisi β -agoniste (vt lõik 4.4). Pingutusastma profülaktikaks või enne kokkupuudet teadaoleva allergeeniga Ühe inhaleeritava kapsli sisu (12 mikrogrammi) tuleb inhaleerida vähemalt 15 minutit enne pingutust või allergeeniga kokkupuudet. Püsiva astmaga patsientidel võib olla kliiniliselt näidustatud Foradil Aerolizeri kasutamine füüsilisest koormusest tingitud bronhospasmi ennetamiseks või enne kokkupuudet teadaoleva mittevälditava allergeeniga, kuid astma ravi peab sisaldama ka inhaleeritavat kortikosteroidi.
Foradil Aerolizer ei ole soovitatav alla 6-aastastele lastele.
Täiskasvanud ja üle 6-aastased lapsed Foradil Aerolizeri bronhodilateeriv toime püsib ka veel 12 tundi pärast manustamist. Seega on enamikul kroonilist ravi vajavatel bronhokonstriktsiooni juhtudel piisav, kui ravimit manustatakse kaks korda ööpäevas.
Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Formoterooli ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud.
Maksapuudulikkus Formoterooli ei ole maksapuudulikkusega patsientidel uuritud.
Eakad (vanemad kui 65 aastat) Formoterooli ei ole eakatel patsientidel uuritud. Kliinilistest uuringutest pärinevatel andmetel ei ole annuse kohandamine täiskasvanutega võrreldes vajalik.
4.3 Vastunäidustused
Teadaolev ülitundlikkus formoterooli või laktoosi (sisaldab väheses koguses piimavalke) suhtes.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Astmaga seotud suremus Foradil Aerolizeri toimeaine formoterool kuulub pikatoimeliste β -agonistide klassi. Uuringus teise β -agonisti salmeterooliga ilmnes, et astmaga seotud suremus võrreldes platseeboga oli suurem salmeterool-ravi saanud patsientide grupis. Puuduvad uuringud, mis kinnitaksid astmaga seotud suremuse tõusu Foradil Aerolizeri ravi korral. Formoterooli ei tohiks kasutada (ja see ei ole ka piisav) esmase ravina astma korral. Soovitatav annus Foradil Aerolizeri annus peaks olema individuaalselt määratud vastavalt patsiendi vajadustele ning kasutada tuleks võimalikult madalat toimivat annust. Annust ei tohiks suurendada üle soovitatava maksimaalse annuse (vt lõik 4.2).
Põletikuvastane ravi (nt kortikosteroididega) astma korral Astmahaigete ravimisel tuleb pikatoimelist beeta2-agonisti (LABA) Foradil Aerolizerit kasutada ainult täiendava ravimina lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust ainult inhaleeritava kortikosteroidi kasutamisel või kelle haiguse raskusaste õigustab selgelt ravi alustamist nii inhaleeritava kortikosteroidi kui LABAga. Sage ravimivajadus (nt profülaktiline ravi kortikosteroidide ja LABAga) koormusest tingitud bronhokonstriktsiooni ennetamiseks mitmel korral nädalas hoolimata adekvaatsest püsiravist võib olla suboptimaalse astmakontrolli sümptom ja viitab astmaravi tõhususe ning ravisoostumuse hindamise vajadusele.
6...12 aasta vanuseid lapsi on soovitatav ravida kombinatsioonravimiga, mis sisaldab inhaleeritavat kortikosteroidi ja LABA, välja arvatud juhul, kui on vajalik inhaleeritava kortikosteroidi ja LABA eraldi manustamine (vt lõik 4.2 „Annustamine ja manustamisviis” ja lõik 4.8 „Kõrvaltoimed”). Foradil Aerolizerit ei tohi kasutada koos ühegi teise LABAga.
Foradil Aerolizeri määramisel tuleks kaaluda saadava põletikuvastase ravi adekvaatsust. Patsiente tuleb instrueerida, et nad ka pärast Foradil Aerolizer-ravi alustamist jätkaksid põletikuvastast ravi ega muudaks seda ka siis, kui sümptomid vähenevad. Kui astmanähud on kontrolli all, võib kaaluda Foradil Aerolizeri annuse järk-järgulist vähendamist. Tähtis on annuse vähendamise ajal patsiente regulaarselt jälgida. Kasutada tuleb Foradil Aerolizeri väikseimat efektiivset annust.
