RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fleree, 13,5 mg intrauteriinne ravivahend

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Intrauteriinne ravivahend sisaldab 13,5 mg levonorgestreeli.

INN. Levonorgestrelum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. Lisateave toimeaine vabanemiskiiruste kohta vt lõik 5.2.

3. RAVIMVORM

Intrauteriinne ravivahend.

Intrauteriinne ravivahend (e emakasisene süsteem, ESS) koosneb poolläbipaistva membraaniga kaetud valgest või valkjast ravimisüdamikust, mis asetseb T-kujulise süsteemi vertikaalsel osal. Vertikaalne osa sisaldab lisaks veel horisontaalsete haarade lähedal paiknevat hõberõngast. Valge T-kujulise süsteemi vertikaalse osa ühes otsas on silmus ja teises otsas kaks horisontaalset haara. Silmuse külge on kinnitatud pruuni värvi eemaldusniidid. ESS-i vertikaalne osa on asetatud inserteri tipus olevasse paigaldustorusse. ESS ja inserter on ilma nähtavate lisanditeta.

Fleree mõõtmed: 28 x 30 x 1,55 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raseduse vältimine kuni 3 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fleree paigaldatakse emakaõõnde ja selle toime kestab kuni kolm aastat. Paigaldamine On soovitatav, et Fleree paigaldatakse ainult tervishoiutöötaja poolt, kellel on ESS-i paigaldamise kogemus ja/või kes on saanud vastava väljaõppe Fleree paigaldamiseks.

Enne paigaldamist tuleb patsiendile teha hoolikas läbivaatus, et tuvastada ESS-i paigaldamise mis tahes vastunäidustuste esinemine. Enne vahendi paigaldamist tuleb välistada rasedus ning arvestada ovulatsiooni ja viljastumisvõimalusega. Fleree ei sobi postkoitaalseks kontratseptsiooniks (vt lõik 4.3 ja 4.4 alalõik „Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon“).

Tabel 1. Millal paigaldada Fleree rasestumisvõimelisele naisele Fleree kasutamise - Fleree tuleb emakaõõnde paigaldada 7 päeva jooksul alates alustamine menstruatsiooni algusest. Sellisel juhul avaldub rasestumisvastane kaitse

Sünnitusjärgne Lisaks ülaltoodud juhistele (Fleree kasutamise alustamine). paigaldamine pärast Sünnitusjärgselt võib ESS-i paigaldada alles siis, kui emakas on taastanud emaka täielikku oma algse suuruse, kuid seda ei tohiks teha varem kui 6 nädalat pärast involutsiooni sünnitust. Kui involutsioon viibib olulisel määral, tuleks kaaluda võimalust Paigaldamine pärast Pärast esimese trimestri aborti võib Fleree paigaldada kohe. Sellisel juhul ei esimese trimestri aborti ole täiendavate rasestumisvastaste vahendite kasutamine vajalik. Fleree asendamine Fleree võib asendada uue ESS-iga menstruaaltsükli mis tahes päeval. Üleminek teiselt - Kui on piisav kindlus, et naine ei ole rase, võib Fleree paigaldada kohe. rasestumisvastaselt meetodilt (nt - Vajadus täiendava rasestumisvastase vahendi kasutamiseks: kui kombineeritud menstruatsiooni algusest on möödunud rohkem kui 7 päeva, peab naine hormonaalne järgmise 7 päeva jooksul hoiduma seksuaalvahekorrast või kasutama kontratseptiiv või täiendavat rasestumisvastast vahendit. implantaat)

Kohene sünnitusjärgne paigaldamine: Üldiselt soovitatakse teha sünnitusjärgseid paigaldamisi mitte varem kui 6 nädalat pärast sünnitust. Kohest sünnitusjärgset paigaldamist (kohe pärast platsenta eemaldamist) võib pakkuda ainult juhtudel, kui see on osa kohalikust heakskiidetud kliinilisest praktikast, pärast individuaalset kasu-riski hindamist, ning seda peavad tegema tervishoiutöötajad, kes on koolitatud ja kogenud koheses sünnitusjärgses paigaldamises. Kui see on asjakohane, tuleks naisi enne sünnitust nõustada kohese sünnitusjärgse paigaldamise võimalikkuse kohta ning teavitada, et sellega kaasneb suurem väljalanguse risk (vt lõik 4.4 „Väljalangus“), mis võib jääda märkamata. Nõustamise osana tuleb naisi teavitada enesekontrolli vajadusest pärast 6...8 nädalat ning alternatiivsetest rasestumisvastastest meetoditest, et tagada teadlik otsustamine.

MÄRKUS: Flereega kaasas olev inserter ei sobi koheseks sünnitusjärgseks paigaldamiseks. Inserteri kasutamine kohesel sünnitusjärgsel paigaldamisel suurendab vale paigutuse ja väljalanguse tõenäosust.

Koheseks sünnitusjärgseks paigaldamiseks tuleb eemaldada Fleree inserterist, paigaldades esmalt ESS ja seejärel vabastades selle, ning sisestada vastavalt tavapärasele praktikale. Vt paigaldusjuhiste jooniseid 2 ja 7, kuidas Flereed inserterist tõmmata ja vabastada.

Oluline teave, mida tuleb arvestada paigaldamise ajal või pärast seda Juhul kui paigaldamine on raske ja/või patsiendil esineb paigaldamise ajal või selle järgselt tõsiseid valusid või veritsust, tuleb arvestada perforatsiooni võimalusega ja teha vajalikud toimingud, nt füüsiline läbivaatus ja ultraheliuuring.

4 kuni 6 nädalat pärast paigaldamist tuleb naine uuesti läbi vaadata, et kontrollida eemaldusniite ja veenduda ESS-i õiges asendis. Vaid füüsiline läbivaatus (sh eemaldusniitide kontroll) ei pruugi olla piisav, välistamaks osalist perforatsiooni ja kaaluda võib ultraheliuuringut (vt lõik 4.4).

Flereed eristavad teistest ESS-idest ultraheliuuringul nähtav hõberõngas ja pruuni värvi eemaldusniidid. Fleree T-kujuline osa sisaldab baariumsulfaati, mis muudab vahendi röntgenuuringul nähtavaks.

Eemaldamine/asendamine Fleree eemaldatakse, tõmmates tangidega õrnalt eemaldusniitidest. Liigse jõu või teravate instrumentide kasutamisel võib süsteem eemaldamise käigus puruneda. Pärast eemaldamist tuleb Flereed kontrollida, veendumaks, et ESS on terve ja tervikuna eemaldatud. Kui eemaldusniite pole näha, tuleb süsteemi asukoht määrata ultraheliuuringu või mõne muud meetodi abil. Kui süsteem on emakaõõnes, võib selle eemaldada kitsaste tangidega. Selleks võib osutuda vajalikuks emakakaelakanali laiendamine või muu kirurgiline sekkumine.

Vahend tuleb eemaldada hiljemalt kolmanda aasta lõpus.

Kontratseptsioon pärast ESS-i eemaldamist

• Kui naine soovib sama meetodi kasutamist jätkata, saab uue vahendi paigaldada kohe pärast kasutatava vahendi eemaldamist.
• Kui naine ei soovi sama meetodiga jätkata, kuid ei soovi rasestuda, tuleb vahend eemaldada 7 päeva jooksul alates menstruatsiooni algusest, eeldusel et naisel on regulaarne menstruatsiooni tsükkel. Kui vahend eemaldatakse tsükli muul ajal või kui naisel ei esine regulaarseid menstruatsioone ja ta on olnud eelneva nädala jooksul vahekorras, siis võib ta rasestuda. Pideva kontratseptiivse toime tagamiseks tuleb juba vähemalt 7 päeva enne ESS-i eemaldamist hakata kasutama barjäärimeetodit (nt kondoom). Pärast ESS-i eemaldamist tuleb kohe alustada uue rasestumisvastase meetodiga (järgides selle kasutamise juhiseid).

Eakad patsiendid Üle 65-aastastel naistel ei ole Fleree kasutamist uuritud. Puudub näidustus Fleree kasutamiseks postmenopausis naistel.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega naistel ei ole Fleree kasutamist uuritud. Fleree on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega või maksakasvajaga naistel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega naistel ei ole Fleree kasutamist uuritud.

Lapsed Puudub näidustus selle vahendi kasutamiseks enne menarhet. Andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta neidudel on toodud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Vahendi peab paigaldama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilisi võtteid.

Fleree asub inserteris, mis on pakendatud steriilsesse pakendisse, mida ei tohi avada enne paigaldamisprotseduuri alustamist. Mitte resteriliseerida. Fleree on ainult ühekordseks kasutamiseks. Mitte kasutada, kui blisterpakend on kahjustatud või avatud. Mitte paigaldada pärast kõlblikkusaja lõppu, mis on märgitud karbil ja blistril pärast märget „EXP“.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Fleree väliskarbis sisaldub ka patsiendikaart, mis tuleb pärast paigaldamist täita ja anda patsiendile.

Ettevalmistused paigaldamiseks

• Teostage patsiendi läbivaatus, et välistada Fleree paigaldamise vastunäidustuste esinemine (vt lõik 4.3 ja 4.4 alalõik „Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon“).
• Sisestage tupepeegel, visualiseerige emakakael ja seejärel puhastage emakakael ja tupp põhjalikult sobiva antiseptilise lahusega.
• Vajadusel kasutage assistendi abi.
• Emaka stabiliseerimiseks kinnitage emakakaela eesmisele huulele kuultangid või mõned muud tangid. Tahapoole pööratud emaka korral võib olla sobivam kinnitada tangid emakakaela tagumisele huulele. Tangidest võib ettevaatlikult tõmmata, et emakakaelakanalit sirgemaks venitada. Kogu paigaldamisprotseduuri ajaks tuleb jätta tangid paigale ja säilitada õrna tõmmet emakakaelast.
• Viige emakasond läbi emakakaelakanali kuni emakapõhjani, et mõõta emakaõõne sügavust ja määrata emaka suund ning välistada mis tahes emakasiseste kõrvalekallete esinemine (nt vahesein, submukoossed fibroidid) või eelnevalt paigaldatud, kuid eemaldamata emakasisese kontratseptiivi olemasolu. Takistuse ilmnemisel kaaluge kanali laiendamist. Kui emakakaela tuleb laiendada, kaaluge valuvaigistite ja/või paratservikaalse blokaadi kasutamist.

Paigaldamine 1. Kõigepealt avage täielikult steriilne pakend (joonis 1). Seejärel kasutage aseptilisi võtteid ja steriilseid kindaid.

2. Selleks, et

tõmmata Fleree paigaldustorusse, lükake liugurit edasi noolega näidatud suunas kõige kaugemasse asendisse (joonis 2).

OLULINE! Ärge tõmmake liugurit allapoole, sest see võib Fleree enneaegselt vabastada. Pärast

vabastamist ei saa Flereed uuesti paigaldustorusse tõmmata.

3. Hoides liugurit

kõige kaugemas Joonis 3 asendis seadke ääriku ülemine serv skaalal kohta, mis mõõte- vastab sondiga mõõdetud emaka sügavusele (joonis 3).

4. Hoides liugurit kõige

kaugemas asendis, Joonis 4 viige paigaldustoru läbi emakakaelakanali emakasse, kuni äärik on emakakaelast ligikaudu 1,5…2,0 cm kaugusel (joonis 4).

OLULINE! Ärge suruge inserterit jõuga. Vajadusel laiendage emakakaelakanalit.

5. Hoides inserterit

paigal avage Fleree horisontaalsed haarad, tõmmates liugurit tagasi kuni tähiseni (joonis 5). Oodake 5…10 sekundit, et horisontaalsed haarad saaks täielikult avaneda.

6. Lükake paigaldustoru

õrnalt emakapõhja Joonis 6 poole, kuni äärik puudutab emakakaela. Fleree on nüüd fundaalses asendis (joonis 6).

7. Hoides

paigaldustoru kindlalt kohal, vabastage Fleree, tõmmates liugurit lõpuni alla (joonis 7). Hoides liugurit all eemaldage paigaldustoru emakast seda õrnalt välja tõmmates. Lõigake eemaldusniidid lühemaks, nii et emakakaelast väljapoole jääks nende pikkuseks ligikaudu 2…3 cm.

OLULINE! Kui te kahtlustate, et vahend ei ole õiges asendis, siis kontrollige selle asetust (nt ultraheliuuringuga). Kui vahend ei ole emakaõõnes õiges asendis, siis eemaldage see. Eemaldatud vahendit ei tohi uuesti paigaldada.

Eemaldamine/asendamine

Teavet vahendi eemaldamise/asendamise kohta vt lõik 4.2 Paigaldamine ja eemaldamine/asendamine Fleree eemaldatakse,

tõmmates tangidega õrnalt eemaldusniitidest (joonis 8). Te võite uue Fleree paigaldada kohe pärast eelmise eemaldamist. Pärast eemaldamist tuleb Flereed kontrollida, veendumaks, et ESS on terve ja tervikuna eemaldatud.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Äge või krooniline väikevaagna elundite põletik või seisundid, millega kaasneb väikevaagna organite suurem infektsiooni oht.
• Äge emakakaelapõletik või tupepõletik.
• Sünnitusjärgne endometriit või abordijärgne infektsioon viimase kolme kuu jooksul.
• Emakakaela intraepiteliaalne neoplaasia kuni väljaravimiseni.
• Emaka või emakakaela pahaloomuline kasvaja.
• Progestageen-tundlikud kasvajad, nt rinnanäärmevähk.
• Ebaselge etioloogiaga verejooks emakast.
• Kaasasündinud või omandatud emaka anomaalia, sh fibroidid, mis võivad häirida intrauteriinse ravivahendi paigaldamist ja/või püsimist (st kui need moonutavad emakaõõnt).
• Äge maksahaigus või maksakasvaja.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alljärgnevate seisundite esinemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb Flereed kasutada ettevaatusega pärast spetsialistiga konsulteerimist. Kaaluda võib ka juba paigaldatud Fleree eemaldamist:

• migreen, fokaalne migreen koos asümmeetrilise nägemiskaoga või muud sümptomid, mis osutavad mööduvale ajuisheemiale;
• erakordselt tugev peavalu;
• ikterus;
• oluline vererõhu tõus;
• raske arteriaalne haigus, nt insult või müokardiinfarkt.

Levonorgestreeli väike annus võib mõjutada glükoositaluvust, mistõttu tuleb Flereed kasutavatel diabeetikutel jälgida vere glükoosisisaldust. Üldjuhul ei tule siiski levonorgestreeli vabastavat ESS-i kasutavatel diabeetikutel raviskeemi muuta.

Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon Enne paigaldamist tuleb naist teavitada Flereega seotud kasuteguritest ja ohtudest (sh perforatsiooni nähtudest ja sümptomitest) ning emakavälise raseduse tekkeriskist, vt allpool. Vajalik on teostada füüsiline läbivaatus, sh väikevaagna ja rinnanäärmete läbivaatus. Arsti hinnangu alusel võib vajadusel teostada ka Pap-testi. Raseduse ning sugulisel teel levivate haiguste esinemine tuleb välistada ning suguelundite infektsioonid peab enne vahendi paigaldamist välja ravima. Kindlaks tuleb määrata emaka asend ja emakaõõne suurus. Fleree õige asetamine emakapõhja on oluline, et tagada vahendi maksimaalne efektiivsus ja vähendada selle väljalangemise ohtu. Hoolikalt tuleb järgida paigaldamisjuhiseid.

Erilist rõhku tuleb pöörata korrektse paigaldamisvõtte omandamisele.

Flereega kaasasolevad paigaldamisjuhised ja inserter ei sobi kohese sünnitusjärgse paigaldamise puhul (vt lõik 4.2).

Paigaldamisel ja eemaldamisel võib esineda valu ja veritsust. Protseduur võib vallandada vasovagaalse reaktsiooni (nt minestus või krambihood epilepsiat põdevatel patsientidel).

Naine tuleb uuesti läbi vaadata 4 kuni 6 nädala möödumisel paigaldamisest, et kontrollida eemaldusniite ja veenduda vahendi õiges asendis. Vahendi õige asendi kindlakstegemiseks võib kaaluda vaginaalset ultraheliuuringut. Kui Flereed ei ole võimalik emakaõõnest leida, tuleb arvestada väljalanguse või täieliku perforatsiooniga (vt allpool lõik "perforatsioon") ning võib teostada röntgenuuringu. Seejärel tuleb teha kordusuuring kord aastas või sagedamini, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Fleree ei ole ette nähtud kasutamiseks suguühtejärgse rasestumisvastase vahendina.

Fleree kasutamist vererohkete menstruatsioonide raviks või endomeetriumi hüperplaasia vältimiseks östrogeenasendusravi ajal ei ole uuritud. Seetõttu ei soovitata vahendit nende seisundite puhul kasutada.

Perforatsioon Emakasisene kontratseptiiv võib perforeerida või läbida emakakeha või emakakaela. Kõige sagedamini juhtub seda vahendi paigaldamise ajal, kuid perforatsioon võib ilmneda ka alles mõne aja möödudes. See võib vähendada Fleree efektiivsust. Juhul kui paigaldamine on raske ja/või patsiendil esineb paigaldamise ajal või selle järgselt tõsiseid valusid või veritsust, tuleb perforatsiooni välistamiseks teha kohe vajalikud toimingud, nt füüsiline läbivaatus ja ultraheliuuring. Mõnel neist juhtudest võib vahend paikneda emakaõõnest väljaspool. Sellisel juhul tuleb ravivahend (vajadusel operatsiooni teel) eemaldada.

ESV kasutajatel (N = 61 448 naist) läbi viidud suuremahulises prospektiivses võrdlevas mittesekkuvas kohortuuringus oli üheaastase jälgimisperioodi ajal perforatsiooni esinemissagedus kogu uuringus osalenud patsientide seas 1,3 juhtu (95% CI 1,1…1,6) 1000 ESV paigaldamise kohta. Levonorgestreeli sisaldava ESS-i kasutamisel oli perforatsiooni esinemissagedus 1,4 juhtu (95% CI 1,1…1,8) 1000 paigaldamise kohta ja vaske sisaldava ESV korral 1,1 juhtu (95% CI 0,7…1,6) 1000 paigaldamise kohta.

Uuringu andmetel suurenes perforatsioonirisk nii imetamise ajal kui ka paigaldamisel kuni 36 nädala jooksul pärast sünnitust (vt tabel 2). Mõlemad riskifaktorid ei sõltunud paigaldatava ESV tüübist.

Tabel 2. Perforatsiooni esinemissagedus 1000 paigaldamise kohta kõigi uuringus osalenute seas

üheaastase jälgimisperioodi ajal, stratifitseeritud imetamise ja sünnitusjärgse aja suhtes (sünnitanud naised) Paigaldamine kuni 36 5,6 1,7 nädala jooksul pärast sünnitust Paigaldamine enam 1,6 0,7 kui 36 nädalat pärast sünnitust

Uuringu ühe alamrühma jälgimisperioodi pikendati 5 aastani (N = 39 009 teist levonorgestreeli sisaldavat ESS-i või vaske sisaldavat ESV kasutanud naist, neist 73% kohta on olemas 5-aastase jälgimisperioodi andmed). Selles rühmas oli perforatsiooni esinemissagedus 5-aastase perioodi jooksul 2,0 juhtu 1000 paigaldamise kohta (95% CI 1,6…2,5). Ka neil uuringu alamrühma kuulunud naistel, keda jälgiti 5 aastat, suurenes perforatsiooni risk, kui vahend oli paigaldatud imetamise ajal või kuni 36 nädala jooksul pärast sünnitust.

Perforatsiooni risk võib suureneda emaka retroversiooni korral.

Pärast paigaldamist toimuv järelkontroll tuleb teostada vastavalt lõigus "Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon" toodud juhisele, sealhulgas kaaluda vaginaalselt ultraheliuuringut, et teha kindlaks vahendi õige asend 4…6 nädalat pärast paigaldamist, mida võib perforatsiooni riskifaktoritega naiste puhul vastavalt kliinilisele näidustusele kohandada. Eemaldusniitide kadumine Kui eemaldusniite ei ole järelkontrolli ajal emakakaelas näha, tuleb välistada vahendi märkamata jäänud väljalangus ja rasedus. Eemaldusniidid võivad olla tõmbunud üles emakasse või emakakaelakanalisse ning ilmuda uuesti nähtavale järgmise menstruatsiooni ajal. Kui rasedus on välistatud, leitakse eemaldusniidid sobivat instrumenti kasutades emakakaelakanalist tavaliselt üles. Kui eemaldusniite ei leita, tuleks arvestada vahendi võimaliku väljalanguse või perforatsiooniga. Ravivahendi asukoha määramiseks võib kasutada vaginaalset ultraheliuuringut. Kui ultraheliuuring ei ole kättesaadav või ei anna tulemusi, võib Fleree leidmiseks kasutada röntgenuuringut.

Rinnanäärmevähk 54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas, et kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide (KSK) (enamasti östrogeen-progestageen preparaatide) kasutajate seas on rinnanäärmevähi diagnoosimise suhteline risk vähesel määral tõusnud (RR = 1,24). Suurenenud risk väheneb järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK de kasutamise lõpetamist. Kuna rinnanäärmevähki esineb alla 40 aastastel naistel harva, on rinnanäärmevähi diagnoosimise tõus KSK de praegustel ja hiljuti lõpetanud kasutajatel väike, võrreldes rinnanäärmevähi üldise riskiga. Ainult progestageeni sisaldavaid „pille“ kasutavatel naistel on rinnanäärmevähi diagnoosimise tõenäosus arvatavasti samas suurusjärgus KSK de kasutajatega. Mitmetes vaatlusuuringutes on hinnatud rinnavähi riski levonorgestreeli sisaldava ESS-i kasutajatel, võrrelduna kas hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid mittekasutavate või levonorgestreeli ESS-i mittekasutavate isikutega. Mõned uuringud on näidanud riski vähest suurenemist levonorgestreeli ESS-i kasutajatel, teised uuringud ei ole seda kinnitanud. Üldiselt on olemasolevad tõendid vähem üheselt mõistetavad kui kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite puhul.

Emakaväline rasedus Kliinilistes uuringutes oli emakavälise raseduse üldine esinemissagedus Fleree kasutamisel ligikaudu 0,11 juhtu 100 naiseaasta kohta. Ligi pooled Fleree kasutamise ajal tekkivatest rasedustest on tõenäoliselt emakavälised. Naisi, kes kaaluvad Fleree kasutamist, tuleb teavitada emakavälise raseduse sümptomitest ja ohtudest. Kui naine rasestub Fleree kasutamise ajal, tuleb arvestada ja hinnata emakavälise raseduse võimalust.

Emakavälise raseduse oht on suurem naistel, kellel on eelnevalt olnud emakaväline rasedus, munajuhade operatsioon või väikevaagna elundite infektsioon. Emakavälise raseduse võimalusega tuleb arvestada alakõhu valu esinemisel, eriti siis, kui sellega kaasneb menstruatsiooni ärajäämine või kui veritsemine tekib amenorröaga naisel.

Kuna emakaväline rasedus võib mõjutada tulevikus naise viljakust, tuleb hoolikalt hinnata Fleree kasutamise kasu ja riske, seda eriti sünnitamata naistel.

Kasutamine sünnitamata naistel: kliinilise kogemuse puudumise tõttu ei ole Fleree esmavaliku rasestumisvastane vahend sünnitamata naistele.

Toimed menstruatsioonitsüklile Enamikul Fleree kasutajatest tekivad ootuspäraselt muutused menstruatsiooniaegses veritsuses. Neid muutusi põhjustab levonorgestreeli otsene toime endomeetriumile ja need ei pruugi olla seotud munasarjade talitlusega.

Ebaregulaarsed veritsused ja määrimine on esimestel kasutuskuudel tavalised. Seejärel põhjustab endomeetriumi tugev pärssimine menstruaalveritsuse kestuse ja mahu vähenemist. Vähene verevool areneb sageli edasi oligomenorröaks või amenorröaks.

Kliinilistes uuringutes kujunesid harv veritsemine ja/või amenorröa välja naistel järk-järgult. Kolmanda aasta lõpuks esines harva veritsemist ligikaudu 22,3% ja/või amenorröad 11,6% kasutajatest. Kui menstruatsioon ei alga kuue nädala möödumisel eelmisest menstruatsioonist, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Amenorröaga naistel ei ole vaja teha korduvaid rasedusteste, välja arvatud juhtudel, kui esineb ka teisi rasedusele viitavaid sümptomeid.

Kui veritsemine muutub ajaga tugevamaks ja/või ebaregulaarsemaks, tuleb kasutada asjakohaseid diagnostilisi meetmeid, sest ebaregulaarsed veritsused võivad olla endomeetriumi polüüpide, hüperplaasia või kasvaja sümptomiks ning rohke vereeritus võib osutada ESS-i väljalangemisele.

Väikevaagna elundite infektsioon Kuigi Fleree ja inserter on steriilsed, võivad need paigaldamisel aset leidva bakteriaalse saastumise tõttu muutuda mikroobikandjaks ülemises genitaaltraktis. Väikevaagna elundite infektsioonist on teatatud mis tahes ESS-i või emakasisese vahendi (ESV) kasutamisel. Kliinilistes uuringutes ilmnes väikevaagna elundite infektsiooni (pelvic inflammatory disease, PID) sagedamini Fleree kasutamise alguses. See on kooskõlas vaske sisaldavate ESV-de kohta avaldatud andmetega, mille alusel ilmneb PID-i kõige sagedamini esimesel 3 nädalal pärast vahendi paigaldamist, seejärel esinemissagedus väheneb.

Enne Fleree kasutamise otsust tuleb patsiente põhjalikult hinnata väikevaagna elundite infektsiooniga seostuvate riskitegurite suhtes (nt mitu seksuaalpartnerit, sugulisel teel levivad infektsioonid, eelnevalt esinenud PID). Väikevaagna infektsioonidel nagu PID-il, võivad olla tõsised tagajärjed ja need võivad kahjustada fertiilsust ning suurendada ektoopilise raseduse tekkeriski.

Sarnaselt teiste günekoloogiliste või kirurgiliste protseduuridega, võib ka ESV paigaldamise järgselt

esineda raskeid infektsioone või sepsist (sh A-grupi streptokokkide poolt põhjustatud sepsis), kuigi see on väga haruldane.

Juhul kui naisel esineb korduv endometriit või väikevaagna elundite põletik või kui äge infektsioon on raskekujuline või ei allu ravile, tuleb Fleree eemaldada. Väikseimadki viited infektsiooni olemasolule nõuavad kohest bakterioloogilist uuringut, soovitatav on patsiendi edasine jälgimine.

Väljalangus Fleree kliinilistes uuringutes oli vahendi väljalanguse esinemissagedus madal (< 4% paigaldatud vahenditest) ja samas vahemikus, nagu on teatatud teiste ESV-de ja ESS-ide kohta. Fleree osalise või täieliku väljalanguse sümptomid võivad olla veritsemine või valu. Siiski võib vahend emakaõõnest välja tulla ka nii, et naine seda ei märka, mistõttu kontratseptiivne kaitse kaob. Kuna Fleree vähendab menstruaalvere hulka, võib menstruatsiooniaegse veritsuse suurenemine osutada vahendi väljalangusele.

Vahendi väljalanguse risk on suurenenud:

• naistel, kellel on varem esinenud vererohkeid menstruatsioone;
• naistel, kellel on vahendi paigaldamise ajal normist suurem kehamassiindeks (KMI), väljalanguse risk suureneb koos KMI suurenemisega;
• naistel, kellel on paigaldatud vahend kohe pärast sünnitust (olemasoleva kirjanduse andmetel on väljalanguse määr 10...44%, vt lõik 4.8).

Naisi tuleb informeerida vahendi väljalanguse võimalikest sümptomitest. Samuti tuleb selgitada, kuidas kontrollida Fleree eemaldusniite ja soovitada pöörduda arsti poole, kui niite ei ole tunda. Fleree asukoha kindlakstegemiseni tuleb rasestumise vältimiseks kasutada barjäärimeetodit (nt kondoom).

Vahendi osaline väljalangus võib vähendada Fleree efektiivsust.

Osaliselt välja tulnud Fleree tuleb eemaldada. Uue vahendi võib paigaldada eemaldamise ajal, tingimusel, et on välistatud rasedus.

Munasarjatsüstid/suurenenud munasarjafolliikulid Kuna Fleree kontratseptiivne toime on emakas põhiliselt paikne, ei esine rasestumisvõimelistel naistel tavaliselt muutusi ovulatoorses funktsioonis, sh regulaarses folliikuli arenemises, ootsüüdi vabanemises ja folliikuli atreesias. Mõnikord folliikuli atreesia peetub ja folliikuli kasv võib jätkuda. Neid suurenenud folliikuleid ei ole kliiniliselt võimalik munasarjatsüstidest eristada ja kliinilistes uuringutes on neist teatatud kui ravimi kõrvaltoimetest ligikaudu 13,2% naistest, kes kasutavad Flereed, sh on teatatud munasarjatsüstist, hemorraagilisest munasarjatsüstist ja rebenenud munasarjatsüstist. Suurem osa nendest tsüstidest on asümptomaatilised, kuigi vahel võib nendega kaasneda vaagnavalu või düspareuunia.

Enamikul juhtudel kaovad suurenenud folliikulid spontaanselt kahe kuni kolme kuu möödumisel. Kui suurenenud folliikul ei kao spontaanselt, võib osutuda vajalikuks ultraheliuuring ja muude diagnostiliste meetmete/ravimeetmete kasutamine. Harvadel juhtudel võib olla vajalik kirurgiline sekkumine. Psühhiaatrilised häired Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teadaolevad kõrvaltoimed on meeleolulangus ja depressioon (vt lõik 4.8). Depressioon võib olla raske ning see on suitsiidikäitumise ja suitsiidi teadaolev riskitegur. Meeleolumuutuste ja depressioonisümptomite tekkimisel, sealhulgas kohe pärast ravi alustamist, tuleb naistel soovitada pöörduda oma tervishoiutöötaja poole.

Ettevaatusabinõud eemaldamisel Liigse jõu või teravate instrumentide kasutamisel võib süsteem eemaldamise käigus puruneda (vt lõik 4.2). Pärast eemaldamist tuleb Flereed kontrollida, veendumaks, et ESS on terve ja tervikuna eemaldatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda samaaegselt kasutatavate ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Teiste ravimite mõju Fleree toimele Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusel võib suguhormoonide kliirens suureneda või väheneda.

Levonorgestreeli kliirensit suurendavad ained, nt Fenütoiin, barbituraadid, primidoon, karbamasepiin, rifampitsiin, võimalik, et ka okskarbasepiin, topiramaat, felbamaat, griseofulviin ning tooted, mis sisaldavad ravimtaime harilik naistepuna. Nende ravimite mõju Fleree kontratseptiivsele efektiivsusele ei ole teada, kuid paiksest toimemehhanismist lähtuvalt ei ole see arvatavasti kuigi oluline.

Ained, millel on erinevad toimed levonorgestreeli kliirensile Suguhormoonidega koosmanustamisel võivad mitmed HIV/HCV-proteaasi inhibiitorid ja mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid suurendada või vähendada progestiini plasmakontsentratsiooni.

Levonorgestreeli kliirensit vähendavad ained (ensüümide inhibiitorid), nt CYP3A4 tugevad ja mõõdukad inhibiitorid, nagu asooli tüüpi seenevastased ained (nt flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool), verapamiil, makroliidid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin), diltiaseem ja greibimahl võivad suurendada progestiini plasmakontsentratsiooni.

Magnetresonantstomograafia (MRT) Mittekliinilised uuringud on näidanud, et patsienti saab pärast Fleree paigaldamist ohutult skaneerida järgmistes tingimustes: staatiline magnetväli 3 Teslat või nõrgem, maksimaalne magnetvälja ruumiline gradient 720 Gauss/cm või väiksem. Nendes tingimustes oli 15-minutilisel skaneerimisel tekkinud maksimaalne temperatuuri tõus Fleree paigalduskohas 1,8 °C. Kujutisehõivel võib tekkida väike artefakt, kui uuritav ala on täpselt sama, kus paikneb Fleree või on sellele alale suhteliselt lähedal.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamine ei mõjuta tulevase fertiilsuse kulgu. Intrauteriinse ravivahendi eemaldamisel naise normaalne fertiilsus taastub (vt lõik 5.1).

Rasedus Raseduse korral on Fleree kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui naine rasestub Fleree kasutamise ajal, tuleb vahend esimesel võimalusel eemaldada, sest iga emakasisese kontratseptiivi jätmine in situ võib suurendada iseenesliku abordi ja enneaegse sünnituse ohtu. Ka Fleree eemaldamine või emaka sondeerimine võib põhjustada spontaanset aborti. Ektoopiline rasedus tuleb välistada.

Kui naine soovib rasedust säilitada ja vahendi eemaldamine ei ole võimalik, tuleb naist teavitada riskidest ja enneaegse sünnituse võimalikest tagajärgedest imikule. Sellise raseduse kulgu tuleb hoolikalt jälgida. Naisele tuleb öelda, et ta peab teavitama kõigist sümptomitest, mis viitavad raseduse komplikatsioonidele, nagu nt spastilised valud alakõhus koos palavikuga.

Kuna levonorgestreel vabaneb emakaõõnde, ei saa naissoost loodetel välistada suurenenud riski virilisatsiooninähtude tekkeks. Kui levonorgestreeli sisaldav ESS jäi raseduse ajaks emakasse ja loode oli seetõttu lokaalses kokkupuutes levonorgestreeliga, esines naissoost loodetel üksikjuhtudel väliste suguelundite maskulinisatsiooni.

Imetamine Tõenäoliselt ei põhjusta mis tahes ainult progestageeni sisaldava meetodi kasutamine kuus nädalat pärast sünnitust kahjulikku mõju imiku kasvule ega arengule. Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamine ei mõjuta rinnapiima kogust ega kvaliteeti. Imetavatel emadel imendub rinnapiima väike kogus progestageeni (ligikaudu 0,1% levonorgestreeli annusest).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fleree ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Pärast Fleree paigaldamist muutub suuremal osal naistest veritsuste iseloom. Aja jooksul suureneb amenorröa ja harvaesineva veritsuse esinemissagedus ning väheneb pikema kestusega, ebaregulaarsete ja sagedaste veritsuste esinemissagedus. Kliinilistes uuringutes täheldati järgmiseid menstruaalveritsuse mustreid.

Tabel 3. Kliinilistes uuringutes Fleree kasutamisel teatatud veritsusmustrid Fleree Esimesed Järgmised Amenorröa < 1% 3% 6% 12% Harvad veritsused 8% 19% 20% 22% Sagedased veritsused 31% 12% 8% 4% Ebaregulaarsed veritsused* 39% 25% 18% 15% Pika kestusega veritsused* 55% 14% 6% 2% *Ebaregulaarse ja pika kestusega veritsusega uuritavad võivad kuuluda ka ühte teistest kategooriatest (v.a amenorröa). Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Allolevas tabelis on kokkuvõte Fleree kasutamise ajal teatatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Psühhiaatrilised Depressiivne meeleolu/ häired depressioon, Närvisüsteemi häired Peavalu Migreen Vaskulaarsed häired Pearinglus Seedetrakti häired Kõhuvalu/vaagna valu Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Akne/seborröa Alopeetsia Hirsutism kahjustused Reproduktiivse Muutused veritsuses, sh Ülemiste suguelundite Emaka süsteemi ja suurenenud ja vähenenud infektsioon, perforatsioon*** rinnanäärme häired menstruaalverejooksud, düsmenorröa,

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Uuringud Kehakaalu suurenemine * Kliinilistes uuringutes tuli munasarjatsüstidest teatada kui kõrvaltoimetest juhul, kui need olid tavatud, mittefunktsionaalsed tsüstid ja/või ultraheliuuringul diameetriga > 3 cm. **„Väga sage” (≥ 1/10), kui paigaldamine toimub kohe pärast sünnitust. Olemasoleva kirjanduse andmetel jääb see vahemikku 10...44%. *** Esinemissagedus põhineb vaske sisaldava ESV või teise levonorgestreeli sisaldava ESS-i kasutajatel läbi viidud suuremahulise prospektiivse võrdleva mittesekkuva kohortuuringu andmetel, mis näitas, et sõltumatuteks perforatsiooni riskifaktoriteks on paigaldamine imetamise perioodil ja kuni 36 nädala jooksul pärast sünnitust (vt lõik 4.4 alalõik „Perforatsioon“). Flereega läbi viidud kliinilistes uuringutes, mis ei hõlmanud imetavaid naisi, oli perforatsiooni esinemissagedus „harv“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Levonorgestreeli vabastava ESS-i kasutamisel on teatatud ülitundlikkuse juhtudest, sh nahalööbe, urtikaaria ja angioödeemi esinemisest.

Kui naine rasestub Fleree kasutamise ajal, suureneb suhteline tõenäosus, et rasedus on emakaväline (vt lõik 4.4).

Suguühte ajal võib partner tunda eemaldusniite.

Seoses Fleree paigaldamise või eemaldamisega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: protseduuril esinev valu, protseduuril esinev veritsus, paigaldamisega seotud vasovagaalne reaktsioon koos pearingluse või minestusega. Epileptilistel patsientidel võib protseduur esile kutsuda krambihoo.

ESV paigaldamise järgselt on esinenud sepsist (sh A-grupi streptokokkide poolt põhjustatud sepsis) (vt lõik 4.4 alalõik „Väikevaagna elundite infektsioon“).

Lapsed Fleree ohutusprofiil neidudel oli teostatud uuringu (osales 304 neidu) andmetel sarnane täiskasvanute omaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ei ole asjakohane.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: plastist emakasisene vahend levonorgestreeliga, ATC-kood: G02BA03.

Farmakodünaamilised toimed Flereel on peamiselt paiksed progestageensed toimed emakaõõnes. Levonorgestreeli kõrge kontsentratsioon endomeetriumis inhibeerib endomeetriumi östrogeeni- ja progesterooni retseptoreid. Endomeetrium muutub tsirkuleeriva östradiooli suhtes mittetundlikuks ja avaldub tugev antiproliferatiivne toime. Kasutamisel tekib morfoloogiliselt nähtav endomeetriumi muutus ja nõrk võõrkehast põhjustatud paikne reaktsioon. Emakakaela lima tihenemine takistab sperma tungimist läbi emakakaelakanali. Emaka ja munajuhade keskkond inhibeerib spermatosoidide liikuvust ja funktsiooni, hoides ära viljastumise. Flereega läbi viidud kliinilistes uuringutes esines ovulatsioon suuremal osal uuritud patsientidest. Tõendatud ovulatsioon ilmnes esimesel aastal 34-l naisel 35-st, teisel aastal 26-l naisel 27-st ja kolmandal aastal kõigil 26-l naisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Fleree kontratseptiivset efektiivsust hinnati kliinilises uuringus 1432-l Flereed kasutanud naisel vanuses 18…35 aastat, kelle hulgas oli 38,8% (556) sünnitamata naisi, kellest omakorda 83,6% (465) polnud kunagi rasedad olnud. Esimese aasta Pearli indeks oli 0,41 (95% usalduspiir 0,13...0,96) ja 3 aasta Pearli indeks oli 0,33 (95% usalduspiir 0,16...0,60). Kontratseptsiooni ebaõnnestumise määr oli esimese aasta kohta ligikaudu 0,4%, kumulatiivne kontratseptsiooni ebaõnnestumise määr 3 aasta kohta oli ligikaudu 0,9%. Ebaõnnestumise määra hulka kuuluvad ka tuvastamata väljalangemise ja perforatsiooni järel tekkinud rasedused. Levonorgestreeli vabastava ESS-i kasutamine ei mõjuta edasist fertiilsust. Suurema levonorgestreeli annusega ESS-i korral rasestus 12 kuu jooksul pärast vahendi eemaldamist 80% rasestuda soovivatest naistest.

Fleree ohutusprofiil neidudel oli teostatud uuringu (osales 304 neidu) andmetel sarnane täiskasvanute omaga. Vahendi efektiivsus on alla 18-aastaste ja üle 18-aastaste kasutajate seas eeldatavalt sama.

Fleree kasutamisel põhjustab menstruatsioonimustri muutusi levonorgestreeli otsene toime endomeetriumile, need muutused ei pruugi peegeldada munasarjade tsüklit. Erinevate veritsusmustritega naistel ei esine selgeid erinevusi folliikulite arengus, ovulatsioonis ega östradiooli ja progesterooni tootmises. Endomeetriumi proliferatsiooni pärssimine võib esimestel kasutuskuudel kutsuda esile algselt suurema määrimise. Selle järel väheneb Fleree kasutamise ajal endomeetriumi tugeva pärssimise tõttu menstruaalveritsuste kestus ja erituva vere hulk. Vähene verevool areneb sageli edasi oligomenorröaks või amenorröaks. Normaalne munasarjade funktsioon ja östradiooli tase säilivad ka siis, kui Fleree kasutajatel on amenorröa.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Levonorgestreel vabaneb paikselt emakaõõnde. In vivo vabanemise kõverat iseloomustab esialgne järsk langus, mis järk-järgult aeglustub ning pärast esimest aastat muutub vähe kuni 3-aastase kasutusaja lõpuni. Tabelis 4 on esitatud hinnangulised vabanemiskiirused in vivo erinevatel ajahetkedel.

Tabel 4. Hinnangulised in vivo vabanemiskiirused täheldatud ex vivo jääksisalduse andmete alusel Aeg Hinnanguline in vivo vabanemiskiirus 24 päeva pärast paigaldamist 14 60 päeva pärast paigaldamist 10 1 aasta pärast paigaldamist 6 3 aastat pärast paigaldamist 5 Keskmine esimese aasta kohta 8 Keskmine 3 aasta kohta 6

Imendumine Seerumi kontsentratsiooni mõõtmised näitavad, et pärast paigaldamist vabaneb levonorgestreel ESS-ist kohe emakaõõnde. Vabanenud levonorgestreelist on enam kui 90% süsteemselt saadaval. Levonorgestreeli maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse esimese kahe nädala jooksul pärast Fleree paigaldamist. Seitse päeva pärast paigaldamist määratud levonorgestreeli keskmine sisaldus oli 162 pg/ml (5. protsentiil: 102 pg/ml kuni 95. protsentiil: 249 pg/ml). Seejärel hakkab levonorgestreeli sisaldus seerumis aja jooksul vähenema, et jõuda 3 aasta möödumisel keskmise sisalduseni 59 pg/ml (5. protsentiil: 36 pg/ml kuni 95. protsentiil: 92 pg/ml). Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamisel põhjustab ravimi kõrge lokaalne kontsentratsioon emakaõõnes suure kontsentratsioonide erinevuse endomeetriumis ja müomeetriumis (erinevus endomeetriumis ja müomeetriumis on > 100-kordne) ning levonorgestreeli madala sisalduse seerumis (erinevus endomeetriumis ja seerumis on > 1000-kordne).

Jaotumine Levonorgestreel seondub mittespetsiifiliselt seerumi albumiiniga ja spetsiifiliselt suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG). Vähem kui 2% levonorgestreelist esineb vereringes vaba steroidina. Levonorgestreel seondub suure afiinsusega SHBG-ga. Vastavalt sellele põhjustab SHBG sisalduse muutumine seerumis kas levonorgestreeli kogusisalduse suurenemist (SHBG suurema sisalduse korral) või vähenemist (SHBG väiksema sisalduse korral) seerumis. Esimese kuu jooksul pärast Fleree paigaldamist vähenes SHBG sisaldus keskmiselt 15%, misjärel püsis 3-aastase kasutusperioodi ajal stabiilsena. Levonorgestreeli keskmine näiline jaotusruumala on ligikaudu 106 l.

Biotransformatsioon Levonorgestreel metaboliseerub ulatuslikult. Kõige tähtsamad metaboolsed mehhanismid on Δ4-3-okso- rühma redutseerimine ja positsioonide 2α, 1β ning 16β hüdroksüülimine, millele järgneb konjugatsioon. Põhiline levonorgestreeli oksüdatiivses metabolismis osalev ensüüm on CYP3A4. Olemasolevad in vitro andmed viitavad, et CYP-i poolt vahendatud biotransformatsiooni reaktsioonid võivad olla levonorgestreeli puhul väheolulised, võrrelduna redutseerimise ja konjugatsiooniga.

Eritumine Levonorgestreeli plasma kogukliirens on ligikaudu 1,0 ml/min/kg. Muutumatu levonorgestreel eritub ainult jälgedena. Metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga eritussuhtes ligikaudu 1:1. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1 päev.

Lineaarsus/mittelineaarsus Levonorgestreeli farmakokineetika sõltub SHBG sisaldusest, mida omakorda mõjutavad östrogeenid ja androgeenid. SHBG sisalduse vähenemine toob kaasa levonorgestreeli kogukontsentratsiooni vähenemise seerumis, osutades levonorgestreeli mittelineaarsele farmakokineetikale ajas. Arvestades Fleree peamiselt paikset toimet, ei mõjuta see tõenäoliselt vahendi efektiivsust.

Lapsed Üheaastases III faasi uuringus, mis viidi läbi neiudel, kellel esines juba menstruatsioone (keskmine vanus 16,2 eluaastat, vahemikus 12…18 eluaastat) ilmnes 283 neiu farmakokineetiliste andmete analüüsis, et võrrelduna täiskasvanutega oli levonorgestreeli plasmakontsentratsioon neidudel vähesel määral (ligikaudu 10%) tõusnud. Need andmed on seletatavad neidude üldiselt väiksema kehakaaluga. Neidudel määratud levonorgestreeli kontsentratsioonid jäävad siiski täiskasvanutega samasse vahemikku, olles suures osas sarnased.

Fleree paigaldamise järgselt ei esine tõenäoliselt erinevusi levonorgestreeli farmakokineetikas neidude ja täiskasvanute vahel.

Etnilised erinevused

Aasia ja Vaikse ookeani piirkonnas (93% Aasia naised, 7% muu etnilise päritoluga naised) viidi läbi kolm aastat kestnud Fleree III faasi uuring. Kui omavahel võrreldi selles uuringus asiaatidelt saadud levonorgestreeli farmakokineetilisi näitajaid teise, europiidse rassi naistel läbi viidud III faasi uuringu tulemustega, siis ei täheldatud süsteemsetes vereplasma tasemetes ja teistes farmakokineetilistes näitajates kliiniliselt olulisi erinevusi. Ka toimeaine ööpäevane vabanemiskiirus Flereest oli mõlemas populatsioonis sama. Fleree kasutamisel ei esine eeldatavalt erinevusi levonorgestreeli farmakokineetikas europiidse rassi ja asiaatide vahel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, farmakokineetika ja toksilisuse, sh levonorgestreeli genotoksilisuse ja kartsinogeensuse potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringud, kus ahvidele manustati emakasiseselt levonorgestreeli 9…12 kuud, kinnitasid lokaalset farmakoloogilist aktiivsust koos hea lokaalse taluvusega ja süsteemse toksilisuse puudumist. Küülikutel ei täheldatud pärast levonorgestreeli emakasisest manustamist embrüotoksilisust. Hormoonimahuti elastomeerist osade, toote polüetüleenist materjalide, samuti hõberõnga, hõbedaprofiili ja elastomeeri ning levonorgestreeli kombinatsiooni ohutuse hindamisel nii geneetilise toksilisuse põhjal standardsetes in vitro ja in vivo katsesüsteemides, kui ka hiirte, rottide, merisigade ja küülikutega läbi viidud biosobivuse katsetes ning in vitro katsesüsteemides ei avaldunud biosobimatust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüdimetüülsiloksaanelastomeer Kolloidne veevaba ränidioksiid Polüetüleen Baariumsulfaat Must raudoksiid (E172) Hõbe

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on üksikult pakendatud eemaldatava kattega (PE) kuumvormitud blisterpakendisse (PETG). Pakendi suurused: 1 x 1 ja 5 x 1.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on müügil steriilses pakendis, mida ei tohi avada enne, kui alles vahetult enne paigaldamist. Iga ravivahendi käsitsemisel tuleb järgida aseptika nõudeid. Kui steriilse pakendi tihend on katki, tuleb pakendis olev ravivahend hävitada vastavalt kohalikele bioohtlike jäätmete käsitsemise nõuetele. Eemaldatud Fleree ja inserter tuleb hävitada samal viisil. Väliskarpi ja sisemist blisterpakendit võib käsitseda olmejäätmetena.

MÄRKUS: Flereega kaasas olev inserter ei sobi koheseks sünnitusjärgseks paigaldamiseks. Inserteri kasutamine kohesel sünnitusjärgsel paigaldamisel suurendab vale paigutuse ja väljalanguse tõenäosust. Koheseks sünnitusjärgseks paigaldamiseks tuleb eemaldada Fleree inserterist, paigaldades esmalt ESS ja seejärel vabastades selle, ning sisestada vastavalt tavapärasele praktikale. Vt paigaldusjuhiste jooniseid 2 ja 7, kuidas Flereed inserterist tõmmata ja vabastada.

Vahendi peab paigaldama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilisi võtteid (vt lõik 4.2).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

805513

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.02.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.01.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026