ATC Kood: J05AR03

Toimeaine: tenofoviirdisoproksiil +emtritsitabiin

Tootja: Auxilia Pharma OÜ

Artikli sisukord

Näidustus: HIV-1 infektsiooni ravi HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastane kombineeritud ravi. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine. Kokkupuute-eelne profülaktika Kokkupuute-eelne profülaktika koos turvalisema seksi harrastamisega, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel.

õhukese polümeerikattega tablett (245mg +200mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Emtricitabine/Tenofovir Auxilia ja milleks seda kasutatakse

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia sisaldab kahte toimeainet: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili. Mõlemad toimeained on retroviirusvastased ravimid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks. Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor ja tenofoviir on nukleotiidpöördtranskriptaasi inhibiitor. Siiski on mõlemad üldiselt tuntud kui nukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja nad funktsioneerivad, sekkudes normaalse ensüümi (pöördtranskriptaas) töösse, mis on esmavajalik viirusele enese paljundamiseks.

Emtricitabine/Tenofovir Auxiliaʼt kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel.
Seda kasutatakse ka HIV raviks 12- kuni 18-aastastel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, kes on eelnevalt juba saanud ravi teiste HIV ravimitega, mis neil enam ei toimi või on põhjustanud kõrvaltoimeid.
Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t tuleb HIV-infektsiooni raviks kasutada alati kombinatsioonis teiste ravimitega.
Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t võib manustada samas annuses eraldi kasutatavate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili asemel.

HIV-positiivsed inimesed võivad selle ravimi võtmise ajal siiski HIV-nakkust edasi anda, kuigi efektiivne retroviirusvastane ravi vähendab seda riski. Arutage oma arstiga, milliseid ettevaatusabinõusid kasutada, et vältida teiste inimeste nakatamist.

See ravim ei ravi HIV-infektsioonist terveks. Emtricitabine/Tenofovir Auxilia kasutamise ajal

võivad teil ikkagi tekkida nakkused või teised HIV-infektsiooniga seotud haigused.

Emtricitabine/Tenofovir Auxiliaʼt kasutatakse ka HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks täiskasvanutel ja noorukitel vanuses 12 kuni 18 aastat, kelle kehakaal on vähemalt 35 kilogrammi, kui seda võetakse igapäevaselt koos ohutuma seksi harrastamisega. Vaadake lõigust 2 loendit ettevaatusabinõudest, mida HIV-infektsiooni vältimiseks kasutusele võtta.

2. Mida on vaja teada enne Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t ei tohi võtta

HIV-i ravimiseks või HIV-i nakatumise riski vähendamiseks, kui olete emtritsitabiini, tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiili või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui see kehtib teie kohta, öelge seda otsekohe oma arstile.

Enne Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t võtmist HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks: Emtricitabine/Tenofovir Auxilia aitab ainult vähendada HIV-i haigestumise riski enne nakatumist.

HIV-i haigestumise riski vähendamiseks peate olema HIV-negatiivne enne Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’ga ravi alustamist. Peate end analüüsima ja veenduma, et teil ei ole juba HIV-infektsiooni. Ärge võtke Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t riski vähendamiseks, kui teile ei kinnitata, et olete HIV-negatiivne. Inimesed, kellel on HIV, peavad võtma Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t koos teiste ravimitega.

Paljud HIV-analüüsid ei pruugi tuvastada hiljutist nakatumist. Kui teil tekib gripilaadne haigus, võib see tähendada, et olete hiljuti nakatunud HIV-iga. Alltoodud sümptomid võivad olla HIV-infektsiooni sümptomid: väsimus; palavik; liigese- või lihasevalu; peavalu;

oksendamine või kõhulahtisus; lööve; öine higistamine; suurenenud lümfisõlmed kaelal või kubemepiirkonnas.

Rääkige arstile mis tahes gripilaadsest haigusest, kui see oli Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’ga ravile eelneval kuul või see avaldub Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’ga ravi ajal.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmise ajal HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks:

Riski vähendamiseks võtke Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t iga päev, mitte ainult siis, kui

arvate, et teil on olnud HIV-infektsiooniga nakatumise oht. Ärge jätke ühtegi Emtricitabine/Tenofovir Auxilia annust vahele ega lõpetage selle võtmist. Annuse vahelejätmine võib suurendada HIV-iga nakatumise riski.

Tehke regulaarselt HIV-testi.
Kui arvate, et olete nakatunud HIV-iga, rääkige sellest kohe oma arstile. Arst võib tahta teha täiendavaid analüüse, et kontrollida, kas olete endiselt HIV-negatiivne.

Ainult Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmine ei pruugi takistada HIV-iga nakatumist. Harrastage alati turvalisemat seksi. Seemnevedeliku, tupeeritise või verega kokkupuute vähendamiseks kasutage kondoome. Ärge jagage isiklikke vahendeid, millel võib olla verd või kehavedelikke, nt hambaharju ja žilette. Ärge jagage ega kasutage uuesti nõelu või muid süstimise või ravimi manustamise vahendeid.

Tehke teiste sugulisel teel levivate infektsioonide (nt süüfilis, gonorröa) analüüsid. Need infektsioonid võivad põhjustada kergemat nakatumist HIV-iga.

