Näidustus: Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid: tonsillofarüngiit, otiit (alternatiivina penitsilliinallergia korral), sinusiit, kroonilise bronhiidi ägenemine, pneumoonia, naha ja pehmete kudede infektsioon, erütrasm, klamüdioos, atüüpilised mükobakterioosid, mükoplasmoos, läkaköha, difteeria, kampülobakterioos, Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi kombineeritud ravi. Fromilid tabletid on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates 12-eluaastat ning vanematele. Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

õhukese polümeerikattega tablett (500mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Fromilid ja milleks seda kasutatakse

Fromilid tablettide ja graanulite toimeaine klaritromütsiin on makroliidide rühma kuuluv antibiootikum. Klaritromütsiini peamine toime on inimorganismis nakkusi põhjustavate bakterite kasvu peatamine.

Fromilid tablette ja suspensiooni kasutatakse järgmiste klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonhaiguste raviks:

• neelu- ja kurgumandlipõletik (alates 2. eluaastast),
• kõrvapõletik (alternatiivina penitsilliinallergia korral),
• nina kõrvalurgete põletik,
• kroonilise bronhiidi ägenemine,
• kopsupõletik,
• naha- ja pehmete kudede põletikud,
• teatud nahapõletik – erütrasm,
• teatud suguhaigus – klamüdioos,
• atüüpiliste mükobakterite põhjustatud haigused (mükobakterioos),
• teatud bakterite - mükoplasmade - põhjustatud põletikud,
• läkaköha,
• difteeria,
• teatud bakterite - kampülobakterite - põhjustatud põletikud,
• Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi kombineeritud ravi.

Fromilid tabletid on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates 12-eluaastat ning vanematele. Fromilid suukaudse suspensiooni graanulid on näidustatud lastele alates 6-kuust kuni 12-eluaastani.

2. Mida on vaja teada enne Fromilid´i võtmist

Fromilid’i ei tohi võtta

• kui olete klaritromütsiini või teiste sama klassi antibiootikumide suhtes või selle ravimi mis tahes

koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,

• kui teil on madal vere kaaliumi- või magneesiumisisaldus (hüpokaleemia või hüpomagneseemia),
• kui teil on tõsine maksapuudulikkus ja neeruprobleemid,
• kui te võtate kõrge kolesterooli raviks ravimeid (nagu lovastatiin ja simvastatiin),
• kui te võtate lomitapiidi sisaldavat ravimit,
• kui teil või kellelgi teie perekonnas on varem esinenud südame rütmihäireid (ventrikulaarne südame arütmia, sh torsade de pointes) või elektrokardiogrammi (EKG, südame elektrilise aktiivsuse mõõtmiseks kasutatav seade) ebanormaalseid näite, mida nimetatakse pikenenud QT sündroomiks.
• kui te võtate mõnda alljärgnevatest ravimitest: ergotamiin või dihüdroergotamiin (migreeni raviks), suukaudne midasolaam (rahusti), tsisapriid või domperidoon (mao häirete korral), pimosiid (mõningate vaimsete häirete korral), terfenadiin või astemisool (heinapalaviku või allergia korral), teised ravimid, mis põhjustavad tõsiseid südame rütmihäireid, tikagreloor (vere vedeldaja), ivabradiin või ranolasiin (stenokardia korral), kolhitsiin (podagra korral).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstiga enne Fromilid´i võtmist:

• kui teil on tõsised neeruprobleemid,
• kui teil on maksakahjustus,
• kui te kasutate kolhitsiini kuna see võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid,
• pikaajaline Fromilidi kasutamine võib põhjustada resistentsete bakterite ülekasvu (superinfektsioon),
• kui teil on südamehaigus,
• kui teil on aeglane südamerütm (bradükardia),
• kui teil on porfüüria, ei tohi te klaritromütsiini võtta,
• kui teie laps on noorem kui 6-kuune või teie laps on nakatunud Mycobacterium avium complex´i ja on noorem kui 20-kuune, siis teadke, et selles vanusegrupis ei ole uuringuid läbi viidud.

Kui Fromilid´i võtmise ajal tekib teil tõsine või pikenenud kõhulahtisus, võtke viivitamatult oma arstiga ühendust. Muud ravimid ja Fromilid Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ravimi toime võib muutuda kui Fromilid´i võetakse koos teiste ravimitega. Vajadusel tuleb ravimi annust muuta, kasutada teisi ettevaatusabinõusid või mõningatel juhtudel lõpetada nendest ühe ravimi võtmine. Eriti kohaldub see järgnevate ravimite puhul:

• karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, valproaat (epilepsia ravimid),
• teofülliin (astma raviks),
• varfariin, atsenokumarool või teised antikoagulandid nagu dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan, edoksabaan (vere vedeldajad),
• ergotamiine või dihüdroergotamiin (migreeni raviks),
• triasolaam, veenisisene või suukaudne midasolaam või alprasolaam (rahusti),
• disopüramiid, digoksiin, kinidiin või verapamiil (südamerütmi häirete raviks),
• statiinid (kõrge kolesterooli raviks),
• pimosiid (skisofreenia ja teiste psühhiaatriliste häirete raviks),
• flukonasool või itrakonasool (seeninfektsioonidele),
• rifabutiin, rifampitsiin (mõningate infektsioonide vastased antibiootikumid),
• etraviriin, efavirens, nevirapiin, zidovudiin, ritonaviir, atasanaviir või sakinaviir (HIV´i ravimid),
• tsüklosporiin, siroliimus või takroliimus (organi transplantatsiooni hõlbustamiseks),
• terfenadiin või astemisool (heinapalaviku või allergia korral),

• tsisapriid või omeprasool (mao häirete korral),
• aminoglükosiid-antibiootikumid nagu gentamütsiin, streptomütsiin (teatud bakteriaalsete infektsioonide korral),
• kolhitsiin (podagra korral),
• amlodipiin, diltiaseem (kõrge vererõhu korral),
• tolterodiin (põie probleemide korral),
• insuliin või teised suukaudsed antidiabeetikumid (diabeedi korral),
• naistepuna (taimne ravim),
• tsilostasool (jalgade vereringe parandamiseks),
• metüülprednisoloon (põletiku korral),
• sildenafiil, tadalafiil or vardenafiil (erketsioonihäirete korral),
• vinblistiin (vähiravim),
• hüdroksüklorokviin või klorokviin (kasutatakse näiteks reumatoidartriidi raviks, malaaria raviks või ennetamiseks). Nende ravimite võtmine samaaegselt klaritromütsiiniga võib suurendada südame rütmihäirete ja teiste tõsiste südant mõjutavate kõrvaltoimete tekkimise võimalust,
• kortikosteroidid, mida manustatakse suu kaudu, süstimise teel või inhaleeritult (kasutatakse organismi immuunsüsteemi pärssimiseks mitmete erinevate haigusseisundite ravis).

Fromilid koos toidu ja joogiga Fromilid'i võib võtta sõltumatult toidukordadest. Tabletid tuleb alla neelata tervelt, koos vähemalt poole klaasitäie vedelikuga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Fromilid´i ohutust raseduse ajal ei ole uuritud, te võite seda võtta ainult äärmisel vajadusel pärast põhjalikku ravist saadava kasu ja võimalike ohtude suhte hindamist.

Ravi ajal Fromilid´iga ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Fromilid võib panna teid tundma segasust, desorienteeritust või pearinglust, põhjustada krampe, paanikat reaalsuse suhtes või panna nägema asju mis ei ole päris. Enne autojuhtimist või masinatega töötamist veenduge, et te ei ole mõjutatud.

Fromilid suukaudse suspensiooni graanulid sisaldavad sahharoosi Kui arst on teile öelnud, et te (teie laps) ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Fromilid´i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Ärge muutke ravimi annust või katkestage ravi ilma arstiga konsulteerimata. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu arsti või apteekriga.

Annus ja ravikuuri kestus sõltuvad infektsiooni tüübist ja asukohast, teie vanusest ning saavutatud ravitoimest.

Tablette ei tohi purustada. Need tuleb alla neelata tervelt, koos vähemalt poole klaasitäie vedelikuga.

Täiskasvanutel ja üle 12-aastastel lastel on tavaline annus 250…500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel.

Tavaliselt kestab ravikuur 6…14 päeva.

Kasutamine lastel Alla 12-aastastel lastel kasutatakse suukaudset suspensiooni, tavaliselt annuses 7,5 mg 1 kg kehakaalu kohta iga 12 tunni järel. On soovitatav, et laps jooks peale suukaudse suspensiooni manustamist mõnda vedelikku. Suspensioon sisaldab väikeseid graanuleid, mida lapsed ei tohiks nende kibeda maitse tõttu närida. Annustamiseks on kaasas suukaudne süstal. Üks süstal sisaldab 5 ml suspensiooni, mis sisaldab 125 mg klaritromütsiini. Peale iga kasutamiskorda tuleb süstalt veega loputada. Tavaliselt kestab ravikuur 5…10 päeva.

