ATC Kood: J06BD10

Toimeaine: klesrovimab

Tootja: Merck Sharp & Dohme B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enflonsia 105 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 105 mg klesrovimabi 0,7 ml-s.

Klesrovimab on inimese immuunglobuliin G1 kappa (IgG1κ) monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (Chinese hamster ovary, CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,14 mg polüsorbaat 80-t ühes 105 mg (0,7 ml) annuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge kuni kergelt pärlendav, värvitu kuni kollakas lahus, mille pH on 5,5…6,5 ja osmolaalsus 320 – 420 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Enflonsia on näidustatud respiratoor-süntsütiaalse viiruse (RSV) poolt põhjustatud alumiste hingamisteede haiguse ennetamiseks vastsündinutel ja imikutel nende esimesel RSV hooajal.

Enflonsia kasutamisel tuleb järgida ametlikke soovitusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vastsündinud ja imikud: esimene RSV hooaeg Soovitatav annus on 105 mg, mis manustatakse ühekordse 0,7 ml intramuskulaarse (i.m.) süstena. RSV hooaja kestel sündinud vastsündinutele ja imikutele tuleb Enflonsiat manustada pärast sündi. Väljaspool RSV hooaega sündinud imikutele tuleb seda manustada ühekordselt enne nende esimese RSV hooaja algust (vt lõik 5.1).

Annustamine imikutele kehakaaluga vahemikus 0,5 kg kuni 1,1 kg põhineb andmete ekstrapoleerimisel; kliinilised andmed puuduvad. Võrreldes suurema kehakaaluga imikutega on < 1,1 kg imikutel oodata suuremaid plasma kontsentratsioone. Imikutel kaaluga < 1,1 kg tuleb klesrovimabi kasu ja riske hoolikalt hinnata.

Olemas on piiratud kliinilised andmed sügavalt enneaegsetelt (gestatsioonivanus < 29 nädalat) imikutelt kronoloogilise vanusega vähem kui 8 nädalat. Puuduvad andmed imikute kohta, kelle postmenstruaalne vanus (gestatsioonivanus pluss kronoloogiline vanus) on vähem kui 32 nädalat (vt lõik 5.1).

Imikud, kellele tehakse kardiopulmonaalne möödajuhtiv (bypass) südameoperatsioon Imikutele, kellele tehakse kardiopulmonaalne möödajuhtiv südameoperatsioon RSV hooaja kestel, on soovitatav manustada täiendav 105 mg annus niipea kui lapse seisund on pärast operatsiooni stabiilne, et tagada klesrovimabi piisav sisaldus seerumis.

1…18-aastased lapsed Klesrovimabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1…18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Enflonsia on ainult intramuskulaarseks manustamiseks.

Ravimpreparaati peab manustama tervishoiutöötaja intramuskulaarselt reie eesmisesse-külgmisesse piirkonda. Seda ei tohi süstida tuharapiirkonda ega piirkondadesse, kus võivad asuda suured närvikimbud ja/või veresooned.

Ravimpreparaadi manustamiseelse käsitsemise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus, sh anafülaksia Kliiniliselt olulise ülitundlikkusreaktsiooni või anafülaksia nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb alustada sobivat ravi ja/või toetavaid meetmeid.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäiretega isikud

Nagu iga teise intramuskulaarse süste puhul, tuleb klesrovimabi manustada ettevaatusega trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäirega imikutele, kuna pärast intramuskulaarset manustamist võib neil isikutel tekkida verejooks või verevalum.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 0,14 mg polüsorbaat 80-t ühes annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Monoklonaalsete antikehade puhul tüüpiliselt puudub oluline võimalus koostoimete tekkeks, sest need ei mõjuta vahetult tsütokroom P450 ensüüme ega ole maksa- või neerutransporterite substraadid. Kaudsed toimed tsütokroom P450 ensüümidele ei ole tõenäolised, sest klesrovimabi sihtmärk on eksogeenne viirus.

Klesrovimab ei mõjuta pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsioonil (reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR) ega kiirel antigeeni tuvastamisel põhinevaid RSV diagnostilisi uuringuid, milles kasutatakse kaubanduslikult saadavalolevaid antikehasid, mis on suunatud RSV fusioonvalgu (F) antigeeni saidile 0, I, II, III või V. Kiirel antigeeni tuvastamisel põhineva RSV diagnostilise uuringu tulemusi, mis on negatiivsed, kuigi patsiendi kliiniline pilt sobib RSV-infektsiooniga, on soovitatav kinnitada RT-PCR-uuringu abil.