Bronhiaalastma ägenemine Foradil Aerolizeri kliinilised uuringud näitasid, et raskeid astma ägenemisi esines rohkem Foradil Aerolizerit saavate patsientide hulgas, eriti 5…12. aasta vanustel, võrreldes platseebot saavate patsientidega (vt lõik 4.8). Need uuringud ei võimalda täpsustada raskete astmajuhtude ägenemiste esinemise erinevust ravigruppide vahel. Kui astma sümptomid püsivad või kui sümptomite kontrolliks on vaja suurendada Foradil Aerolizeri annust, viitab see haiguse ägenemisele ja vajadusele korrigeerida ravi.
Kuigi formoterooli määratakse lisaravina juhul kui inhaleeritavad kortikosteroidid ei taga piisavat kontrolli astmasümptomite üle, ei tohiks patsientidele formoterooli määrata akuutse
astma ägenemise ajal või kui neil esineb astma akuutne või oluline halvenemine. Formoteroolravi ajal võivad esineda tõsised astmaga seotud kõrvaltoimed ja ägenemised. Foradil Aerolizerit ei tohi kasutada ägedate astma sümptomite leevendamiseks. Astmahoo korral tuleks kasutada lühitoimelist β -agonisti. Patsiente tuleb informeerida vajadusest pöörduda koheselt arsti poole astmasümptomite kiirel süvenemisel. Kaasuvad haigused Järgmiste haiguste esinemisel Foradil Aerolizeri ravi saaval patsiendil tuleb olla tähelepanelik, seda eriti annustamise osas:
- isheemilised südamehaigused; südame rütmihäired (eriti kolmanda astme atrioventrikulaarblokaad), tahhüarütmiad, raske südamepuudulikkus; idiopaatiline subvalvulaarstenoos; raske hüpertensioon;
- aneurüsm; feokromotsütoom; hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia; türeotoksikoos; teadaolev või kahtlustatav QT-intervalli pikenemine EKG-l (QTc >0,44 s; vt lõik 4.5) ja patsiendid, keda ravitakse QTc-intevalli mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5). Kuna β -agonistid omavad hüperglükeemilist toimet, on diabeediga patsiendil soovitatav täiendavalt määrata vere glükoosisisaldust.
Neeru- ja maksapuudulikkus Neeru- või maksafunktsiooni langus ei mõjuta formoterooli farmakokineetikat. Kuna formoterool elimineeritakse peamiselt metabolismi teel, võib väljendunud maksatsirroosiga patsientidel eeldada formoterooli sisalduse suurenemist plasmas. Hüpokaleemia β -agonistid võivad põhjustada potentsiaalselt ohtlikku hüpokaleemiat, kaasa arvatud Foradil Aerolizer. Hüpokaleemia võib soodustada südame rütmihäireid. Eriti ettevaatlik tuleb olla raske astma korral, kuna hüpoksia ja kaasuv ravi (vt lõik 4.5) võivad hüpokaleemilist toimet süvendada. Hüpokaleemilist efekti võib tugevdada kaasuv ravi ksantiiniderivaatidega, steroididega ja diureetikumidega. Sellistel juhtudel on soovitatav jälgida kaaliumisisaldust seerumis. Paradoksaalne bronhospasm Astma inhalatsioonravi võib põhjustada paradoksaalset bronhospasmi. Selle tekkimisel tuleb ravimi manustamine koheselt lõpetada ja määrata alternatiivne ravim (vt lõik 4.8).
Vale manustamisviis On teatatud patsientidest, kes on kogemata kapslid inhaleerimise asemel alla neelanud. Enamasti ei põhjustanud see kõrvaltoimeid. Arst peab patsiendile selgitama Foradil Aerolizeri õiget kasutamist. Kui Foradil Aerolizerit kasutav patsient ei tunneta sümptomite paranemist, tuleb kontrollida inhalaatori kasutamise õigsust.
Formoterool sisaldab laktoosmonohüdraati (vähem kui 500 mikrogrammi võetud annuse kohta). See kogus ei põhjusta tavaliselt laktoositalumatusega inimestel probleeme. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda kasutada.