Suspensiooni valmistamine: Esmalt raputage pudelit, et graanulid tuleksid pudeli põhja ja seinte küljest lahti, seejärel eemaldage kork. Suspensiooni valmistamiseks lisatakse pudelis olevatele graanulitele 42 ml puhastatud või keedetud ja jahutatud vett. Vesi lisatakse kahes osas. Esmalt valage pudelisse ligikaudu 1/2 vajaminevast veest, sulgege seejärel pudel ja pöörake see kohe tagurpidi, et pulber seguneks veega. Loksutage pudelit kohe, tehke seda hoolikalt, kuni graanulid on veega segunenud. Seejärel lisage ülejäänud vesi ning loksutage uuesti, kuni tekib ühtlane suspensioon. Hoiduge jõulisest ja/või pikaajalisest loksutamisest, see võib purustada graanulid, mille sisu on kibeda maitsega. Saadav suspensioon peab ulatuma pudelil märgitud mõõtjooneni.

Raputage pudelit enne iga järgmist kasutuskorda, et suspensioon muutuks ühtlaseks. Kui teil on tunne, et Fromilid’i toime on liiga tugev või liiga nõrk, rääkige sellest arstile või apteekrile.

Kui te võtate Fromilid’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud ravimit liiga suures annuses, konsulteerige koheselt apteekri või arstiga. Üleannustamisel ilmnevad tavaliselt seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu), peavalu ning segasus.

Kui te unustate Fromilid’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata. Kui te olete unustanud ravimi õigel ajal võtmata, manustage see siis, kui see teile meenub. Järgmine annus võtke tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Fromilid´i kasutamise Võtke ravimit arsti poolt ettenähtud aja jooksul. Kui te lõpetate ravi liiga vara, võib haigus ägeneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimed on jaotatud järgnevatesse gruppidesse vastavalt sagedusele: Väga sage: Mõjutab rohkem kui 1 kasutajat 10-st Sage: Mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 100-st Aeg-ajalt: Mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 1000-st Harv: Mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 10000-st Väga harv: Mõjutab vähem kui 1 inimest 10000-st Teadmata: Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal

• unetus,

• peavalu, maitsetundlikkuse muutused,
• kõhulahtisus, enda haiglasena tundmine või olemine, seedehäired, kõhuvalu,
• kõrvalekalded maksaanalüüside tulemustes,
• lööve, liigne higistamine.

Aeg-ajalt

• infektsioonid nagu mao ja soolte põletik, kandidoos,vaginaalsed infektsioonid,
• valgete vereliblede madal tase, aneemia, ja teised valgete vereliblede häired,
• isukaotus,
• närvilisus, ärevus,
• pearinglus, unisus, treemor,
• kõrvades vilistamine, peapööritus ja kuulmiskahjustus,
• muutused südamerütmis, südamepekslemine,
• veritsus ninast,
• põletik suus, keelepõletik, mao põletik, tõsine episoodiline valu pärasooles, kõhukinnisus, suukuivus, röhatused, kõhugaasid, ülemäärane gaas maos ja oksendamine, maohappe tagasipaiskumine söögitorru (GERD),
• sapijuhade läbipääsu häire, maksapõletik (hepatiit),
• sügelemine, nõgestõbi, väikeste punaste täppide ilmumine nahale (makulopapulaarne lööve),
• lihasvalu, lihastõmblused ja krambid,
• palavik, valu rinnus, üldine halb enesetunne, väsimus (kurnatus), nõrkus, külmavärinad,
• vere keemilise koostise muutused (nähtav veretestides).

Teadmata

• raske ja pikaajaline kõhulahtisus, mis võib sisaldada verd või lima (pseudomembranoosne koliit), naha infektsioonid (erüsiipelas),
• tõsine vere valgeliblede arvu vähenemine, mis teevad infektsioonidesse nakatumise töenäolisemaks (agranulotsütoos),
• vere trombotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia),
• tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab hingamise raskenemist, näo, suu või kurgu turset või pearinglust (anafülaktiline reaktsioon, angiödeem),
• ebatavalised unenäod, segaduses olek, desorientatsioon, asjade nägemine ja kuulmine (hallutsinatsioonid), psühhiaatrilised häired, depressioon,
• krambid, maitsemeele puudumine, lõhnataju muutused,
• surin või tuimus kätes või jalgades,
• kuulmiskadu,
• ebaregulaarne südamerütm, kiirenenud südamerütm,
• veritsus,
• pankrease põletik, värvimuutus keelel ja hammastel,
• nahavärvi kollakaks muutumine ja teised maksa häired,
• tõsine haigestumine koos villide tekkega nahale, suhu, silmadele ja genitaalidele (Stevensi- Johnson sündroom), tõsine haigestumine koos koorikutega nahal (toksiline epidermaalne nekrolüüs), akne, ravimlööve,
• punane ketendav mädavilliline lööve koos nahaaluste sõlmekeste ja villidega (eksantematoosne pustuloos),
• ebaharilik lihaste lagunemine, mis võib viia neeruhaiguseni (rabdomüolüüs), valu või lihasnõrkuseni,
• neerupuudulikkus,
• suurenenud risk veritsuseks, muutused uriini värvuses.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Fromilid´i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Õhukese polümeerikattega tabletid: Hoida temperatuuril kuni 25C Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Suukaudse suspensiooni graanulid: Hoida temperatuuril kuni 30C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Valmissuspensioon säilib 14 päeva temperatuuril kuni 25°C, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fromilid sisaldab

• Toimeaine on klaritromütsiin.

Üks tablett sisaldab 250 mg või 500 mg klaritromütsiini.

5 ml graanulitest valmistatud suspensiooni (1 suukaudseks manustamiseks mõeldud süstlatäis) sisaldab 125 mg klaritromütsiini (1 ml suspensiooni sisaldab vastavalt 25 mg klaritromütsiini).

• Teised koostisosad on: Fromilid 250 ja 500 mg tabletid: maisitärklis, mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, eelželatiniseeritud tärklis, kaaliumpolakriliin, talk ja magneesiumstearaat tableti sisus ning propüleenglükool, talk, hüpromelloos, titaandioksiid (E171) ja kollane raudoksiid (E172) tableti kattes.

Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid: karbomeer, povidoon, hüpromelloosftalaat, talk, riitsinusõli, ksantaankummi, banaani lõhna- ja maitseaine, sidrunhape, kolloidne veevaba ränidioksiid, titaandioksiid (E171), sahharoos ja kaaliumsorbaat. Vt Lõik 2 „Fromilid suukaudse suspensiooni graanulid sisaldavad sahharoosi“.

Kuidas Fromilid välja näeb ja pakendi sisu Fromilid 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalse kujuga, kaksikkumerad ning pruunikaskollast värvi, mõõtudega 16 mm x 7 mm. Fromilid 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalse kujuga, kaksikkumerad ning pruunikaskollast värvi, mõõtudega 20 mm x 10 mm. Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid: väikesed, valget kuni peaaegu valget värvi banaanilõhnalised ebaühtlase kujuga graanulid.

250 mg tabletid: karp sisaldab 14 ribapakendisse pakendatud õhukese polümeerikattega tabletti. 500 mg tabletid: karp sisaldab 14 ribapakendisse pakendatud õhukese polümeerikattega tabletti. Suukaudse suspensiooni graanulid: karp sisaldab plastkorgiga (HDPE) merevaikkollast klaaspudelit (tüüp III), milles on graanulid 60 ml suukaudse suspensiooni (125 mg/5 ml) valmistamiseks. Pakendis on kaasas suukaudseks manustamiseks mõeldud süstal.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. (+372) 6671658

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fromilid 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Fromilid 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg klaritromütsiini. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg klaritromütsiini.

5 ml suspensiooni (üks suukaudseks manustamiseks mõeldud süstlatäis) sisaldab 125 mg klaritromütsiini (1 ml suspensiooni sisaldab 25 mg klaritromütsiini).

INN. Clarithromycinum

Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid: Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml suspensiooni sisaldab 332,3 mg sahharoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Fromilid 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalse kujuga, kaksikkumerad ning pruunikaskollast värvi, mõõtudega 16 mm x 7 mm. Fromilid 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalse kujuga, kaksikkumerad ning pruunikaskollast värvi, mõõtudega 20 mm x 10 mm.

Suukaudse suspensiooni graanulid. Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid: väikesed, valget kuni peaaegu valget värvi banaanilõhnalised ebaühtlase kujuga graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid: tonsillofarüngiit, otiit (alternatiivina penitsilliinallergia korral), sinusiit, kroonilise bronhiidi ägenemine, pneumoonia, naha ja pehmete kudede infektsioon, erütrasm, klamüdioos, atüüpilised mükobakterioosid, mükoplasmoos, läkaköha, difteeria, kampülobakterioos, Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi kombineeritud ravi.

Kliiniliselt oluline toimespekter. Bordetella, Campylobacter, Chlamydia, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae (esineb resistentseid tüvesid), Legionella, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycoplasma, Staphylococcus (esineb resistentseid tüvesid), Streptococcus (välja arvatud penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (esineb resistentseid tüvesid), Ureaplasma urealyticum.

Fromilid tabletid on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates 12-eluaastat ning vanematele. Fromilid suukaudse suspensiooni graanulid on näidustatud lastele alates 6-kuust kuni 12-eluaastani.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tablette ei tohi purustada. Tabletid tuleb alla neelata tervena koos vähese vedelikuga.

Täiskasvanutele ja üle 12-aastastele lastele manustatakse tavaliselt 250...500 mg 2 korda ööpäevas. Raskemate infektsioonide, sinusiitide ning Haemophilus influenzae põhjustatud infektsioonide korral manustatakse 500 mg 2 korda ööpäevas.

H. pylori eradiktsiooniks manustatakse 250…500 mg 2 korda ööpäevas, tavaliselt 7-päevase kuurina, kombinatsioonis teiste ravimitega.

Mycobacterium avium complex’i põhjustatud infektsioonide raviks ning disseminatsiooni profülaktikaks manustatakse 500 mg iga 12 tunni järel. Annust võib ka suurendada. Maksimaalne ööpäevane annus on 2 g. Mycobacterium avium complex’i põhjustatud infektsioonide ravi on pikaajaline. Ravi kestab tavaliselt 6…14 päeva.

Lapsed Kliinilistes uuringutes on läbi viidud klaritromütsiini suukaudse suspensiooni kasutamist lastel alates 6- elukuust kuni 12-eluaastani. Seetõttu peavad alla 12 aastased lapsed kasutama klaritromütsiini suukaudseid graanuleid.

Alla 12-aastastele lastele manustatakse tavaliselt 15 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Peale suspensiooni manustamist soovitatakse juua veidi vedelikku. Suukaudne suspensioon sisaldab väikesi graanuleid, mida ei soovitata katki hammustada, kuna nende sisu on kibeda maitsega. Pakend sisaldab ka süstalt suukaudse suspensiooni manustamiseks. Üks süstlatäis sisaldab 5 ml suspensiooni, mis sisaldab 125 mg või 250 mg klaritromütsiini. Süstal loputatakse veega peale igat kasutamist.

Lastele annustatakse ravimit vastavalt nende kehakaalule. Annustamisjuhend on toodud järgnevas tabelis.

Lapse kehakaal Annus/ ml (süstal) Annus /mg 33 kg 10 ml 2 korda ööpäevas (2) 250 mg 24 kg 7,5 ml 2 korda ööpäevas (1 ½) 187,5 mg 16 kg 5 ml 2 korda ööpäevas (1) 125 mg 8 kg 2,5 ml 2 korda ööpäevas (1/2) 62,5 mg

Tavaliselt kestab ravikuur 5…10 päeva.

Mycobacterium avium complex’i põhjustatud infektsioonide raviks ning disseminatsiooni profülaktikaks manustatakse lastele 15 mg/kg ööpäevas, kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Maksimaalne ööpäevane annus lastele on 1 g. Mycobacterium avium complex’i põhjustatud infektsioonide ravi on pikaajaline.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik normaalse

neerufunktsiooni korral.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 mL/min tuleb klaritromütsiini annust vähendada poole võrra, näiteks 250 mg üks kord ööpäevas või 250 mg kaks korda ööpäevas tõsisemate infektsioonide korral. Nendel patsientidel ei tohi ravi ületada 14 päeva. 500 mg tablette ei saa anda väiksema annusena, sest tablette ei saa poolitada. Klaritromütsiini toimeainet modifitseeritult vabastavaid kõvakapsleid ei saa kasutada selles patsientide rühmas (vt. lõik 4.3)

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus klaritromütsiini, makroliidantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Klaritromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud koos

• ergotamiini või dihüdroergotamiiniga, sest selle tulemusel võib tekkida ergotamiinimürgistus.
• suukaudse midasolaamiga (vt lõik 4.5).
• astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi, terfenadiiniga, kuna need võivad põhjustada QT intervalli pikenemist ja südame arütmiaid, koos ventrikulaarse tahhükardiaga, ventrikulaarse fibrillatsiooniga ja torsade de pointes´t (vt. lõik 4.5).
• tikagreloori, ivabradiini või ranolasiiniga.
• lomitapiidiga (vt lõik 4.5).
• HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinidega), mis metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt (lovastatiin või simvastatiin) müopaatia, sh rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).
• kolhitsiiniga - sarnaselt teistele tugevatele CYP3A4 inhibiitoritele ei tohi klaritromütsiini kasutada patsientidel, kes võtavad kolhitsiini.

Klaritromütsiini ei tohi anda patsientidele, kellel on anamneesis QT intervalli pikenemine (kaasasündinud või registreeritud omandatud QT intervalli pikenemine) või ventrikulaarne südame rütmihäire, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi anda elektrolüütide tasakaaluhäiretega (hüpokaleemia või hüpomagneseemiaga patsientidele QT intervalli pikenemise riski tõttu) patsientidele.

Patsiendid kes kannatavad tõsise maksapuudulikkuse all kombrinatsioonis neerukahjustusega ei tohi klaritromütsiini kasutada.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mistahes antimikroobse ravi, sh klaritromütsiini kasutamisel H. pylori raviks võib esineda ravimresistentseid mikroorganisme.

Arst ei tohi klaritromütsiini välja kirjutada rasedatele naistele, ilma kasu ja riske hoolikalt kaalumata, eriti esimese kolme raseduskuu jooksul (vt lõik 4.6).

Ettevaatlik tuleb olla raske neerupuudulikkusega patsientide puhul (vt. lõik 4.2).

Klaritromütsiin eritub peamiselt maksa kaudu. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik klaritromütsiini kasutamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Ettevaatlik tuleb olla klaritromütsiini manustamisel mõõduka kuni tõsise neerupuudulikkusega patsientidele.

Seoses klaritromütsiiniga on teatatud maksafunktsiooni häiretest, sh maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest ja/või kolestaatilisest hepatiidist koos ikterusega või ilma. Need maksafunktsiooni häired võivad olla tõsised ning on tavaliselt pöörduvad. On teatatud fataalsest maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mõnedel patsientidel võis olla olemasolev maksahaigus või võisid nad võtta teisi maksatoksilisi ravimeid. Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravi ja pöörduksid oma arsti poole, kui neil tekivad maksahaiguse sümptomid, nt isutus, kollasus, tume uriin, kihelus või hellus kõhus.

Peaaegu kõigi antibiootikumide (sh makroliidide) puhul on teatatud pseudomembranoossest koliidist, mis võib ulatuda raskuselt kergest kuni eluohtlikuni. Peaaegu kõigi antibiootikumide (sh klaritromütsiini) kasutamisel on teatatud Clostridium difficile-ga seotud kõhulahtisusest (CDAD), mis võib raskusastmelt ulatuda kergest kõhulahtisusest fataalse koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, mis võib viia Clostridium difficile ülekasvuni. Kõigil patsientidel, kellel tekib pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus, tuleb arvestada võimaliku CDAD-ga. Vajalik on hoolikas meditsiiniline anamnees, sest CDAD tekkest on teatatud isegi rohkem kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist. Seetõttu tuleb kaaluda klaritromütsiinravi lõpetamist vaatamata ravinäidustusele. Tuleb teha mikrobioloogilised uuringud ja alustada adekvaatset ravi. Peristaltikat pärssivaid ravimeid tuleb vältida.

Turuletulekujärgselt on klaritromütsiini ja kolhitsiini kooskasutamisel teatatud kolhitsiini toksilisest toimest, eriti vanemaealistel patsientidel; mõned neist juhtudest esinesid neerupuudulikkusega patsientidel. On teatatud mõne sellise patsiendi surmast (vt lõik 4.5). Kolhitsiini ja klaritromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini ja triasolobensodiasepiinide, nt triasolaami ja midasolaami samaaegsel manustamisel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel teiste ototoksiliste ravimitega, eeskätt aminoglükosiididega on soovitav ettevaatus. Ravi jooksul ja pärast ravi tuleb kontrollida vestibulaarset ja auditoorset funktsiooni.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Patsientidel, kes said ravi makroliididega, sh klaritromütsiiniga, on täheldatud QT intervalli pikenemist, mis peegeldab mõju südame repolarisatsiooniajale; sellega kaasneb risk südamearütmiate ja torsade de pointes'i tekkeks (vt lõik 4.8). Suurenenud riski tõttu QT intervalli pikenemiseks ja ventrikulaarsete arütmiate (sh torsade de pointes) tekkeks on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud patsientidele, kes võtavad astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi või terfenadiini, patsientidele, kellel on hüpokaleemia, ja patsientidele, kellel on varem esinenud QT intervalli pikenemine või ventrikulaarne südamearütmia (vt lõik 4.3).