Samaaegne manustamine lapseea vaktsiinidega

Kuna klesrovimab on monoklonaalne antikeha, mis on mõeldud passiivseks immuniseerimiseks spetsiifiliselt RSV vastu, ei mõjuta see eeldatavasti samaaegselt manustatud vaktsiinide aktiivset immuunvastust.

Vaktsiinidega koosmanustamise kogemus on piiratud. Kliinilistes uuringutes, kus klesrovimabi manustati koos tavapäraste lapseea vaktsiinidega, oli samaaegse manustamisskeemi ohutusprofiil sarnane üksikult manustatud klesrovimabi või lapseea vaktsiinide ohutusprofiiliga. Klesrovimabi võib manustada samaaegselt lapseea vaktsiinidega.

Kui klesrovimabi manustatakse samaaegselt süstitavate vaktsiinidega, tuleb see manustada eraldi süstlaga ja teise süstekohta. Seda ei tohi segada ühegi vaktsiini ega ravimiga samas süstlas või viaalis (vt lõik 6.2).

Puuduvad andmed palivizumabi asendamise kohta klesrovimabiga pärast profülaktilise ravi alustamist palivizumabiga RSV hooajal.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ei ole asjakohane.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid süstekoha valu (6,5%), süstekoha erüteem (4,4%), süstekoha turse (3,2%) ja lööve (2,3%). Enamik (> 96%) kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Ohutust hinnati 2854-l imikul, kellele manustati klesrovimabi IIb/III faasi ja III faasi kliinilistes uuringutes (vastavalt uuring 004 ja uuring 007) (vt lõik 5.1).

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati 2409-l enneaegsel ja ajalisel imikul (gestatsioonivanus ≥ 29 nädalat), kellele manustati klesrovimabi.

Kõrvaltoimed, millest teatati klesrovimabi kasutamisel, on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* Sage Üldised häired ja manustamiskoha Süstekoha valu† Sage reaktsioonid Süstekoha erüteem† Sage *Lööbena määratleti järgmist eelisterminite rühma, mis ilmnesid 14 päeva jooksul pärast annuse manustamist: lööve, erütematoosne lööve, papuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, vesikulaarne lööve, allergiline dermatiit ja ravimilööve †Andmed koguti 1. kuni 5. päeval pärast annustamist Klesrovimabi ohutusprofiil 445-l imikul, kellel oli suurenenud risk raske RSV haiguse tekkeks nende esimesel hooajal (Uuring 007, vt lõik 5.1), oli sarnane palivizumabiga (450 imikut) ja kooskõlas klesrovimabi ohutusprofiiliga imikutel uuringus 004.

Enneaegsetel imikutel (gestatsioonivanus < 29 nädalat) teatatud tõsiste kõrvaltoimete arv ja muster olid klesrovimabi (21/97 osalejat) ja palivizumabi (31/108 osalejat) saanud patsientidel sarnased.

Uuringute 004 ja 007 alarühmade analüüsid randomiseerimise aja vanuserühmade (< 3 kuud; ≥ 3 kuni ≤ 6 kuud ja > 6 kuud) lõikes näitasid mõlema uuringu vanuserühmades sarnaseid ohutustulemusi klesrovimabi rühmas ja kontrollrühmas (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Klesrovimabi üleannustamise korral puudub spetsiifiline ravi. Üleannustamise korral tuleb isikut jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes ja rakendada vastavalt vajadusele sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immuunseerumid ja immunoglobuliinid, viirusvastased monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: J06BD10

Toimemehhanism

Klesrovimab on inimese immunoglobuliin G1 kappa (IgG1κ) neutraliseeriv monoklonaalne antikeha kolmekordse aminohapete asendusega (YTE) Fc-piirkonnas, mis suurendab seondumist neonataalse Fc-retseptoriga ja pikendab seeläbi seerumi poolväärtusaega. Klesrovimab tagab passiivse immuunsuse, sihtides RSV välismembraani fusioonvalku (F), et takistada viiruse sisenemist rakkudesse.

Klesrovimab seondub fusioonvalgu F antigeense saidi IV konserveerunud epitoobiga. Klesrovimab seondub RSV prefusiooni F-glükoproteiiniga ja postfusiooni F-glükoproteiiniga tasakaalu dissotsiatsioonikonstandi väärtustega (K ) vastavalt 71 pM ja 480 pM. In vitro neutraliseeris klesrovimab RSV A ja B isolaate võrdse aktiivsusega.

Farmakodünaamilised toimed

Viirusevastane aktiivsus Klesrovimabi RSV A- ja B-tüvede vastast aktiivsust mõõdeti in vitro infektsiooni neutraliseerimisuuringuga, kasutades HEp-2 rakkusid. Labori tingimustes neutraliseeris klesrovimab RSV A- ja B-tüve IC ± SD väärtustega vastavalt 6,0 ± 4,3 ja 3,0 ± 2,0 ng/ml. Klesrovimabi neutraliseerimisvõimet hinnati 47-l RSV kliinilisel isolaadil, kasutades sarnast in vitro uuringut, IC väärtustega vahemikus 0,18 ng/ml kuni 11,11 ng/ml RSV A puhul ja 0,58 ng/ml kuni 29,65 ng/ml RSV B puhul. Kliiniliste isolaatide paneel hõlmas laia vahemikku RSV kliinilistest isolaatidest, mis olid kogutud aastatel 1987 kuni 2016. Klesrovimab neutraliseeris hiljutisi kliinilisi isolaate (RSV A ja RSV B) aastatest 2016 kuni 2021 samaväärselt RSV referentstüvedega. Klesrovimab ei vaja viiruse neutraliseerimiseks Fc efektorfunktsiooni. Viirusevastane resistentsus Rakukultuuris Rakukultuuris tuvastati pärast RSV A või RSV B järjestikust nakatamist monoklonaalsed antikeharesistentsed muteerunud viirused (monoclonal antibody-resistant viral mutants, MARM). Neli RSV A-tüve MARM-i kloesrovimabi suhtes tekkisid pärast kuut järjestikust nakatamisvooru. Need neli MARM-viirust läbisid veel kolm järjestikust nakatamisvooru, enne kui neid iseloomustamiseks töödeldi. Neli RSV A MARM-i sekveneeriti ja neil tuvastati asendused klesrovimabi puhul kirjeldatud seonduva epitoobi piirkonnas: G446E, S443P ja K445N, S443P ja G446E või S443P. In vitro uuringuga kinnitati, et klesrovimab ei suutnud neutraliseerida neid nelja MARM-i. Üks RSV B MARM tuvastati pärast üheksat järjestikust nakatamisvooru. Sellel RSV B MARM-il tuvastati asendus klesrovimabi puhul kirjeldatud seonduva epitoobi piirkonnas: S443P. Jälgimisuuringutes GenBanki andmebaasis esitatud järjestustes oli RSV klesrovimabiga seonduv epitoop kõrgkonserveerunud (99,8%). Tuvastati kolmteist klesrovimabi epitoobi varianti, sh üks variant, I432T, tuvastati viies RSV A ja ühes RSV B proovis (0,04%). Tõendati, et see variant vähendas klesrovimabi neutraliseerivat aktiivsust 4 korda (RSV A) ja 1,6 korda (RSV B). I432T variandi puhul näidati vähenenud kohanevust võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Tuvastati kaks RSV A MARM-i, millel oli asendus positsioonis 446 (G446E). See asendus leiti andmebaasis kolmel GenBanki variandi RSV A F-järjestuses (0,02%). G446E asendusega RSV A MARM viiruse in vitro andmed viitavad viiruse vähenenud kohanevusele võrreldes metsikut tüüpi RSV A-tüvega ja nende domineerimine ringluses järgnevatel hooaegadel on vähem tõenäoline kui metsikut tüüpi viiruse puhul.

Ülemaailmses jälgimisuuringus, mis viidi läbi aastatel 2019…2023 kaheksas riigis nii põhja- kui lõunapoolkeral, oli klesrovimabi seondumiskoht tugevalt konserveerunud (100%). Eri vanuses isikutelt koguti 652 RSV-positiivset kliinilist proovi. Neist 555 RSV-positiivset järjestatud kliinilist proovi koosnesid 300-st RSV A (54%) ja 255-st RSV B (46%) proovist. Klesrovimabi seondumiskohas ei tuvastatud ühtegi järjestusvarianti. Kliinilistes uuringutes Resistentsusasendused uuringutes 004 ja 007 ei korreleerunud RSV-ga seotud haiguse arenemisega. RSV-positiivsete ninakaapeproovide viiruse genotüübi testimisel näidati, et enamik klesrovimabi seondumiskoha (IV) asendusi mõjutas jääki G446, mille tulemuseks olid järgmised asendused: G446E, G446R või G446W (RSV A) ja G446E või G446R (RSV B). G446E asendus oli varem tuvastatud GenBanki andmebaasis ja RSV MARM-i uuringus. Uuringus 004 oli 1 RSV-ga seotud hospitaliseerimise juht (RSV A), mille korral esines G446W asendus. Ühegi G446 asendusega ei olnud seotud ühtegi RSV-ga seotud meditsiiniliselt ravitud alumise hingamisteede infektsiooni (medically attended lower respiratory infection, MALRI) juhtu. Uuringus 007 esines klesrovimabi saanud osalejatel 2 nädala jooksul pärast manustamist 1 RSV-ga seotud MALRI juht (RSV A) ja 1 RSV-ga seotud raske MALRI juht (RSV B) G446R asendusega. Platseebo- või palivizumabi raviharus ei tuvastatud ühtegi G446 asendust.

Ristuv resistentsus Klesrovimab neutraliseeris nii palivizumabi kui ka nirsevimabi suhtes resistentsed isolaadid. Klesrovimabi toime N262Y RSV A ja RSV B palivizumabi suhtes resistentsete kliiniliste isolaatide tüvedele oli 5,2 korda ja 1,7 korda tugevam võrreldes vastavalt RSV A- ja B-referentstüvedega. Kliinilises praktikas täheldatud RSV B-tüvede (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R) nirsevimabi suhtes resistentsed variandid neutraliseeriti klesrovimabiga samaväärselt RSV B metsikut tüüpi kontrollviirusega. Aktiivsust L204S+I206M+Q209R+S211N RSV B variandi suhtes ei olnud võimalik määrata viiruse ebapiisava kasvu tõttu.

Immunogeensus Uuringutes 004 ja 007 olid kuni 240. päevani ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) suhtes positiivsed vastavalt 12,0% (124/1033) ja 13,0% (34/261) klesrovimabi saanud osalejatest.

ADA-de puhul ei tuvastatud mõju farmakokineetikale, RSV-d neutraliseerivale aktiivsusele seerumis ega klesrovimabi ohutusele RSV esimese hooaja jooksul. ADA-de mõju efektiivsusele ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus

Klesrovimabi efektiivsust ja ohutust hinnati enneaegsetel ja ajalistel imikutel kliinilistes uuringutes 004 ja 007.

Efektiivsus RSV-ga seotud MALRI, hospitaliseerimiste ja raske MALRI vastu vastsündinutel ja imikutel nende esimesel RSV hooajal (Uuring 004) Uuring 004 oli IIb/III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring, mis viidi läbi põhja- ja lõunapoolkera 22-s riigis klesrovimabi efektiivsuse hindamiseks tervetel sügavalt ja mõõdukalt enneaegsetel imikutel (gestatsioonivanus ≥ 29 kuni < 35 nädalat) ning kergelt enneaegsetel ja täielikult ajalistel imikutel (gestatsioonivanus ≥ 35 nädalat). Osalejad randomiseeriti 2:1 saama intramuskulaarse süstena klesrovimabi annust 105 mg (n = 2412, sh 422 sügavalt ja mõõdukalt enneaegset imikut) või platseebona füsioloogilist soolalahust (n = 1202, sh 209 sügavalt ja mõõdukalt enneaegset imikut).

Klesrovimabi või platseebona füsioloogilist soolalahust saanud osalejate seas oli imikute vanuse mediaan 3,1 kuud (vahemik: 0…12 kuud); 14,9% olid ≤ 1 kuu vanused; 34,5% olid > 1 kuni ≤ 3 kuu vanused; 30,6% olid > 3 kuni ≤ 6 kuu vanused; 20,1% olid > 6 kuu vanused; ja 51,1% olid meessoost. Neist osalejatest 17,5% gestatsioonivanus oli ≥ 29 kuni < 35 nädalat ja 82,5% gestatsioonivanus oli ≥ 35 nädalat. Kehakaalu mediaan oli 5,8 kg (vahemik: 1,6…11,9 kg). Rassiline jaotus oli järgmine: 45,2% olid europiidsest rassist; 26,6% olid asiaadid; 13,8% olid mustanahalised või afroameeriklased; 12,2% olid segarassist ja 1,9% Ameerika indiaanlased või Alaska põliselanikud; 28,1% olid Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu. Esmane tulemusnäitaja oli RSV-ga seotud MALRI, mille iseloomulikud tunnused olid köha või hingamisraskus ja nõutav LRI (vilistav hingamine, märjad/kuivad räginad) või raskusastme (rindkereseinte sissetõmbumine / retraktsioonid, hüpokseemia, tahhüpnoe, dehüdratsioon respiratoorsete sümptomite tagajärjel) näitaja ≥ 1 esinemine 150 päeva jooksul pärast annustamist. Meditsiiniliselt ravitud juhud hõlmavad kõiki tervishoiutöötajate visiite järgmistes tingimustes: ambulatoorne vastuvõtt, kliinilise uuringu asukoht, erakorralise meditsiini osakond, vältimatu abi keskus ja/või haigla. Statistilise edukriteeriumi nõudeks oli efektiivsuse 95% CI alampiir üle 25%.

Teiseste tulemusnäitajatena hinnati ka RSV-ga seotud hospitaliseerimisi 150 päeva jooksul pärast annustamist ja RSV-ga seotud MALRI-sid 180 päeva jooksul pärast annustamist. RSV-ga seotud hospitaliseerimist määratleti kui hospitaliseerimist koos respiratoorsete sümptomitega ja RSV-testi positiivse tulemusega. 150 päeva jooksul toimunud RSV-ga seotud hospitaliseerimiste puhul oli statistilise edukriteeriumi nõudeks efektiivsuse 95% CI alampiir üle 0%.

RSV-ga seotud raske MALRI, eelnevalt määratletud uurimusliku tulemusnäitaja iseloomulikud tunnused olid 1) köha või hingamisraskus ja 2) raske hüpokseemia või vajadus manustada

lisahapnikku või kasutada mehaanilise ventileerimise tuge, hinnatuna 150 päeva jooksul pärast annustamist.

Kõigi hinnatud efektiivsuse tulemusnäitajate puhul oli nõutav RSV RT-PCR-uuringu positiivne tulemus ninaneelu proovis.

Tabelis 2 on esitatud RSV-ga seotud haiguse tulemusnäitajate efektiivsustulemused enneaegsetel ja täielikult ajalistel imikutel raskuse süvenemise järjekorras 1. kuni 150. päeval pärast annustamist.

Tabel 2. RSV-ga seotud haiguse esinemissagedus enneaegsetel ja ajalistel imikutel 1. kuni 150. annustamisjärgsel päeval (Uuring 004)

RSV-ga seotud Efektiivsus tulemusnäitaja (95% CI)* Juhtude Esinemissagedus Juhtude Esinemissagedus MALRI (nõutav LRI või 60,4% (44,1, 71,9)† raskusastme näitaja ≥ 1) Hospitaliseeri- 84,2% (66,6; 92,6)† mine‡ 9 0,004 28 0,024 Raske MALRI§ n = Täieliku analüüsivalimi populatsiooni sobivate osalejate arv. * Põhineb suhtelise riski vähenemisel võrreldes platseeboga. Hinnanguline väärtus ja efektiivsuse 95% CI saadi modifitseeritud Poissoni regressiooni mudelist kindla dispersiooni meetodil. †Eelnevalt määratletud mitmesusega kontrollitud; p-väärtus < 0,001 ‡Uurimuslikus analüüsis hinnati RSV-ga seotud LRI tõttu hospitaliseerimisi, mille iseloomulikuks tunnuseks oli köha või hingamisraskus ja nõutav LRI või raskusastme näitaja ≥ 1 esinemine hospitaliseeritud imikutel, kelle ninaneeluproovi RSV RT-PCR-uuringu tulemus oli positiivne (5 juhtu 2398 isiku kohta klesrovimabi harus ja 27 juhtu 1201 isiku kohta platseeboharus; mitmesuse suhtes kontrollimata tulemusnäitaja). Hinnanguline efektiivsus oli 90,9% (95% CI: 76,2; 96,5). §Uurimuslik efektiivsuse tulemusnäitaja, mitmesuse suhtes kontrollimata. RSV-ga seotud MALRI esmase efektiivsuse tulemusnäitaja alamrühma analüüside tulemused vastavalt gestatsioonivanusele, kronoloogilisele vanusele, kehakaalule, soole, rassile ja piirkonnale olid kooskõlas üldpopulatsiooniga. Analüüsides ajavahemikku kuni 180. päevani pärast annustamist, oli RSV-ga seotud MALRI (nõutav LRI või raskusastme näitaja ≥ 1) efektiivsuse hinnanguline väärtus 59,5% (95% CI: 43,3; 71,1). RSV-ga seotud MALRI (nõutav LRI või raskusastme näitaja ≥ 1) esinemissagedus teisel hooajal ilma täiendava profülaktikata (365. päevast kuni 515. päevani pärast annustamist) oli sarnane klesrovimabi (53 juhtu/1008 osaleja kohta, esinemissagedus = 0,055 viie kuu jooksul) ja platseebot (26 juhtu/501 osaleja kohta, esinemissagedus = 0,054 viie kuu jooksul) saanute vahel. Efektiivsus RSV-ga seotud MALRI ja hospitaliseerimiste vastu imikutel, kellel on suurenenud risk raske RSV haiguse tekkeks nende esimesel RSV hooajal (Uuring 007) Uuring 007 on III faasi randomiseeritud osaliselt pimendatud palivizumabiga kontrollitud mitmekeskuseline uuring, mis viidi läbi põhja- ja lõunapoolkera 27-s riigis, et hinnata klesrovimabi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat sügavalt (gestatsioonivanus < 29 nädalat) või mõõdukalt enneaegsetel imikutel (gestatsioonivanus ≥ 29 kuni ≤ 35 nädalat) ning enneaegsete kroonilise kopsuhaiguse või kaasasündinud südamehaigusega mis tahes gestatsioonivanusega imikutel, kellel oli suurenenud risk raske RSV haiguse tekkeks nende esimesel RSV hooajal. Osalejad randomiseeriti saama intramuskulaarse süstena klesrovimabi (n = 446, sh 176 enneaegsete kroonilise kopsuhaigusega (chronic lung disease, CLD) või hemodünaamiliselt olulise kaasasündinud südamehaigusega (congenital heart disease, CHD) imikut ja 270 sügavalt või mõõdukalt enneaegset imikut

(gestatsioonivanus ≤ 35 nädalat), kellel ei olnud enneaegsete CLD-d ega CHD-d) või palivizumabi (n = 450, sh 175 enneaegsete CLD-ga või CHD-ga imikut ja 275 sügavalt või mõõdukalt enneaegset imikut (gestatsioonivanus ≤ 35 nädalat), kellel ei olnud enneaegsete CLD-d ega CHD-d). Klesrovimabi rühma randomiseeritud osalejatele manustati ühekordne 105 mg annus 1. päeval, millele järgnes platseeboannus üks kuu hiljem; palivizumabi manustati 1. päeval ja seejärel iga kuu, kokku kolm kuni viis 15 mg/kg annust.

Klesrovimabi või palivizumabi saanud osalejate seas oli imikute vanuse mediaan 2,5 kuud (vahemik: 0 kuni 12 kuud); 14,3% olid ≤ 1 kuu vanused; 44,3% olid > 1 kuni ≤ 3 kuu vanused; 30,6% olid > 3 kuni ≤ 6 kuu vanused; 10,8% olid > 6 kuu vanused; ja 49,8% olid meessoost. Osalejatest 27,9%-l oli CLD, 11,3%-l oli CHD, 5,6% gestatsioonivanus oli alla 29 nädala, kusjuures neil ei olnud CLD-d ega CHD-d, ja 55,2% gestatsioonivanus oli 29 nädalat või rohkem, kusjuures neil ei olnud CLD-d ega CHD-d. Kehakaalu mediaan oli 3,3 kg (vahemik: 1,1…9,6 kg). Rassiline jaotus oli järgmine: 52,2% olid europiidsest rassist; 18,1% olid asiaadid; 15,4% olid mustanahalised või afroameeriklased; 12,2% olid segarassist ja 1,3% Ameerika indiaanlased või Alaska põliselanikud; 31,7% olid Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu.

Klesrovimabi efektiivsus imikutel, kellel on suurenenud risk raske RSV haiguse tekkeks, tõestati klesrovimabi efektiivsusandmete ekstrapoleerimisel uuringust 004 uuringusse 007 farmakokineetilise ekspositsiooni alusel (vt lõik 5.2). Uuringus 007 oli RSV-ga seotud MALRI esinemissagedus (nõutav LRI või raskusastme näitaja ≥ 1) 150. päeval pärast annustamist 3,6% (95% CI: 2,0; 6,0; 14 juhtu 443 isiku kohta analüüsivalimis) klesrovimabi harus ja 3,0% (95% CI: 1,6; 5,3; 12 juhtu 437 isiku kohta analüüsivalimis) palivizumabi harus. RSV-ga seotud hospitaliseerimiste esinemissagedus kuni 150. päevani pärast annustamist oli 1,3% (95% CI: 0,4; 3,0; 5 juhtu 443 isiku kohta analüüsivalimis) klesrovimabi harus ja 1,5% (95% CI: 0,6; 3,3; 6 juhtu 437 isiku kohta analüüsivalimis) palivizumabi harus.

Kaitse kestus Uuringust 004 saadud kliinilise efektiivsuse andmete alusel võiks klesrovimabi ühe annuse poolt tekitatav kaitse kesta kuni 6 kuud, kuid vaatlustulemused on piiratud madala juhtude esinemissageduse tõttu 5 kuud pärast annustamist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast ühekordset intramuskulaarset manustamist imikutele annusevahemikus 20 mg kuni 210 mg on klesrovimabi farmakokineetika (FK) ligikaudu annusega proportsionaalne. Imendumine

Klesrovimabi hinnanguline absoluutne biosaadavus on 77,8% ja aja mediaan (vahemik) maksimaalse kontsentratsioonini on 6,5 (4,7; 11,0) päeva.

Jaotumine

Tüüpilisel imikul kehakaaluga 5 kg on klesrovimabi hinnanguline näiv jaotusruumala 830 ml.

Biotransformatsioon

Klesrovimab degradeeritakse kataboolsete radade kaudu väikesteks peptiidideks.

Eritumine

Tüüpilisel imikul kehakaaluga 5 kg on klesrovimabi terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 44,0 päeva ja hinnanguline näiv kliirens on 19,7 ml ööpäevas. Sarnaselt teiste monoklonaalsete antikehadega on klesrovimabi kliirens aeglasem noorematel imikutel ja/või väiksema kehakaaluga imikutel.

Patsientide erirühmad

Klesrovimabi farmakokineetikas ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi seoses rassi või raske RSV haiguse eelsoodumusega (st CLD, CHD või gestatsioonivanus < 29 nädalat). Kliinilisi uuringuid toime kohta neeru- või maksakahjustuse korral ei ole läbi viidud. Neeru- või maksakahjustus eeldatavasti ei mõjuta klesrovimabi farmakokineetikat.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed

RSV neutraliseerivate antikehade tiiter seerumis korreleerub klesrovimabi kontsentratsiooniga seerumis. Pärast klesrovimabi intramuskulaarset manustamist imikutele olid RSV neutraliseerivate antikehade tiitrid seerumis algväärtusest hinnanguliselt ligikaudu 7 korda suuremad 4 tundi pärast klesrovimabi süstimist ning tüüpilisel imikul kehakaaluga 5 kg saavutati maksimaalsed tiitrid 7. päevaks. 150. kuni 180. päeval pärast klesrovimabi manustamist olid RSV neutraliseerivate antikehade tiitrid seerumis algväärtusest hinnanguliselt ligikaudu 11 ja 7 korda suuremad.

Uuringus 004 uuritud ekspositsioonide vahemikus oli ekspositsiooni efektiivsuse seos ühtlane, mistõttu ei olnud RSV-haiguse vastu kaitset pakkuvat ekspositsiooni ega neutraliseerivate antikehade tiitri lävendit võimalik tuvastada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksikannuse taluvuse, korduvtoksilisuse ja kudede ristreaktiivsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Arginiinvesinikkloriid Sahharoos Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Enflonsiat võib hoida toatemperatuuril (20 °C…25 °C) maksimaalselt 48 tundi. Pärast külmkapist välja võtmist tuleb ravim 48 tunni jooksul ära kasutada või hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel karbis, valguse eest kaitstult. Mitte loksutada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,7 ml lahust süstlis (I tüüpi klaas), millel on kolvi kork ja otsakork, koos nõeltega või ilma.

Enflonsia on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

1 süstel
1 süstel + 1 nõel
1 süstel + 2 nõela

10 süstlit
10 süstlit + 10 nõela
10 süstlit + 20 nõela
Mitmikpakendid, mis sisaldavad 50 (5 pakendit, igas 10) süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne süstimist tuleb pakend külmkapist välja võtta ja lasta süstlil soojeneda toatemperatuurini ligikaudu 15 minuti jooksul. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimpreparaate visuaalselt kontrollida tahkete osakeste puudumise ja värvimuutuste suhtes. Lahust ei tohi kasutada, kui selles on tahkeid osakesi või märgatakse värvimuutusi. Enflonsiat ei tohi kasutada, kui süstel on maha kukkunud või kahjustatud, karbi turvakleebis on katki või kõlblikkusaeg on möödas. Vt jooniselt 1 süstli osasid. Joonis 1. Süstli osad

Sõrmetoe pikendus Luer lock Pöidlatugi

Kolvivars

1. etapp. Hoides ühes käes süstli korpust, keerake teise käega otsakork vastupäeva lahti. Ärge eemaldage keermega (Luer lock) ühendust ega sõrmetoe pikendust.

2. etapp. Kinnitage süstlile steriilne Luer lock nõel, keerates seda päripäeva, kuni nõel on kindlalt süstlile kinnitunud. Kui nõela ei ole kaasas, siis kasutage 25G või suurema valendiku läbimõõduga nõela, sest ravimpreparaat on viskoosne.

3. etapp. Süstige kogu süstli sisu intramuskulaarselt reie eesmisesse-külgmisesse piirkonda. Ravimpreparaati ei tohi süstida tuharalihasesse ega kohtadesse, kus võivad olla suured närvikimbud ja/või veresooned. Enflonsia on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1984/001 EU/1/25/1984/002 EU/1/25/1984/003 EU/1/25/1984/004 EU/1/25/1984/005 EU/1/25/1984/006 EU/1/25/1984/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. aprill 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lonza Biologics Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enflonsia 105 mg süstelahus süstlis clesrovimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 105 mg klesrovimabi 0,7 ml-s.

3. ABIAINED

histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, arginiinvesinikkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel 1 süstel + 1 nõel 1 süstel + 2 nõela 10 süstlit 10 süstlit + 10 nõela 10 süstlit + 20 nõela

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel karbis, valguse eest kaitstult. Mitte loksutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1984/001 - 1 süstel EU/1/25/1984/002 - 1 süstel + 1 nõel EU/1/25/1984/003 - 1 süstel + 2 nõela EU/1/25/1984/004 - 10 süstlit EU/1/25/1984/005 - 10 süstlit + 10 nõela EU/1/25/1984/006 - 10 süstlit + 20 nõela

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enflonsia 105 mg süstelahus süstlis clesrovimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 105 mg klesrovimabi 0,7 ml-s.

3. ABIAINED

histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, arginiinvesinikkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Mitmikpakend: 50 (5 pakendit, igas 10) süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel karbis, valguse eest kaitstult. Mitte loksutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1984/007 – mitmikpakend, mis sisaldab 50 (5 pakendit, igas 10) süstlit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHEKARP (SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enflonsia 105 mg süstelahus süstlis clesrovimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 105 mg klesrovimabi 0,7 ml-s.

3. ABIAINED

histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, arginiinvesinikkloriid, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 10 süstlit Mitmikpakendi osa, mida ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel karbis, valguse eest kaitstult. Mitte loksutada.

Enflonsia - süstelahus süstlis (105mg 0.7ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER