RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini (emtricitabinum) ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (tenofovirum disoproxilum) (maleaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Tablett sisaldab 93,6 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Heleroheline õhukese polümeerikattega kapslikujuline kaksikkumer tablett (19,80 × 9,00 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „M” ja teisel küljel „ETD”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan on näidustatud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastaseks kombineeritud raviks (vt lõik 5.1).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan on näidustatud ka HIV 1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan on näidustatud koos turvalisema seksi harrastamisega kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylani võtmist peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12 aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: Üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylani ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja

tenofoviirdisoproksiil eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili annus võimalikult ruttu manustada ja jätkata plaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylani võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylani võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad Annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega isikutel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili võib kasutada ainult isikutel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 80 ml/min, juhul kui leitakse, et võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Vt tabel 1.

Tabel 1: annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutele

Kerge neerufunktsiooni Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud Kliiniliste uuringute käigus saadud kahjustus andmed toetavad manustamist üks kord piiratud andmed toetavad (CrCl 50...80 ml/min) ööpäevas (vt lõik 4.4). manustamist üks kord ööpäevas ilma Mõõdukas Soovitatav on manustada iga 48 tunni järel, Ei soovitata selles populatsioonis neerufunktsiooni lähtudes emtritsitabiini ja kasutada. kahjustus (CrCl tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse 30...49 ml/min) farmakokineetiliste andmete modelleerimisest Raske neerufunktsiooni Ei soovitata kasutada, kuna sobiv annuse Ei soovitata selles populatsioonis kahjustusega vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud kasutada. (CrCl < 30 ml/min) ja tabletiga. hemodialüüsi saavad patsiendid Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed: Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18 aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne manustamine. Eelistatud on emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga.

Õhukese polümeerikattega tableti võib lahustada ligikaudu 100 ml vees või apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks isikutel, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 mutatsioonidega patsiendid

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle esineb HIV-1 K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil ei ole HIV-1 nakatumise vältimisel alati efektiivne. Aeg kaitse tekkeni pärast emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamist pole teada.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili tuleb kasutada kokkupuute-eelse profülaktikana ainult osana üldisest HIV-1 infektsiooni ennetamise strateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusvahendite kasutamine (nt järjepidev ja õige kondoomide kasutamine, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine).

Tuvastamata HIV-1 infektsiooni resistentsusrisk Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili tuleb kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohu vähendamiseks isikutel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Isikuid tuleb HIV-negatiivse seisundi suhtes sageli kontrollida (nt iga 3 kuu järel), kasutades kombineeritud antigeeni-/antikehaanalüüsi ja võttes samal ajal kokkupuute-eelseks profülaktikaks emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil üksinda ei moodusta täielikku HIV-1 raviskeemi ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili, on tekkinud HIV-1 resistentsuse mutatsioonid.

Ägedale viirusinfektsioonile viitavate kliiniliste sümptomite ilmnemisel ja hiljutise (< 1 kuu) HIV-1 kokkupuute kahtluse korral tuleb emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine vähemalt ühe kuu võrra edasi lükata ning HIV-1 seisundit uuesti kontrollida, enne kui alustatakse emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Ravijärgimuse tähtsus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus HIV-1 nakatumisriski vähendamisel on ravijärgimusega tugevas korrelatsioonis, nagu näitasid mõõdetavad ravimisisaldused veres (vt lõik 5.1). Ilma HIV-1 infektsioonita isikuid tuleb sagedaste ajavahemike järel nõustada emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili igapäevase annustamisgraafiku range järgimise osas.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV- infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhendeid.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV- või HCV-infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviir (disoproksiil) on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiinil on tõendatud HBV-vastast toimet farmakodünaamilistes uuringutes, kuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Ravi katkestamine emtritsitabiintenofoviirdisoproksiiliga HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel emtritsitabiini- /tenofoviirdisoproksiili-ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga HIV-1 infektsiooniga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne HIV-1 infektsiooni ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylaniga on soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõiku „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV 1 infektsiooniga patsientidel Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8 „Proksimaalne tubulopaatia“). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelse profülaktika ajal Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita isikutel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda sellel populatsioonil kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mml/l) või kreatiniini kliirens langeb < 60 ml/min ükskõik millisel kokkupuute-eelseks profülaktikaks emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saaval isikul, tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sh määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8 „Proksimaalne tubulopaatia“). Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamist tuleb kaaluda isikutel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamist tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtki muud põhjust ei tuvastata. Toime luudele

Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi Kuni 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud randomiseeritud kliinilistes uuringutes HIV- või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde, kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Kokkupuute-eelne profülaktika HIV-1 infektsioonita isikute kliinilistes uuringutes täheldati LMT vähest vähenemist. 498 meest hõlmavas uuringus oli LMT keskmine muutus algtaseme suhtes 24. nädalal −0,4% kuni −1,0% puusas, selgroos, reieluukaelas ja trohhanteris meestel, kes said igapäevaselt emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga profülaktikat (n = 247) vs. platseebot (n = 251).

Toime neerudele ja luudele lastel

HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged, samuti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili pikaajaliste mõjude kohta neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks nakatumata noorukitel (vt lõik 5.1). Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses pärast tenofoviirdisoproksiilravi katkestamist HIV-1 infektsiooni korral või pärast emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili kasutamise lõpetamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilravi riski/kasu suhet HIV-1 infektsiooni ravi ja kokkupuute-eelse profülaktika korral, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust individuaalselt.

Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb iga visiidi käigus isikuid uuesti hinnata, et teha kindlaks, kas neil on HIV-1 infektsiooni kõrge risk. HIV-1 infektsiooni risk peab olema tasakaalustatud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili pikaajalise kasutamisega kaasnevate võimalike toimetega neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV 1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne HIV-1 ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb hinnata neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaadisisaldust) ja ravi ajal tuleb neid jälgida nagu ka täiskasvanuid (vt ülal). Neerufunktsiooni käsitlus Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamist. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Ravi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ravi ajal tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiili kasutamine võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1).

Kui lapsel on emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-ga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviirusvastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui samaaegne kasutamine koos nefrotoksiliste toimeainetega ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos MSPVAdega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või võimendatud proteaasi inhibiitori kobitsistaadiga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiilina, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiri, sofosbuviiri ja velpatasviiri või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi

Varajases staadiumis on kirjeldatud viroloogilise vastuse puudumise kõrget astet ning resistentsuse ilmnemist, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga ühekordse ööpäevase annusena. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Eakad

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustades.

Abiained

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud annusega kombinatsioontabletid sisaldavad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad fikseeritud annusega kombinatsiooni kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes in vitro ja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ei tohi samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiilina, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4). Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid. Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2. Koostoimed emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3) soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg C : ↓ 28% (↓ 50...↑ 5) kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↓ 26% (↓ 46...↑ 10) põhjustada tenofoviiriga seotud Atasanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) põhjustada tenofoviiriga seotud Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↔ põhjustada tenofoviiriga seotud Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTId Didanosiin/ Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini Emtritsitabiini/tenofoviirdisoprok tenofoviirdisoproksiil koosmanustamise tagajärjel suureneb siili ja didanosiini

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Didanosiini süsteemse Lamivudiin/ Lamivudiin: Lamivudiini ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 3% (↓ 8% kuni ↑ 15) emtritsitabiini/tenofoviirdisoproks Efavirens/ Efavirens: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 7 kuni ↓ 1) vajalik. INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/ Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 11% (↓ 14 kuni ↓ 7) emtritsitabiini/tenofoviirdisoproks

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74 kuni ↑ 121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑ 68% (↑ 54 kuni ↑ 84) atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↑ 118% (↑ 91 kuni ↑ 150) samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiil põhjustatud tenofoviiri (200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuviir: suurenenud

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuviir: plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 kuni ↓ 25) soovitatav. Suurenenud tenofoviiri efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 41 kuni ↑ 25) kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 34% (↓ 43 kuni ↑ 24) tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Ledipasviir/sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegraviir AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri (50 mg q.d.) + C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg q.d./100 mg q.d.) + samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: põhjustatud tenofoviiri (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ suurenenud

