RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma 200 mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile).

INN: Emtricitabinum, tenofovirum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 162 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised kapslikujulised, ligikaudu 19x9 mm õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „H“ ja teisel küljel „E44“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastane kombineeritud ravi (vt lõik 5.1).

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI- vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1). Kokkupuute-eelne profülaktika Kokkupuute-eelne profülaktika koos turvalisema seksi harrastamisega, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma manustamist peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil on saadaval eraldi preparaatidena HIV-1 infektsiooni raviks, kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma annus võimalikult ruttu manustada ja jätkata plaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ning järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad: annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus: emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega isikutel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharmat võib kasutada ainult isikutel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 80 ml/min, juhul kui leitakse, et võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Vt tabel 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutele

Kerge neerukahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud Kliiniliste uuringute käigus saadud (CrCl 50...80 ml/min) piiratud andmed toetavad piiratud andmed toetavad Mõõdukas neerukahjustus Soovitatav on manustada iga 48 Ei soovitata selles patsientide rühmas (CrCl 30...49 ml/min) tunni järel, lähtudes emtritsitabiini kasutada. Raske neerukahjustusega Ei soovitata kasutada, kuna sobiv Ei soovitata selles patsientide rühmas (CrCl < 30 ml/min) ja annuse vähendamine ei ole kasutada. hemodialüüsi saavad saavutatav kombineeritud tabletiga. patsiendid Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus: maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed: emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Eelistatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma manustamine koos toiduga.

Õhukese polümeerikattega tableti võib lahustada ligikaudu 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks patsientidel, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 viiruse mutatsioonidega patsiendid Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil ei ole alati tõhus HIV-1 viiruse saamise ennetamisel. Kaitse tekkimise algus pärast ravi alustamist emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ei ole teada.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV-1 infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine). Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV-1 infektsiooni korral Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili tohib kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks isikutel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Isikud peavad saama sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnituse, et nad on HIV-negatiivsed, kasutades kombineeritud antigeeni-antikeha testi ja võttes samal ajal emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil üksi ei toimi HIV-1 täieliku ravirežiimina ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili, on tekkinud HIV-1 resistentsuse mutatsioonid.

Kui esineb ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevaid kliinilisi sümptomeid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus HIV-1-ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega, mida näitavad mõõdetavad ravimisisaldused veres (vt lõik 5.1). HIV-1 mittenakatunud isikuid tuleb sagedaste ajavahemike järel nõustada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma igapäevase annustamisgraafiku range järgimise osas.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV- infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhendeid.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV- või HVC-infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka allpool lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiriga“.

Tenofoviirdisoproksiil on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiin on näidanud HBV- vastast toimet, kuid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole HBV- infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamine HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel ravi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga HIV-1 infektsiooniga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne ravi alustamist emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga HIV-1 infektsiooni raviks või kokkupuute- eelseks profülaktikaks on soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõik „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientidel Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruva languse korral, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ning neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelse profülaktika ajal Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda sellel populatsioonil kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 60 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kokkupuute-eelseks profülaktikaks saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Toime luudele Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Luukahjustuste kahtluse või avastamise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi 144 nädalat kestnud randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV- või HBV- infektsiooniga patsientidel on täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Need LMT vähenemised pärast ravi katkestamist üldiselt paranesid.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit.

Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust

tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb osteoporoosi või luumurdude anamneesiga patsientidel kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud iskutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oli emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili profülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks reieluukaela, selgroo, lülisamba ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus – 0,4% kuni – 1,0%.

Toime neerudele ja luudele lastel HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ning emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikaajalised mõjud neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks mittenakatunud noorukitel (vt lõik 5.1), ebaselged. Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist HIV-1 infektsiooni korral või pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise lõpetamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise riski/kasu suhet HIV-1 infektsiooni ravi või kokkupuute-eelse profülaktika korral, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust individuaalselt.

Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb iga visiidi käigus isikuid uuesti hinnata, et teha kindlaks, kas neil on HIV-1 infektsiooni kõrge risk. HIV-1 infektsiooni risk peab olema tasakaalustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikaajalise kasutamisega kaasnevate võimalike toimetega neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne HIV-1 ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb hinnata neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaadisisaldust) ja ravi ajal tuleb neid jälgida nagu ka täiskasvanuid (vt eespool). Neerufunktsiooni käsitlus Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamist. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Ravi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise ajal tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele

Tenofoviirdisoproksiili kasutamine võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1).

Kui lapsel on emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu suurenemise kohta puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiiti); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Oportunistlikud infektsioonid Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel HIV-1 infektsiooniga patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV- infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-iga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassiindeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviirusvastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui samaaegne kasutamine koos nefrotoksiliste toimeainetega ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega HIV-1 infektsiooniga patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiri, sofosbuviiri ja velpatasviiri või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi HIV-1 infektsiooniga patsientidel on kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga. Eakad Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakatele emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamisel.

Abiained Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharma sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna see ravimpreparaat sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

In vitro katsetes ja kliinilistes farmakokineetiliste koostoimete uuringutes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin: emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Neerude kaudu erituvad ravimid: kuna emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad eelkõige neerude kaudu, võib emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed Alljärgnevas tabelis 2 on toodud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2. Koostoimed emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili või selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele Soovitus Emtricitabine/Tenofovir järgi AUC, C , C keskmine disoproxil Accordpharmaga INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. tenofoviirdisoproksiil (300 mg AUC: ↓ 25% (↓ 42…↓ 3) Tenofoviiri suuremad kontsentratsioonid q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) C : ↓ 28% (↓ 50…↑ 5) võivad põhjustada tenofoviiriga seotud Atasanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. tenofoviirdisoproksiil (300 mg AUC: ↔ Tenofoviiri suuremad kontsentratsioonid q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) C : ↔ võivad põhjustada tenofoviiriga seotud Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. tenofoviirdisoproksiil (400 mg AUC: ↔ Tenofoviiri suuremad kontsentratsioonid b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) C : ↔ võivad põhjustada tenofoviiriga seotud Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTI-d Didanosiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili ja Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Lamivudiin/tenofoviirdisoproksiil Lamivudiin: Lamivudiini ja Efavirens/ tenofoviirdisoproksiil Efavirens: Efavirensi annuse korrigeerimine ei ole INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/ Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 11% (↓ 14…↓ 7) emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74…↑ 121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑ 68% (↑ 54…↑ 84) atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↑ 118% (↑ 91…↑ 150) manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil Sofosbuviir: suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtricitabiin/tenofoviirdisoproksiil Sofosbuviir: suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↓ 27% (↓ 35…↓ 18) süvendada tenofoviirdisoproksiiliga

Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41...↓ 25) Suurenenud tenofoviiri kontsentratsioon efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 41...↑ 25) võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 34% (↓ 43...↑ 24) seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuviir: neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ Suurenenud tenofoviiri kontsentratsioon emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga tenofoviirdisoproksiil C : ↔ seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuviir: neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb

Ledipasviir/sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ Suurenenud tenofoviiri kontsentratsioon dolutegraviir (50 mg q.d.) + C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072 seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + GS-3310072: manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34...↓ 20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓ 38% (↓ 46...↓ 29) darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + GS-3310072: manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga

Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36...↓ 22) sofosbuviiri/velpatasviiri ja lopinaviir/ritonaviir C : ↓ 41% (↓ 51...↓ 29) lopinaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg/200 mg q.d.) + GS-3310072: manustamisest põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ suurenenud plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Suurenenud tenofoviiri kontsentratsioon raltegraviir (400 mg b.i.d) + C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb

Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja efavirensi (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ samaaegne manustamine vähendab efavirens/emtritsitabiin/ C : ↑ 38% (↑ 14...↑ 67) eeldatavalt velpatasviiri tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: plasmakontsentratsiooni. (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Sofosbuviiri/velpatasviiri ja efavirensi Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole soovitatav. (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ Suurenenud tenofoviiri kontsentratsioon emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ võib süvendada tenofoviirdisoproksiiliga tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↓ 30% darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest q.d.)3 + darunaviir (800 mg q.d.) + C : N/A manustamisest põhjustatud tenofoviiri ritonaviir (100 mg q.d.) + GS-3310072: suurenenud plasmakontsentratsioon võib emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga (200 mg/245 mg q.d.) C :↔ seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas

Sofosbuviir (400 mg q.d.) + Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. efavirens/emtritsitabiin/ AUC: ↔ tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 19% (↓ 40...↑ 10) (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin: Ribaviriini annuse korrigeerimine ei ole Herpesviirusvastased ravimid Famtsikloviir/emtritsitabiin Famtsikloviir: Famtsikloviiri annuse korrigeerimine ei Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli annuse tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 32...↑ 34) korrigeerimine ei ole vajalik.

IMMUNOSUPRESSANDID Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/ Takroliimus: Takroliimuse annuse korrigeerimine ei ole emtritsitabiin AUC: ↑ 4% (↓ 3...↑ 11) vajalik. NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine ei ole NC = ei ole arvutatud. N/A = ei ole kohaldatav. 1 Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidelt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Accordpharmat kasutada rinnaga toitmise ajal. HIV-nakkuse ülekandumise vältimiseks imikule on HIV-nakkusega naistel soovitatav oma last rinnaga mitte toita. Fertiilsus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Isikuid tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte HIV-1 infektsioon: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutel (GS-01-934, vt lõik 5.1)

kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika: kahes randomiseeritud platseebo kontrollrühmaga uuringus (iPrEx, Partners PrEP), kus 2830 ilma HIV-1 infektsioonita täiskasvanut sai emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud uusi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimeid. Patsiente jälgiti keskmiselt vastavalt 71 ja 87 nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili rühmas uuringus iPrEx, oli peavalu (1%).

Kõrvaltoimete koondtabel Alljärgnevalt on tabelis 3 organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt täheldatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili 200 mg/245 mg koostisosadega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: neutropeenia Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired Sage: allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüpofosfateemia1 Sage: hüperglükeemia, Aeg-ajalt: hüpokaleemia1 Harv: laktatsidoos Psühhiaatrilised häired Sage: unetus, ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu pearinglus Sage: pearinglus peavalu Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Sage: amülaasi (kaasa arvatud pankrease kõhuvalu, kõhu paisumine, Aeg-ajalt: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage: aspartaataminotransferaasi (ASAT) transaminaaside aktiivsuse Harv: maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve

Sage: vesivilliline lööve, mädavilliline Aeg-ajalt: angioödeem3 Harv: angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: kreatiinkinaasi tõus Sage: luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1 Harv: osteomalaatsia (väljendub luuvaluna Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kreatiniini sisalduse tõus, Harv: neerupuudulikkus (äge ja krooniline), Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia Sage: valu, asteenia

1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV-iga täiskasvanutel või lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus: emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Tavaliselt lahenes või paranes neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult, vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele (vt lõik 4.4). Laktatsidoos: laktatsidoosi juhtudest on teatatud ainult tenofoviirdisoproksiili kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Eelsoodumuslike teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad laktatsidoosi, on tenofoviirdisoproksiiliga ravi ajal suurem oht raskekujulise laktatsidoosi tekkimiseks, sealhulgas surmaga lõppevateks juhtudeks.

Metaboolsed näitajad: retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja

glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiiti); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviirusvastast kombineeritud ravi. Selle esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Lapsed Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravi mitte saanud (n = 123) ja varem ravi saanud (n = 46) HIV infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel).

Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel ja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Uuringus GS-US-104-0352 said 89 HIV-1 nakkusega last mediaanvanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331 nädala vältel. Kaheksa patsienti 89-st (9,0%) katkestas uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m2. Neist 3 patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes. Muud eripopulatsioonid

Neerufunktsiooni kahjustusega inimesed: tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu kõigil emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid: uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n= 13) või HCV-infektsiooniga (n= 26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV- infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines sellel patsientide populatsioonil ASAT ja ALAT aktiivsuse tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist: HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb inimest jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks; ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B- hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo. Viirusvastane toime in vitro Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus In vitro: resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiini või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviiri ravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nende toimeainete suhtes ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

HIV-1 in vivo ravi: avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA > 400 koopiat/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised:

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil/efavirensi grupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiin/zidovudiin/efavirensi grupis (p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiin+tenofoviirdisoproksiili gruppi lamivudiin/zidovudiini grupiga kõikide patsientide hulgas).
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone. Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil/efavirensi grupis ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

In vivo – kokkupuute-eelne profülaktika: ilma HIV-1 infektsioonita isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (st K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV- infektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2-st emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas.

Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2 isikul 14-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon 1 isikul 5- st 245 mg tenofoviirdisoproksiili saaval rühmal ja (emtritsitabiini resistentsusega seotud) M184V mutatsioon 1 isikul 3-st emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili rühmas.

Kliinilised andmed

HIV-1 infektsiooni ravi: avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n=255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n=254). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili grupi patsientidele anti emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili 200 mg/245 mg tablette ja efavirensi 96.st kuni 144. nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1 RNA-s (5,02 ja 5,00 log koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241 rakku/mm3) randomiseeritud gruppides sarnased. Käesoleva uuringu efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid < 400 koopiat/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1 RNA kontsentratsioonidega < 400 koopiat/ml või < 50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega. 48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4. 48 ja 144 nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** % erinevus (95% CI) 11% (4%…19%) 13% (4%...22%) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** % erinevus (95% CI) 9% (2%...17%) 8% (-1%...17%) Keskmine muutus CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega (rakku/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus (95% CI) 32 (9%...55%) 41 (4%...79%) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96.st kuni 144. nädalani emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir). a Van Eltereni test. Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti 190 retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 ja +196 rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV- infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5 log ) (vt lõik 4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika: uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon

Vanus (aastat), keskmine (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, N (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Latiino, N (%) 906 (73) 900 (72) Seksuaalsed riskitegurid skriinimisel Partnerite arv eelneval 12 nädalal, keskmine (SD) 18 (43) 18 (35) URAI eelneval 12 nädalal, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV-positiivse (või teadmata staatusega) partneriga eelneva 6 1009 (81) 992 (79) kuu jooksul, N (%) Osalus seksiäris viimase 6 kuu jooksul, N (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolevalt HIV-positiivne partner viimase 6 kuu jooksul, N (%) 32 (3) 23 (2) Süüfilise seropositiivsus, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Herpes simplex viiruse 2. tüübi infektsioon seerumis, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Leukotsüütide esteraas uriinis positiivne, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI (unprotected receptive anal intercourse) = kaitsmata retseptiivne anaalühe. HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis 6. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel 7). Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx)

mITT analüüs Serokonversioonid/N 83/1217 48/1224 0,002 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI 12 nädala jooksul enne skriinimist, mITT analüüs Serokonversioonid/N 72/753 34/732 0,0349 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 52% (28%, 68%) a p-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). b Suhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, s.t. ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi väljajagamist). Tabel 7. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtumi- kontrolli analüüs) Kohort Tuvastatud Tuvastamata Suhtelise riski vähenemine HIV-positiivsed isikud 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatiivsega sobitatud kontrollisikud 63 (44%) 81 (56%) --- a Suhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Ainsates proovides, mis saadi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili 200 mg/245 mg randomiseerimise läbinud isikutelt, hinnati tuvastatava plasma või rakusiseste tenofoviiirdisoproksiil-DP-tasemete suhtes. Kliinilise uuringuga Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili,

245 mg tenofoviirdisoproksiili või platseebot 4758 ilma HIV-infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtused on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon

Vanus (aastat), mediaan (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40) Sugu, N (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36) Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3) Uuringupartneriga abielus 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Uuringupartneriga kooselatud aastad 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0, 14,0) Mitu aastat on diskordantsusest oldud teadlik 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0) HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiin/tenofoviidisoproksiili ravi inimaasta kohta. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli kõrgem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis 10.

Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Serokonversioonid/Na 52/1578 17/1579 13/1576 Esinemus 100 inimaasta kohta (95% CI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85) Suhtelise riski vähenemine (95% CI) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Suhtelise riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga. Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Uuringuravimi Arv tuvastatud tenofoviiriga/ proovide Riskihinnang HIV-1 kaitsele: kvantifitseerimine koguarv (%) tenofoviiri tuvastamine võrrelduna FTC/tenofoviir- 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 disoproksiili rühma Tenofoviirdisoproksiili 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%, 95%) < 0,001 rühma Ravijärgimuse Ravijärgimuse alamuuringus osalejadb alamuuring Platseebo Tenofoviirdisoproksiil Suhtelise riski p-väärtus Serokonversioonid/Nb 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0,001 a Juhtum = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili rühmast. Plasma tuvastatava tenofoviiri tasemeid hinnati ainult juhtumi või kohorti proovides isikutelt, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviidisoproksiili (fumaraadina) või emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili. b Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti ette teatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks.

Lapsed

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud.

HIV-1 infektsiooni ravi lastel HIV-1 nakkusega lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks uuringutes, kus emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustati eraldi ravimitena.

Emtritsitabiini uuringud 48 nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24. nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiili kasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik 5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z-skoor enne ravi algust oli vastavalt - 1,004 ja - 0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli - 0,866 ja

• 0,584. Keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili ja platseebo

rühmas oli vastavalt - 0,215 ja - 0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning - 0,254 ja - 0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseebo rühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseebo rühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 28 patsiendil vähenesid lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor - 0,341 ja organismi üldine LMT Z-skoor - 0,458 võrra.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni < 12 aastat saama 48 nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili (n = 48) või jätkama endise raviskeemiga (n = 49). 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas. Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt - 1,034 ja - 0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt - 0,471 ja - 0,386. Tenofoviirdisoproksiili rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning - 0,184 ja - 0,027 organismi üldise LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48. nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z- skoor

• 0,012 ja organismi üldine LMT Z-skoor - 0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega

kehakaalule.

Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89-st lapsest 8 (9,0%) uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse tubulopaatia kliinilisele pildile ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli 331 nädalat).

Kokkupuute-eelne profülaktika lastel Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus ja ohutus kokkupuute-eelses profülaktikas on noorukitel, kes järgivad üks kord ööpäevas annustamisega raviskeemi, eeldatavalt sarnane täiskasvanutega, kelle ravijärgimus on samal tasemel. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikaajalisel kasutamisel noorukitel kokkupuute-eelses profülaktikas ei ole võimalik toime neerudele ja luudele teada (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühe emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ligikaudu kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C väärtust vastavalt ligikaudu 35% ja 15%, võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt ligikaudu 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml. Biotransformatsioon Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3'-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2'-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5'- difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on

tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Sugu Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastased) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-l HIV-1 infektsiooniga noorukil (vanuses 12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 35 kg ja 23-l HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili või 6,5 mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuseni 245 mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said üks kord ööpäevas annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2-aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetika on HIV-1-ga nakatunud ja mittenakatunud noorukitel eeldatavasti sarnane, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud noorukitel ja täiskasvanutel ning emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud ja mittenakatunud täiskasvanutel.

Neerufunktsiooni kahjustus Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast eraldi preparaatide manustamist koos või emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilina neerufunktsiooni kahjustusega isikutel. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCl) algväärtusele (CrCl > 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCl = 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; CrCl = 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; CrCl = 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus). Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15 985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamise tulemuseks mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel on arvatavasti kõrgem maksimaalne kontsentratsioon ja madalam C võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) isikutel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 (29%) ng•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes tenofoviiri süsteemne saadavus 2...4 korda ja halvenes neerufunktsioon.

Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV- infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga patsientidega.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml, võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil: tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega. Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Amesi testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenataalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on väga ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri- ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehakaalu.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon: nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist, võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat mikrokristalliline tselluloos magneesiumstearaat eelželatiniseeritud tärklis

Tableti õhuke polümeerikate hüpromelloos laktoosmonohüdraat titaandioksiid (E171) triatsetiin indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

OPA-alu-PVC/alu blister: hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister: OPA-alu-PVC/alu üheannuseline perforeeritud blisterpakend, mis sisaldab 30x1 tabletti pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526KV, Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

990719

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2024