Lisaks tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega:

• patsientidel, kellel on koronaararterite haigus, raske südamepuudulikkus, südame ülejuhtehäired või kliiniliselt oluline bradükardia,
• patsientidel, kes samaaegselt kasutavad teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid, mis ei ole vastunäidustatud.

Epidemioloogilised uuringud, milles on hinnatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riski makroliidide kasutajatel, on olnud varieeruvate tulemustega. Mõned ülevaateuuringud on näidanud harva lühiajalist arütmia, müokardiinfarkti ja kardiovaskulaarse suremuse riski seoses makroliididega (sh klaritromütsiin). Klaritromütsiini määramisel tuleb neid riske ning ravist saadavat kasu arvesse võtta.

Pneumoonia: Streptococcus pneumoniae resistentsuse ärahoidmiseks makroliidide suhtes on tähtis teostada tundlikkuse uuringud enne kalritromütsiini määramist omandatud pneumoonia raviks. Haiglatekkese pneumoonia ravis tuleb klaritromütsiini kasutada kombinatsioonis teiste sobivate antibiootikumidega.

Kerge kuni mõõduka raskusega naha ja pehmete kudede infektsioone põhjustavad enamasti Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, mis mõlemad võivad olla makroliidide suhtes resistentsed. Seetõttu on tähtis, et oleks teostatud tundlikkuse uuring. Juhul kui ei saa kasutada beeta- laktaamantibiootikume (nt allergia), võib esmavaliku ravimiks olla mõni muu antibiootikum nagu klindamütsiin. Praegu arvatakse, et makroliidid mõjutavad vaid mõningaid naha ja pehmete kudede infektsioonide tekitajaid nagu Corynebacterium minutissimum või akne vulgaris’e ja roospõletiku tekitajaid ning neid kasutatakse juhul kui penitsilliinravi ei saa kasutada.

Raskete ägedate ülitundlikkusreaktsioonide, nt anafülaksia, raskete naha kõrvaltoimete (nt ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (AGEP), Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning ravimist tingitud, koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega esineva lööbe (DRESS)) puhul tuleb klaritromütsiinravi otsekohe lõpetada ja alustada viivitamatult sobivat ravi.

Klaritromütsiini koosmanustamisel ravimitega mis indutseerivad tsütokroom CYP3A4 ensüümi tuleb olla ettevaatlik (vt. lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini määramisel koos statiinidega tuleb olla ettavaatlik. On teatatud rabdomüolüüsi juhtudest patsientidel, kes võtsid koos klaritromütsiiniga statiine. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes. Kasutamisel koos klaritromütsiiniga tuleb statiinidest määrata madalaim võimalik registreeritud annus. Tuleb kaaluda statiini annuse kohandamist või CYP3A metabolismist mitte sõltuva statiini (nt fluvastatiini või pravastatiini) kasutamist (vt lõik 4.5). Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/Insuliin: Klaritromütsiini kasutamine koos suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nagu sulfonüüluurea) ja/või insuliiniga võib põhjustada olulist hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikalt jälgida glükoosi taset (vt lõik 4.5).

Suukaudsed antikoagulandid: klaritromütsiini ja varfariini samaaegsel manustamisel esineb risk rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) ja protrombiini aja väärtuse oluliseks suurenemiseks ja tõsiseks verejooksuks (vt lõik 4.5). Kui patsiendid saavad korraga klaritromütsiini ja suukaudseid antikoagulante, tuleb sageli kontrollida INR ja protrombiini aega. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega nagu dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan ja edoksabaan, tuleb olla ettevaatlik, eriti suurenenud veritsusriskiga patsientidel (vt lõik 4.5).

Pikaajalise kasutamise tagajärjel võib sarnaselt teistele antibiootikumidele olla tulemuseks koloniseerumine suurenenud hulga mittetundlike bakterite ja seentega; kui tekib superinfektsioon, tuleb alustada sobivat ravi.

Tähelepanelik tuleb olla ka võimaliku klaritromütsiini ja teiste makroliidide, nagu ka linkomütsiini ja klindamütsiini ristuva resistentsuse suhtes.

Porfüüria puhul ei ole klaritromütsiini manustamine soovitatav.

Puuduvad andmed klaritromütsiini efektiivsuse ja ohutuse kohta alla 6-kuustele imikutel ning alla 20 kuu vanustel Mycobaterium avium complex‘i infektsiooniga lastel.

Fromilid suukaudse suspensiooni graanulid sisaldavad sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharoos- isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmiste ravimite kasutamine on rangelt vastunäidustatud võimalike raskete ravimi

koostoimete tõttu:

Astemisool, tsisapriid, domperidoon, pimosiid ja terfenadiin Klaritromütsiini ja tsisapriidi samaaegselt saavatel patsientidel on teatatud tsisapriidi taseme tõusust. See võib põhjustada QT intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’i. Sarnaseid toimeid on täheldatud patsientidel, kes võtavad samaaegselt klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3).

On teatatud, et makroliidid muudavad terfenadiini metabolismi, mis põhjustab terfenadiini taseme tõusu, mis mõnikord on seotud südame rütmihäirete, nagu QT-intervalli pikenemise, ventrikulaarse tahhükardia, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’iga (vt lõik 4.3). Ühes uuringus 14 tervel vabatahtlikul põhjustas klaritromütsiini ja terfenadiini samaaegne manustamine terfenadiini happelise metaboliidi taseme kahe- kuni kolmekordse tõusu seerumis ja QT intervalli pikenemise, mis ei põhjustanud kliiniliselt märgatavat toimet. Sarnaseid toimeid on täheldatud astemisooli ja teiste makroliidide samaaegsel manustamisel.

Ergotamiin/dihüdroergotamiin Turuletulekujärgsed teated näitavad, et klaritromütsiini koosmanustamine ergotamiini või dihüdroergotamiiniga on seotud ergotamiini ägeda toksilisusega, mida iseloomustavad vasospasm ja isheemia jäsemetes ning teistes kudedes, sh kesknärvisüsteemis. Klaritromütsiini ja nende ravimite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Suukaudne midasolaam Suukaudse midasolaami manustamisel koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC 7-kordselt. Suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HMG-CoA reduktaasi inihibiitorid (statiinid) Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest need statiinid metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt ja samaaegne ravi klaritromütsiiniga tõstab nende plasmataset, mis suurendab müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeriski. Klaritromütsiini ning neid statiine samaaegselt manustanud patsientide puhul on teatatud rabdomüolüüsist. Kui ravi klaritromütsiiniga ei saa vältida, tuleb ravi simvastatiini või lovastatiiniga ravikuuri ajaks peatada.

Klaritromütsiini määramisel koos statiinidega tuleb olla ettavaatlik. Olukordades, kus klaritromütsiini ja statiini kooskasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata statiin vähimas võimalikus annuses. Kaaluda võib CYP3A metabolismist mitte sõltuva statiini (nt fluvastatiini) kasutamist. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Teiste ravimite toime klaritromütsiinile

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A4 (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, lihtnaistepuna ürt), võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tagajärjeks võib olla klaritromütsiini subterapeutiline kontsentratsioon, mis viib toime nõrgenemiseni. Lisaks võib osutuda vajalikuks CYP3A indutseerija taseme jälgimine plasmas, kuna see võib olla suurenenud klaritromütsiini inhibeeriva toime tõttu CYP3A4 suhtes (vt ka manustatava CYP3A4 kohta vastavat tooteinfot). Rifabutiini ja klaritromütsiini samaaegne manustamine põhjustas rifabutiini taseme tõusu ja klaritromütsiini taseme vähenemist seerumis koos suurenenud riskiga uveiidi tekkeks.

Järgmised ravimid mõjutavad teadaolevalt või arvatavalt klaritromütsiini tsirkuleerivat kontsentratsiooni; nõutav on klaritromütsiini annuse kohandamine või alternatiivse ravi kaalumine.

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin Tsütokroom P450 metabolismisüsteemi tugevad indutseerijad, nt efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seeläbi vähendada

klaritromütsiini taset plasmas, suurendades ka mikrobioloogiliselt aktiivse metaboliidi 14 OHklaritromütsiini taset. Kuna klaritromütsiini ja 14-OH-klaritromütsiini mikrobioloogiline toime erinevate bakterite suhtes on erinev, võib klaritromütsiini manustamine koos ensüümi indutseerijatega kahjustada soovitavat ravitoimet.

Etraviriin Etraviriin vähendas ekspositsiooni klaritromütsiinile; aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioon aga suurenes. Kuna 14-OH-klaritromütsiini aktiivsus Mycobacterium avium kompleksi (MAC) suhtes on vähenenud, võib olla muutunud üldine aktiivsus selle patogeeni suhtes; seetõttu tuleb MAC puhul kaaluda klaritromütsiini asemel alternatiivset ravi.

Flukonasool 200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 500 mg klaritromütsiiniga kaks korda ööpäevas 21 tervele vabatahtlikule viis klaritromütsiini keskmise minimaalse tasakaalukontsentratsiooni (Cmin) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemiseni vastavalt 33% ja 18% võrra. Samaaegne flukonasooli manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini tasakaalukontsentratsioone. Klaritromütsiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ritonaviir Farmakokineetiline uuring näitas, et samaaegne 200 mg ritonaviiri iga 8 tunni järel ja 500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel manustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel manustamisel ritonaviiriga suurenes klaritromütsiini Cmax 31%, Cmin suurenes 182% ja AUC suurenes 77%. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise olulist täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidel tuleb siiski arvestada järgmiste annuste kohandamistega: Patsientidel, kellel ClCR on 30 kuni 60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50%. Patsientidel, kellel ClCR <30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%. Klaritromütsiini annuseid, mis ületavad 1 g ööpäevas ei tohi koos ritonaviiriga manustada. Sarnaseid annuse kohandamisi tuleb kaaluda neerufunktsiooni langusega patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetika parandajana koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviiriga ja sakvinaviiriga (vt allpool lõik Kahesuunalised farmakokineetilised koostoimed).

Klaritromütsiini toime teistele ravimitele

CYP3A-põhised koostoimed Teadaolevalt CYP3A inhibeeriva klaritromütsiini samaaegne manustamine ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, võib põhjustada ravimi kontsentratsioonide suurenemisi, mis võivad tugevdada või pikendada samaaegselt kasutatava ravimi ravi- ja kõrvaltoimeid. Patsientidele, kes saavad CYP3A substraate astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi või terfenadiini, on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud, sest esineb risk QT intervalli pikenemiseks ja südamearütmiate tekkeks, sh ventrikulaarne tahhükardia, ventrikulaarne fibrillatsioon ja torsades de pointes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samuti on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud koos tungaltera alkaloidide, suukaudse midasolaami, peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate HMG CoA reduktaasi inhibiitorite (nt lovastatiin ja simvastatiin), kolhitsiini, tikagreloori, ivabradiini ja ranolasiiniga (vt lõik 4.3).

Klaritromütsiini samaaegne manustamine lomitapiidiga on vastunäidustatud transaminaaside aktiivsuse märkimisväärse suurenemise võimaluse tõttu (vt lõik 4.3).

Ettevaatus on nõutav, kui klaritromütsiini manustatakse samaaegselt teiste teadaolevalt CYP3A ensüümi substraatideks olevate ravimitega, eeskätt juhul kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või kui selle substraadi metabolism antud ensüümi poolt on

ulatuslik. Patsientidel, kes samaaegselt saavad klaritromütsiini, võib kaaluda annuse kohandamist ning võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsioone seerumis. Ravimid või ravimiklassid, mis teadaolevalt või arvatavalt metaboliseeruvad sama CYP3A isoensüümi vahendusel, on muuhulgas (loetelu ei ole täielik): alprasolaam, karbamasepiin, tsilostasool, tsüklosporiin, disopüramiid, ibrutiniib, metüülprednisoloon, midasolaam (intravenoosne), omeprasool, suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan), atüüpilised antipsühhootikumid (nt kvetiapiin), kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, siroliimus, takroliimus, triasolaam ja vinblastiin.

Ravimid, mis toimivad sarnase mehhanismiga tsütokroom P450 süsteemi teiste isoensüümide vahendusel, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat.

Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid dabigatraan ja edoksabaan on väljavoolu transporter P- glükoproteiini (P-gp) substraat. Rivaroksabaan ja apiksabaan metaboliseeritakse ensüüm CYP3A4 vahendusel ning nad on samuti P-gp substraadid. Klaritromütsiini manustamisel koos nimetatud toimeainetega olla ettevaatlik, eriti suurenenud veritsusriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Antiarütmikumid On turuletulekujärgseid teateid torsade de pointes’i tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel koos kinidiini või disopüramiidiga. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega tuleb elektrokardiogrammil jälgida QT intervalli pikenemist. Klaritromütsiinravi ajal tuleb jälgida kinidiini ja disopüramiidi taset seerumis. On turuletulekujärgseid teateid hüpoglükeemia tekkimisest klaritromütsiini ja disopüramiidi samaaegsel kasutamisel. Klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel disopüramiidiga tuleb jälgida vere glükoositaset. Hüdroksüklorokviin ja klorokiin Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, kuna see võib põhjustada südame arütmiat ja tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid.

Suukaudsed hüpoglükeemilised preparaadid/Insuliin Teatud hüpoglükeemiliste preparaatidega nagu nategliniid ja repagliniid võib olla seotud klaritromütsiini CYP3A ensüümi inhibeeriv toime ning samaaegsel kasutamisel võib see põhjustada hüpoglükeemia teket. Soovitav on glükoosi näitajaid hoolikalt jälgida.

Omeprasool Tervetele täiskasvanud isikutele manustati klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) kombinatsioonis omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Omeprasooli tasakaaluseisundi kontsentratsioon plasmas suurenes samaaegsel klaritromütsiini manustamisel (Cmax, AUC0-24, ja t1/2 suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34% võrra). Mao pH 24 tunni keskmine väärtus oli 5,2, kui omeprasooli manustati ainsa ravimina ning 5,7, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga.

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A vahendusel ja klaritromütsiini samaaegne manustamine võib CYP3A inhibeerida. Klaritromütsiini manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni. Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist peaks kaaluma, kui neid ravimeid manustatakse koos klaritromütsiiniga.

Teofülliin, karbamasepiin Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui üht neist ravimitest manustatakse koos klaritromütsiiniga. Võib kaaluda annuse vähendamist.

Suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, atsenokumarool) Turuletulekujärgse perioodi spontaansed teated näitavad, et klaritromütsiini ja suukaudsete antikoagulantide koosmanustamine võib tugevdada suukaudsete antikoagulantide toimet. Kui patsiendid saavad samaaegselt klaritromütsiini ja suukaudseid antikoagulante, tuleb protrombiini aega hoolikalt jälgida.

Tolterodiin Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 2D6 isovormi (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu. Selles populatsiooni alamrühmas põhjustab CYP3A inhibeerimine märgatavalt kõrgemaid tolterodiini kontsentratsioone seerumis. CYP3A inhibiitorite, nt klaritromütsiini olemasolul võib CYP2D6 aeglaselt metaboliseerival populatsioonil osutuda vajalikuks tolterodiini annust vähendada.

Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam) Kui midasolaami manustatakse koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC 2,7 korda pärast midasolaami intravenoosset manustamist ja 7 korda pärast suukaudset manustamist. Suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini koosmanustamist peab vältima. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti annuse kohandamise võimaldamiseks hoolikalt jälgida. Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mis metaboliseeruvad CYP3A vahendusel, sh triasolaam ja alprasolaam. Bensodiasepiinide korral, mille eliminatsioon ei sõltu CYP3A-st (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), ei ole kliiniliselt olulised koostoimed klaritromütsiiniga tõenäolised. Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turuletulekujärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida.

Kortikosteroidid Klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel süsteemsete ja inhaleeritavate kortikosteroididega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A vahendusel, tuleb olla ettevaatlik, kuna kortikosteroidide süsteemne ekspositsioon võib suureneda. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida.

Teised ravimikoostoimed

Aminoglükosiidid Ettevaatus on vajalik klaritromütsiini samaaegsel manustamisel teiste ototoksiliste preparaatidega, eriti aminoglükosiididega (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kolhitsiin on CYP3A ja väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerivad klaritromütsiin ja teised makroliidid CYP3A-d ja Pgp-id. Klaritromütsiini ja kolhitsiini koosmanustamisel võib Pgp-i ja/või CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini suurenenud ekspositsioonini. Patsiente tuleb kolhitsiini toksilise toime kliiniliste sümptomite suhtes jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Digoksiin Digoksiin on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp-id. Kui klaritromütsiini manustatakse koos digoksiiniga, võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on samuti teatatud suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest seerumis samaaegselt klaritromütsiini ja digoksiini saavatel patsientidel. Mõnedel patsientidel on avaldunud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh potentsiaalselt surmaga lõppevad arütmiad. Kui patsiendid saavad korraga digoksiini ja klaritromütsiini, peab hoolikalt jälgima digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin

Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegne suukaudne manustamine HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidele võib põhjustada zidovudiini tasakaalukontsentratsioonide vähenemist. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt manustatud suukaudse zidovudiini imendumist, saab seda koostoimet pea täielikult vältida, jättes klaritromütsiini ja zidovudiini annuste manustamise vahele 4- tunnised intervallid. Siiani ei näi see koostoime ilmnevat pediaatrilistel HIV-infektsiooniga patsientidel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiini või dideoksüinosiiniga. Antud koostoime on vähetõenäoline, kui klaritromütsiini manustatakse intravenoosse infusiooni teel.

Fenütoiin ja valproaat On esinenud spontaanseid või kirjandusallikate teateid koostoimetest CYP3A inhibiitorite, sh klaritromütsiini ja ravimite vahel, mis teadaolevalt ei metaboliseeru CYP3A kaudu (nt fenütoiin ja valproaat). Nende ravimite puhul on soovitatav määrata nende seerumi taset, kui neid manustatakse samaaegselt klaritromütsiiniga. Teatatud on suurenenud kontsentratsioonidest seerumis.

Kahesuunalised farmakokineetilised koostoimed

Atasanaviir Klaritromütsiin ja atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, ning esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamise tagajärjel suurenes 2-kordselt klaritromütsiini ekspositsioon ja 14-OH-klaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70%, koos atasanaviiri AUC suurenemisega 28%. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) peab klaritromütsiini annust vähendama 50% võrra. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <30 ml/min, peab klaritromütsiini annust vähendama 75% võrra, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi. Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada. Kaltsiumikanali blokaatorid Ettevaatus on vajalik klaritromütsiini samaaegsel manustamisel kaltsiumikanali blokaatoritega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu (sh.verapamiil, amlodipiin, diltiaseem) hüpotensiooni tekke ohu tõttu. Klaritromütsiini ja kaltsiumikanali blokaatorite plasma kontsentratsioon võib suureneda mõlema koostoimel. Klaritromütsiini ja verapamiili samaaegselt tarvitavatel patsientidel on täheldatud hüpotensiooni, bradüarütmia ja laktatsidoosi teket.

Itrakonasool Klaritromütsiin ja itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis viib kahesuunalisele ravimite koostoimele. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli taset plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini taset plasmas. Itrakonasooli ja klaritromütsiini samaaegselt võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir Klaritromütsiin ja sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, ning esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja sakvinaviiri (pehmed želatiinkapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) samaaegne manustamine 12 tervele vabatahtlikule põhjustas vastavalt 177% ja 187% kõrgemad tasakaaluseisundi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) väärtused kui sakvinaviiri manustamisel üksinda. Klaritromütsiini AUC ja Cmax väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui klaritromütsiini manustamisel üksinda. Kahe ravimi koosmanustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatlusandmed ravimite koostoimete uuringutest, kus ravimvormina kasutati pehmet želatiinkapslit, ei pruugi olla ülekantavad sakvinaviiri kasutamisest tulenevatele toimetele, kasutades kõva želatiinkapsli ravimvormi. Vaatlusandmed ainult sakvinaviiriga teostatud ravimite koostoimete uuringutest ei pruugi olla ülekantavad kõrvaltoimetele, mida on täheldatud sakvinaviir-/ritonaviirravi korral. Kui sakvinaviiri manustatakse koos ritonaviiriga, peab arvestama ritonaviiri võimaliku toimega klaritromütsiinile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klaritromütsiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete ja kliinilise kogemuse käigus saadud andmete alusel ei saa välistada võimalust kõrvaltoimete tekkeks embrüofetaalsele arengule. Mõned vaatlusuuringud, milles hinnati klaritromütsiini ekspositsiooni raseduse esimesel ja teisel trimestril, näitasid suurenenud raseduse katkemise riski võrreldes antibiootikumide mittekasutamisega või teiste antibiootikumide kasutamisega samal ajavahemikul. Olemasolevate epidemioloogiliste uuringute, milles vaadeldi suurte kaasasündinud väärarengute riski makroliidide (sh klaritromütsiini) kasutamisel raseduse ajal, tulemused on vastuolulised. Seetõttu ei ole kasutamine raseduse ajal soovitav ilma kasu ja riski hoolika kaalumiseta.

Imetamine Klaritromütsiini kasutamise ohutus rinnaga toitmise ajal ei ole tõestatud. Klaritromütsiin eritub väikeses kogus rinnapiima. Hinnanguliselt saaks ainult rinnapiimaga toidetav imik ligikaudu 1,7% emale kehakaalu järgi määratud klaritromütsiini annusest. Ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Fertiilsus Fertiilsusuuringud rottidel ei ole näidanud kahjulikku toimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed klaritromütsiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Nende tegevuste puhul tuleb arvestada võimalike kõrvaltoimete tekkega, nagu pearinglus, peapööritus, segasus ja desorienteeritus.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad ja harilikumad klaritromütsiinravi kõrvaltoimed nii täiskasvanutel kui lastel on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsetundlikkuse muutused. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja on vastavuses makroliidantibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8 alalõik b). Kliiniliste uuringute jooksul puudusid olulised erinevused seedetrakti nende kõrvaltoimete esinemissageduses sõltumata sellest, kas patsiendirühmas esines mükobakteriaalset infektsiooni või mitte.

b) Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul klaritromütsiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, süstelahuse pulbri, toimeainet aeglustatult vabastavate tablettide ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega.

Kõrvaltoimed, mille põhjuslikku seost klaritromütsiiniga peeti vähemalt võimalikuks, on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100), teadmata (kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt; esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, kui tõsidust oli võimalik hinnata.

Infektsioonid ja Kandidiaas, Pseudomembranoosne infestatsioonid gastroenteriit1,infektsioon2, koliit, erüsiipel, Vere ja Leukopeenia, neutropeenia3, Agranulotsütoos, lümfisüsteemi trombotsüteemia2, eosinofiilia3 trombotsütopeenia häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired reaktsioon, Ainevahetus- ja Isutus, vähenenud söögiisu toitumishäired Psühhiaatrilised Insomnia Ärevus, närvilisus2 Psühhootiline häire, häired segasusseisund, Närvisüsteemi Düsgeusia, Pearinglus, unisus5, värinad Krambid, ageusia, häired peavalu, parosmia, anosmia, Kõrva ja Peapööritus, kuulmiskahjustus, Kurtus labürindi häired tinnitus Südame häired Elektrokardiogrammil QT Torsade de pointes6, Vaskulaarsed Verejooks 7 häired Respiratoorsed, Ninaverejooks 1 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhulahtisus8, Gastroösofageaalne reflukshaigus1, Äge pankreatiit, keele häired oksendamine, gastriit, proktalgia1 stomatiit, värvuse muutus, Maksa ja Maksafunktsiooni Kolestaas3, hepatiit3, Maksapuudulikkus9, sapiteede häired analüüside alaniinaminotransferaasi tõus, hepatotsellulaarne Naha ja Lööve, Pruriitus, urtikaaria, Rasked naha nahaaluskoe hüperhidroos makulopapuloosne lööve2 kõrvaltoimed (nt äge häired generaliseerunud

Lihaste, luustiku Lihasspasmid2, müalgia1 Rabdomüolüüs1,10, ja sidekoe müopaatia kahjustused Neerude ja Neerupuudulikkus, kuseteede häired interstitsiaalne nefriit Üldised häired ja Halb enesetunne3, püreksia2, manustamiskoha asteenia, valu rinnus3, reaktsioonid külmavärinad3, väsimus3 Uuringud alkaalse fosfataasi tõus veres3, Rahvusvahelise 1 Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet aeglustatult vabastavate tablettide ravimvormi puhul 2 Kõrvaltoimetest teatati ainult suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormi puhul 3 Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ravimvormi puhul 4, 6, 8, 9 vt lõik a) 5, 7, 10 vt lõik c)

c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mõnede rabdomüolüüsi teadete korral oli klaritromütsiini manustatud koos muude ravimitega, mida on teadaolevalt seostatud rabdomüolüüsiga (nt statiinid, fibraadid, kolhitsiin või allopurinool) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

On turuletulekujärgseid teateid ravimi koostoimetest ja kesknärvisüsteemi (KNS) toimetest (nt unisus ja segasus) klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel. Näidustatud on patsiendi jälgimine KNS farmakoloogiliste toimete tugevnemise suhtes (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini toimeainet aeglustatult vabastavate tablettide puhul on teatatud jääkidest väljaheites, mis esines sageli patsientidel, kellel oli anatoomilisi (sh ileostoom või kolostoom) või funktsionaalseid seedetrakti häireid koos seedetrakti läbimise aja lühenemisega. Paljudes teadetes leiti tabletijääke seoses kõhulahtisusega. On soovitatav, et patsiendid, kes leiavad väljaheitest tabletijääke ja kelle seisund ei ole paranenud, viidaks üle mõnele teisele klaritromütsiini ravimvormile (nt suspensioon) või mõnele muule antibiootikumile. Erirühmad: kõrvaltoimed immunosupressiooniga patsientidel (vt lõik e)

d) Lapsed Kliinilised uuringud viidi läbi klaritromütsiini pediaatrilise suspensiooniga 6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel. Seetõttu peavad alla 12-aastased lapsed kasutama klaritromütsiini pediaatrilist suspensiooni. Andmed on ebapiisavad, et soovitada intravenoosse klaritromütsiini annustamisskeemi noorematele kui 18-aastastele patsientidele.

Lastel on kõrvaltoimete oodatav esinemissagedus, tüüp ja raskus samasugused kui täiskasvanutel.

e) Muud erirühmad Immunosupressiooniga patsiendid AIDS-iga ja teiste immunosupressiooni vormidega patsientide mükobakteriaalsete infektsioonide ravimisel suurte annuste klaritromütsiiniga pika aja jooksul oli tihti raske eristada kõrvaltoimeid, mis võisid olla tingitud klaritromütsiini manustamisest, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) haiguse tunnustest või samaaegsest haigestumisest.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks täiskasvanud patsientidel, kes said ööpäevaseid

koguannuseid 1000 mg ja 2000 mg klaritromütsiini, olid: iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse häired, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, flatulents, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, seerumi glutamaat-oksaloatsetaat transaminaasi (SGOT) ja seerumi glutamaat-püruvaat transaminaasi (SGPT) tõusud. Täiendavad vähese sagedusega kõrvaltoimed olid düspnoe, unetus ja suukuivus. Esinemissagedus oli võrreldav nii 1000 mg kui 2000 mg ravi saanud patsientidel, kuid oli üldiselt ligikaudu 3 kuni 4 korda sagedasem patsientidel, kes said ööpäevaseid klaritromütsiini annuseid 4000 mg.

Nendel immunosupressiooniga patsientidel hinnati laboratoorsete analüüside tulemusi spetsiaalse testiga, analüüsides neid väärtusi väljaspool tõsise kõrvalekalde taset (st äärmiselt kõrge või madal piir). Nende kriteeriumite alusel esines ligikaudu 2% kuni 3% sellistest patsientidest, kes said ööpäevas 1000 mg või 2000 mg klaritromütsiini, tõsiseid SGOT ja SGPT väärtuste kõrvalekaldeid ning valgevereliblede ja vereliistakute ebanormaalselt madalaid väärtusi. Väiksemal osal patsientidel nendes annustamisrühmades olid tõusnud ka vere uurealämmastiku tase. Patsientidel, kes said 4000 mg ööpäevas, täheldati kõikide parameetrite, v.a valgevereliblede, ebanormaalseid väärtusi natuke sagedamini.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Teadete alusel võib oodata, et klaritromütsiini suurte annuste sissevõtmisel tekivad seedetrakti sümptomid. Ühel patsiendil, kellel oli anamneesis bipolaarne häire, ilmnesid 8 mg klaritromütsiini sissevõtmisel vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia.

Ravi Üleannustamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid tuleb ravida viivitamatult imendumata jäänud ravimite eemaldamisega ja toetavate meetmetega. Nagu teistegi makroliidide puhul ei saa klaritromütsiini seerumi taset hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga märkimisväärselt vähendada.

Üleannustamise korral tuleb lõpetada intravenoosse klaritromütsiini manustamine (süstelahuse pulber) ja kasutusele tuleb võtta kõik õiged toetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: makroliidantibiootikumid, ATC-kood. J01FA09.

Toimemehhanism Makroliidid seonduvad pöörduvalt mikroobiraku ribosoomide 50S alaühiku P-seondumiskohaga ja inhibeerivad ribonukleiinhapetest (RNAst) sõltuvat valgusünteesi. Nad takistavad transpeptidatsiooniprotsessi (proteiinahela pikenemist) ja/või translokatsiooniprotsessi (aminohapete ülekannet transport-RNAlt messenger-RNAle). Kuna eelneva tõttu jäävad mitmed olulised peptiidid sünteesimata, häirub valgusüntees, mis viib mikroobiraku normaalse elutalitluse seiskumiseni.

Ribosoomide struktuurse erinevuse tõttu on ravimi seondumine eukarüoodi ribosoomidega välistatud, millega ongi ilmselt seletatav makroliidide väga väike toksilisus inimesel.

Klooramfenikool ja linkoosamiidid konkureerivad teatud bakterites makroliididega P-seondumiskohaga seondumisel, põhjustades nende ravimite vahelise antagonistliku toime.

Makroliidide primaarne toime on bakteriostaatiline. Siiski sõltub toime ka makroliidi kogusest, bakterite hulgast ning bakteri rakutsüklist hetkel, kui antibiootikumi manustatakse. Sarnaselt teistele makroliididele võib ka klaritromütsiin toimida bakteritsiidselt. Ravimil on bakteritsiidne toime S. pyogenes'e, S. pneumoniae ja M. catarrhalis'e suhtes. Olemasolevates erütromütsiiniga tehtud uuringutes on näidatud, et makroliidi efektiivsuse parimaks näitajaks on aeg, mille jooksul antibiootikumi kontsentratsioon püsib kõrgemal minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (MIK).

Bakterite klaritromütsiin-tundlikkuse määramise meetodina kasutatakse standardiseeritud lahjendusmeetodit. Mikroorganism loetakse klaritromütsiinile tundlikuks juhul, kui tema MIK on  2  g/ml, mõõdukalt tundlikuks, kui MIK on  4 g/ml ning resistentseks, kui MIK on  8 g/ml. H. influenzae loetakse tundlikuks, kui MIC  8 g/ml. Kontroll-mikroorganismiks on selles protseduuris standardiseeritud S. aureus ATCC 29213, mille MIK peab olema 0,12 g/ml kuni 0,5 g/ml. Mükobakterite ja H. pylori tundlikkuse kindlakstegemiseks on erinevaid meetodeid, kuid need ei ole standardiseeritud.

Klaritromütsiini toime soolemikrofloorasse Klaritromütsiini toimet mikrofloorasse uuriti tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 250 mg klaritromütsiini kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul. Märkimisväärseid muutusi stafülokokkide, mikrokokkide, enterokokkide, aeroobsete difteroidide, anaeroobsete kokkide, eubakterite, klostriidide ja Veillonella arvukusse ei täheldatud. Streptokokkide, gram-negatiivsete soolebakterite, laktobatsillide, bifidobakterite ja Bacterioides spp. kolooniate kasv oli keskmiselt inhibeeritud. Kahel vabatahtlikul täheldati Candida albicans arvukuse suurenemist.

Resistentsus makroliidide suhtes Pneumokokkide resistentsus makroliididele on Euroopas suurenemas, 1996. aastal oli see vahemikus 2,7% kuni 40,6%. Sloveenias oli see 1998 aastal 4,6%. S. pyogenes’e resistentsus on valdavalt alla 5%. 1998. aastal Sloveenias oli see ligikaudu 5,8%. Samal aastal oli S. aureus’e resistentsus erütromütsiinile 6,9%. H. influenzae resistentsus azitromütsiinile ja tõenäoliselt ka klaritromütsiinile on Sloveenias kuni 3,6%. Harva esineb M. catarrhalis’e ja C. diphteriae resistentsust. Ka mükoplasmad ja Chlamydia pneumoniae on väga harva resistentsed. Kuna erütromütsiini ja klaritromütsiini suhtes esineb sageli rist- resistentsust, tähendab see praktikas seda, et seni, kuni ei ole tehtud antibiogrammi, käsitletakse kõiki in vitro erütromütsiin-resistentseid baktereid ka kui klaritromütsiin-resistentseid. Primaarselt resistentsete gram-negatiivsete bakterite, näiteks enterobakterite, peudomoonaste ja Acinetobacter spp. resistentsus baseerub tõenäoliselt nende bakterite raku välismembraani suhtelisel impermeaabelsusel selle antibiootikumi suhtes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Klaritromütsiin on mao happelises keskkonnas stabiilne. Biosaadavus on ligikaudu 55% suukaudselt manustatud annusest. Toit võib aeglustada ravimi imendumist, kuid ei mõjuta oluliselt klaritromütsiini biosaadavust. Ligikaudu 20% klaritromütsiinist metaboliseerub kiiresti ravimile endale sarnase bioloogilise toimega metaboliidiks, 14-hüdroksüklaritromütsiiniks. Ravimi kontsentratsioon tervete vabatahtlike vereseerumis oli proportsionaalne suukaudselt manustatud annuse suurusega. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub vähem kui 3 tunni jooksul. Ravimi keskmine kontsentratsioon seerumis pärast 250 mg suuruse üksikannuse manustamist oli 0,62...0,84 μg/ml ja pärast 500 mg manustamist 1,77...1,89 μg/ml. Vastavad 14-hüdroksüklaritromütsiini kontsentratsioonide väärtused olid pärast 250 mg suuruse üksikannuse manustamist 0,4...0,7 μg/ml ja 500 mg annuse manustamise järel 0,67...0,8 μg/ml. AUC väärtus (kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus) oli pärast 250 mg ja 500 mg manustamist vastavalt 4 ja 11 μg/ml x h. Pärast korduvat 250 mg suuruse annuse manustamist kaks korda ööpäevas saabus ravimi tasakaalukontsentratsioon vereseerumis pärast viienda annuse manustamist; klaritromütsiini maksimaalne kontsentratsioon oli 1 μg/ml ja 14-hüdroksüklaritromütsiini vastav näitaja 0,6 μg/ml.

Klaritromütsiini tasakaalukontsentratsiooni maksimaalväärtused lastel olid suspensiooni manustamisel annustes 7,5 mg/kg kehakaalu kohta iga 12 tunni järel väärtusega 3...7 μg/ml ning 14- hüdroksüklaritromütsiini vastavad näitajad olid 1...2 μg/ml.

Penetratsioon kudedesse Makroliidid on madala ionisatsiooniastmega ja seega rasvlahustuvad, mis võimaldab neil kergesti tungida organismi kudedesse ja kehavedelikesse. Klaritromütsiini kontsentratsioon kudedes võrdub ligikaudu 10-kordse ravimi kontsentratsiooniga seerumis. Ravimi kontsentratsioon on eriti kõrge kopsudes (8,8 mg/kg), mandlites (6,7 mg/kg), nina limaskestas, nahas, süljes, alveolaarrakkudes, rögas ja keskkõrvas. Klaritromütsiini jaotusruumala oli pärast 250 mg ja/või 500 mg suuruse üksikannuse manustamist tervetele vabatahtlikele 226...266 l ja/või 2,5 l/kg. 14-hüdroksüklaritromütsiini jaotusruumala oli 304...309 l. Plasmavalkudega seondub klaritromütsiin vähe, seondumine on pöörduv.

Metabolism ja eritumine Klaritromütsiin metaboliseerub maksas. Teada on vähemalt 7 erinevat metaboliiti. Olulisim neist on 14- hüdroksüklaritromütsiin. Klaritromütsiin eritub uriiniga muutumatul või metaboliseerunud kujul, vähemal määral (4%) eritub ka roojaga. Ligikaudu 20% 250 mg suurusest annusest ja 30% 500 mg suurusest annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. 10...15% manustatud annusest eritub uriiniga 14- hüdroksüklaritromütsiini kujul. Klaritromütsiini poolväärtusaeg on annuse 250 mg/12 tundi korral 3...4 tundi ja annuse 500 mg/12 tundi korral 5...7 tundi.

Patsiendi vanuse mõju ravimi farmakokineetikale Lapsed ja imikud: Olemasolevate uuringute andmetel on klaritromütsiini farmakokineetika annuse 7,5 mg/kg kaks korda ööpäevas kasutamisel sarnane ravimi farmakokineetikale täiskasvanuil. Eakal patsiendil ei ole annuse kohandamine vajalik, väljaarvatud raske neerupuudulikkuse korral.

Haiguste mõju farmakokineetikale: 200 mg klaritromütsiini manustamisel raske neerupuudulikkusega patsiendile olid ravimi maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis ja AUC väärtus võrreldes tervete vabatahtlikega suuremad, samuti oli neil patsientidel klaritromütsiini eritumine organismist vähenenud. Klaritromütsiini eritumine oli raske neerukahjustusega patsientidel võrreldes tervete täiskasvanutega vähenenud 26,5...3,3%. Eeltoodud tulemused näitavad ilmekalt vajadust raske neerupuudulikkuse korral vähendada ravimi annuseid või pikendada manustamisintervalle.

Klaritromütsiini püsiseisundi kontsentratsioon ei erine maksakahjustusega patsientidel ravimi kontsentratsioonist tervetel isikutel, kuid metaboliit 14-hüdroksüklaritromütsiini kontsentratsioon on väiksem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes tulemuste põhjal on klaritromütsiin vähetoksiline ravim. DL väärtus on suukaudsel manustamisel 1,5 kuni > 5 g/kg ja parenteraalse manustamise korral 0,7 kuni > 5 g/kg. Korduval väga suurtes annustes manustamisel ilmnes klaritromütsiinil hepatotoksiline ja nefrotoksiline toime ning seedetrakti kahjustav toime. Fertiilsus, reproduktiivsus ja teratogeensus Rottidega läbi viidud uuringud, kus kasutati kuni 500 mg/kg suukaudseid ööpäevaseid annuseid (suurim annus, mis on seotud väljendunud neerutoksilisusega), ei näidanud klaritromütsiiniga seotud kahjulikke toimeid isasloomade fertiilsusele. See annus vastab inimese ekvivalentsele annusele (human equivalent dose, HED), mis on ligikaudu 5 korda suurem inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest mg/m2 alusel 60 kg kaaluva inimese puhul.

Fertiilsus- ja reproduktiivsusuuringud emaste rottidega on näidanud, et ööpäevane annus 150 mg/kg (suurim testitud annus) ei põhjustanud kahjulikke toimeid jooksuaja tsüklile, fertiilsusele, viljastumisele ning järglaste arvule ja elujõulisusele. Suukaudse teratogeensuse uuringud rottidel

(Wistar ja Sprague-Dawley rotid), küülikutel (New Zealand White) ja makaakidel ei näidanud klaritromütsiinist tingitud teratogeensust suurimate testitud annuste puhul, mis olid vastavatel liikidel kuni 1,5, 2,4 ja 1,5 korda suuremad inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest mg/m2 alusel. Kuid sarnane uuring Sprague-Dawley rottidega näitas kardiovaskulaarsete häirete väikest (6%) esinemissagedust, mis tundus olevat tingitud geneetiliste muutuste spontaansest avaldumisest. Kaks hiirte uuringut näitasid suulaelõhe varieeruvat esinemissagedust (3…30%) inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest (mg/m2 alusel 60 kg kaaluva inimese puhul) ligikaudu 5 korda suurema annuse puhul. Embrüo kaotust täheldati ahvidel, kuid üksnes annusetasemete puhul, mis olid emasloomadele selgelt toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Fromilid 250 ja 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud tärklis Kaaliumpolakriliin Talk Magneesiumstearaat Tableti kate Talk Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool Kollane raudoksiid (E172)

Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid Karbomeer Povidoon Hüpromelloosftalaat Talk Riitsinusõli Ksantaankummi Banaani lõhna-ja maitseaine Sidrunhape Kolloidne veevaba ränidioksiid Titaandioksiid (E171) Sahharoos Kaaliumsorbaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Õhukese polümeerikattega tabletid: 5 aastat. Suukaudse suspensiooni graanulid: 2 aastat. Valmissuspensioon säilib 14 päeva, kui hoida temperatuuril kuni 25°C ja valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Õhukese polümeerikattega tabletid: Hoida temperatuuril kuni 25C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Suukaudse suspensiooni graanulid: Hoida temperatuuril kuni 30C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (alumiiniumfoolium, PVC/PVDC foolium): 14 õhukese polümeerikattega 250 mg tabletti karbis. Blisterpakend (alumiiniumfoolium, PVC/PVDC foolium): 14 õhukese polümeerikattega 500 mg tabletti karbis. Plastkorgiga (HDPE) suletud merevaikkollane klaaspudel (tüüp III) karbis. Pudelis on graanulid 60 ml suukaudse suspensiooni (125 mg/5 ml) valmistamiseks. Pakendis on kaasas suusüstal suukaudse suspensiooni manustamiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi käsitlemiseks

Suspensiooni valmistamine Raputage pudelit, et ravim tuleks pudeli põhja ja seinte küljest lahti. Suspensiooni valmistamiseks tuleb graanulitele lisada kahes jaos 42 ml puhastatud või keedetud ja jahutatud vett ning loksutada. Saadav suspensiooni kogus peab ulatuma pudelil märgitud mõõtjooneni. Hoiduge jõulisest ja/või pikaajalisest loksutamisest, see võib purustada graanulid, mille sisu on kibeda maitsega. Täpsemad juhised suspensiooni valmistamise kohta on kirjas pakendi infolehes. Raputage pudelit enne iga järgmist kasutuskorda, et ravim seguneks korralikult.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Fromilid 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 253999 Fromilid 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 254099 Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid: 362001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Fromilid 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 09.04.1999/15.09.2014 Fromilid 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 09.04.1999/15.09.2014 Fromilid 125 mg/5 ml suukaudse suspensiooni graanulid: 19.10.2001/19.10.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024