Kui teil on täiendavaid küsimusi selle kohta, kuidas ennetada HIV-iga nakatumist või teiste inimeste HIV-iga nakatamist, rääkige oma arstiga.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmise ajal HIV-i raviks või HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks:

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võib kahjustada neerusid. Enne ravi ja ravi ajal võib arst määrata teile vereanalüüsid, et mõõta neerufunktsiooni. Öelge oma arstile, kui teil on olnud neeruhaigus või kui analüüsid on näidanud, et teil on neerudega probleeme. Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t ei tohi anda noorukitele, kellel on probleeme neerudega. Kui teil on neerudega probleeme, võib teie arst soovitada teil lõpetada Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmise, või kui teil on juba HIV, võtta Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t harvemini. Emtricitabine/Tenofovir Auxilia kasutamine ei ole soovitatav, kui teil on raske neeruhaigus või saate dialüüsi.
Luuprobleemid (väljenduvad püsiva või tugevneva luuvaluna ja mõnikord tekivad luumurrud) võivad olla tingitud ka neerutuubulite rakkude kahjustusest (vt lõik 4, „Võimalikud kõrvaltoimed“). Rääkige oma arstile, kui teil on luuvalu või luumurrud.

Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada ka luumassi kadu. Kõige selgemat luukadu täheldati

kliinilistes uuringutes, kui patsiente raviti HIV-i tõttu tenofoviirdisoproksiiliga koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Kokkuvõttes on tenofoviirdisoproksiili mõju pikaajalisele luutervisele ja luumurdude riskile täiskasvanutel ja lastel ebaselge.

Teatage oma arstile, kui teate, et te põete osteoporoosi. Osteoporoosiga patsientidel on suurem luumurdude risk.

Öelge oma arstile, kui teil on olnud maksahaigus, kaasa arvatud hepatiit. HIV-iga nakatunud patsientidel, kellel on ka maksahaigus (sh krooniline B- või C-hepatiit) ja keda ravitakse retroviirusvastaste ravimitega, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksatüsistuste tekkeks. Kui teil on B- või C-hepatiit, valib teie arst teile parima raviskeemi.
Enne Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmise alustamist tehke kindlaks, kas te olete nakatunud B-hepatiidi viirusega (HBV). Kui teil on HBV, on Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmise lõpetamisel tõsine maksaprobleemide tekkerisk hoolimata sellest, kas teil on ka HIV või mitte. Oluline on mitte lõpetada Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata, vt lõik 3 „Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist“.
Öelge oma arstile, kui olete vanem kui 65 aastat. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei ole uuritud üle 65-aastastel patsientidel.

Lapsed ja noorukid

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 12-aasta vanustel lastel.

Muud ravimid ja Emtricitabine/Tenofovir Auxilia Ärge võtke Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t, kui te juba kasutate teisi ravimeid, mis sisaldavad Emtricitabine/Tenofovir Auxilia koostisosi (emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili) või ükskõik milliseid teisi viirusvastaseid ravimeid, mis sisaldavad tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmine koos muude ravimitega, mis võivad kahjustada

neerusid: väga tähtis on öelda oma arstile, kui võtate mõnda järgmistest ravimitest: aminoglükosiidid (bakteriaalsete infektsioonide raviks),;

amfoteritsiin B (seeninfektsioonide raviks);
foskarnet (viirusinfektsioonide raviks);
gantsikloviir (viirusinfektsioonide raviks);
pentamidiin (infektsioonide raviks);
vankomütsiin (bakteriaalsete infektsioonide raviks);
interleukiin-2 (kasvajate raviks);
tsidofoviir (viirusinfektsioonide raviks);
mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d, luu- või lihasevalu leevendamiseks).

Kui te võtate HIV-i ravimiseks teist retroviirusvastast ravimit, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriks, võib arst määrata teile vereanalüüsid, et tähelepanelikult jälgida teie neerufunktsiooni.

Samuti on oluline öelda oma arstile, kui te võtate C-hepatiidi nakkuse raviks ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmine koos teiste didanosiini sisaldavate ravimitega (HIVinfektsiooni raviks): Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmisel koos teiste viirusvastaste

ravimitega, mis sisaldavad didanosiini, võib didanosiini sisaldus veres suureneda ja CD4 rakkude arv väheneda. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini sisaldavate ravimite koosmanustamisel täheldati harva kõhunäärmepõletikku ja laktatsidoosi (piimhappe liiasus veres), mis mõnedel juhtudel põhjustab surma. Teie arst kaalub hoolikalt, kas teid ravida tenofoviiri ja didanosiini kombinatsiooniga.

Öelge oma arstile, kui te võtate ükskõik millist nimetatud ravimitest. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia koos toidu ja joogiga Alati kui võimalik, tuleb Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t võtta koos toiduga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te olete raseduse ajal kasutanud Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t, võib arst teie lapse arengu jälgimiseks nõuda regulaarselt vereanalüüside ja teiste diagnostiliste analüüside tegemist. Lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, kaalus kaitse HIV-i eest üles kõrvaltoimete riski.

Ärge toitke last rinnaga Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’ga ravi ajal, sest selles ravimis sisalduv toimeaine eritub inimese rinnapiima.
Kui te olete HIV infektsiooniga naine, on soovitatav rinnaga mitte toita, et vältida rinnapiima kaudu HIV-i ülekandumist vastsündinule.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võib põhjustada pearinglust. Kui teil tekib Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmise ajal pearinglus, ärge juhtige autot ega kasutage mingeid masinaid või mehhanisme.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia soovitatav annus HIV-i ravimiseks

Täiskasvanud: üks tablett üks kord ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.
12- kuni 18-aastased noorukid kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia soovitatav annus HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks

Täiskasvanud: üks tablett üks kord ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.
12- kuni 18-aastased noorukid kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.

Kui teil on raskusi neelamisega, võite lusikaotsaga tableti purustada. Seejärel segage pulber ligikaudu 100 ml (poole klaasitäie) vee, apelsini- või viinamarjamahlaga ja jooge see kohe ära.

Võtke alati arsti poolt soovitatud annus, et olla kindel ravimi täielikus efektiivsuses ja vähendada ravimiresistentsuse tekkimise riski. Ärge muutke annust, kui arst ei ole seda soovitanud.
Kui teil ravitakse HIV-infektsiooni, määrab teie arst teile Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Nende ravimite võtmise kohta lugege palun teiste retroviirusvastaste ravimite pakendi infolehtedest.
Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks, võtke Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t iga päev, mitte ainult siis, kui arvate, et teil on olnud HIV-infektsiooniga nakatumise oht.

Kui teil on täiendavaid küsimusi selle kohta, kuidas ennetada HIV-iga nakatumist või vältida teiste inimeste HIV-iga nakatamist, rääkige oma arstiga.

Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t kogemata rohkem, kui on soovitatud annus, pidage nõu oma arstiga või pöörduge kõige lähemal asuvasse kiirabiosakonda nõustamiseks. Võtke pudel tablettidega endaga kaasa, siis on teil kergemini võimalik selgitada, mida te võtsite.

Kui te unustate Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t võtta On tähtis, et te ei jätaks ühtegi Emtricitabine/Tenofovir Auxilia annust võtmata.

Kui märkate seda kuni 12 tunni jooksul Emtricitabine/Tenofovir Auxilia plaanipärasest võtmise ajast, võtke tablett eelistatult koos toiduga niipea kui võimalik. Seejärel võtke järgmine annus oma tavalisel ajal.
Kui märkate seda pärast 12 tunni või rohkema aja jooksul pärast Emtricitabine/Tenofovir Auxilia viimase plaanilise annuse võtmist, jätke vahelejäänud annus võtmata. Oodake ja võtke järgmine annus eelistatult koos toiduga raviskeemis ettenähtud ajal.

Kui te oksendasite vähem kui ühe tunni jooksul pärast Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist, võtke teine tablett. Teist tabletti ei ole vaja võtta, kui oksendasite rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist.

Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist

Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t HIV-infektsiooni raviks, võib tablettide võtmise lõpetamine vähendada teile arsti poolt määratud HIV-vastase ravi tõhusust.
Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks, ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist ega jätke annuseid vahele.

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia kasutamise lõpetamine või annuste vahelejätmine võib suurendada HIV-infektsiooniga nakatumise riski.

Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on B-hepatiit, on eriti oluline mitte lõpetada Emtricitabine/Tenofovir Auxilia ravi ilma oma arstiga esmalt nõu pidamata. Te võite vajada vereanalüüse mitme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõnedel kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole ravi lõpetamine soovitatav, sest see võib põhjustada hepatiidi ägenemist, mis võib olla eluohtlik.

Teatage oma arstile otsekohe uutest või ebatavalistest sümptomitest, mida märkate pärast ravi lõpetamist, eriti juhul, kui tegemist on sümptomitega, mida te tavaliselt seostate B-hepatiidi infektsiooniga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud tõsised kõrvaltoimed:

Laktatsidoos (piimhappe liiasus veres) on harv, aga potentsiaalselt eluohtlik kõrvaltoime. Laktatsidoosi esineb sagedamini naistel (eriti ülekaalulistel) ja maksahaigusega inimestel. Järgmised võivad olla laktatsidoosi sümptomiteks: sügav kiirenenud hingamine; unisus; iiveldus, oksendamine; kõhuvalu.

Kui arvate, et teil on laktatsidoos, otsige kohe meditsiinilist abi.

Põletiku või infektsiooni mis tahes sümptomid. Mõnel patsiendil, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon (AIDS) ja kes on põdenud oportunistlikke infektsioone (nõrga immuunsüsteemiga inimestel tekkivad infektsioonid), võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida varasemate infektsioonide sümptomid. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud keha immuunreaktsiooni paranemisest, mis võimaldab kehal võidelda infektsioonidega, mis võivad olla olnud olemas ilma selgete sümptomiteta.

Autoimmuunhäired, kui immuunsüsteem ründab tervet kude, võivad samuti tekkida pärast HIV-infektsiooni raviks mõeldud ravimite võtmise alustamist. Autoimmuunhäired võivad tekkida mitu kuud pärast ravi algust. Jälgige infektsiooni mis tahes sümptomeid või teisi sümptomeid, nt: lihasnõrkus; kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus; südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus.

Kui märkate neid või mis tahes põletiku või infektsiooni sümptomeid, otsige kohe meditsiinilist abi.

Võimalikud kõrvaltoimed Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus;
pearinglus, peavalu;

lööve;

nõrkustunne.

Analüüsid võivad näidata

vere fosfaadisisalduse vähenemist;
kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

valu, kõhuvalu;
unehäired, ebaharilikud unenäod;
seedehäired, mis põhjustavad ebamugavustunnet pärast söömist, puhitustunnet, soolegaase;
lööbed (sealhulgas punased täpid või laigud, mõnikord koos villide ja nahatursega), mis võivad olla allergilised reaktsioonid, sügelus, nahavärvuse muutused, sealhulgas naha laigutine tumenemine;
teised allergilised reaktsioonid, nagu vilistav hingamine, tursed või peapöörituse tunne.

Analüüsid võivad näidata

vähenenud vere valgeliblede arvu (vere valgeliblede arvu vähenemine võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks);

suurenenud triglütseriidide (rasvhapete), sapphapete või suhkru sisaldust veres;
maksa- ja kõhunäärmeprobleeme.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

valu kõhus, mis on põhjustatud kõhunäärmepõletikust;
näo, huulte, keele või kõri turse;
aneemia (vähenenud vere punaliblede arv);
lihaste lagunemine, lihasvalu või –nõrkus, mis võib olla põhjustatud neerutuubulite rakkude kahjustusest.

Analüüsid võivad näidata

vere kaaliumisisalduse vähenemist;
kreatiniini sisalduse suurenemist veres;
muutusi uriinis.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

laktatsidoos (vt „Võimalikud tõsised kõrvaltoimed“);

rasvmaks;
kollane nahk või silmad, sügelus, või valu kõhus, mis on põhjustatud maksapõletikust;
neerupõletik, rohke urineerimine ja janutunne, neerukahjustus, neerutuubulite rakkude kahjustus;
luude pehmenemine (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud);
seljavalu, mida põhjustavad probleemid neerudega.

Neerutuubulite rakkude kahjustus võib seostuda lihaste lagunemise, luude pehmenemise (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud), lihasevalu, lihasenõrkuse ja vere kaaliumi- või fosfaadisisalduse vähenemisega.

Kui märkate mõnda eespool nimetatud kõrvaltoimetest või kui mõni kõrvaltoime ägeneb, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata.

Luuprobleemid. Mõnedel kombineeritud retroviirusvastast ravi (nt Emtricitabine/Tenofovir Auxiliaʼt) saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe surm, mille põhjuseks on luu kahjustunud verevarustus). Paljude muude tegurite hulgas võivad selle haiguse

arenemise riskifaktoriteks olla seda tüüpi ravimi pikaaegne võtmine, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, väga nõrk immuunsüsteem ja ülekaalulisus. Osteonekroosi tunnused on:

liigesejäikus; liigesevalud (eriti puusas, põlves ja õlas); liikumisraskused.

Kui märkate mõnda neist sümptomitest, informeerige oma arsti.

HIV-i ravi ajal võib tekkida kehakaalu tõus ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV-ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Muud toimed lastel

Emtritsitabiini saanud lastel tekkisid väga sageli naha värvuse muutused, sh
laigutine naha tumenemine.
Lastel esines sageli vähenenud punaliblede arvu (aneemia),
see võib lapsel põhjustada väsimust või hingeldust.

Kui märkate mis tahes nimetatud sümptomit, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C.

HDPE pudel See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Emtricitabine/Tenofovir Auxilia sisaldab

Toimeained on emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile).
Teised koostisosad on:

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat, eelželatiniseeritud tärklis.

Õhuke polümeerikate: Opadry II Blue (segu, mis sisaldab hüpromelloosi, titaandioksiidi (E171),

indigokarmiin-alumiiniumlakki [E132], laktoosmonohüdraati, triatsetiini).

Kuidas Emtricitabine/Tenofovir Auxilia välja näeb ja pakendi sisu Emtricitabine/Tenofovir Auxilia 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid on sinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, umbes 19,0 x 8,5 mm suurused, mille ühele küljele on märgitud „H“ ja teisele küljele „E44“.

Pakendi suurused: Blistrid Alumiiniumblistrid. Pakendi suurused: 30, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

HDPE pudel Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja sisaldab desikanti (silikageel). Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

Tootja Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir Auxilia, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (vastab 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadile või 136 mg tenofoviirile).

INN: Emtricitabinum, tenofovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, umbes 19,0 x 8,5 mm suurused, mille ühele küljele on märgitud “H“ ja teisele küljele „E44“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastane kombineeritud ravi (vt lõik 5.1).

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika Kokkupuute-eelne profülaktika koos turvalisema seksi harrastamisega, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Juhul kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili annus võimalikult ruttu manustada ja jätkata plaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1 tund pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad Annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerukahjustusega patsientidel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili võib kasutada ainult patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 80 ml/min ning võimalik kasu on suurem võimalikest ohtudest. Vt tabel 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused neerukahjustusega täiskasvanutel

Kerge neerukahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud Kliiniliste uuringute käigus saadud (CrCl 50...80 ml/min) piiratud andmed toetavad piiratud andmed toetavad Mõõdukas neerukahjustus Soovitatav on manustada iga 48 Ei ole soovitatav selles patsientide (CrCl 30...49 ml/min) tunni järel, lähtudes emtritsitabiini ja rühmas kasutada.

Raske neerukahjustus Ei soovitata kasutada, sest sobiv Ei ole soovitatav selles patsientide (CrCl <30 ml/min) ja annuse vähendamine ei ole rühmas kasutada. hemodialüüsi saavad saavutatav kombineeritud tabletiga. patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.2). Manustamisviis Suukaudne. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili tablette on soovitatav manustada koos toiduga.

Õhukese polümeerikattega tabletid võib lahustada ligikaudu 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks patsientidel, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-i ülekandumine Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse sugulisel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid HIV ülekandumise vältimiseks nakatunud isikutelt vastavalt riiklikele juhenditele.

HIV-1 viiruse mutatsioonidega patsiendid Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil ei ole alati tõhus HIV-1 viiruse saamise ennetamisel. Kaitse tekkimise algus pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ravi alustamist ei ole teada.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV-1 infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine).

Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV-1 infektsiooni korral Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili tohib kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks patsientidel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Patsiendid peavad saama sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnituse, et nad on HIV-negatiivsed, kasutades kombineeritud antigeeni-antikeha testi ja võttes samal ajal emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil üksi ei toimi HIV-1 täieliku ravirežiimina ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult emtrititabiin/tenofoviirdisoproksiili, on tekkinud HIV-1 resistentsuse mutatsioonid.

Kui esineb ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevaid kliinilisi sümptomeid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus HIV-1-ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega, mida näitavad mõõdetavad ravimisisaldused veres (vt lõik 5.1). HIV1 mittenakatunud isikuid tuleb sagedaste ajavahemike järel nõustada emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili igapäevase annustamisgraafiku range järgimise osas.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIVinfektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-i ravijuhendeid.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV- või HCV-infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviirdisoproksiil on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiinil on tõendatud HBVvastast toimet farmakodünaamilistes uuringutes, kuid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamine HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel katkestatakse ravi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksakahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksakahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga HIV-1 infektsiooniga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksakahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerukahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne ravi alustamist emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga HIV-1 infektsiooni raviks või kokkupuuteeelseks profülaktikaks on soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõik „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientidel Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ravitaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruva languse korral, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerukahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) on uuritud väga vähe. HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada manustamisintervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et manustamisintervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid kreatiniini kliirensiga 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, oli tenofoviiri süsteemne saadavus 2...4 korda suurem ja neerufunktsioon halvenes (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ravitakse patsiente, kelle kreatiniini kliirens on < 60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kellele manustatakse emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, sest sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelse profülaktika ajal Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda sellel patsientide rühmal kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 60 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kokkupuute-eelseks profülaktikaks saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Toime luudele Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Samuti võib tenofoviirdisoproksiil põhjustada luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist.

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud kliinilises uuringus (GS-99-903), mis võrdles tenofoviirdisoproksiili stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravirühmas reieluukaela ja lülisamba LMT vähest vähenemist. Lülisamba LMT vähenemised ja muutused luu biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiili ravirühmas 144. nädalal. Reieluukaela LMT vähenemine oli kuni 96. nädalani selles rühmas oluliselt suurem. Siiski ei olnud selle uuringu 144 nädala jooksul luumurdude suurenenud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb suure luumurruriskiga osteoporoosiga patsientidel kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud isikutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oli emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili profülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks reieluukaela, selgroo, lülisamba ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus –0,4% kuni –1,0%.

Toime neerudele ja luudele lastel HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged, samuti emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikaajaliste mõjude kohta neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks nakatumata noorukitel (vt lõik 5.1). Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamist HIV-1 infektsiooni korral või pärast emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili kasutamise lõpetamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise riski/kasu suhet HIV-1 infektsiooni ravi või kokkupuute-eelse profülaktika korral, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust individuaalselt.

Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb iga visiidi käigus isikuid uuesti hinnata, et teha kindlaks, kas neil on HIV-1 infektsiooni kõrge risk. HIV- 1 infektsiooni risk peab olema tasakaalustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikaajalise kasutamisega kaasnevate võimalike toimetega neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Neerufunktsiooni jälgimine Enne HIV-1 ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tuleb hinnata neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaadisisaldust) ja ravi ajal tuleb neid jälgida nagu täiskasvanuid (vt ülal).

Neerufunktsiooni käsitlus Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamist. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval halvenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Ravi ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel ravi ajal emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiili kasutamine võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1).

Kui lastel on emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu suurenemise kohta puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Oportunistlikud infektsioonid Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel HIV-1 infektsiooniga patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised

HIVinfektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-iga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassiindeksi), on teatatud haiguse esinemisest eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviirusvastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerukahjustuse riskifaktoritega HIV-1 infektsiooniga patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerukahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiri, sofosbuviiri ja velpatasviiri või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbusviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutus manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbusviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerukahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbusviiri/ velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi HIV-1 infektsiooniga patsientidel on kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda

samasugused probleemid, kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Eakad Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamisel.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

See ravimpreparaat sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, mistõttu võivad emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamisel ilmneda mis tahes koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjutanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

In vitro katsetes ja kliinilistes farmakokineetiliste koostoimete uuringutes on näidatud, et võimalus CYP450 vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Neerude kaudu erituvad ravimid Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad eelkõige neerude kaudu, mistõttu võib emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Peab vältima emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamist samaaegselt nefrotoksiliste ravimitega või vahetult pärast neid. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4). Muud koostoimed Alljärgnevas tabelis 2 on toodud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili või selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2. Koostoimed emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili või selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid

Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3) soovitatav. Tenofoviiri suurem (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg C : ↓ 28% (↓ 50...↑ 5) süsteemne saadavus võib q.d.) C : ↓ 26% (↓ 46...↑ 10) põhjustada tenofoviiriga seotud Atasanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suurem (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg C : ↔ süsteemne saadavus võib q.d.) Tenofoviir: põhjustada tenofoviiriga seotud Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suurem (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 C : ↔ süsteemne saadavus võib mg q.d.) C : ↔ põhjustada tenofoviiriga seotud Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTI-d Didanosiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili ja Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksi Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Didanosiini suurem süsteemne

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok Lamivudiin/tenofoviirdisoproksiil Lamivudiin: Lamivudiini ja emtritsitabiin/ Efavirens/tenofoviirdisoproksiil Efavirens: Efavirensi annuse korrigeerimine INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/ Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 11% (↓ 14...↓ 7) emtritsitabiin/ C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisopriksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74...↑ 121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑ 68% (↑ 54...↑ 84) atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↑ 118% (↑ 91...↑ 150) manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil Sofosbuviir: tenofoviiri suurem süsteemne (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↔ saadavus võib süvendada

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil Sofosbuviir: tenofoviiri suurem süsteemne (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↓ 27% (↓ 35...↓ saadavus võib süvendada Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41...↓ 25) soovitatav. Suurenenud tenofoviiri

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 41...↑ 25) kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 34% (↓ 43...↑ 24) tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuviir: kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuviir: kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/sofosbuviir (90 Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ vajalik. Suurenenud tenofoviiri dolutegraviir C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada (50 mg q.d.) + GS-3310072 tenofoviirdisoproksiiliga seotud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ GS- atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg q.d./100 mg q.d.) + 3310072: samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ põhjustatud tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ plasmakontsentratsioon võib Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34...↓ 20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓ 38% (↓ 46...↓ 29) GS- darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + 3310072: manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri raltegraviir (400 mg b.i.d) + C : ↔ GS- kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil 3 310072: tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirensi efavirens/emtritsitabiin/ C : ↑ 38% (↑ 14...↑ 67) GS- samaaegne manustamine vähendab tenofoviirdisoproksiil 3310072: eeldatavalt velpatasviiri (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsiooni. Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ GS- kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil 3310072: tenofoviirdisoproksiiliga seotud

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapr (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↓ 30% eviiri ja darunaviiri/ritonaviiri q.d.)3 + darunaviir (800 mg q.d.) + C : N/A GS- samaaegsest manustamisest ritonaviir (100 mg q.d.) + 3310072: AUC: ↔ põhjustatud tenofoviiri suurenenud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil C :↔ plasmakontsentratsioon võib (200 mg/245 mg q.d.) C : N/A süvendada

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok Sofosbuviir (400 mg q.d.) + Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole efavirens/emtritsitabiin/ AUC: ↔ vajalik. tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 19% (↓ 40...↑ 10) GS- (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) 3310072: Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin: Ribaviriini annuse korrigeerimine Herpesviirusvastased ravimid Famtsükloviir/emtritsitabiin Famtsükloviir: Famtsükloviiri annuse Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 32...↑ 34) annuse korrigeerimine ei ole IMMUNOSUPRESSANDID Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/ Takroliimus: Takroliimuse annuse emtritsitabiin AUC: ↑ 4% (↓ 3...↑ 11) korrigeerimine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise kategooria Toime ravimi sisaldusele AUC, Soovitus järgi C , C keskmine emtritsitabiin/tenofoviirdisoprok NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine NC = ei ole arvutatud. N/A = ei ole kohaldatav. 1 Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidelt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (enam kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutada rinnaga toitmise ajal. HIV-i ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita. Fertiilsus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Isikuid tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV-1 infektsioon Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutega (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kahes randomiseeritud platseebo kontrollrühmaga uuringus (iPrEx, Partners PrEP), kus 2830 ilma HIV-1 infektsioonita täiskasvanut sai emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili uusi kõrvaltoimeid. Patsiente jälgiti keskmiselt vastavalt 71 ja 87 nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas uuringus iPrEx, oli peavalu (1%).

Kõrvaltoimete koondtabel Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt HIV-1 infektsiooniga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed, mida peeti vähemalt võimalikult emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili komponentide raviga seotuks, on loetletud tabelis 3 organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100) või harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000).

Tabel 3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili koostisosadega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage neutropeenia Aeg-ajalt aneemia2 Immuunsüsteemi häired

Sage allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage hüpofosfateemia1

Sage hüperglükeemia, Aeg-ajalt hüpokaleemia1 Harv laktatsidoos Psühhiaatrilised häired

Sage unetus, ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu pearinglus

Sage pearinglus peavalu Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine,

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Sage amülaasi (kaasa arvatud pankrease kõhuvalu, kõhu paisumine, Aeg-ajalt pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage aspartaataminotransferaasi (ASAT) transaminaaside aktiivsuse Harv maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve Sage vesivilliline lööve, mädavilliline Aeg-ajalt angioödeem3 Harv angioödeem

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage kreatiinkinaasi aktiivsuse Sage luu mineraalse tiheduse Aeg-ajalt rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1 Harv osteomalaatsia (väljendub Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt kreatiniinisisalduse suurenemine, Harv neerupuudulikkus (äge ja Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage asteenia Sage valu, asteenia 1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV-iga täiskasvanutel või lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate

patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerukahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada neerukahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Tavaliselt lahenes või paranes neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult, vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerukahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegset ravi nefrotoksiliste ravimitega) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4).

Laktatsidoos Teatatud on laktatsidoosi juhtudest ainult tenofoviirdisoproksiili kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Soodustavate teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi ravimeid, millel on teadaolevalt laktatsidoosi indutseeriv toime, on tenofoviirdisoproksiiliga ravi ajal suurem risk raskekujuliseks laktatsidoosiks, sealhulgas fataalse lõppega juhtudeks.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lapsed Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravimata (n = 123) ja varem ravitud (n = 46) HIV-infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel).

Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel ja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle

läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Uuringus GS-US-104-0352 said 89 HIV-1 infektsiooniga last mediaanses vanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaanse kestusega 331 nädala vältel. Kaheksa patsienti 89-st (9%) katkestas uuringu ravimi neeru kõrvaltoimete tõttu. Viiel patsiendil (5,6%) vastasid laboratoorsed leiud kliiniliselt proksimaalse renaalse tubulopaatia tunnustele, neli nendest katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m2. Neist kolmel patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes.

Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerukahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18- aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n = 13) või HCV-infektsiooniga (n = 26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei olnud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu võis eeldada, esines sellel patsientide populatsioonil ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemist sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud nii kliinilised kui ka laboratoorseid tõendid hepatiidi kohta (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb inimest jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset üldtoetavat ravi. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks; ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus In vitro: Resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiini või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviiriga ravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nende toimeainete suhtes ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

In vivo – HIV-1 ravi: Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA > 400 koopiat/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised:

M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili/efavirensi rühma patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensi rühmas (p-väärtus <0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiili rühma lamivudiini/zidovudiini rühmaga kõikide patsientide hulgas).
Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensi rühmas ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusrühmas.

In vivo – kokkupuute-eelne profülaktika: Ilma HIV-1 infektsioonita isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (st K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIVinfektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2-st emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas.

Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2 isikul 14- st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon 1 isikul 5-st 245 mg tenofoviirdisoproksiili saaval rühmal ja (emtritsitabiini resistentsusega seotud) M184V mutatsioon 1 isikul 3-st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas.

Kliinilised andmed

HIV-1 infektsiooni ravi Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) manustati retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidele kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n=255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n=254). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili rühma patsientidele manustati emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi 96.-st kuni 144. nädalani. Randomiseeritud rühmade uuringueelsete parameetrite mediaansed väärtused olid sarnased: vereplasma HIV-1 RNA 5,02 ja 5,00 log koopiat/ml ning CD4 arv 233 ja 241 rakku/mm3. Selle uuringu esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada HIV-1 RNA tõendatud kontsentratsioon <400 koopiat/ml 48 nädala vältel. Teisene efektiivsusanalüüs 144 nädala vältel hõlmas muuhulgas patsientide osakaalu HIV-1 RNA kontsentratsioonidega <400 koopiat/ml või <50 koopiat/ml ja CD4 rakkude arvu lähteväärtuse muutust. 48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega kui lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsioon koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4. 48 ja 144 nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

tenofoviirdisoproksiil/ zidovudiin/ tenofoviirdisoproksiil/ zidovudiin/ HIV-1 RNA <400 koopiat/ml 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** % erinevus (95% CI) HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** % erinevus (95% CI) CD4 rakkude arvu lähteväärtuse keskmine muutus (rakku/mm3) p-väärtus 0,002 a 0,089a Erinevus (95% CI) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele manustati 96.-st 144. nädalani emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrane-Mantel-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir) a Van Eltereni test

Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti 190 retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 ja +196 rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIVinfektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5 log ) (vt lõik 4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika Uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 5. Tabel 5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon

Vanus (aastat), keskmine (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, N (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Latiino, N (%) 906 (73) 900 (72) Seksuaalsed riskitegurid skriinimisel

Partnerite arv eelneval 12 nädalal, keskmine (SD) 18 (43) 18 (35) URAI eelneval 12 nädalal, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV-positiivse (või teadmata staatusega) partneriga 1009 (81) 992 (79) eelneva 6 kuu jooksul, N (%) Osalus seksiäris viimase 6 kuu jooksul, N (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolevalt HIV-positiivne partner viimase 6 kuu jooksul, 32 (3) 23 (2) N (%) Süüfilise seropositiivsus, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)

Herpes simplex viiruse 2. tüübi infektsioon seerumis, 430/1243 (35) 458/1241 (37) N (%) Leukotsüütide esteraas uriinis positiivne, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI (unprotected receptive anal intercourse) = kaitsmata retseptiivne anaalühe

HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis 6. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel 7). Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx)

mITT analüüs

Serokonversioonid/N 83/1217 48/1224 0,002 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI 12 nädala jooksul enne skriinimist, mITT analüüs Serokonversioonid/N 72/753 34/732 0,0349 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 52% (28%, 68%) a P-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). b Suhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, s.t. ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi väljajagamist).

Tabel 7. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtumikontrolli analüüs)

Kohort ravim ravim vähenemine HIV-positiivsed isikud 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%)

HIV-negatiivsega sobitatud 63 (44%) 81 (56%) — kontrollisikud a Suhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Ainsates proovides, mis saadi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili randomiseerimise läbinud isikutelt, hinnati tuvastatava plasma või rakusiseste tenofoviiirdisoproksiil-DP-tasemete suhtes. Kliinilise uuringuga Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili, 245 mg tenofoviirdisoproksiili või platseebot 4758 ilma HIV-infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtused on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon

Vanus (aastat), mediaan (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)

Sugu, N (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36)

Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3) Uuringupartneriga abielus 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Uuringupartneriga kooselatud aastad 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0, 13,5) 7,1 (3,0, 14,0) Mitu aastat on diskordantsusest oldud 0,4 (0,1, 2,0) 0,5 (0,1, 2,0) 0.4 (0,1, 2,0) teadlik

HIV-i serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiini/tenofoviidisoproksiiliga ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1

serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiini/tenofoviidisoproksiiliga ravi inimaasta kohta. Juhtumikontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli kõrgem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis 10.

Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Serokonversioonid/Na 52/1578 17/1579 13/1576 Esinemus 100 inimaasta kohta (95% 1,99 (1,49, 0,65 (0,38, 1,05) 0,50 (0,27, 0,85) CI) 2,62) Suhtelise riski vähenemine (95% CI) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Suhtelise riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga.

Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Uuringuravimi Arv tuvastatud tenofoviiriga/ tenofoviiri tuvastamine kvantifitseerimine proovide koguarv (%) võrrelduna tenofoviiri

FTC/tenofoviirdisoproksiili 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 rühma

Tenofoviirdisoproksiili 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%, 95%) < 0,001 rühma

Ravijärgimuse Tenofoviirdisoproksiil alamuuring 245 mg + Serokonversioonid/Nb 14/404 0/745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0,001 a “Juhtum“ = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili rühmast. Plasma tuvastatava tenofoviiri tasemeid hinnati ainult juhtumi või kohorti proovides isikutelt, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviidisoproksiili või emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiili. b Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti ette teatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks. Lapsed Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aastat ei ole tõestatud.

HIV-1 infektsiooni ravi lastel HIV-1 infektsiooniga lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks uuringutes, kus emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili manustati eraldi ravimitena. Emtritsitabiini uuringud 48 nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24. nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiili kasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik 5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z-skoor enne ravi algust oli vastavalt -1,004 ja -0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli -0,866 ja -0,584. Keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili ja platseeborühmas oli vastavalt -0,215 ja -0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,254 ja 0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseeborühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 28 patsiendil vähenesid lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,341 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,458 võrra.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni < 12 aastat saama 48 nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili (n = 48) või jätkama endise raviskeemiga (n = 49). 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt -1,034 ja - 0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt -0,471 ja -0,386. Tenofoviirdisoproksiili rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,184 ja -0,027 organismi üldise LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48. nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,012 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule. Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89-st lapsest 8 (9,0%) uuringuravimi võtmise neeru kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) vastasid laboratoorsed leiud

kliiniliselt proksimaalse renaalse tubulopaatia tunnustele, neist 4 katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli 331 nädalat).

Kokkupuute-eelne profülaktika lastel Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus ja ohutus kokkupuute-eelses profülaktikas on noorukitel, kes järgivad üks kord ööpäevas annustamisega raviskeemi, eeldatavalt sarnane täiskasvanutega, kelle ravijärgimus on samal tasemel. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili pikaajalisel kasutamisel noorukitel kokkupuute-eelses profülaktikas on võimalik toime neerudele ja luudele ebaselge (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühe emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tehti kindlaks pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ligikaudu kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C väärtust vastavalt ligikaudu 35% ja 15%, võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimeerimiseks soovitatakse emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt ligikaudu 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese vereplasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7% ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 µg/ml.

Biotransformatsioon Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3'-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2'-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5'-difosfoglükuronüültransferaasi. Eritumine Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. 13% emtritsitabiini annusest eritus uriiniga kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70%...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad Eakatel (vanuses üle 65 aasta) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Sugu Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat erinevates etnilistes rühmades ei ole eraldi uuritud.

Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat ei ole lastel ja noorukitel (vanuses kuni18 aastat) uuritud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8 HIV-1 infektsiooniga noorukil (vanuses 12 kuni <18 aastat) kehakaaluga ≥35 kg ja 23 HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 2 kuni <12 aastat. Tenofoviiri süsteemne saadavus lastel, kellele manustati suu kaudu tenofoviirdisoproksiili 245 mg või 6,5 mg/kg kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuseni 245 mg, sarnanes süsteemse saadavusega täiskasvanutel, kellele manustati 245 mg tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas. Tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat ei ole uuritud alla 2-aastastel lastel. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetika on HIV-1-ga nakatunud ja mittenakatunud noorukitel eeldatavasti sarnane, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud noorukitel ja täiskasvanutel ning emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud ja mittenakatunud täiskasvanutel.

Neerukahjustus Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast üksikpreparaatide manustamist koos või emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil kombinatsioonpreparaadina neerukahjustusega patsientidele. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita isikutele, kellel oli erineva raskusastmega neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCl) lähteväärtuse põhjal (CrCl >80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCl = 50...79 ml/min: kerge neerukahjustus; CrCl = 30...49 ml/min: mõõdukas neerukahjustus; CrCl = 10...29 ml/min: raske neerukahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) süsteemne saadavus suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikutel väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel.

Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) süsteemne saadavus suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikutel väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamise tulemuseks mõõduka neerukahjustusega, HIV-1 infektsiooniga patsientidel on arvatavasti kõrgem maksimumkontsentratsioon vereplasmas ja madalam C võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (end- stage renal disease, ESRD) isikutel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne saadavus emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42857 (29%) ng•h/ml. Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-infektsiooniga, neerukahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline

uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60 ml/min ja kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas, suurenes tenofoviiri süsteemne saadavus 2...4 korda ja neerufunktsioon halvenes.

Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksakahjustusega isikutel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV- infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga patsientidega.

Maksakahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Childi-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 max 0-∞ (50,8%) ng•h/ml, võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksakahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel tekkis luutoksilisus süsteemse saadavuse korral, mis ületas süsteemset saadavust lastel ja täiskasvanutel ≥5 korda; noortel nakatunud ahvidel tekkis luutoksilisus väga suure süsteemse saadavuse korral pärast subkutaanset manustamist (≥40 korda kõrgem süsteemsest saadavusest patsientidel). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude uuringus, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD uuringus primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade uuringu tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenataalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on väga ebatõenäoline. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri- ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehakaalu.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon Nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist, võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Eelželatiniseeritud tärklis

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Opadry II Blue (segu hüpromelloosist, titaandioksiidist (E171), laktoosmonohüdraadist, triatsetiinist, indigokarmiin-alumiiniumlakist (E132)).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C.

HDPE pudel See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid Alumiinium/PVC/OPA alumiiniumblistrid. Pakendi suurused: 30, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

HDPE pudel Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja sisaldab desikanti (silikageel). Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pudeli avamiseks vajutage lastekindel kork alla ja keerake seda vastupäeva.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1185424

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.01.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026

Emtricitabinetenofovir auxilia - õhukese polümeerikattega tablett (245mg +200mg)

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on Emtricitabine/Tenofovir Auxilia ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Emtricitabine/Tenofovir Auxilia võtmist

3. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir Auxilia’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV