RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 291,5 mg tenofoviirdisoproksiilfosfaadile ehk 136 mg tenofoviirile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised ovaalsed kaksikkumerad ilma poolitusjooneta õhukese polümeerikattega tabletid mõõtmetega ligikaudu 19,35 mm x 9,75 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV‑1 infektsiooni ravi

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva on näidustatud HIV‑1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastaseks kombineeritud raviks (vt lõik 5.1).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva on näidustatud koos turvalisema seksi harrastamisega kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV‑1 infektsiooniga nakatumise riski suure riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva manustamist peab alustama HIV‑infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12‑aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg Üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg Üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ühe koostisosaga ravimise lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV‑1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva annus võimalikult ruttu manustada ja jätkata plaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui kuni 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad Annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerukahjustusega isikutel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega täiskasvanud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t võib kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 80 ml/min ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem võimalikest ohtudest. Vt tabel 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused neerukahjustusega täiskasvanutele

Kerge neerukahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud Kliiniliste uuringute käigus saadud (CrCl 50...80 ml/min) piiratud andmed toetavad piiratud andmed toetavad ilma Mõõdukas neerukahjustus Soovitatav on manustada iga Ei soovitata selles populatsioonis (CrCl 30...49 ml/min) 48 tunni järel, lähtudes kasutada. Raske neerukahjustusega Ei soovitata kasutada, sest sobiv Ei soovitata selles populatsioonis (CrCl < 30 ml/min) ja annuse vähendamine ei ole kasutada. hemodialüüsi saavad saavutatav kombineeritud tabletiga. patsiendid Neerukahjustusega lapsed Kasutamine neerukahjustusega alla 18‑aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ohutus ja efektiivsus alla 12‑aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Manustamisviis

Suukaudne. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva tablette on soovitatav manustada koos toiduga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva õhukese polümeerikattega tableti võib lahustada ligikaudu 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks patsientidel, kelle HIV‑1 staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV‑1 mutatsioonidega patsiendid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV‑1 viirusel esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV‑1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ei ole HIV‑1 viirusega nakatumise ennetamisel alati tõhus. Kaitse tekkimise algus pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga ravi alustamist ei ole teada.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivaʼt tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV‑1 infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV‑1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV‑1 staatuse teadmine, regulaarne kontroll teiste sugulisel teel levivate infektsioonide suhtes).

Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV‑1 infektsiooni korral Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivaʼt tohib kasutada ainult HIV‑1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks isikutel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivaʼt kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutavatel isikutel tuleb kombineeritud antigeeni-antikeha testiga sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnitada, et nad on HIV-negatiivsed. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva üksi HIV‑1 täieliku raviskeemina ei toimi ja tuvastamata HIV‑1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili, on tekkinud HIV‑1 resistentsusega seotud mutatsioonid.

Kui on ilmnenud ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevad kliinilised sümptomid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu) kokkupuudet HIV‑1-ga, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamine edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV‑1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus HIV‑1-ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega, mida näitab mõõdetav ravimisisaldus veres (vt lõik 5.1). Ilma HIV‑1 infektsioonita isikuid tuleb sagedaste ajavahemike järel nõustada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva igapäevase annustamisgraafiku range järgimise osas.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV‑infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B‑hepatiidi (HBV) või C‑hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV‑infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV‑ravi juhendeid.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV‑ või HCV‑infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B‑ või C‑hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviirdisoproksiil on näidustatud HBV‑infektsiooni raviks ja farmakodünaamilistes uuringutes on tõendatud emtritsitabiini HBV-vastane toime, kuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole kroonilise HBV‑infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

HBV‑nakkusega patsientidel võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-ravi katkestamine olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV‑nakkusega patsiente, kellel ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B‑hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ohutust ja efektiivsust olulise maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksakahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Toetudes faktidele, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksakahjustusega patsiendid vajaksid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksakahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerukahjustusi, suurenenud kreatiniinisisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga HIV‑1 infektsiooni ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskiteguriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaadisisaldust) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini. Vt ka lõiku „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool. Neerukahjustuse käsitlus HIV‑1 infektsiooniga patsientidel Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min ükskõik millisel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, „Proksimaalne tubulopaatia“). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruva vähenemise korral, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ohutust neerudele neerukahjustusega HIV‑1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) on uuritud väga vähe. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et manustamisintervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid kreatiniini kliirensiga 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, oli tenofoviiri kontsentratsioon 2...4 korda suurem ja neerufunktsioon halvenes (vt lõik 5.2). Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga ravitakse patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kellele manustatakse Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t pikendatud manustamisintervalliga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, sest sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelse profülaktika ajal Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivaʼt ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda sellel populatsioonil kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 60 ml/min ükskõik millisel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t kokkupuute-eelseks profülaktikaks saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Toime luudele Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi Kuni 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud randomiseeritud kliinilistes uuringutes HIV- või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas

võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde, kaaluda alternatiivseid raviskeeme. Kokkupuute-eelne profülaktika Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud isikutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oli Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentivaʼt profülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks puusaluu, lülisamba, reieluukaela ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus –0,4% kuni –1,0%.

Toime neerudele ja luudele lastel

HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged, samuti emtritsitabiin-tenofoviirdisoproksiili pikaajaliste mõjude kohta neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks mittenakatunud noorukitel (vt lõik 5.1). Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist HIV-1 infektsiooni korral või pärast emtritsitabiin-tenofoviirdisoproksiili kasutamise lõpetamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva HIV‑1 infektsiooni raviks või kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutamise riski/kasu suhet, otsustada asjakohase raviaegse jälgimise üle (k.a otsuse tegemine ravi katkestamise kohta) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust igal üksikjuhul eraldi.

Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb isiku igal visiidil uuesti hinnata, kas HIV‑1-ga nakatumise suur risk endiselt püsib. HIV‑1-ga nakatumise riski suurust tuleb kaaluda, arvestades Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pikaajalise kasutamisega seotud võimalikku toimet neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS‑US‑104‑0352 kirjeldati HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat neerude proksimaalsele tubulopaatiale iseloomulikke kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) peab hindama enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga HIV‑1 infektsiooni ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist ja jälgima kasutamise ajal sarnaselt täiskasvanutega (vt eespool).

Neerukahjustuse käsitlus Kui tenofoviirdisoproksiili/emtritsitabiiniga ravitaval lapsel on seerumi fosfaadisisaldus tõendatult < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, k.a määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, „Proksimaalne tubulopaatia“). Neerufunktsiooni kõrvalekallete kahtluse või diagnoosimise korral peab konsulteerima nefroloogiga, et kaaluda Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamise katkestamist. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamise katkestamist tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruva halvenemise korral, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerukahjustus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerukahjustusega alla 18‑aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Neerukahjustusega lastel ei tohi alustada ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga ja lastel, kellel tekib ravi ajal neerukahjustus, tuleb ravi lõpetada.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada luu mineraalse tiheduse vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud luu mineraalse tiheduse muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1). Kui lapsel on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidsete ja nukleotiidsete analoogide toime mitokondriaalsele talitlusele võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidsete analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidsete ja nukleotiidsete analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV‑infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Oportunistlikud infektsioonid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV‑infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV‑ga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused. Samaaegne manustamine teiste ravimitega

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui samaaegne kasutamine koos nefrotoksiliste toimeainetega ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerukahjustuse riskiteguritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerukahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV‑infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV‑infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga, sofosbuviiri ja velpatasviiriga või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV‑ravi skeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutus manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerukahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad samaaegset ravi ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ning tenofoviirdisoproksiiliga ja HIV‑i proteaasi võimendatud inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi

On kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise määra ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Eakad

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65‑aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva manustamisel. Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, mistõttu võivad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine. Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP450 vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t ei tohi samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina), tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Neerude kaudu erituvad ravimid Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad eelkõige neerude kaudu, mistõttu võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin‑2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2. Koostoimed Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atazanaviir/ritonaviir/ Atazanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. tenofoviirdisoproksiil (300 mg AUC: ↓ 25% (↓ 42 kuni ↓ 3) Tenofoviiri suuremad kontsentratsioonid q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) C : ↓ 28% (↓ 50 kuni ↑ 5) võivad põhjustada tenofoviiriga seotud Atazanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ Tenofoviiri suuremad kontsentratsioonid (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg C : ↔ võivad põhjustada tenofoviiriga seotud q.d.) kõrvalnähte, sh neeruhäireid. Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: AUC: ↔ Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. tenofoviirdisoproksiil C : ↔ Tenofoviiri suuremad kontsentratsioonid (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg C : ↔ võivad põhjustada tenofoviiriga seotud q.d.) kõrvalnähte, sh neeruhäireid. Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTId Didanosiin/ tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. kontsentratsioon võib suurendada

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Lamivudiin/ tenofoviirdisoproksiil Lamivudiin: Lamivudiini ja Emtricitabine/Tenofovir Efavirens/ tenofoviirdisoproksiil Efavirens: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/ Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 11% (↓ 14 kuni ↓ 7) Emtricitabine/Tenofovir disoproxil C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74 kuni ↑ 121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑ 68% (↑ 54 kuni ↑ 84) atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↑ 118% (↑ 91 kuni ↑ 150) manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiil suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuviir: süvendada tenofoviirdisoproksiiliga

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiil suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuviir: süvendada tenofoviirdisoproksiiliga

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 kuni ↓ 25) Tenofoviiri suurenenud kontsentratsioon efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 41 kuni ↑ 25) võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 34% (↓ 43 kuni ↑ 24) seotud kõrvaltoimeid, sh neeruhäireid. (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)1 Neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ Tenofoviiri suurenenud kontsentratsioon emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga tenofoviirdisoproksiil C : ↔ seotud kõrvaltoimeid, sh neeruhäireid. (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)1 Neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Ledipasviir/sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole nõutav. (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegraviir AUC: ↔ Tenofoviiri suurenenud kontsentratsioon (50 mg q.d.) + C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiili emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil kõrvaltoimeid, sh neeruhäireid. (200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 Neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34 kuni ↓ 20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓ 38% (↓ 46 kuni ↓ 29) darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiili

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36 kuni ↓ 22) sofosbuviiri/velpatasviiri ja lopinaviir/ritonaviir C : ↓ 41% (↓ 51 kuni ↓ 29) lopinaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg/200 mg q.d.) + manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiili

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Tenofoviiri suurenenud kontsentratsioon raltegraviir (400 mg b.i.d) + C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiili emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil kõrvaltoimeid, sh neeruhäireid. (200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja efavirensi (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ samaaegne manustamine vähendab efavirens/emtritsitabiin/ C : ↑ 38% (↑ 14 kuni ↑ 67) eeldatavasti velpatasviiri tenofoviirdisoproksiil plasmakontsentratsiooni. (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja efavirensi

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Tenofoviiri suurenenud kontsentratsioon emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiili tenofoviirdisoproksiil kõrvaltoimeid, sh neeruhäireid. (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↓ 30% darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest q.d.)3 + darunaviir (800 mg q.d.) + C : N/A manustamisest põhjustatud tenofoviiri ritonaviir (100 mg q.d.) + suurenenud plasmakontsentratsioon võib emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: süvendada tenofoviirdisoproksiiliga (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ seotud kõrvaltoimeid, sh neeruhäireid.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise Sofosbuviir (400 mg q.d.) + Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. efavirens/emtritsitabiin/ AUC: ↔ tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 19% (↓ 40 kuni ↑ 10) (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. Herpesviirusvastased ravimid Famtsikloviir/emtritsitabiin Famtsikloviir: Famtsikloviiri annuse korrigeerimine ei Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/ tenofoviirdisoproksiil Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli annuse tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 32 kuni ↑ 34) korrigeerimine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi Cmax, Cmin keskmine disoproxil Zentiva’ga koosmanustamise IMMUNOSUPPRESSANDID Takroliimus/ tenofoviirdisoproksiil/ Takroliimus: Takroliimuse annuse korrigeerimine ei ole emtritsitabiin AUC: ↑ 4% (↓ 3 kuni ↑ 11) vajalik. NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/ tenofoviirdisoproksiil Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine ei ole NC = ei ole arvutatud. N/A = ei ole kohaldatav 1 Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3 Uuringus manustati täiendavalt 100 mg voksilapreviiri, et saavutada voksilapreviiri eeldatav kontsentratsioon HCV-infektsiooniga patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’t kasutada rinnaga toitmise ajal. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini ega tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Isikuid tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV‑1 infektsioon Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutel (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis tõenäoliselt võivad olla või on seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kahes randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (iPrEx, Partners PrEP), kus 2830 HIV-1 nakkuseta täiskasvanut sai emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud uusi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimeid. Patsiente jälgiti mediaanselt vastavalt 71 ja 87 nädalat. Uuringus iPrEx emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli peavalu (1%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt HIV‑1 infektsiooniga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed, mis hinnanguliselt vähemalt võivad olla seotud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga, on loetletud tabelis 3 organsüsteemide ja sageduste kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 3. Kliinilisel uuringul ja turustamisjärgsetel kogemustel põhinevate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva koostisosadega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired Sage neutropeenia Aeg-ajalt aneemia2 Immuunsüsteemi häired Sage allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpofosfateemia1 Sage hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia Aeg-ajalt hüpokaleemia1 Harv laktatsidoos Psühhiaatrilised häired Sage unetus, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu peapööritus Sage peapööritus peavalu Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, kõhulahtisus,

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Sage amülaasi) sisalduse suurenemine, kõhu paisumine, Aeg-ajalt pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage alaniinaminotransferaasi (ALAT) Harv maksasteatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve Sage mädavilliline lööve, makulopapuloosne Aeg-ajalt angioödeem3 Harv angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus Sage luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt rabdomüolüüs1, Harv harva võib põhjustada ka luumurde)1,3, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt proteinuuria, Harv nefriit (sealhulgas äge interstitsiaalne Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage asteenia Sage valu, 1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle haiguse puudumisel ei ole sellel ilmselt põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime esines turustamisjärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV‑iga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerukahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada neerukahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliravi katkestamist. Mõnedel HIV‑1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerukahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegset ravi nefrotoksiliste ravimitega) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4). Laktatsidoos Teatatud on laktatsidoosi juhtudest seoses tenofoviirdisoproksiili manustamisega üksikravimina või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Soodustavate teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi ravimeid, millel on teadaolevalt laktatsidoosi indutseeriv toime, on tenofoviirdisoproksiilravi ajal suurem risk raskekujuliseks laktatsidoosiks, sealhulgas fataalse lõppega juhtudeks.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV‑infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviirusvastast kombineeritud ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravi mittesaanud (n = 123) ja varem ravi saanud (n = 46) HIV‑infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, „Kõrvaltoimete koondtabel“). Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS‑US‑104‑0352) 184‑l HIV‑1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiiliga ravitud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, „Kõrvaltoimete koondtabel“ ja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV‑1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z‑skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV‑1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z‑skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Uuringus GS‑US 104‑0352 said 89 HIV‑1 nakkusega last mediaanvanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331 nädala vältel. Kaheksa patsienti 89‑st (9,0%) katkestas uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel osalejal (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, neist neli katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m2. Neist kolmel patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline hinnangulise GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiili manustamise lõpetamist paranes. Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva’ga ravitavatel neerukahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamine neerukahjustusega alla 18‑aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV‑infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n = 13) või HCV-infektsiooniga (n = 26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV‑infektsiooniga patsientidega, kellel ei olnud kaasuvat infektsiooni. Kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel tekkis ASAT ja ALAT aktiivsuse tõus ootuspäraselt sagedamini kui HIV‑infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii kliinilise sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb inimest jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV‑infektsiooni raviks, ATC‑kood: J05AR03

Toimemehhanism

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidne analoog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiidseks) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV‑1 ja HIV‑2) ning B‑hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV‑1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidsete ja mittenukleosiidsete analoogidega.

Resistentsus

In vitro Resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV‑1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiin- või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV‑1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV‑1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV‑1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

In vivo – HIV‑1 ravi Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS‑01‑934) retroviirusvastast ravi varem mittesaanud patsientidega teostati plasma HIV‑1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA > 400 koopiat/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised:

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensi rühma patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensi rühmas (p-väärtus < 0,05; Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiili rühma lamivudiini/zidovudiini rühmaga kõikide patsientide hulgas);
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone;
• Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensi rühmas ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusrühmas.

In vivo – kokkupuute-eelne profülaktika Ilma HIV-1 nakkuseta isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri- või emtritsitabiiniresistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10‑st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2‑st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas.

Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2 isikul 14‑st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon 1 isikul

5‑st 245 mg tenofoviirdisoproksiili saaval rühmal ja (emtritsitabiiniresistentsusega seotud) M184V mutatsioon 1 isikul 3‑st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas. Kliinilised andmed

HIV‑1 infektsiooni ravi Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS‑01‑934) said retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV‑1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n = 255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n = 254). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili rühma patsientidele anti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi 96.–144. nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV‑1 RNA‑s (5,02 ja 5,00 log koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241 rakku/mm3) randomiseeritud rühmades sarnased. Selle uuringu efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV‑1 RNA kontsentratsioon < 400 koopia/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel hõlmas muuhulgas patsientide osakaalu HIV‑1 RNA kontsentratsioonidega < 400 koopiat/ml või < 50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4‑rakkude arvu lähteväärtusega. 48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega kui lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsioon koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4. 48 ja 144 nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV‑1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

HIV‑1 RNA < 400 koopiat/ml 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** % erinevus (95% CI) HIV‑1 RNA < 50 koopiat/ml 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** % erinevus (95% CI) Keskmine muutus CD4‑rakkude arvus võrreldes +190 +158 +312 +271 algväärtusega (rakud/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus (95% CI) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96.–144. nädalani emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4‑rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise ravivastuse kadumise piir) a Van Eltereni test

Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02‑418) raviti 190 retroviirusvastast ravi varem mittesaanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV‑1 RNA < 50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4‑rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 ja +196 rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV‑infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5 log ; vt lõik 4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika Uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski suureks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 5. Tabel 5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon

Vanus (aastat), keskmine (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, N (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Latiino, N (%) 906 (73) 900 (72) Seksuaalsed riskitegurid skriinimisel Partnerite arv eelneval 12 nädalal, keskmine (SD) 18 (43) 18 (35) URAI eelneval 12 nädalal, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV-positiivse (või teadmata staatusega) 1009 (81) 992 (79) partneriga eelneva 6 kuu jooksul, N (%) Osalus seksiäris viimase 6 kuu jooksul, N (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolevalt HIV-positiivne partner viimase 6 ku 32 (3) 23 (2) jooksul, N (%) Süüfilise seropositiivsus, N (%) 162/1239 164/1240 (13) Lihtherpese viiruse 2. tüübi infektsioon seerumis 430/1243 458/1241 (37) N (%) (35) Leukotsüütide esteraas uriinis positiivne, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI = kaitsmata retseptiivne anaalühe (ingl unprotected receptive Anal intercourse) HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis 6. Juhtkontrolluuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsiooni hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel 7).

Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx) mITT analüüs Serokonversioonid/N 83/1217 48/1224 Suhtelise riski vähenemine (95% 0,002 CI)b URAI 12 nädala jooksul enne skriinimist, mITT analüüs Serokonversioonid/N 72/753 34/732 Suhtelise riski suhteline 0,0349 vähenemine (95% CI)b a P-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). b Suhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, s.t. ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi väljastamist). Tabel 7. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtkontrollanalüüs) Kohort tuvastati tuvastatud (2-poolne 95% CI)a HIV-positiivsed isikud 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatiivsega sobitatud 63 (44%) 81 (56%) — kontrollisikud a Suhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Tenofoviirdisoproksiil-DP tuvastatava plasma- või rakusisese kontsentratsiooni suhtes hinnati ainult proove, mis saadi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühma randomiseeritud isikutelt. Kliinilise uuringuga Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili, tenofoviirdisoproksiili annuses 245 mg või platseebot 4758 ilma HIV-infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtused on toodud tabelis 8. Tabel 8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon

Vanus (aastat), 34 (28, 33 (28, 39) 33 (28, 40) mediaan (Q1, Q3) 40) Sugu, N (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36) Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3) Uuringupartneriga 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) abielus Uuringupartneriga 7,1 (3, 14) 7,0 (3; 13,5) 7,1 (3, 14) kooselatud aastad Mitu aastat on 0,4 (0,1; 0,5 (0,1; 2) 0,4 (0,1; 2) diskordantsusest 2) oldud teadlik HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil-ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil-ravi inimaasta kohta. Juhtkontrolluuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli suurem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis 10.

Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Serokonversioonid/Na 52/1578 17/1579 13/1576 Esinemus 100 inimaasta kohta (95% CI) Suhtelise riski vähenemine (95% CI) a Suhtelise riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga. Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Uuringuravimi vähenemine kvantifitseerimine Juht Kohort (95% CI) p-väärtus FTC- /tenofoviirdisoproksiili 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 rühma Tenofoviirdisoproksiili rühma Ravijärgimuse emtritsitabiin/tenof alamuuring Platseebo oviirdisoproksiil p-väärtus Serokonversioonid/Nb 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) < 0,001 a Juht = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmast. Plasmas tuvastatava tenofoviiri kontsentratsiooni hinnati juhu või kohordi proovides ainult isikutel, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviidisoproksiili või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili. b Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti etteteatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist ravisoostumuse parandamiseks uuringuravimi võtmisel. Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 12 aastat ei ole kindlaks tehtud. HIV-1 infektsiooni ravi lastel HIV‑1 infektsiooniga lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neid manustati monoravimitena. Emtritsitabiini uuringud Enamikul emtritsitabiiniga ravitud lastest ja imikutest vanuses üle 4 kuu saavutati HIV‑1 RNA kontsentratsiooni täielik supressioon või selle püsimine vereplasmas (89% saavutati ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutati ≤ 50 koopiat/ml) 48 nädala vältel.

Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS‑US‑104‑0321 raviti 87 HIV‑1 infektsiooniga, eelnevalt ravimata patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga. Uuringu piirangute tõttu ei tõendatud tenofoviirdisoproksiili paremust platseebost 24. nädalal HIV‑1 RNA kontsentratsiooni põhjal vereplasmas. Täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on kliiniline kasu noorukitel siiski tõenäoline (vt lõik 5.2). Keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z‑skoor enne ravi algust oli tenofoviirdisoproksiiliga ravitud patsientidel –1,004 ja platseebot saanud patsientidel –0,809 ning keskmine kogu keha LMT Z‑skoor oli vastavalt −0,866 ja –0,584. Lülisamba nimmeosa LMT Z‑skoori keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) oli tenofoviirdisoproksiili rühmas –0,215 ja platseeborühmas –0,165 ning kogu keha LMT Z‑skoori muutus vastavalt –0,254 ja –0,179. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli LMT iibe keskmine kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmas ja ühel noorukil platseeborühmas tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 28 patsiendil, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga 96 nädalat, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z‑skoor –0,341 ja kogu keha LMT‑Z skoor –0,458.

Uuringus GS‑US‑104‑0352 juhuslikustati 97 eelnevalt ravitud patsienti vanuses 2 kuni < 12 aastat, kellel oli stabiilne viroloogiline supressioon stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga, saama ravi tenofoviirdisoproksiiliga kas stavudiini või zidovudiini asemel 48 nädala vältel (n = 48) või jätkama endist raviskeemi (n = 49). 48. nädalal oli 83% patsientidest tenofoviirdisoproksiili rühmas ning 92% patsientidest stavudiini või zidovudiini rühmas HIV‑1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili rühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV‑1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini rühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z‑skoor oli tenofoviirdisoproksiiliga ravitud patsientidel –1,034 ja stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel –0,498 ning keskmine kogu keha üldine LMT Z‑skoor vastavalt –0,471 ja –0,386. Lülisamba nimmeosa LMT Z‑skoori keskmine muutus 48. nädalal (juhuslikustatud faasi lõpp) oli tenofoviirdisoproksiili rühmas 0,032 ja stavudiini või zidovudiini rühmas 0,087 ning kogu keha LMT Z‑skoori muutused vastavalt –0,184 ja –0,027. Lülisamba nimmeosa luutiheduse iibe keskmine kiirus 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini rühmades sarnane. Kogu keha luutiheduse iive oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest, oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z‑skoor -0,012 ja kogu keha LMT Z‑skoor –0,338 võrra. LMT Z‑skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule. Uuringus GS‑US‑104‑0352 katkestas uuringuravimi võtmise 89‑st tenofoviirdisoproksiili saanud lapsest 8 (9,0%) neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel osalejal (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, neist neli katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli 331 nädalat).

Kokkupuute-eelne profülaktika lastel Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus ja ohutus kokkupuute-eelses profülaktikas noorukitel, kes järgivad üks kord ööpäevas annustamisega raviskeemi, on eeldatavalt sarnane täiskasvanutega, kelle ravijärgimus on samal tasemel. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili pikaajalisel kasutamisel noorukitel kokkupuute-eelseks profülaktikaks on võimalik toime neerudele ja luudele ebaselge (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühe emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfosfaadi õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tehti kindlaks pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5 kuni 3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ligikaudu kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C väärtust vastavalt ligikaudu 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimeerimiseks soovitatakse emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt ligikaudu 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02 kuni 200 µg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7% ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01 kuni 25 µg/ml.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3'-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2'-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5'-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. 13% emtritsitabiini annusest eritus uriiniga kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi. Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70%...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12 kuni 18 tundi.

Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65‑aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat erinevates etnilistes rühmades ei ole eraldi uuritud.

Lapsed

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat ei ole lastel ja noorukitel (vanuses kuni 18 aastat) uuritud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8 HIV‑1 infektsiooniga noorukil (vanuses 12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 35 kg ja 23 HIV‑1 infektsiooniga lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Tenofoviiri kontsentratsioon lastel, kellele manustati suu kaudu tenofoviirdisoproksiili 245 mg või 6,5 mg/kg kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuseni 245 mg, sarnanes süsteemse saadavusega täiskasvanutel, kellele manustati 245 mg tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas. Tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat ei ole uuritud lastel vanuses kuni 2 aastat. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetika on HIV‑1 infektsiooniga ja infektsioonita noorukitel eeldatavasti sarnane, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV‑1 infektsiooniga noorukitel ja täiskasvanutel ning emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV‑1 infektsiooniga ja infektsioonita täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast üksikpreparaatide manustamist koos või emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil kombinatsioonpreparaadina neerukahjustusega patsientidele. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV‑infektsioonita isikutele, kellel oli erineva raskusastmega neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi lähteväärtuse põhjal (CrCl > 80 ml/min = normaalne neerufunktsioon; CrCl 50...79 ml/min = kerge neerukahjustus; CrCl 30...49 ml/min = mõõdukas neerukahjustus; CrCl 10...29 ml/min = raske neerukahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) kontsentratsioon suurenes väärtuselt 12 (25%) mcg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikutel väärtusteni 20 (6%) mcg•h/ml, 25 (23%) mcg•h/ml ja 34 (6%) g•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) kontsentratsioon suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikutel väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamise tulemuseks mõõduka neerukahjustusega, HIV‑1 infektsiooniga patsientidel on arvatavasti kõrgem maksimumkontsentratsioon vereplasmas ja madalam C , võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) isikutel suurenes dialüüside vahel ravimi kontsentratsioon emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 (29%) ng•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV‑infektsiooniga, neerukahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline

uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60 ml/min ja kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas, suurenes tenofoviiri kontsentratsioon 2...4 korda ja neerufunktsioon halvenes. Neerukahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksakahjustusega isikutel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV- infektsioonita isikutel.

Maksakahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh’‑Turcotte’i (CPT) klassifikatsioonile) HIV‑infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja max 0-∞ 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksakahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil

Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kordusdoosi mürgisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega. Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude uuringus, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD uuringus primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade uuringu tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri- ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehamassi.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon Nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist, võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Talk Hüdrofoobne kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid Makrogool Talk Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Pärast esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Säilitustingimusi pärast esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja induktsioonkuumutuskattega (koos alumiiniumfooliumiga), mis sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning ränigeeliga desikanti (HDPE pakendis).

Pakendi suurused: Kartongist välispakend, mis sisaldab 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga ja kartongist välispakendid, mis sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit, igas 30).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Pudeli avamiseks vajutage lastekindel kork alla ja keerake seda vastupäeva.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1148/001 EU/1/16/1148/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 9. november 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress S.C. Zentiva S.A. 50 Theodor Pallady Blvd. Bucharest 032266 Rumeenia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et kõik arstid, kellelt eeldatakse emtritsitabiin-tenofoviirdisoproksiili välja kirjutamist täiskasvanutele ja noorukitele PrEP raviks või neil selle kasutamist, saavad arsti õppematerjalid, mis sisaldavad ravimi omaduste kokkuvõtet ja järgmisi asjakohaseid infolehti:

• infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta ravimit väljakirjutavatele arstidele pealkirjaga „Oluline ohutusalane teave ravimit väljakirjutavatele arstidele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kohta kokkupuute-eelse profülaktika näidustusel“
• kokkupuute-eelse profülaktika kontroll-leht ravimit väljakirjutavatele arstidele
• infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta HIV-i riskiga isikule pealkirjaga „Oluline teave Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kohta, mis aitab vähendada ohtu nakatuda inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV)“
• kokkupuute-eelse profülaktika meeldetuletuskaart.

Infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta ravimit väljakirjutavatele arstidele

• Meeldetuletus olulise ohutusteabe kohta Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kasutamisel kokkupuute-eelseks profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel.

• Meeldetuletus tegurite kohta, mis aitavad tuvastada isikuid, kellel on suur HIV-1-ga nakatumise risk.
• Meeldetuletus selle kohta, et diagnoosimata HIV-1-infektsiooniga isikutel on HIV-1 ravimiresistentsuse tekkerisk.
• Ohutusalane teave ravijärgimuse, HIV-i analüüside kohta ning toime kohta neerufunktsioonile ja luudele ning HBV korral.

Kokkupuute-eelse profülaktika kontroll-leht ravimit väljakirjutavatele arstidele

• Meeldetuletus viia läbi hindamine/nõustamine esimesel visiidil ja järelkontrolli ajal.

Infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta HIV riskiga isikule (saadakse tervishoiutöötajalt)

• Meeldetuletused, mida isik peab teadma enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva võtmist ja selle võtmise ajal, et vähendada HIV-ga nakatumise riski.
• Meeldetuletus soovitatavast annustamisskeemist täpse kinnipidamise olulisuse kohta.
• Annab teavet Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva võtmise kohta.
• Annab teavet võimalike kõrvaltoimete kohta.
• Annab teavet Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva säilitamise kohta.

Kokkupuute-eelse profülaktika meeldetuletuskaart HIV riskiga isikule (saadakse tervishoiutöötajalt)

• Meeldetuletused pidada kinni annustamisskeemist.
• Meeldetuletus käia plaanipärastel kliinikuvisiitidel.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend, pudeli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (vastab 291,5 mg tenofoviirdisoproksiilfosfaadile ehk 136 mg tenofoviirile).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit 30 tabletiga)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Pärast esmast avamist: hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Tšehhi Vabariik

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1148/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1148/002 90 (3x30) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva [ainult välispakend]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [ainult välispakend

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ainult välispakendil: PC [ainult välispakend] SN [ainult välispakend] NN [ainult välispakend]