Näidustus: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. on näidustatud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastaseks kombineeritud raviks (vt lõik 5.1). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mg emtritsitabiini (Emtricitabinum) ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (Tenofovirum disoproxilum) (mis vastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile või 136mg tenofoviirile).

Teadaolevat toimet omav abiaine Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid mõõtmetega 20mmx10mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. on näidustatud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastaseks kombineeritud raviks (vt lõik 5.1).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele vanuses 12 kuni <18aastat, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. manustamist peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine Täiskasvanud ning 12-aastased ja vanemad noorukid kehakaaluga vähemalt 35 kg: Üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast onmöödunud vähem kui 12tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. annus võimalikult ruttu manustada ja jätkata plaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik. Eripopulatsioonid

Eakad.Annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus.Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega isikutel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t võib kasutada ainult isikutel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on <80ml/min, juhul kui leitakse, et võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Vt tabel1.

Tabel1: annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutele

Kerge neerufunktsiooni kahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmed toetavad manustamist (CrCl 50...80 ml/min) üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4). Mõõdukas neerufunktsiooni Soovitatav on manustada iga 48tunni järel, lähtudes emtritsitabiini ja kahjustus (CrCl 30...49 ml/min) tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse farmakokineetiliste andmete Raske neerufunktsiooni Ei soovitata kasutada, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kahjustusega kombineeritud tabletiga. (CrCl<30ml/min) ja hemodialüüsi saavad patsiendid Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed: Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik4.4). Maksafunktsiooni kahjustus.Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei olevaja annust korrigeerida (vt lõigud4.4 ja5.2).

Lapsed. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12aasta ei ole veel tõestatud (vt lõik5.2).

Manustamisviis Suukaudne manustamine. Eelistatud on manustamine koos toiduga.

Õhukese polümeerikattega tableti võib lahustada ligikaudu 100ml vees, apelsini-või viinamarjamahlas ja kohe ärajuua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 mutatsioonidega patsiendid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kellel esineb HIV-1 K65R mutatsioon (vt lõik5.1).

B-võiC-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Retroviirusvastast ravi saanud krooniliseB-võiC-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhendeid.

SamaaegseB-võiC-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviirdisoproksiil on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiinil on tõendatud HBV- vastast toimet farmakodünaamilistes uuringutes, kuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Ravi katkestamine Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’ga HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. -ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajaduselvõib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni. Maksahaigused

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja5.2). Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi,vt lõik4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne HIV-1 infektsiooni ravi alustamist Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’ga on soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens. Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel. Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõiku „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientidel

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5mg/dl (0,48mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <50ml/min ükskõik millisel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik4.8, „Proksimaalne tubulopaatia“). Ravi katkestamise vajadust Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’ga tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <50ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0mg/dl (0,32mmol/l). Ravi katkestamise vajadust Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’ga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens <80ml/min) on uuritud väga vähesel määral. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik4.2). Piiratudandmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vtlõik5.2). Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on<60ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t pikendatud manustamisintervalliga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens<30ml/min) ja hemodialüüsivajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud4.2 ja 5.2). Toime luudele Luukahjustused nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida kaluumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatudneerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik4.8). Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi Kuni 144nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud randomiseeritud kliinilistes uuringutes HIV-või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde, kaaluda alternatiivseid raviskeeme. Toime neerudele ja luudele lastel

HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged. Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses.

Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamise riski/kasu suhet, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust individuaalselt.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni <12aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud4.8

ja5.1). Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) tuleb enne ravi hinnata ja kasutamise ajal jälgida samuti kui täiskasvanutel (vt ülal).

Neerufunktsiooni käsitlus Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxilKrka d.d.’t saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus <3,0mg/dl (0,96mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamisekatkestamist. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkad.d. kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkad.d. kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18- aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik4.2). Ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.’ga ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.kasutamise ajal tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiili kasutamine võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik5.1). Kui lapsel on emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast inuterokokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsemon see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku inuteroja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega inuteroja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviirusepoolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveciipneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. ’t või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-ga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik4.5). Kui samaaegne kasutamine koos nefrotoksiliste toimeainetega ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t manustatakse koos MSPVAdega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või võimendatud proteaasi inhibiitori kobitsistaadiga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiri, sofosbuviiri ja velpatasviiri või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamiselkoos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviirivõi sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine: Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav(vt lõik4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi

Varajases staadiumis on kirjeldatud viroloogilise vastuse puudumise kõrget astet ning resistentsuse ilmnemist, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga ühekordse ööpäevase annusena. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga. Eakad

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamist ei ole uuritud üle 65aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon,mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t manustades.

Laktoos Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi sedaravimit kasutada.

Naatrium

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1mmol (23 mg) naatriumi tabletis, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes invitroja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei tohi samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis

sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga. Didanosiin.Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik4.4 ja tabel2).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid.Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteksaminoglükosiidid, amfoteritsiinB, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik4.4). Muudkoostoimed

Alljärgnevas tabelis2 on toodud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel2: Koostoimed emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓25% (↓42...↓3) soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300mg q.d./100mg q.d./245mg C : ↓28% (↓50...↑5) kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↓26% (↓46...↑10) põhjustada tenofoviiriga seotud Atasanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300mg q.d./100mg q.d./245mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) põhjustada tenofoviiriga seotud Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (400mg b.i.d./100mg b.i.d./245mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↔ põhjustada tenofoviiriga seotud Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTId Didanosiin/ Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini Emtricitabine/Tenofovir tenofoviirdisoproksiil koosmanustamise tagajärjel suureneb disoproxil Krka d.d. ja didanosiini Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lamivudiin/tenofoviirdisoproksiil Lamivudiin: Lamivudiini ja Efavirens/tenofoviirdisoproksiil Efavirens: Annuse korrigeerimine ei ole

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/tenofoviirdiso Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja proksiil AUC: ↓11% (↓14 kuni ↓7) Emtricitabine/Tenofovir C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↑96% (↑74 kuni ↑121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑68% (↑54 kuni ↑84) atasanaviiri/ritonaviiri (300mg q.d./100mg q.d.) + C : ↑118% (↑91 kuni ↑150) samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil põhjustatud tenofoviiri (200mg/245mgq.d.)1 Sofosbuviir: suurenenud Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800mg q.d./100mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri suurenenud (200mg/245mg q.d.)1 Sofosbuviir: plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↓34% (↓41 kuni ↓25) soovitatav. Suurenenud tenofoviiri efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓34% (↓41 kuni ↑25) kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↓34% (↓43 kuni ↑24) Tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600mg/200mg/245mg q.d.) kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↔ Tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200mg/25mg/245mg q.d.) kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90mg/400mg q.d.) + dolutegraviir AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri (50mg q.d.) + C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200mg/245mg q.d.) GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ atasanaviiri/ritonaviiri (300mg q.d./100mg q.d.) + samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: põhjustatud tenofoviiri (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ suurenenud

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↓28% (↓34 kuni ↓20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓38% (↓46 kuni ↓29) darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800mg q.d./100mg q.d.) + manustamisest põhjustatud emtricitabine/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: tenofoviiri suurenenud (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↓29% (↓36 kuni ↓22) sofosbuviiri/velpatasviiri ja lopinaviir/ritonaviir C : ↓41% (↓51 kuni ↓29) lopinaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800mg/200mg q.d.) + manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: tenofoviiri suurenenud (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri raltegraviir C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada (400mg b.i.d) + tenofoviirdisoproksiiliga seotud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ neeruhaigusi. Neerufunktsiooni Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ efavirensi samaaegne efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdi C : ↑38% (↑14 kuni ↑67) manustamine vähendab soproksiil eeldatavalt velpatasviiri (600mg/200mg/245mg q.d.) GS-3310072: plasmakontsentratsiooni.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviird C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada isoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200mg/25mg/245mg q.d.) GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir (400mg/100mg/ AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilap 100mg+100mg q.d.)3+ darunaviir C : ↓30% reviiri ja darunaviiri/ritonaviiri (800mg q.d.) + ritonaviir (100mg C : N/A samaaegsest manustamisest q.d.) + põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: suurenenud (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400mg q.d.) + AUC: ↔ vajalik. efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓19% (↓40 kuni ↑10) tenofoviirdisoproksiil (600mg/200mg/245mg q.d.) GS-3310072: Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin: Annuse korrigeerimine ei ole Herpesviirusvastased ravimid Famtsikloviir/emtritsitabiin Famtsikloviir: Famtsikloviiri annuse Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ten Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli/ ofoviirdisoproksiil AUC: ↓4% (↓32 kuni ↑34) Tenofoviirdisoproksiili annuse IMMUNOSUPPRESSANDID Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/ Takroliimus: Takroliimuse annuse emtritsitabiin AUC: ↑4% (↓3 kuni ↑11) korrigeerimine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine NC = ei ole arvutatud. N/A=Ei ole kohaldatav. 1Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV- infektsiooniga patsientidelt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja Tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Seetõttu võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t kasutada rinnaga toitmiseajal. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini ega tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Isikuid tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutel (GS-01-934, vt lõik5.1) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis3 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt täheldatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) võiharv (≥1/10000 kuni <1/1000). Tabel3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiinigaseostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus I Emtritsitabiin I Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired: Sage: neutropeenia Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired: Sage: allergiline reaktsioon Ainevahetus-ja toitumishäired: Väga sage: hüpofosfateemia1 Sage: hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia Aeg-ajalt: hüpokaleemia1 Harv: laktatsidoos Psühhiaatrilised häired: Sage: unetus, ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired: Väga sage: peavalu pearinglus Sage: pearinglus peavalu Seedetrakti häired: Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Sage: sisalduse tõus, seerumi lipaasisisalduse tõus, Aeg-ajalt: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired: Sage: alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse Harv: maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage: lööve Sage: Aeg-ajalt: angioödeem3 Harv: angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Väga sage: kreatiinkinaasi tõus Sage: luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Harv: ning harva võib põhjustada ka Neerude ja kuseteede häired: Aeg-ajalt: proteinuuria, neerude proksimaalne Harv: (sealhulgas äge interstitsiaalne Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage: asteenia Sage: valu, asteenia 1See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle haiguse puudumisel ei ole sellel ilmselt põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus(suurenenud pigmentatsioon). 3See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n=1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n=7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerufunktsiooni kahjustus. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik4.4). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast ravi tenofoviirdisoproksiiliga katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata ravikatkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga(vtlõik4.4). Laktatsidoos.Laktatsidoosi juhtudest on teatatud ainult tenofoviirdisoproksiili kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Eelsoodumuslike teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, või patsientidel,kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad laktatsidoosi, on tenofoviirdisoproksiilravi ajal suurem oht raskekujulise laktatsidoosi tekkimiseks, sealhulgas surmaga lõppevateks juhtudeks. Metaboolsed näitajad. Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4). Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom.Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.4). Osteonekroos.Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviirusvastast kombineeritud ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik4.4). Lapsed

Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust

(n=169), kus varem ravi mitte saanud (n=123) ja varem ravi saanud (n=46) HIV infektsiooniga lapsi vanuses 4kuud kuni 18aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik4.8, Kõrvaltoimete koondtabel). Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2kuni <18aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili(n=93) või platseebo/võrdlusravimiga (n=91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiilikliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud4.8, Kõrvaltoimete koondtabelja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni <18aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga(vt lõigud4.4 ja 5.1). Uuringus GS-US-104-0352 said 89last HIV-1 nakkusega mediaanvanuses 7aastat (vahemik 2 kuni 15aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331nädala vältel. Kaheksa patsienti 89-st (9,0%) katkestas uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse renaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90ml/min/1,73m2. Neist 3 patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes.

Muud eripopulatsioonid Neerufunktsiooni kahjustusega inimesed. Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu kõigil Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. -ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud4.2, 4.4 ja 5.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18- aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid.Uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n=13) või HCV-infektsiooniga (n=26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiilikõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt. Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist.HBV-infektsiooniga patsientidelon pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidi ägenemise nii kliinilisi kui ka laboratoorseid tõendeid (vt lõik4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR03.

Toimemehhanism

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse invivotenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV). Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. Invitrouuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNApolümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele invitroja invivo.

Viirusvastane toime invitro

Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel invitrotäheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega. Resistentsus

In vitro: resistentsust on täheldatud invitroja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/Imutatsioonide arenemisest emtritsitabiin -või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle esineb HIV-1 K65Rmutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

HIV-1 invivo ravi.Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastastravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIVRNA>400koopia/ml 48., 96. või 144.nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144.nädalal järgmised.

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensigrupis (p-väärtus <0,05; Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiiligruppi lamivudiini/zidovudiinigrupiga kõikide patsientide hulgas).
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
• Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19(68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupis ja 21/29(72%)

patsientidest võrdlusgrupis. Kliinilised andmed

Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n=255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n=254). Emtritsitabiini-ja tenofoviirdisoproksiiligrupi patsientidele anti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi 96. kuni 144.nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1RNA-s (5,02 ja 5,00log koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241rakku/mm3) randomiseeritud gruppidessarnased. Käesoleva uuringu efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1RNA kontsentratsioonid <400koopia/ml 48nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1RNAkontsentratsioonidega <400koopiat/ml või <50koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4rakkude arvu algväärtusega. 48nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega võrreldeslamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis4. Tabelis4 on toodud ka 144nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed. Tabel4. 48 ja 144nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi HIV-1RNA 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) <400koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** %erinevus (95%CI) 11% (4%…19%) 13% (4%...22%) HIV-1RNA 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) <50koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** %erinevus (95%CI) 9% (2%...17%) 8% (-1%...17%) Keskmine muutus +190 +158 +312 +271 CD4rakkude arvus võrreldes algväärtusega (rakud/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus (95%CI) 32 (9...55) 41 (4...79) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96. kuni 144.nädalani emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir) a: Van Eltereni test Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti 190retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1RNA <50koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185rakku/mm3ja +196rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV-kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBVDNA-d (vähenemine vastavalt 3log või

4…5log ) (vt lõik4.4). Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviiri ohutust ja efektiivsust lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud.

HIV-1 nakkuse ravi lastel HIV-1 nakkusega lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilikliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neidmanustati monoravimitena.

Emtritsitabiini uuringud 48nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasmaHIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤400koopiat/ml ja 77% saavutas ≤50koopiat/ml). Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni <18aastat 48nädalat tenofoviirdisoproksiili(n=45) või platseeboga (n=42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24.nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiilikasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z-skoor enne ravi algust oli vastavalt -1,004 ja -0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli -0,866 ja -0,584. Keskmine muutus 48.nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili-ja platseeborühmas oli vastavalt -0,215 ja -0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,254 ja -0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48.nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseeborühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine >4%). 96nädalat tenofoviirdisoproksiiligaravitud 28 patsiendil vähenesid lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,341 võrra ja organismi üldine LMT Z- skoor -0,458 võrra. Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiinisisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni <12aastat saama 48nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili(n=48) või jätkama endise raviskeemiga (n=49). 48.nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon <400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48.nädalaks säilis kontsentratsioon <400koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48.nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon <400koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmasja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas. Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt -1,034 ja -0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt -0,471 ja -0,386. Tenofoviirdisoproksiilirühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0.184 ja -0.027 organismi üldise LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48.nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48.nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (>4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, väheneslülisamba nimmeosa LMT Z-

skoor -0,012 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule. Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89-st lapsest 8 (9,0%) uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse renaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli 331nädalat).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist umbes kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C -i väärtust vastavalt umbes 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1,4l/kg ja 800ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. Invitrooli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200µg/ml. Tenofoviiri invitroseonduvus plasma-või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25µg/ml. Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3'-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2'-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Invitrouuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud invitroravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5'-difosfoglükuronüültransferaasi. Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et

tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18tundi. Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud. Lapsed

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastased) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-lHIV-1-ga nakatunud noorukieas patsiendil (vanuses 12kuni <18aastat) kehakaaluga ≥35kg ja 23-lHIV-1-ga nakatunud lapsel vanuses 2kuni <12aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse annuse 245mg tenofoviirdisoproksiili või 6,5mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuse 245mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said kord päevas annuse 245mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2-aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4kuud kuni 18aastat) sarnane täiskasvanutele. Neerufunktsiooni kahjustus

Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast eraldi preparaatide manustamist koos või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilina neerufunktsiooni kahjustusega isikutel. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200mg emtritsitabiini või 245mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; 30...49ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; 10...29ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12(25%)µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20(6%)µg•h/ml, 25(23%)µg•h/ml ja 34(6%)µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185(12%)ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 3064(30%)ng•h/ml, 6009(42%)ng•h/ml ja 15985(45%)ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel. Arvatakse, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (C ) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease -ESRD)isikutel suurenes dialüüside vahelravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72tunni jooksul väärtuseni 53(19%)µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48tunni jooksul väärtuseni 42857(29%)ng•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon. Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu eisaa annustamissoovitusi anda (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuritud. Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV-infektsioonita isikutel.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte(CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C -i ja AUC väärtusedolid tervetel isikutel vastavalt 223(34,8%)ng/ml ja max 0-∞ 2050(50,8%)ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289(46,0%)ng/ml ja 2310(43,5%)ng•h/ml mõõduka ning 305(24,8%)ng/mlja 2740(44,0%)ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisusemittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil: Tenofoviirdisoproksiilifarmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega. Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused invitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. Invivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenataalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri-ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehamassi.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon: Nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumstearüülfumaraat Steariinhape

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos 5 cP Titaandioksiid (E171) Makrogool Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalblistris, valguse ja niiskuse eest kaitstult. HDPE pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid OPA/Alu/PE+DES/ -alumiiniumblistrid. Pakendi suurused: 28x 1ja 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE pudel Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja sisaldab kuivatusainet (silikageel). Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti (1x30) ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3x30).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Blistrid 28x 1õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1182/001 84 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1182/003

Pudel 30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1182/002 90 (3 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1182/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:28.04.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidjapeab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP blistritele ja pudelile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid

emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mg emtritsitabiini ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile ehk 136mg tenofoviirile).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfo saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

Blistritele: 28x 1õhukese polümeerikattegatabletti 84õhukese polümeerikattega tabletti Pudelile: 30õhukese polümeerikattegatabletti 90 (3pudelit, igas30)õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pudel Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud. Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalblistris, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

Blistrid: 28x 1 õhukese polümeerikattega tabletti:EU/1/17/1182/001 84 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1182/003 Pudel: 30 õhukese polümeerikattega tabletti:EU/1/17/1182/002 90 (3 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1182/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood,mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER (OPA/Alu/PE+DES-Alu foolium)-mitte ühikannuseline blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid

emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER (OPA/Alu/PE+DES-Alu foolium)-ühikannuseline blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200mg/245mg tabletid

emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid

emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mg emtritsitabiini ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile ehk 136mg tenofoviirile).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfo saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett. 30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200mg/245mgõhukese polümeerikattega tabletid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil (emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum)

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähudon sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ja milleks seda kasutatakse

1. Mis ravim on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ja milleks seda kasutatakse

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.sisaldab kahte toimeainet:emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili. Mõlemad toimeained on retroviirusvastased ravimid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks. Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor ja tenofoviir on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor. Siiski on mõlemad üldiselt tuntud kui nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja nad funktsioneerivad sekkudes normaalse ensüümi (pöördtranskriptaas) töösse, mis on esmavajalik viirusele enese reprodutseerimiseks.

• Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ʼt kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viiruse tüüp 1 (HIV-1) infektsiooni ravikstäiskasvanutel.
• Seda kasutatakse ka HIV raviks 12-kuni alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg,kes on eelnevalt juba saanud ravi teiste HIV ravimitega, mis neil enam ei toimi või on põhjustanud kõrvaltoimeid. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t tuleb HIV-infektsiooni raviks kasutada alati kombinatsioonis teiste ravimitega. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t võib manustada eraldi samas annuses kasutatavate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili asemel.

See ravim ei ravi HIV-infektsioonist terveks.Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamise ajal võivad ikkagi tekkida nakkused või teised HIV-infektsiooniga seotud haigused.

2. Mida on vaja teada enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei tohi võtta, kui olete emtritsitabiini, tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiili või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) suhtes allergiline. Kui see puudutab teid, öelge seda kohe oma arstile.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmise ajal HIV-i raviks

• Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võib kahjustada neerusid.Enne ravi ja ravi ajal võib arst määrata teile vereanalüüsid, et hinnata neerufunktsiooni. Öelge oma arstile, kui teil on olnud neeruhaigus või kui analüüsid on näidanud, et teil on neerudega probleeme. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t ei tohi anda noorukitele, kellel on probleeme neerudega. Kui teil on neerudega probleeme, võib teie arst soovitada teil lõpetada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmise, või kui teil on juba HIV, võtta Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t harvemini. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kasutamine ei ole soovitatav, kui teil on raske neeruhaigus või saate dialüüsi.
• Öelge oma arstile, kui teil on osteoporoos, on esinenud luumurde või probleeme luudega.

Luustiku probleemid(väljenduvad püsiva või tugevneva luuvaluna ja mõnikord tekivad luumurrud) võivad olla tingitud ka neerutuubulite rakkude kahjustusest (vt lõik4, „Võimalikud kõrvaltoimed“). Rääkige oma arstile, kuiteil on luuvalu või luumurrud.

Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada ka luumassi kadu. Kõige selgemat luukadu täheldati kliinilistes uuringutes, kui patsiente raviti HIV-i vastu tenofoviirdisoproksiiliga koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Kokkuvõttes on tenofoviirdisoproksiili mõju pikaajalisele luutervisele ja luumurdude riskile täiskasvanutel ja lastel ebaselge.

• Öelge oma arstile, kui teil on olnud maksahaigus, kaasa arvatud hepatiit.HIV-iga nakatunud patsientidel, kellel on ka maksahaigus (sh kroonilineB-võiC-hepatiit), keda ravitakse retroviirusvastaste ravimitega, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksatüsistuste tekkeks. Kui teil esineb B-või C-hepatiit, valib teie arst teile parima raviskeemi.

• Enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmise alustamistolge teadlik, kas te olete nakatunud B-hepatiidi viirusega (HBV). Kui teil on HBV, on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmise lõpetamisel tõsine maksaprobleemide tekkerisk hoolimata sellest, kas teil on ka HIV või mitte. Oluline on mitte lõpetada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata, vt lõik3„Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist“.

• Öelge oma arstile, kui olete üle 65aasta vana.Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei ole uuritud üle 65-aastastel patsientidel.

• Kui teil on laktoositalumatus, pidage nõu oma arstiga(vt allpool selle lõigu alajaotist „Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab laktoosi“).

Lapsed ja noorukid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t ei kasutata alla 12-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. Ärge võtke Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t,kui te juba kasutate teisi ravimeid, mis sisaldavad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. koostisosi (emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili) või ükskõik milliseid teisi viirusvastaseid ravimeid, mis sisaldavad tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmine koos teiste ravimitega, mis võivad kahjustada neerusid:väga tähtis on öelda oma arstile, kui võtate mõnda järgmistest ravimitest

• aminoglükosiidid (bakteriaalsete infektsioonide raviks)

• amfoteritsiinB (seeninfektsioonide raviks)
• foskarnet (viirusinfektsioonide raviks)
• gantsükloviir (viirusinfektsioonide raviks)
• pentamidiin (infektsioonide raviks)
• vankomütsiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks)
• interleukiin-2 (vähi raviks)
• tsidofoviir (viirusinfektsioonide raviks)
• mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd, luu-või lihasvalu leevendamiseks)

Kui te võtate HIV-i ravimiseks teist retroviirusvastast ravimit, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriks, võib arst määrata teile vereanalüüsid, et tähelepanelikult jälgida teie neerufunktsiooni.

Samuti on oluline öelda oma arstile, kui te võtate C-hepatiidi nakkuse raviks ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmine koos teiste didanosiini sisaldavate ravimitega(HIV-infektsiooni raviks).Kasutades Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t koos teiste viirusvastaste ravimitega, mis sisaldavad didanosiini, võib didanosiini sisaldus veres suureneda ja CD4 rakkude arv väheneda. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini sisaldavate ravimite koosmanustamisel täheldati harva kõhunäärmepõletikku ja laktatsidoosi (piimhappe liiasus veres), mis mõnedel juhtudel põhjustab surma.Teie arst kaalub hoolikalt, kas teid ravida tenofoviiri ja didanosiini kombinatsiooniga. Öelge oma arstile, kui te võtate mis tahes muid ravimeid.Öelgeoma arstile või apteekrile, kui te võtate võiolete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. koos toidu ja joogiga

• Alati kui võimalik, võtke Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t koos toiduga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te olete raseduse ajal kasutanud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks soovida regulaarselt teha vereanalüüse ja teisi diagnostilisi analüüse. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalus kaitse HIV-i eest üles kõrvaltoimeteriski.

• Ärge toitke last rinnaga Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. -ravi ajal, sest selles ravimis sisalduv toimeaine eritub inimese rinnapiima.

• HIV-positiivsetel naistel ei ole soovitatav last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.

• Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage otsekohe nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võib põhjustada pearinglust. Kui teil tekib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmise ajal uimasus, ärge juhtige autotega kasutage masinaidvõimehhanisme.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab naatriumi

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuses, st on põhimõtteliselt naatriumivaba.

3. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t võtta

• Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arston teile selgitanud.Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. soovitatavannus on:

• Täiskasvanud: üks tablett ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.

• 12-aastased kuni alla 18-aastased noorukid kehakaaluga vähemalt 35 kg:üks tablett ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga,

Kui teil on raskusi neelamisega, võite lusikaotsaga tableti purustada. Seejärel segage pulber ligikaudu 100ml (poole klaasitäie) vee, apelsini-või viinamarjamahlaga ja jooge otsekohe ära.

• Võtke alati arsti poolt soovitatud annus,et olla kindel ravimi täielikus efektiivsuses ja vähendada ravimiresistentsuse tekkimise riski. Ärge muutke annust, kui arst ei ole seda soovitanud.

• Teie arst määrab teileEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ʼt koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Nende ravimite võtmise kohta lugege palun teiste retroviirusvastaste ravimite pakendi infolehti.

Kui teil on täiendavaid küsimusi selle kohta, kuidas ennetada HIV-iga nakatumist või vältida teiste inimeste HIV-ga nakatamist, rääkige oma arstiga.

Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t kogemata rohkem kui on soovitatud annus, pidage nõu oma arstiga või pöörduge kõige lähemal asuvasse erakorralise meditsiini osakonda nõustamiseks. Võtke purk tablettidega endaga kaasa, siis on teil kergemini võimalik selgitada, mida te võtsite. Kui te unustate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t võtta On tähtis, et te ei jätaks ühtegi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. annust võtmata.

• Kui märkate seda 12 tunni jooksulEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. plaanipärasest võtmise ajast, võtke tablett eelistatult koos toiduga niipea kui võimalik. Seejärel võtke järgmine annus oma tavalisel ajal.
• Kui märkate seda 12 tunni või rohkema aja jooksul pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. plaanipärast võtmist, jätke vahelejäänud annus võtmata. Oodake ja võtke järgmine annus eelistatult koos toiduga raviskeemis ettenähtud ajal.

Kui oksendasite vähem kui ühe tunni jooksul pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist,võtke teine tablett. Teist tabletti ei ole vaja võtta, kui oksendasite rohkem kui 1tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist. Kui te lõpetate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmise

• Tablettide võtmise lõpetamine võib vähendada teile arsti poolt määratud HIV-vastase ravi tõhusust.

Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. võtmist ilma arstiga nõu pidamata.

• Kui teil on B-hepatiit,on eriti oluline mitte lõpetada ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’ga arstiga esmalt nõu pidamata. Te võitevajada vereanalüüse mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõnedel kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole ravi lõpetamine soovitatav, kuna see võib põhjustada hepatiidi ägenemist, mis võib olla eluohtlik.

Teatage oma arstile koheuutest või ebatavalistest sümptomitest, mida märkate pärast ravi lõpetamist, eriti juhul, kui tegemist on sümptomitega, mida te tavaliselt seostate B-hepatiidi infektsiooniga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Võimalikud tõsised kõrvaltoimed:

• Laktatsidoos (piimhappe liiasus veres)on harv, aga potentsiaalselt eluohtlik kõrvaltoime. Laktatsidoosi esineb sagedamini naistel (eriti ülekaalulistel) ja maksahaigusega inimestel. Järgmised võivad olla laktatsidoosi sümptomiteks: sügav kiirenenud hingamine unisus iiveldus, oksendamine kõhuvalu.

Kui arvate, et teil on laktatsidoos,otsige kohe meditsiinilist abi.

• Põletiku või infektsiooni mis tahes sümptomid. Mõnel patsiendil, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon(AIDS) ja oportunistlikke infektsioone (nõrga immuunsüsteemiga inimestel tekkivad infektsioonid) sisaldav anamnees,võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida varasemate infektsioonide sümptomid. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunreaktsiooni paranemisest, mis võimaldab organismil võidelda infektsioonidega, mis võivad olla olnud olemas ilma selgete sümptomiteta.

• Autoimmuunhäired, kui immuunsüsteem ründab tervet kudet, võivad samuti tekkida pärast HIV-infektsiooni raviks mõeldud ravimite võtmise alustamist. Autoimmuunhäired võivad tekkida mitu kuud pärast ravi algust. Jälgige infektsiooni mis tahes sümptomeid või teisi sümptomeid, nt: lihasnõrkus; kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus; südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus.

Kui märkate neid või mis tahes põletiku või infektsiooni sümptomeid, otsige kohemeditsiinilist abi.

Võimalikud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1-l 10-st inimesest):

• kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus
• pearinglus, peavalu
• lööve
• nõrkustunne.

Analüüsid võivad näidata:

• vere fosfaadisisalduse vähenemist
• kreatiinkinaasi tõus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1-l 10-st inimesest):

• valu, kõhuvalu
• unehäired, ebaharilikud unenäod
• seedehäired, mis avalduvad söömisele järgneva ebamugavustundena, paisumistunne, soolegaasid
• lööbed (sealhulgas punased täpid või laigud, mõnikord koos villide ja nahatursega), mis võivad olla allergilised reaktsioonid, sügelus, nahavärvuse muutused, sealhulgas naha laigutine tumenemine
• teised allergilised reaktsioonid, nagu hingeldus, tursed või pearinglus
• luumassi kadu.

Analüüsid võivad näidata:

• vähenenud vere valgeliblede arvu (vere valgeliblede arvu vähenemine võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks)
• suurenenud triglütseriidide (rasvhapete), sapphapete ja suhkru sisaldust veres
• maksa-ja kõhunäärmeprobleeme.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1-l 100-st inimesest):

• valu kõhus, mis on põhjustatud kõhunäärmepõletikust
• näo, huulte, keele või kõri paistetus
• aneemia (vähenenud vere punaliblede arv)
• lihaste lagunemine, lihasvalu või–nõrkus, mis võib olla põhjustatud neerutuubulite rakkude kahjustusest.

Analüüsid võivad näidata:

• vere kaaliumisisalduse vähenemist
• kreatiniinisisalduse tõusu veres
• muutusi uriinis.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1-l 1000-st inimesest):

• laktatsidoos (vt Võimalikud tõsised kõrvaltoimed)
• rasvmaks
• kollane nahk või silmad, sügelus, või valu kõhus, mis on põhjustatud maksapõletikust
• neerupõletik, rohke urineerimine ja janutunne, neerufunktsiooni kahjustus, neerutuubulite rakkude kahjustus
• luude pehmenemine (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud)
• seljavalu, mida põhjustavad probleemid neerudega.

Neerutuubulite rakkude kahjustus võib seostuda lihaste lagunemise, luude pehmenemise (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud), lihasvalu, lihasnõrkuse ja vere kaaliumi-või fosfaadisisalduse vähenemisega.

Kui märkate mõnda eespool nimetatud kõrvaltoimetest või kui mõni kõrvaltoime ägeneb, informeerige oma arsti või apteekrit.

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata.

• Luustiku probleemid.Mõnedel kombineeritud retroviirusvastast ravi (nt emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili) saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe kärbumine, mille põhjuseks on luu verevarustuse häired). Paljude muude tegurite hulgas võivad haiguse arenemise riskifaktoriteks olla ravimi pikaaegne võtmine, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, väga nõrk immuunsüsteem ja ülekaalulisus. Osteonekroosi tunnused on: liigesejäikus hellus ja valud liigestes (eriti puusas, põlves ja õlas)

• liikumisraskused.

Kui märkate mõnda neist sümptomitest, informeerige oma arsti.

HIV-i ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ningvere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Muud toimed lastel

• Emtritsitabiini saanud lastel tekkisid väga sageli naha värvuse muutused, sealhulgas laigutine naha tumenemine.
• Lastel esines sageli vähenenud punaliblede arvu (aneemia). see võib lapsel põhjustada väsimust või hingeldust.

Kui märkate mis tahes nimetatud sümptomit, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kuiteil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt Vlisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimitpärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalblistris, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka.Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab

• Toimeained onemtritsitabiinja tenofoviirdisoproksiil. Ükstablett sisaldab 200mg emtritsitabiini ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (misvastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile või 136mg tenofoviirile).
• Teised koostisosad on: Tableti sisu:eelželatiniseeritud tärklis, naatriumkroskarmelloos, laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumstearüülfumaraat, steariinhape. Õhuke polümeerikate:hüpromelloos 5 cP, titaandioksiid (E171), makrogool, indigokarmiin alumiiniumlakk (E132). Vt lõik 2 „Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab laktoosi“, „Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sisaldab naatriumi“.

Kuidas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. välja näeb ja pakendi sisu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, ovaalsed,

kaksikkumerad tabletid mõõtmetega 20mmx10mm. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. on saadaval 28 x 1 ja 84 õhukese polümeerikattega tableti kaupa karpides ja blistrites.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. on saadaval ka 30 tabletiga pudelis, mis on varustatud plastikust lastekindlakorgiga ja sisaldab kuivatusainet (silikageel), mis tuleb tablettide kaitseks pudelisse jätta.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1pudelit30õhukese polümeerikattega tabletiga ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3pudelit, igas30)õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva KRKABelgium, SA. UAB KRKA Lietuva Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 Tel: + 370 5 236 27 40

България Luxembourg/Luxemburg КРКА България ЕООД KRKABelgium, SA. Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62(BE) Česká republika Magyarország KRKA ČR, s.r.o. KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark Malta KRKA Sverige AB E. J. Busuttil Ltd. Tlf.: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Tel: + 356 21 445 885

Deutschland Nederland TAD Pharma GmbH KRKA Belgium, SA. Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Tel: + 32 (0)487 50 73 62(BE) Eesti Norge KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal KRKA Sverige AB Tel: + 372 (0) 6 671 658 Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα Österreich KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ KRKA Pharma GmbH, Wien Τηλ: + 30 2100101613 Tel:+ 43 (0)1 66 24 300

España Polska KRKAFarmacéutica, S.L. KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel: + 34 911 61 03 80 Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France Portugal

KRKA France Eurl KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Tel: + 351 (0)21 46 43 650 Hrvatska România KRKA -FARMAd.o.o. KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 385 1 6312 101 Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland Slovenija KRKA Pharma Dublin, Ltd. KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 353 1 413 3710 Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland Slovenská republika LYFIS ehf. KRKA Slovensko, s.r.o. Sími: + 354 534 3500 Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Italia Suomi/Finland KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. KRKA Finland Oy Tel: + 39 02 3300 8841 Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος Sverige KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED KRKA Sverige AB Τηλ: + 357 24 651 882 Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.