Lapsi vanuses kuni 6 aastat ei tohiks formoterooliga ravida, kuna selle vanuserühma jaoks ei ole piisavalt andmeid.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Formoterooliga ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud. β-adrenoblokaatorid (sh silmatilgad) võivad nõrgendada Foradil Aerolizeri toimet, mistõttu nende koosmanustamist tuleks vältida.
Foradil Aerolizeri, nagu ka teisi β -agoniste tuleb kasutada ettevaatlikult koos antiarütmikumidega (nt kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, fenotiasiinide), antihistamiinsete ainete (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), monoamiini oksüdaasi inhibiitorite, makroliidide ja tritsükliliste antidepressantidega või ükskõik millise teise ravimiga, mis võib pikendada QT-intervalli, sest need potentseerivad adrenergiliste agonistide toimet kardiovaskulaarsüsteemile. QT-intervalli pikendavad ravimid võivad suurendada ventrikulaarsete arütmiate tekke riski (vt lõik 4.4.). Hüpokaleemia võib soodustada südame rütmihäireid. Patsientidel, kes saavad samaaegset anesteesiat halogeenitud süsivesinikega, on kõrgenenud arütmiate oht.
Antikolinergilised ravimid võivad tugevdada formoterooli bronhodilateerivat toimet.
Teiste sümpatomimeetiliste ainete, näiteks teiste β -agonistide või efedriini samaaegne kasutamine võib tugevdada Foradil Aerolizeri kõrvaltoimeid ja sel juhul võib olla vajalik annuse tiitrimine. Ksantiini derivaatide, kortikosteroidide või diureetikumide, näiteks tiasiidide ja lingudiureetikumide samaaegne manustamine võib tugevdada β -agonistravi tulemusena tekkida võivat hüpokaleemiat (vt lõik 4.4.). Hüpokaleemia võib suurendada arütmiate esinemise tõenäosust patsientidel, keda ravitakse südameglükosiididega.
4.6 Rasedus, imetamine ja fertiilsus
Rasetusmisvõimelises eas olevad naised Rasetusmisvõimelises eas olevate naiste kohta erisoovitused puuduvad.
Rasedus Ei ole piisavalt andmeid Foradil Aerolizeri kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsetes on formoterool põhjustanud implantaadi irdumist, vähendanud varast postnataalset elulemust ja loote kaalu. Need toimed esinesid tunduvalt suuremate süsteemsete kontsentratsioonide korral kui seda on võimalik saavutada. Ravi formoterooliga raseduse ajal ei ole soovitatav. Ravi formoterooliga võib kaaluda, kui see on vajalik astma kontrolliks ja kui oodatav kasu emale on suurem kui mistahes võimalik risk lootele. Potentsiaalne risk inimese lootele ei ole teada. Sarnaselt teistele β -agonistidele võib formoterool lõõgastava toime tõttu emaka silelihasesse aeglustada sünnituse kulgu. Imetamine Foradil Aerolizeri kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt andmeid. Formoterool on jõudnud imetavate rottide piima pärast suukaudset manustamist. Imetamisest saadavaid arengu- ja tervisekasusid tuleb kaaluda koos ema kliinilise vajadusega võtta Foradil Aerolizerit ja koos võimalike ravimi kõrvaltoimetega imetavale lapsele.
Fertiilsus Formoterooli mõju kohta fertiilsusele andmed puuduvad. Isastel ja emastel rottidel läbi viidud uuringutes ei kirjeldatud fertiilsuse langust annustes, mis olid tunduvalt suuremad süsteemsete kontsentratsioonide korral kui seda on võimalik saavutada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Formoterool ei mõjuta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Astma tõsine ägenemine Platseebokontrollitud kliiniliste uuringute tulemustest vähemalt neljanädalase ravi vältel Foradil Aerolizeriga võib järeldada astma ägenemisjuhtude suurenenud määra Foradil Aerolizeri (0,9% 10…12 µg kaks korda ööpäevas, 1,9% 24 µg kaks korda ööpäevas) saanud patsientidel võrreldes platseeboravi saanutega (0,3%), eriti 5…12-aastaste laste seas. Tulemused noorukite ja täiskasvanud astmapatsientide seas Kahe 12-nädalase kontrollitud juhtuuringu jooksul, mis viidi läbi 1095 USA-s elava ja vähemalt 12-aastase patsiendi seas, ilmnes astma tõsist ägenemist (astma äge süvenemine, mis nõudis patsiendi hospitaliseerimist) märksa sagedamini kaks korda ööpäevas 24 µg Foradil Aerolizerit saavate (9/271, 3,3%) patsientide hulgas kui kaks korda ööpäevas 12 µg Foradil Aerolizerit (1/275, 0,4%), platseeboravi (2/277, 0,7%) või albuterooli (2/272, 0,7%) saavate patsientide seas.
Kliiniline uuring 2085 patsiendiga viidi läbi eelneva tulemuse kontrollimiseks eesmärgiga võrrelda astmaga seotud raskeid kõrvaltoimeid suuremate ja väiksemate annuste korral. Nimetatud 16-nädalane uuring ei avastanud vastavaid annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid Foradil Aerolizeri manustamisel. Uuringu jooksul oli astma tõsiste ägenemisjuhtude esinemisprotsent veidi kõrgem Foradil Aerolizeri manustamisel võrreldes platseeboga [kolmes topeltpimedas ravirühmas: kaks korda ööpäevas 24 µg Foradili (2/527, 0,4%), kaks korda ööpäevas 12 µg Foradil Aerolizerit (3/527, 0,6%) ja platseebot (1/514, 0,2%); avatud uuringu ravirühmas: kaks korda ööpäevas 12 µg Foradili Aerolizerit pluss kaks lisaannust ööpäevas (1/517, 0,2%). Ravitulemused astmahaigetel 5…12-aastaste laste seas Foradili Aerolizeri annuse 12 µg kaks korda päevas ohutust võrreldi Foradil Aerolizeri annusega 24 µg kaks korda ööpäevas ja platseeboravi ohutusega ulatuslikus mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, 52 nädalat väldanud kliinilises uuringus 518 astmahaige lapse seas (5…12 aasta vanuses). Lähtuti vajadusest kasutada iga päev bronhodilataatoreid ja põletikuvastaseid ravimpreparaate. Enam esines astma tõsist ägenemist laste seas, kes said Foradili Aerolizerit 24 µg kaks korda ööpäevas (11/171, 6,4%) või Foradil Aerolizerit 12 µg kaks korda ööpäevas (8/171, 4,7%), võrreldes lastega, kes said platseeboravi (0/176, 0,0%).
Raviskeemi koostamiseks vt lõik 4.2 „Annustamine ja manustamisviis“ ja lõik 4.4 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“.
Kõige sagedamini teatatud β -agonistide kõrvaltoimed, näiteks treemor ja palpitatsioonid, on tavaliselt kerged ja kaovad paaripäevase ravi jooksul.
Teised soovimatud kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed (Tabel 1) on toodud MedDRA organsüsteemi klasside alusel esinemissageduse järgi kahanevas järjekorras: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud. Igas sageduse rühmituses on kõrvaltoimed reastatud tõsiduse kahanemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil (CIOMS III): Tabel 1 Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil esinenud kõrvaltoimed
Immuunsüsteemi häired Väga harv Ülitundlikkus (kaasa arvatud hüpotensioon, urtikaaria, angioödeem, Ainevahetus- ja toitumishäired Harv Hüpokaleemia Väga harv Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt Agitatsioon, ärevus, närvilisus, unetus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, treemor Aeg-ajalt Pearinglus Väga harv Düsgeusia
Südame häired Sage Palpitatsioonid Aeg-ajalt Tahhükardia Väga harv Perifeerne turse Teadmata Stenokardia, südame rütmihäired (nt kodade virvendus,
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired Aeg-ajalt Bronhospasm, kaasa arvatud paradoksaalne bronhospasm, kurgu Teadmata Köha* Seedetrakti häired Aeg-ajalt Suukuivus
Väga harv Iiveldus Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Lihaskrambid, müalgia Naha ja naha aluskoe kahjustused Teadmata Lööve*
Vaskulaarsed häired Väga harv Vererõhu kõikumised Uuringud Teadmata Elektrokardiogrammi pikenenud QT-intervall, vererõhu tõus (sh
* Foradil Aerolizer-ravi saanud patsientidel teatatud turustamisjärgsed kõrvaltoimed. Kuna need kõrvaltoimed on saadud spontaanselt teadmata suurusega populatsioonist, ei ole
võimalik nende esinemissagedust usaldusväärselt hinnata. Seetõttu on see märgitud kui teadmata.
Nagu kõigi inhaleeritavate ravimitega, võib väga harvadel juhtudel tekkida paradoksaalne bronhospasm (vt lõik 4.4).
Ravi β -agonistidega võib põhjustada insuliini, vabade rasvhapete, glütserooli ja ketokehade taseme tõusu veres. Abiaine laktoos sisaldab väikest hulka piimavalke. Need võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid Kliiniline kogemus üleannustamise ravi kohta on ebapiisav. Üleannustamisel ilmnevad tõenäoliselt β -agonistidele tüüpilised kõrvaltoimed: peavalu, treemor, palpitatsioonid. Üksikjuhtudel on üleannustamisel teatatud sümptomiteks olnud uimasus, ventrikulaarsed südame rütmihäired, metaboolne atsidoos, hüpertensioon, tahhükardia, hüperglükeemia, hüpokaleemia, pikenenud QTc-intervall, arütmia, iiveldus ja oksendamine. Ravi Ravi on toetav ja sümptomaatiline. Rasketel juhtudel tuleks patsient hospitaliseerida.Võib kaaluda kardioselektiivsete β-blokaatorite kasutamist, kuid seda arsti järelvalve all ning äärmise ettevaatlikkusega, sest nende kasutamine võib põhjustada bronhospasmi. Tuleb jälgida kaaliumi taset veres.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: inhaleeritavad adrenergilised ained, selektiivsed beeta2- adrenoretseptorite agonistid, ATC-kood: R03AC13
Toimemehhanism Formoterool on selektiivne β -agonist. Pöörduva hingamisteede obstruktsiooniga patsientidel avaldab see bronhodilateerivat toimet. Toime saabub kiiresti (1…3 minuti jooksul) ja kestab 12 tundi pärast inhaleerimist. Formoterool inhibeerib histamiini ja leukotrieenide vabanemist passiivselt sensibiliseerunud inimese hingamisteedes. Loomkatsetes on täheldatud formoterooli põletikuvastast toimet, nagu turse ja põletikurakkude akumulatsiooni vähenemist. Merisea trahhea in vitro uuringud näitasid, et ratseemiline formoterool ja selle (R,R)- ja (S,S)- enantiomeerid on kõrgselektiivsed β -adrenoretseptororite agonistid. (S,S)-enantiomeer oli 800…1000 korda vähem tugevam kui (R,R)-enantiomeer ning ei mõjutanud (R,R)- enantiomeeri aktiivsust trahhea silelihastele. Farmakoloogiliselt ei ole tõestatud kummagi enantiomeeri eraldi kasutamise eelised võrreldes ratseemilise seguga.
Inimesel hoiab Foradil Aerolizer ära inhaleeritud allergeeni, füüsilise koormuse, külma õhu, histamiini või metakoliini poolt põhjustatud bronhospasmi teket. Aerolizer inhalaatoriga manustatud formoterool annuses 12 μg või 24 μg kaks korda ööpäevas põhjustas kiire, vähemalt 12 tundi kestnud bronhodilatatsiooni kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust põdevatel patsientidel. Seejuures paranes patsientide elukvaliteet (hindamise aluseks Saint George Respiratoorne Küsimustik).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Foradil Aerolizeri terapeutilised annused on vahemikus 12…24 µg kaks korda ööpäevas. Formoterooli kineetika kohta plasmas koguti andmeid tervetelt vabatahtlikelt, kes inhaleerisid soovitatavatest annustest suuremaid annuseid ning kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust põdevatelt patsientidelt, kes inhaleerisid terapeutilisi annuseid. Muutumatu formoterooli eritumine uriiniga süsteemse ekspositsiooni kaudse näitajana korreleerub ravimi sisaldusega plasmas. Eliminatsiooni poolväärtusajad arvutatuna uriini ja plasma kohta on sarnased.
Imendumine Pärast ühekordse 120 µg formoteroolfumaraadi doosi inhaleerimist imendus tervetel vabatahtlikel formoterool kiiresti plasmasse, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni 266 pmol/l 5 minuti jooksul. Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel, kes said ravi 12 nädala jooksul 12 või 24 µg formoteroolfumaraadiga kaks korda ööpäevas, olid keskmised formoterooli plasmakontsentratsioonid vahemikus 11,5 ja 27,5 pmol/l ning 23,3 ja 50,3 pmol/l vastavalt 10 minutit, 2 tundi ja 6 tundi pärast inhaleerimist. Formoterooli ja/või selle (R,R)- ning (S,S)-enantiomeeride kumulatiivne renaalne eritumine pärast inhalatsioonipulbri (12…96 μg) manustamist näitas, et formoterooli süsteemne sisaldus suureneb proportsionaalselt manustatava annuse suurusega.
Pärast 12 või 24 µg formoteroolfumaraadi inhaleerimist kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul suurenes muutumatu formoterooli renaalne eritumine vahemikus 63 ja 73% (viimane vs. esimene annus) astmahaigetel ning vahemikus 19 ja 38% kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel. Seega esineb plasmas formoterooli korduval manustamisel mõningal määral akumuleerumist. Korduval manustamisel ei esinenud ühe enantiomeeri teisest suhteliselt suuremat akumuleerumist. Põhinedes andmetele teiste inhaleeritavate ravimite kohta, on tõenäoline, et enamus inhaleeritavast formoteroolist neelatakse alla ja see imendub seedetraktist. 80 μg 3H- märgistatud formoteroolfumaraadi suukaudsel manustamisel kahele tervele vabatahtlikule imendus vähemalt 65%.
Jaotumine Umbes 61…64% formoterooli seondub plasmavalkudega (umbes 34% albumiinidega). Terapeutiliste annuste manustamisel saavutatud kontsentratsioonivahemikes seondumiskohad ei küllastu.
Biotransformatsioon / metabolism Suurem osa formoteroolist metaboliseerub peamiselt otsese glükuronisatsiooni, aga ka O- demetüleerumise teel. Väiksem osa formoteroolist metaboliseerub sulfaadiga konjugeerimise ja edasise deformuleerumise teel. Paljud ensüümid katalüüsivad formoterooli glükuronisatsiooni (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 ja 2B15) ja O- demetüleerumist (CYP2D6, 2C19, 2C9 ja 2A6) ning seepärast on koostoimete tõenäosus teiste ravimitega teatud spetsiifiliste ensüümide inhibeerimise tõttu vähetõenäoline. Formoterool ei inhibeerinud terapeutilistes annustes tsütokroom P450 ensüüme.
Eritumine
Astmahaigetel ja kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust põdevatel patsientidel, keda raviti 12 nädala jooksul 12 või 24 µg formoteroolfumaraadiga kaks korda ööpäevas, leiti uriinist muutumatul kujul formoterooli vastavalt 10% ja 7% manustatud annusest. Uriinist leitud muutumatust formoteroolist moodustasid 40% (R,R)- ja 60% (S,S)-enantiomeer manustatuna ühekordse annusena (12…120 µg) tervetele vabatahtlikele ning ühekordse ja korduva annusena astmahaigetele. Toimeaine ja selle metaboliidid erituvad organismist täielikult; umbes 2/3 suu kaudu manustatud annusest eritub uriiniga ja 1/3 sapiga. Formoterooli renaalne kliirens on 150 ml/min. Tervetel vabatahtlikel oli lõplik formoterooli eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas pärast ühekordse 120 µg formoteroolfumaraadi inhaleerimist 10 tundi ning (R,R)- ja (S,S)- enantiomeeride lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg arvestatuna renaalse eritumise määrana vastavalt 13,9 ja 12,3 tundi.
Patsientide erirühmad Sugu. Pärast kehakaalu korrigeerimist ei erinenud formoterooli farmakokineetika oluliselt meestel ja naistel.
Eakad. Formoterooli farmakokineetikat ei ole eakatel inimestel uuritud. Lapsed. Uuringus 5…12-aastaste astmahaigete lastega, kes inhaleerisid 12…24 µg formoteroolfumaraati kaks korda ööpäevas 12 nädala jooksul, suurenes muutumatu formoterooli renaalne eritumine 18…84% võrreldes pärast esimest annust mõõdetud kogusega. Akumulatsioon lastel ei ületanud vastavat näitajat täiskasvanutel, mis oli vahemikus 63 ja 73% (vt ülalpool). Uuritud lastel leiti uriinis muutumatul kujul formoterooli umbes 6% manustatud annusest. Maksa-/ neerupuudulikkusega patsiendid: Neeru- või maksapuudulikkusegaga patsientidel ei ole uuritud formoterooli farmakokineetikat.Kuna formoterool elimineeritakse peamiselt metabolismi teel, võib väljendunud maksatsirroosiga patsientidel eeldada formoterooli sisalduse suurenemist plasmas.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mutageensus Mutageensustestid on läbi viidud suures ulatuses ning üheski in vitro või in vivo katses ei leitud genotoksilist toimet.
Kartsinogeensus Kaheaastased uuringud rottidel ja hiirtel ei näidanud kartsinogeenset potentsiaali. Isastel hiirtel sagenes väga suurte annuste korral vähesel määral adrenaalsete subkapsulaarsete rakkude healoomuliste kasvajate esinemine. Siiski ei täheldatud seda muutust teises uuringus hiirtel, kus suurte annuste suukaudsel manustamisel olid patoloogilisteks muutusteks silelihaste healoomulised kasvajad genitaaltraktis emastel ning maksakasvajad nii emastel kui isastel. On teada, et β -agonistide suured annused põhjustavad närilistel silelihaste kasvajaid. Kahes rottidel läbiviidud uuringus, kus kasutati erinevaid annuseid, esines mesovariaalsete leiomüoomide esinemissageduse suurenemine. Need healoomulised kasvajad on rottidel tüüpilised pikaajalisel β -agonistide suurte annuste kasutamisel. Täheldati ka munasarja tsüstide ja healoomuliste granuloossete/tekaalrakkude esinemise sagenemist; β -agonistid avaldavad mõju rottide munasarjadele, mis on suure tõenäosusega näriliste puhul spetsiifiline toime. Esimeses uuringus täheldati suuremate annuste kasutamisel ka mõningaid teisi kasvajatüüpe, mida ei esinenud väiksemate annuste kasutamisel.
Teises, rottidel läbi viidud uuringus, ei suurenenud ühegi kasvaja esinemissagedus statistiliselt olulisel määral madalaima annuse kasutamisel, mille puhul süsteemne ekspositsioon oli 10 korda kõrgem inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest. Need uuringud viitavad mutageense potentsiaali puudumisele ning võib järeldada, et kasutamisel terapeutilistes annustes ei ole formoterool kartsinogeenne.
Reproduktsioonitoksilisus Noorloomade toksilisuse uuring Noorloomade toksilisuse uuringus isastel rottidel põhjustas formoterool ((R,R)-enantiomeer) annuses 3 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 1500 korda suurem kui maksimaalne soovitatav ööpäevane inhaleeritav annus vastavalt kehapindalale) munandi tubulaaratroofiat, spermide lagunemist ja oligospermiat epididüümides.
6. FARMATSEUTLISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat (25 mg / kapsel, sisaldab piimavalke) Želatiin
6.2 Sobimatus
Ei ole teada.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis (blisterpakendis) koos inhalaatoriga niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Karbis on Aerolizer inhalaator ja 30 või 60 kapslit inhalatsioonipulbriga alumiiniumist blisterpakendis.
6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Et tagada ravimi õige manustamine, peab arst või keegi meditsiinipersonalist:
- näitama patsiendile, kuidas inhalaatorit kasutada; andma kapsli ainult koos inhalaatoriga; hoiatama patsienti, et kapslid on ainult inhaleerimiseks ning neid ei tohi alla neelata.
Üksikasjalik kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.
Patsient peab teadma, et želatiinkapsel võib puruneda ning väikesed želatiinitükikesed võivad inhaleerimise käigus sattuda suhu või neelu. Selle vältimiseks tuleb kapsel avada ühekordse läbitorkega. Samas on kapsel siiski valmistatud söödavast želatiinist, mis on ohutu. Kapslid tuleb blisterpakendist välja võtta ainult vahetult enne kasutamist.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBER
387402
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.06.2012
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
oktoober 2022