RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 750 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 750 mg lantaanile.

INN. Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Närimistabletid sisaldavad ka keskmiselt 1599 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valge, ümmargune, 20 mm, kaldservaga lame tablett, mille ühele küljele on pressitud S405/750.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainuüksi vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb täielikult katki närida ja mitte tervelt alla neelata. Närimise hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Kui on saadaval Fosrenol suukaudne pulber, võib sellega asendada närimistabletid patsientidel, kellel on tablettide närimisega raskusi (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65 aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et kontrollida fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol on närimistableti kujul, seega välditakse täiendavat vedeliku tarbimist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt.

Fosfaadi taseme kontrollimine seerumis on näidustatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaadi taseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbi viidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või sooleobstruktsiooniga patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Fosrenoli tabletid tuleb täiesti puruks närida ja mitte tervelt alla neelata (vt lõik 4.2). Tulenevalt närimata või puudulikult näritud Fosrenoli tablettide neelamisest on esinenud tõsiseid seedetrakti tüsistusi.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning deponeerumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Fosrenoli tarvitamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib hüpofosfateemia.

Alakeha läbivad röntgenkiired võivad lantaankarbonaati tarbiva patsiendi korral anda ebakvaliteetse röntgenpildi, sest ravim takistab objekti piisavat läbivalgustamist pildindusaine poolt.

Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav, et antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbi viidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Siiski on teoreetiliselt võimalikud koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin ning kui neid ühendeid tuleb koos manustada, soovitatakse, et nende ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus vähenes ligikaudu 50% selle kasutamisel koos Fosrenoliga üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ja ei inhibeeri oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidel näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub rinnapiima. Lantaani eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata/katkestada imetamine või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes seejuures arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, kui välja arvata peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seedetrakti reaktsioonid, mida saab vähendada Fosrenoli võtmisel koos toiduga ja üldiselt mööduvad need pideval manustamisel aja jooksul (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higieritus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, kurnatustunne, halb Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, Teadmata esineb toote jääke1 1 vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sh nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid lantaankarbonaadi raviga ajaliselt tihedalt seotud. Kliinilistes uuringutes oli allergiliste nahareaktsioonide esinemissagedus nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidu fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist. Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või CAPD-ravil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et

esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas) randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 ja 0,6 mmol/l platseebogrupis võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid esialgse kontsentratsiooni, võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5 nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli kontrollitud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised lisauuringud on näidanud, et mõnedel patsientidel säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks mingeid otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures keskmine suurenes 24 kuu jooksul 3 korda, võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul keskmiseni 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122…5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide keskmine ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Keskmine 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg).

Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma ühes uuringus, ja patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma teises uuringus, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat. Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidu fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaan esineb ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja ta imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Absoluutne suukaudne biosaadavus hinnatakse inimestel olevat < 0,002%.

Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250…1000 mg manustamist suurenes tervetel isikutel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on kooskõlas max lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel isikutel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine ( sd) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 ( 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 ( 40,5) nanogrammi x t/ml. Regulaarne taseme jälgimine veres 1707 neerudialüüsi viimane saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmetes kudedes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, sel ajal kui tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi kestusega. Pärast ravi lõpetamist varieerusid kudede vahel muutused lantaani tasemetes. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (keskmine luudesse jäänud protsent ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse deponeerumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (informatsiooni saamiseks lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1).

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu kolmandiku väiksemad, kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole teostatud. III faasi kliinilistesse uuringutesse sisenemise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast eksponeeritusest lantaanile ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine

Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel isikutel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% totaalsest plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust.

Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20 päeva pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures annuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning peetakse kliiniliselt vähe tähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani deponeerumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel eluajal läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiifilisi immunotoksilisuse uuringuid ei ole teostatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged silindrilised HDPE purgid, mis sisaldavad kunstsiidist spiraaltoru, koos lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurus

15, 45 tabletti. Mitmikpakendis on 90 (6 pakendit, igas 15 tk) närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

523406

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025