Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Fetcroja 1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab tsefiderokoolsulfaattosilaati koguses, mis vastab 1 g tsefiderokoolile.
Teadaolevat toimet omav abiaine
Üks viaal sisaldab ligikaudu 7,64 mmol naatriumi (ligikaudu 176 mg).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).
Valge kuni valkjas pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Fetcroja on näidustatud aeroobsete gramnegatiivsete organismide poolt põhjustatud infektsioonide raviks piiratud ravivõimalustega täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).
Antibakteriaalsete ainete kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Fetcrojat on soovitatav kasutada piiratud ravivõimalustega patsientide raviks ainult pärast konsulteerimist arstiga, kellel on piisavalt kogemusi nakkushaiguste ravi alal. Annustamine
Tabel 1 Fetcroja soovitatav annus1 patsientidele, kelle kreatiniini kliirens (CrCL) on ≥ 90 ml/min2 Neerufunktsioon Annus Sagedus Ravi kestus Normaalne neerufunktsioon 2 g Iga 8 tunni Kestus olenevalt (CrCL ≥ 90 kuni < 120 ml/min) järel infektsioonikohast3
Suurenenud neerukliirens 2 g Iga 6 tunni Kestus olenevalt (CrCL ≥ 120 ml/min) järel infektsioonikohast3
1Kasutamiseks koos anaeroobsete patogeenide ja/või grampositiivsete patogeenide suhtes aktiivsete antibakteriaalsete ainetega, kui need teadaolevalt infektsiooniprotsessis osalevad või on selline kahtlus. 2Arvutatud Cockcrofti-Gaulti valemi järgi. 3Näiteks tüsistunud kuseteede infektsioonide, sealhulgas püelonefriidi, ja tüsistunud kõhuõõneinfektsioonide korral on ravi soovitatav kestus 5 kuni 10 päeva. Haiglatekkese kopsupõletiku, sealhulgas ventilaatorpneumoonia korral on ravi soovitatav kestus 7 kuni 14 päeva. Vajalik ravi kestus võib olla kuni 21 päeva.
Erirühmad
Neerufunktsiooni kahjustus
Tabel 2 Fetcroja soovitatav annus patsientidele, kellel on CrCl < 90 ml/min1
Neerufunktsioon Annus Sagedus Kerge neerukahjustus 2 g Iga 8 tunni järel
(CrCL ≥ 60 kuni < 90 ml/min) Mõõdukas neerukahjustus 1,5 g Iga 8 tunni järel (CrCL ≥ 30 kuni < 60 ml/min)
Raske neerukahjustus: 1 g Iga 8 tunni järel (CrCL ≥ 15 kuni < 30 ml/min)
Lõppstaadiumis neeruhaigus 0,75 g Iga 12 tunni järel (CrCL < 15 ml/min)
Aeg-ajalt hemodialüüsi saav patsient2 0,75 g Iga 12 tunni järel
1Arvutatud Cockcrofti-Gaulti valemi järgi. 2Hemodialüüs eemaldab tsefiderokooli, mistõttu tuleb tsefiderokooli hemodialüüsi päevadel manustada võimalikult varakult pärast hemodialüüsi lõpetamist.
Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed Fetcroja ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Intravenoosne. Fetcrojat manustatakse intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Kui ravi mõne teise ravimi ja Fetcroja kombinatsiooniga on vältimatu, ei tohi neid manustada samas süstlas ega samas infusioonilahuses. Eri ravimite manustamise vahel on soovitatav infusiooniliine piisavalt loputada.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Ülitundlikkus ükskõik millise tsefalosporiinide rühma kuuluva antibakteriaalse ravimi suhtes.
Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millist muud tüüpi beetalaktaamide rühma kuuluva antibakteriaalse aine suhtes (nt penitsilliinid, monobaktaamid või karbapeneemid).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkusreaktsioonid
Tsefiderokooli kasutamisel on esinenud ülitundlikkust (vt lõigud 4.3 ja 4.8).
Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust karbapeneemide, penitsilliinide või muude beetalaktaamidest antibakteriaalsete ainete suhtes, võivad olla ülitundlikud ka tsefiderokooli suhtes. Enne ravi alustamist Fetcrojaga tuleb hoolikalt uurida, kas beetalaktaamantibiootikumide suhtes on varem ülitundlikkusreaktsioone esinenud (vt lõik 4.3).
Raske allergilise reaktsiooni korral tuleb ravi Fetcrojaga kohe lõpetada ja alustada piisavate erakorraliste meetmete rakendamist.
Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisus
Tsefiderokooli kasutamisel on esinenud Clostridioides difficile’st põhjustatud kõhulahtisust (vt lõik 4.8). See diagnoos võib raskuselt ulatuda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini ja patsientide puhul, kellel tekib tsefiderokooli manustamise ajal või järel kõhulahtisus, tuleb sellega arvestada. Sel juhul tuleb kaaluda ravi lõpetamist tsefiderokooliga ja toetavaid meetmeid koos spetsiaalse Clostridium difficile vastase raviga. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda.
Krambihood
Tsefalosporiine on loetud krambihoogude vallandajateks. Patsiendid, kellel esineb teadaolevalt krambihooge, peavad krambivastast ravi jätkama. Patsiente, kellel tekivad fokaalsed treemorid, müokloonus või krambihood, tuleb neuroloogiliselt hinnata ja neil tuleb alustada krambivastast ravi, kui seda ei ole veel alustatud. Vajadusel tuleb tsefiderokooli annust neerufunktsioonist lähtuvalt kohandada (vt lõik 4.2) või ravi tsefiderokooliga lõpetada.
Kliiniliste andmete piiratus
Kliinilistes uuringutes on tsefiderokooli kasutatud ainult järgmist tüüpi infektsioonidega patsientide raviks: tüsistunud kuseteede infektsioonid; haiglatekkene kopsupõletik, ventilaatorpneumoonia, tervishoiuga seotud kopsupõletik; sepsis ning baktereemiaga patsiendid (mõningatel ei ole esmast infektsioonikollet tuvastatud). Tsefiderokooli kasutamine gramnegatiivsete aeroobsete patogeenide poolt põhjustatud infektsioonide raviks patsientidel, kelle ravivõimalused on piiratud, põhineb tsefiderokooli farmakokineetika- farmakodünaamika analüüsidel ja piiratud kliinilistel andmetel randomiseeritud kliinilisest uuringust, milles 80 patsienti raviti tsefiderokooliga ja 38 patsienti said karbapeneemi suhtes resistentsete organismide poolt põhjustatud infektsioonide parimat saada olevat ravi.
Karbapeneemi suhtes resistentsete gramnegatiivsete bakterite poolt põhjustatud infektsioonidega patsientide üldsuremus
Randomiseeritud, avatud uuringus kriitiliselt haigete patsientidega, kellel olid teadaolevalt karbapeneemi suhtes resistentsete gramnegatiivsete bakterite poolt põhjustatud infektsioonid või nende kahtlus, täheldati tsefiderokooliga ravitud patsientidel üldsuremuse suuremat esinemissagedust võrreldes parima saada oleva raviga. Üldsuremus oli tsefiderokooli kasutamisel 28. päevaks suurem patsientidel, kellel raviti haiglatekkest kopsupõletikku, baktereemiat ja/või sepsist [25/101 (24,8%) vs 9/49 (18,4%) parima saada oleva ravi korral; raviviiside vahe oli 6,4%, 95% usaldusvahemik (-8,6; 19,2)]. Üldsuremus püsis tsefiderokooliga ravitud patsientidel suurem uuringu lõpuni [34/101 (33,7%) vs 9/49 (18,4%) parima saada oleva ravi korral; raviviiside vahe oli 15,3%, 95% usaldusvahemik (-0,2, 28,6)]. Suremuse tõusu põhjust ei ole kindlaks tehtud. Tsefiderokooli rühmas oli suremus seotud bakterist Acinetobacter spp. poolt põhjustatud infektsiooniga, mis moodustas enamiku mittefermenteerivate bakterite põhjustatud infektsioonidest. Seevastu ei olnud suremus suurem
tsefiderokooli võrdlemisel parima saada oleva raviga teiste mittefermenteerivate bakterite poolt põhjustatud infektsioonide korral.
Tsefiderokooli toimespekter
Tsefiderokoolil on vähene aktiivsus enamiku grampositiivsete organismide ja anaeroobide suhtes või see aktiivsus puudub (vt lõik 5.1). Kui nende patogeenide osalus infektsiooni tekkes on teada või on selline kahtlus, tuleb kasutada täiendavaid antibakteriaalseid ravimeid.
Mittetundlikud organismid
Tsefiderokooli kasutamisel võib tekkida mittetundlike organismide ülekasv, mille tõttu võib olla vajalik ravi lõpetada või rakendada muid sobivaid meetmeid.
Neerufunktsiooni jälgimine
Neerufunktsiooni tuleb regulaarselt jälgida, sest ravikuuri ajal võib osutuda vajalikuks annust kohandada.
Ravimi/laborianalüüside vastastikune mõju
Tsefiderokool võib põhjustada mõõteribaga uriinianalüüside (uriini valgu-, ketoonide- või peitveresisaldus) valepositiivseid tulemusi. Kliinilises laboris tuleb kasutada positiivsete testide kinnitamiseks alternatiivseid analüüsimeetodeid.
Antiglobuliini testi (Coombsi test) serokonversioon
Ravi ajal tsefiderokooliga võib otsene või kaudne Coombsi test olla positiivne.
Piiratud naatriumisisaldusega dieet
Üks 1 g viaal sisaldab ligikaudu 7,64 mmol naatriumi (ligikaudu 176 mg).
Tsefiderokooli üks 2 g annus sisaldab pärast 100 ml 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega lahustamist 30,67 mmol (705 mg) naatriumi, mis on võrdne ligikaudu 35%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Ööpäevane naatriumi koguannus (2 g manustamisel 3 korda ööpäevas) tsefiderokooliga ravimise ajal on 2,1 g, mis on veidi suurem WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Pärast lahustamist 100 ml dekstroosi 5% süstelahusega sisaldab üks 2 g tsefiderokooli annus 15,28 mmol (352 mg) naatriumi. Ööpäevane naatriumi koguannus (2 g manustamisel 3 korda ööpäevas) pärast tsefiderokooli lahustamist dekstroosi 5% süstelahusega on 1056 mg, mis on ligikaudu 53% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro uuringute põhjal ja kahe I faasi kliinilise uuringu põhjal tsefiderokooli ja tsütokroom P450 ensüümide (CYP-id) substraatide, inhibiitorite või indutseerijate või transporterite vahel oluliste ravimite koostoimete tekkimist ei eeldata (vt lõik 5.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Tsefiderokooli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt
lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Fetcroja kasutamist raseduse ajal.
Imetamine
Ei ole teada, kas Fetcroja/metaboliidid erituvad rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või Fetcrojaga ravi katkestamine / /ravist loobumine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Tsefiderokooli toimeid inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Subkliinilise kontsentratsiooni kasutamisega uuringust saadud prekliiniliste andmete põhjal Fetcroja toime kohta isas- või emasloomade fertiilsusele tõendid puuduvad (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Fetcroja ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (8,2%), oksendamine (3,6%), iiveldus (3,3%) ja köha (2%).
Kõrvaltoimete tabel
Kliinilistes uuringutes esines tsefiderokooli kasutamisel järgmisi kõrvaltoimeid (tabel 3). Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja organsüsteemi klasside järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 3 Kõrvaltoimete tabel Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja Kandidiaas, sealhulgas suu infestatsioonid kandidiaas, vulvovaginaalne kandidiaas, kandiduuria ja Candida infektsioon, Clostridioides difficile’st põhjustatud koliit, sealhulgas pseudomembranoosne koliit ja Clostridioides difficile infektsioon Vere ja Neutropeenia, eosinofiilia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, häired sealhulgas
Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Respiratoorsed, Köha rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhulahtisus, iiveldus, häired oksendamine Naha ja Lööve, sealhulgas nahaaluskoe makulaarne lööve, kahjustused makulopapuloosne lööve, erütematoosne lööve ja ravimilööve Maksa ja Alaniini aminotransferaasi sapiteede häired aktiivsuse suurenemine, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni häire, sealhulgas maksafunktsiooni näitaja suurenemine analüüsides, maksaensüümi aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksafunktsiooni analüüsi kõrvalekalle Neerude ja Vere kreatiniinisisalduse Vere uureasisalduse Kromatuuria kuseteede suurenemine suurenemine häired Üldised häired Reaktsioon infusioonikohal, ja sealhulgas valu manustamiskoha infusioonikohal, valu reaktsioonid süstekohal, erüteem infusioonikohal ja flebiit süstekohal Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Tsefiderokooli üleannustamisega seotud kliiniliste tunnuste ja sümptomite kohta teave puudub.
Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida ja ravi lõpetada ning kaaluda üldise toetava ravi vajadust.
3-kuni 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldatakse ligikaudu 60% tsefiderokoolist.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised beetalaktaamantibiootikumid. ATC-kood: J01DI04
Toimemehhanism
Tsefiderokool on siderofoor-tsefalosporiin. Lisaks välise membraani poriini kanalite kaudu toimuvale passiivsele difusioonile saab tsefiderokool seonduda oma siderofoori külgahela kaudu rakuvälise vaba rauaga, mis võimaldab aktiivset transporti gramnegatiivsete bakterite periplasmaatilisse ruumi siderofoori omastamise süsteemide kaudu. Seejärel seondub tsefiderokool penitsilliiniga seonduvate valkudega, inhibeerides bakterite peptidoglükaani rakuseina sünteesi, mis põhjustab rakkude lüüsi ja hävimist.
Resistentsus
Bakterite resistentsusmehhanismid, mis võivad põhjustada tsefiderokooli resistentsust, on muteerunud või omandatud penitsilliiniga seonduvad valgud; beetalaktamaasi ensüümid, mis on võimelised hüdrolüüsima tsefiderokooli; bakterite poolt raua omastamise reguleerimist mõjutavad mutatsioonid; siderofoori transportvalkude mutatsioonid; looduslike bakteriaalsete siderofooride üleekspressioon.
Tsefiderokooli in vitro antibakteriaalse aktiivsuse toimet normaalselt tundlikele liikidele enamik beetalaktamaasidest, sealhulgas metalloensüümid, ei mõjuta. Siderofoori vahendatud rakkudesse sisenemisviisi tõttu mõjutab poriini kadu või väljavoolust vahendatud resistentsus tsefiderokooli in vitro aktiivsust üldjuhul vähem kui pajude teiste beetalaktaamide puhul.
Tsefiderokooli aktiivsus grampositiivsete või anaeroobsete bakterite suhtes neile omase resistentsuse tõttu on vähene või puudub.
Antibakteriaalne aktiivsus kasutamisel koos teiste antibakteriaalsete ainetega
In vitro uuringud ei näidanud tsefiderokoolil antagonismi amikatsiini, tseftasidiimi/avibaktaami, tseftolosaani/tasobaktaami, tsiprofloksatsiini, klindamütsiini, kolistiini, daptomütsiini, linesoliidi, meropeneemi, metronidasooli, tigetsükliini või vankomütsiiniga.
Tundlikkustestide piirväärtused
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on tsefiderokooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Aeg, mille jooksul tsefiderokooli seondumata plasmakontsentratsioonid ületavad minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (%fT ) infektsiooni põhjustava organismi suhtes, oli kõige paremini korrelatsioonis efektiivsusega. Antibakteriaalne aktiivsus spetsiifiliste patogeenide suhtes
In vitro uuringute kohaselt on omandatud resistentsusmehhanismide puudumisel tsefiderokooli suhtes tundlikud järgmised patogeenid:
Aeroobsed gramnegatiivsed organismid
Achromobacter spp. Acinetobacter baumannii complex Burkholderia cepacia complex Citrobacter freundii complex Citrobacter koseri Escherichia coli Enterobacter cloacae complex Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia In vitro uuringute kohaselt ei ole järgmised liigid tsefiderokooli suhtes tundlikud:
Aeroobsed grampositiivsed organismid Anaeroobsed organismid Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Fetcrojaga läbi viidud uuringute tulemused aeroobsete gramnegatiivsete bakteriaalsete infektsioonidega laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast tsefiderokooli korduvate annuste manustamist ei akumuleerunud tsefiderokool iga 8 tunni järel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel.
Jaotumine
Tsefiderokool seondub inimese plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, vahemikus 40 kuni 60%, jaotumismahu geomeetriline keskmine (variatsioonikoefitsient, %) tsefiderokooli terminaalses faasis tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel (n = 43) pärast tsefiderokooli ühekordse 2 g annuse intravenoosset manustamist oli 18,0 l (18,1%), sarnaselt rakuvälise vedeliku mahule.
Biotransformatsioon
Pärast [14C]-märgistusega tsefiderokooli ühekordse 1 g annuse infusiooni 1 tunni jooksul moodustas tsefiderokool 92,3% kogu radioaktiivsuse plasma AUC-st. Kõige valdavam metaboliit, pürrolidiinklorobensamiid (PCBA, mis on tsefiderokooli lagunemissaadus), moodustas 4,7% kogu radioaktiivsuse plasma AUC-st, kuid teised, vähem olulised metaboliidid moodustasid igaüks < 2% kogu radioaktiivsuse plasma AUC-st.
Koostoime teiste ravimitega Manustamine koos 2 g tsefiderokooliga, mida manustati iga 8 tunni järel, ei mõjutanud midasolaami (CYP3A substraat), furosemiidi (OAT1 ja OAT3 substraati) ega metformiini (OCT1, OCT2 ja MATE2-K substraat) farmakokineetikat. Manustamine koos 2 g tsefiderokooliga, mida manustati iga 8 tunni järel, suurendas rosuvastatiini (OATP1B3 substraat) AUC-d 21%, mida ei loetud kliiniliselt
oluliseks.
Eritumine
Eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg oli tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel 2 kuni 3 tundi. Tsefiderokooli kliirensi geomeetriline keskmine (variatsioonikoefitsient, %) tervetel uuringus osalejatel on hinnanguliselt 5,18 (17,2%) l/h. Tsefiderokool eritub eelkõige neerude kaudu. Pärast [14C]-märgistusega tsefiderokooli ühekordse 1 g annuse infusiooni 1 tunni jooksul moodustas kogu uriiniga eritunud radioaktiivsuse hulk 98,6% manustatud annusest ning 2,8% manustatud annusest eritus väljaheitega. Muutumatul kujul uriiniga eritunud tsefiderokool moodustas 90,6% manustatud annusest.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Tsefiderokooli farmakokineetika oli annusevahemikus 100 mg kuni 4000 mg lineaarne.
Erirühmad
Populatsiooni farmakokineetika analüüsis vanuse, soo või rassi kliiniliselt olulist mõju tsefiderokooli farmakokineetikale ei täheldatud.
Lapsed Tsefiderokooli farmakokineetikat imikutel ja alla 18 aasta vanustel lastel ei ole uuritud (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni kahjustus Tsefiderokooli farmakokineetikat pärast ühekordse 1 g annuse manustamist hinnati kerge neerukahjustusega (n = 8, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2), mõõduka neerukahjustusega (n = 7, eGFR 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2), raske neerukahjustusega (n = 6, eGFR vähem kui 30 ml/min/1,73 m2), hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (n = 8) ja tervetel, normaalse neerufunktsiooniga (n = 8, hinnanguline kreatiniini kliirens vähemalt 90 ml/min) uuringus osalejatel. Tsefiderokooli AUC geomeetriliste keskmiste suhtarvud (kerge, mõõdukas, raske või hemodialüüsita lõppstaadiumis neeruhaigus / normaalne neerufunktsioon) ja 90% usaldusvahemikud olid vastavalt 1,0 (0,8; 1,3), 1,5 (1,2; 1,9), 2,5 (2,0; 3,3) ja 4,1 (3,3; 5,2). 3- kuni 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati ligikaudu 60% Fetcrojast.
Eeldatavalt võimaldavad soovitatavad annuse kohandamised saavutada neerukahjustuse erinevate raskusastmega isikutel normaalse neerufunktsiooniga või kerge neerukahjustusega isikutega võrreldavaid kontsentratsioone (vt lõik 4.2). Suurenenud neerukliirensiga patsiendid Simulatsioonid, milles kasutati populatsiooni farmakokineetika mudelit, näitasid, et soovitatava annuse kohandamisega suurenenud neerukliirensi korral saavutatakse Fetcroja kontsentratsioonid, sealhulgas %T > MIK, mis on võrreldavad kontsentratsioonidega normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.
Maksafunktsiooni kahjustus Maksakahjustus eeldatavalt Fetcroja eritumist ei mõjuta, sest metabolism/eritumine maksa kaudu on Fetcroja väheoluline eritumistee.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse või genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kantserogeensuse uuringuid ei ole tsefiderokooliga läbi viidud.
Tsefiderokool ei olnud mutageenne in vitro bakterite pöördmutatsiooni testis ja inimrakkude in vitro HPRT geenimutatsiooni analüüsis. Positiivseid leide saadi in vitro kromosoomaberratsiooni testis TK6-rakkude söötmega ja in vitro hiire lümfoomi analüüsis (mouse lymphoma assay, MLA). In vivo
genotoksilisuse kohta (rottide mikrotuumade analüüs ja Comet analüüs rottidel) tõendeid ei olnud.
Tsefiderokool ei kahjustanud fertiilsust ja varast embrüonaalset arengut rottidel, keda raviti intravenoosse tsefiderokooliga kuni 1000 mg/kg ööpäevas, mis on 0,8-kordne kliiniline kontsentratsioon. Teratogeensuse või embrüotoksilisuse kohta ei olnud tõendeid rottidel ja hiirtel, kellele manustati vastavalt 1000 mg/kg ööpäevas või 2000 mg/kg ööpäevas, mis vastasid 0,9- ja 1,3- kordsele kliinilisele kontsentratsioonile.
Tsefiderokool ei tekitanud kõrvaltoimeid kasvule ja arengule, sealhulgas neurokäitumuslikule funktsioonile noortel rottidel, kellele manustati subkutaanselt 100 mg/kg ööpäevas 7. kuni 27.sünnijärgsel päeval või intravenoosselt 600 mg/kg ööpäevas 28. kuni 48. sünnijärgsel päeval
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sahharoos Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Kui ravi mõne teise ravimi ja Fetcroja kombinatsiooniga on vältimatu, ei tohi neid manustada samas süstlas ega samas infusioonilahuses. Eri ravimite manustamise vahel on soovitatav infusiooniliine piisavalt loputada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Pulber
3 aastat.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilivus viaalis Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 1 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C.
Kui pakendi avamise / preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/ lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada temperatuuril kuni 25 °C kuni 1 tund.
Lahjendatud lahuse säilivus infusioonikotis
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C ja kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 kuni 8 °C, valguse eest kaitstult ja seejärel kuni 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada temperatuuril kuni 25 °C kuni 6 tundi või temperatuuril 2 ℃...8°C kuni 24 tundi ja seejärel temperatuuril kuni 25 °C kuni 6 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. 6-tunnine säilivusaeg temperatuuril 25 °C sisaldab 3-tunnist ravimi manustamiseks
kuluvat aega (vt lõik 4.2). Infusioonilahuse külmkapis säilitamisel tuleb infusioonikott enne kasutamist välja võtta, et see toatemperatuurini soojeneks.
Lahuse ettevalmistamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahustamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
14 ml viaal (I tüüpi läbipaistev klaasviaal), klorobutüülelastomeerist punnkork ja alumiiniumsulgur äratõmmatava plastkaanega. Viaalid on pakitud pappkarpi. Pakendis on 10 viaali.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Pulber tuleb lahustada 10 ml 0,9% naatriumkloriidi (9 mg/ml) või 5% dekstroosi süstelahusega, mis on võetud lõpliku infusioonilahuse valmistamiseks mõeldud 100 ml kotist. Viaali tuleb pulbri lahustamiseks ettevaatlikult loksutada. Viaali(de)l tuleb lasta seista, kuni pinnale tekkinud vaht on hajunud (tavaliselt 2 minuti jooksul). Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse lõplik kogus viaalis on ligikaudu 11,2 ml (ettevaatust: see lahus ei ole ette nähtud kohe patsiendile süstimiseks).
Vajalike annuste ettevalmistamiseks tuleb viaalist võtta valmistatud lahuse kogus vastavalt tabelile 4. Võetud kogus tuleb lisada infusioonikotti, mis sisaldab ülejäänud osa 100 ml 0,9% naatriumikloriidi (9 mg/ml) või 5% dekstroosi süstelahusest, seejärel tuleb lahjendatud lahust infusioonikotis enne kasutamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvimuutuse suhtes. Värvi muutnud või nähtavaid osakesi sisaldavat lahust mitte kasutada.
Tabel 4 Tsefiderokooli annuste ettevalmistamine Tsefiderokooli Lahustamiseks Lahustatud pulbriga Tsefiderokooli lahuse kogus, annus vajalike 1 g viaali(de)st võetav kogus mis on vajalik edasiseks tsefiderokooli lahjendamiseks vähemalt viaalide arv 100 ml 0,9%
2 g 2 viaali 11,2 ml (kogu sisu) 22,4 ml 1,5 g 2 viaali 11,2 ml (kogu sisu) 16,8 ml 1 g 1 viaal 11,2 ml (kogu sisu) 11,2 ml 0,75 g 1 viaal 8,4 ml 8,4 ml
Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida aseptika nõudeid.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017CA Amsterdam Madalmaad
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1434/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. aprill 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. jaanuar 2025
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Shionogi B.V. Herengracht 464 1017CA Amsterdam Madalmaad
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Fetcroja 1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber tsefiderokool
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab tsefiderokoolsulfaattosilaati koguses, mis vastab 1 g tsefiderokoolile.
3. ABIAINED
Sisaldab sahharoosi, naatriumkloriidi ja naatriumhüdroksiidi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 10 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne Enne kasutamist lahjendada
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Shionogi B.V. Herengracht 464 1017CA Amsterdam Madalmaad
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/20/1434/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Fetcroja 1 g kontsentraadi pulber tsefiderokool i.v.