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34 kuni ↓ 20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓ 38% (↓ 46 kuni ↓ 29) darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36 kuni ↓ 22) sofosbuviiri/velpatasviiri ja lopinaviir/ritonaviir C : ↓ 41% (↓ 51 kuni ↓ 29) lopinaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg/200 mg q.d.) + manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri raltegraviir C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada (400 mg b.i.d) + tenofoviirdisoproksiiliga seotud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ neeruhaigusi. Neerufunktsiooni Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirensi samaaegne efavirens/emtritsitabiin/ C : ↑ 38% (↑ 14 kuni ↑ 67) manustamine vähendab tenofoviirdisoproksiil eeldatavalt velpatasviiri (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: plasmakontsentratsiooni.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir (400 mg/100 mg/ AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilap 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunaviir C : ↓ 30% reviiri ja darunaviiri/ritonaviiri (800 mg q.d.) + ritonaviir (100 mg C : N/A samaaegsest manustamisest q.d.) + põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro Sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg q.d.) + AUC: ↔ vajalik. efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 19% (↓ 40 kuni ↑ 10) tenofoviirdisoproksiil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Ribaviriin/ Ribaviriin: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↑ 26% (↑ 20 kuni ↑ 32) vajalik. Herpesviirusvastased ravimid Famtsikloviir/emtritsitabiin Famtsikloviir: Famtsikloviiri annuse Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/ Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 12% (↓ 16 kuni ↓ 8) vajalik. SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli/ tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 32 kuni ↑ 34) tenofoviirdisoproksiili annuse

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine emtritsitabiini/tenofoviirdisopro IMMUNOSUPPRESSANDID Takroliimus/ Takroliimus: Takroliimuse annuse tenofoviirdisoproksiil/ AUC: ↑ 4% (↓ 3 kuni ↑ 11) korrigeerimine ei ole vajalik. emtritsitabiin C : ↑ 3% (↓ 3 kuni ↑ 9) NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/ Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine tenofoviirdisoproksiil AUC: ↑ 5% (↓ 2 kuni ↑ 13) ei ole vajalik. NC = ei ole arvutatud. N/A = Ei ole kohaldatav. 1 Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV- infektsiooniga patsientidelt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutada rinnaga toitmise ajal. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini ega tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Isikuid tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV-1 infektsioon. Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutel (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika. Kahest randomiseeritud platseebokontrolliga uuringust (iPrEx, Partners PrEP), milles 2830 HIV-1 infektsioonita täiskasvanut said emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei leitud uusi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimeid. Patsientide jälgimise kestuse mediaan oli vastavalt 71 ja 87 nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest iPrEx-uuringu emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas teatati, oli peavalu (1%).

Kõrvaltoimete koondtabel Alljärgnevalt on tabelis 3 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt täheldatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) või harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Tabel 3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili koostisosadega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired: Sage: neutropeenia Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired: Sage: allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired: Väga sage: hüpofosfateemia1 Sage: hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia Aeg-ajalt: hüpokaleemia1 Harv: laktatsidoos Psühhiaatrilised häired: Sage: unetus, ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired: Väga sage: peavalu pearinglus Sage: pearinglus peavalu Seedetrakti häired: Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Sage: sisalduse tõus, seerumi lipaasisisalduse tõus, Aeg-ajalt: pankreatiit

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Maksa ja sapiteede häired: Sage: alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse Harv: maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage: lööve Sage: Aeg-ajalt: angioödeem3 Harv: angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Väga sage: kreatiinkinaasi tõus Sage: luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1 Harv: ning harva võib põhjustada ka Neerude ja kuseteede häired: Aeg-ajalt: proteinuuria, neerude proksimaalne Harv: (sealhulgas äge interstitsiaalne Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage: asteenia Sage: valu, asteenia 1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle haiguse puudumisel ei ole sellel ilmselt põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast ravi tenofoviirdisoproksiiliga katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4). Laktatsidoos Laktatsidoosi juhtudest on teatatud ainult tenofoviirdisoproksiili kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Eelsoodumuslike teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad laktatsidoosi, on tenofoviirdisoproksiilravi ajal suurem oht raskekujulise laktatsidoosi tekkimiseks, sealhulgas surmaga lõppevateks juhtudeks.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviirusvastast kombineeritud ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravi mitte saanud (n = 123) ja varem ravi saanud (n = 46) HIV infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, „Kõrvaltoimete koondtabel“).

Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184 l HIV 1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, „Kõrvaltoimete koondtabel“ ja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV 1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV 1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Uuringus GS-US-104-0352 said 89 HIV-1 nakkusega last mediaanvanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331 nädala vältel. Kaheksa patsienti 89 st (9,0%) katkestas uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m². Neist 3 patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes.

Muud eripopulatsioonid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu kõigil emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saavatel neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid. Uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n = 13) või HCV-infektsiooniga (n = 26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV- infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist. HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidi ägenemise nii kliinilisi kui ka laboratoorseid tõendeid (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B- hepatiidi viirusesse (HBV). Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro

Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus

In vitro: resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiinravi või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kellel esineb HIV-1 K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

HIV-1 in vivo ravi. Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA > 400 koopia/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised.

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensigrupis (p-väärtus <0,05; Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiiligruppi lamivudiini/zidovudiinigrupiga kõikide patsientide hulgas).
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
• Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupis ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

In vivo – kokkupuute-eelne profülaktika. HIV-1 infektsioonita uuritavate vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti nelja HIV-1 variandi suhtes, millel avaldus aminohapete asendusi (st K65R, K70E, M184V ja M184I), mis tekitavad tenofoviiri või emtritsitabiini suhtes potentsiaalselt resistentsust. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud serokonversiooni ajal uuritavate seas, kes said pärast uuringusse registreerimist HIV-1 infektsiooni, ühtki HIV-1 varianti, mis sisaldaks K65R, K70E, M184V või M184I. 10-st uuritavast kolmel, kellel oli uuringusse registreerimise ajal äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas 2-st uuritavast kahel ja platseeborühmas 8-st uuritavast ühel.

Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud serokonversiooni ajal uuritavate seas, kes said uuringu ajal HIV-1 infektsiooni, ühtki HIV-1 varianti, mis sisaldaks K65R, K70E, M184V või M184I. 14-st uuritavast kahel, kellel oli uuringusse registreerimise ajal äge HIV infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon tenofoviirdisoproksiili 245 mg rühmas 5-st uuritavast ühel (seoses resistentsusega emtritsitabiini suhtes) ja M184V mutatsioon emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas 3-st uuritavast 1-l. Kliinilised andmed

HIV-1 infektsiooni ravi. Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV 1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n = 255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n = 254). Emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiiligrupi patsientidele anti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi 96. kuni 144. nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1 RNA-s (5,02 ja 5,00 log koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241 rakku/mm3) randomiseeritud gruppides sarnased. Käesoleva uuringu efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud

HIV-1 RNA kontsentratsioonid <400 koopia/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1 RNA kontsentratsioonidega <400 koopiat/ml või <50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega.

48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4. 48 ja 144 nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

HIV-1 RNA 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) <400 koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** % erinevus (95% CI) 11% (4%…19%) 13% (4%...22%) HIV-1 RNA 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) <50 koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** % erinevus (95% CI) 9% (2%...17%) 8% (−1%...17%) Keskmine muutus +190 +158 +312 +271 CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega (rakud/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus (95% CI) 32 (9...55) 41 (4...79) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96. kuni 144. nädalani emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir) a: Van Eltereni test Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02–418) raviti 190 retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 ja +196 rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV- infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5 log ) (vt lõik 4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika Uuringus iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes on seksuaalsuhetes mehega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Uuritavaid jälgiti 4237 inimaastat. Algtaseme näitajad on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5. Uuritav populatsioon uuringust CO-US-104-0288 (iPrEx))

Vanus (aastates), keskmine (standardhälve) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, n (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Hispaania/Ladina-Ameerika, n (%) 906 (73) 900 (72) Seksuaalsed riskitegurid sõeluuringu ajal Partnerite arv eelmise 12 nädala jooksul, 18 (43) 18 (35) keskmine (standardhälve) URAI eelmise 12 nädala jooksul, n (%) 753 (60) 732 (59) URAI koos HIV+ (või teadmata seisundiga) partneriga eelmise 6 1009 (81) 992 (79) kuu jooksul, n (%) Tehingulises seksis osalemine viimase 6 kuu jooksul, n (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolev HIV+ partner viimase 6 kuu jooksul, n (%) 32 (3) 23 (2) Süüfilise seroreaktiivsus, n (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Seerumi herpes simplex’i 2. tüüpi viiruse infektsioon, n (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Positiivne leukotsüütide esteraas uriinis, n (%) 22 (2) 23 (2) URAI (unprotected receptive anal intercourse) = kaitsmata retseptiivne anaalvahekord

HIV serokonversiooni juhtude üldarv ja kaitsmata retseptiivsest anaalvahekorrast teatanud alamhulgas on näidatud tabelis 6. Efektiivsus on ravijärgimusega tugevas korrelatsioonis, nagu on hinnatud ravimitaseme tuvastamisega plasmas või rakus juhtumi-kontrolli uuringus (tabel 7).

Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx)

mITT-analüüs Serokonversioonid/n 83 / 1217 48 / 1224 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI 12 nädala jooksul enne sõeluuringut, mITT- analüüs Serokonversioonid/n 72 / 753 34 / 732 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 52% (28%, 68%) a P väärtused logaritmilise astaktesti järgi. P-väärtused URAI puhul viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alamrühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). b Suhtelise riski vähenemine arvutatuna mITT-i jaoks juhtumi serokonversiooni põhjal, st algtaseme järel esimesel ravijärgsel visiidil (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi jaotamist). Tabel 7. Efektiivsus ja järgimus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, vastendatud juhtumi- kontrolli analüüs) Kohort tuvastati tuvastatud (2-poolne 95% CI)a HIV-positiivsed uuritavad 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatiivsed vastendatud kontrolluuritavad 63 (44%) 81 (56%) — a Suhtelise riski vähenemine arvutatuna juhtumi (algtaseme järgse) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist ja 8-nädalase järelkontrolliperioodi jooksul. Tuvastatava tenofoviirdisoproksiili-DP taseme kontrolliks plasmas või rakus hinnati ainult emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili suhtes randomiseeritud proove.

Kliinilises uuringus Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili, tenofoviirdisoproksiili 245 mg või platseebot 4758 HIV-infektsioonita uuritaval Keeniast või Ugandast pärit serodiskordantsete heteroseksuaalsete paaride seast. Uuritavaid jälgiti 7830 inimaastat. Algtaseme näitajad on kokku võetud tabelis 8.

Tabel 8. Uuritavate populatsioon uuringust CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Vanus (aastates), mediaan (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40) Sugu, n (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36) Paaride võtmenäitajad, n (%) või mediaan (Q1, Q3) Abielus uuringus osaleva partneriga 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Kooseluaastaid uuringus osaleva 7,1 (3,0; 14,0) 7.0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0) partneriga Diskordantsusest teadmise aastaid 0,4 (0,1; 2,0) 0.5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0) HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. HIV-1 serokonversiooni määr meestel oli 0,24/100 inimaastat emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist ja HIV-1 serokonversiooni määr naistel oli 0,95/100 inimaastat emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist. Efektiivsus oli ravijärgimusega tugevas korrelatsioonis, nagu on hinnatud ravimitaseme tuvastamisega plasmas või rakus, ning oli kõrgem alamuuringus osalejate seas, kes said aktiivset ravijärgimisega seotud nõustamist, nagu on toodud tabelis 10.

Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Serokonversioonid/na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576 Esinemissagedus 100 inimaasta kohta (95% CI) Suhtelise riski vähenemine (95% CI) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Suhtelise riski vähenemine arvutatuna mITT-kohortuuringu jaoks juhtumi (algtaseme järgse) serokonversiooni põhjal. Aktiivseid uuringurühmi võrreldi platseeborühmadega.

Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Uuringuravimi Suhtelise riski kvantifikatsioon Juhtum Kohort vähenemine (95% CI) p-väärtus FTC/tenofoviirdisoproksiili 3 / 12 (25%) rühm Tenofoviirdisoproksiili 6 / 17 (35%) rühm Ravijärgimuse Tenofoviirdisoproksiil 245 mg + Suhteline riski alamuuring Platseebo emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil vähenemine (95% CI) p-väärtus Serokonversioonid/nb 0 / 745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0,001 a Juhtum = HIV-serokonverter; Kohort = 100 juhuslikult valitud uuritavat nii tenofoviirdisoproksiili 245 mg kui ka emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmast. Tuvastatava tenofoviiritaseme kontrollimiseks plasmas hinnati ainult juhtumi või kohorti proove uuritavatelt, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviirdisoproksiili või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili. b Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt, nt tehti etteteatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid, ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks. Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. HIV-1 nakkuse ravi lastel HIV-1 nakkusega lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neid manustati monoravimitena. Emtritsitabiini uuringud 48 nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4 kuustest imikutest ja lastest plasma HIV­1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV 1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24. nädalal plasma HIV 1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiili kasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik 5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z skoor enne ravi algust oli vastavalt −1,004 ja −0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z­skoor oli −0,866 ja −0,584. Keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili- ja platseeborühmas oli vastavalt −0,215 ja −0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z­skooris ning −0,254 ja −0,179 organismi üldises LMT Z­skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseeborühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 28 patsiendil vähenesid lülisamba nimmeosa LMT Z-skoorid –0,341 võrra ja organismi üldised Z-skoorid –0,458 võrra.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni < 12 aastat saama 48 nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili (n = 48) või jätkama endise raviskeemiga (n = 49). 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83% l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92% l patsientidest HIV 1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV 1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z­skoor vastavalt −1,034 ja −0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z­skoor vastavalt −0,471 ja −0,386. Tenofoviirdisoproksiili rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z­skooris ning −0,184 ja −0,027 organismi üldises LMT Z skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48. nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z­skoor −0,012 ja organismi üldine LMT Z­skoor −0,338 võrra. LMT Z­skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule.

Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89 st lapsest 8 (9,0%) uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli 331 nädalat).

Kokkupuute-eelne profülaktika lastel Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus ja ohutus kokkupuute-eelses profülaktikas on noorukitel, kes järgivad üks kord päevas annustamisega raviskeemi, eeldatavalt sarnane täiskasvanutega, kelle ravijärgimus on samal tasemel. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili pikaajalisel kasutamisel noorukitel kokkupuute-eelses profülaktikas on võimalik toime neerudele ja luudele ebaselge (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühe emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili fikseeritud kombinatsiooni õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist umbes kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C -i väärtust vastavalt umbes 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad

emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3'-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2'-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5'-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Etniline kuuluvus Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastased) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-l HIV-1-ga nakatunud noorukieas patsiendil (vanuses 12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 35 kg ja 23-l HIV-1-ga nakatunud lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili) või 6,5 mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuse 245 mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said üks kord ööpäevas annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2-aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetika on HIV-1-ga nakatunud ja nakatumata noorukitel eeldatavasti sarnane, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud noorukitel ja täiskasvanutel ning emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud ja nakatumata täiskasvanutel.

Neerufunktsiooni kahjustus

Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast eraldi preparaatide manustamist koos või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilina neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel.

Arvatakse, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (C ) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease – ESRD) isikutel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 (29%) ng•h/ml. Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4 korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon.

Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksafunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV-infektsioonita isikutel.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C -i ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja max 0-∞ 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml

mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenataalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri- ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehamassi.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon Nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Punane raudoksiid (E172) Kolloidne veevaba ränidioksiid Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pudel Pärast esmast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel, millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratav kork või valge läbipaistmatu polüpropüleenist lastekindel kork alumiiniumist isoleerkihi ja desikandiga. Pakendi suurused: 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendi puhul 90 (3 × 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Külmvormitud blisterpakend, mille ühel küljel on desikandikiht ja teisel küljel on pakendi rikkumise vastase vahendiga alumiiniumfoolium. Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja üksikannuseline blisterpakend, mis sisaldab 30 × 1, 90 × 1, 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Külmvormitud blisterpakend, mille ühel küljel on (OPA/alumiiniumfoolium/PVC) ja teisel küljel on pakendi rikkumise vastase vahendiga alumiiniumfoolium. Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja üksikannuseline blisterpakend, mis sisaldab 30 × 1, 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1133/001 EU/1/16/1133/002 EU/1/16/1133/003 EU/1/16/1133/004 EU/1/16/1133/005 EU/1/16/1133/006 EU/1/16/1133/007 EU/1/16/1133/008 EU/1/16/1133/009 EU/1/16/1133/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. september 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, Komárom, 2900, Ungari

Medis International a.s Bolatice, Prumyslova 961/16, 747 23 Bolatice, Tšehhi Vabariik

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et kõik arstid, kellelt eeldatakse Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylani välja kirjutamist täiskasvanutele ja noorukitele PrEP raviks või neil selle kasutamist, saavad arsti infolehed, mis sisaldavad ravimi omaduste kokkuvõtet ja järgmisi asjakohaseid infolehti:

• Infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta ravimit väljakirjutavatele isikutele pealkirjaga „Oluline ohutusteave ravimite väljakirjutajatele Emtricitabine/Tenofovir Mylani kohta kokkupuute-eelse profülaktika (PrEP) näidustusel“.

• Kokkupuute-eelse profülaktika kontroll-leht ravimit väljakirjutavatele isikutele
• Infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta riskigruppi kuuluvatele isikutele pealkirjaga „Oluline teave Emtricitabine/Tenofovir Mylani kohta inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks“
• Kokkupuute-eelse profülaktika meeldetuletuskaart

Infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta ravimit väljakirjutavatele isikutele

• Meeldetuletus olulisest ohutusteabest seoses Emtricitabine/Tenofovir Mylani kasutamisega kokkupuute-eelseks profülaktikaks
• Meeldetuletus teguritest, mis aitavad tuvastada HIV-1-ga nakatumise kõrge riskiga isikuid

• Meeldetuletus HIV-1 ravimiresistentsuse tekke riskist diagnoosimata HIV-1 infektsiooniga isikutel
• Pakub ohutusteavet ravijärgimuse, HIV testimise, neerufunktsiooni, luude ja HBV seisundi kohta.

Kokkupuute-eelse profülaktika kontroll-leht ravimit väljakirjutavatele isikutele

• Meeldetuletused hindamise/nõustamise kohta esimesel visiidil ja järelkontrolli ajal.

Infoleht kokkupuute-eelse profülaktika kohta riskigruppi kuuluvatele isikutele (tervishoiuteenuse osutajale väljajagamiseks)

• Meeldetuletused selle kohta, mida isik peaks teadma enne Emtricitabine/Tenofovir Mylani võtmist ja võtmise ajal, et vähendada HIV-infektsiooniga nakatumise riski
• Meeldetuletus soovitatud raviskeemi range järgimise tähtsusest
• Annab teavet Emtricitabine/Tenofovir Mylani võtmise ohta
• Annab teavet võimalike kõrvaltoimete kohta
• Annab teavet Emtricitabine/Tenofovir Mylani säilitamise kohta.

Kokkupuute-eelse profülaktika meeldetuletuskaart riskigruppi kuuluvatele isikutele (tervishoiuteenuse osutajale väljajagamiseks)

• Meeldetuletused raviskeemi järgimiseks
• Meeldetuletus plaanilisteks kliinikukülastusteks.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (BLISTER JA PUDEL) PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINETE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (maleaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

Pudel 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

Blisterpakend 30 õhukese polümeerikattega tabletti 30 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti (üksikannus) 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti (üksikannus) 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti (üksikannus)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

<ainult karbil> Avamiskuupäev:

Pudel: Pärast esmast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1133/001 EU/1/16/1133/003 EU/1/16/1133/004 EU/1/16/1133/005 EU/1/16/1133/006 EU/1/16/1133/007 EU/1/16/1133/008 EU/1/16/1133/009 EU/1/16/1133/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Pudel: Ava siit

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Välispakend: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (KOOS BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 g emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (maleaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 90 (3 pudelit, mis sisaldavad 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast esmast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1133/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (maleaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

Mitmikpakendi osa, mida ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

<ainult karbil> Avamiskuupäev:

Pärast esmast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1133/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Mylan Pharmaceuticals Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne