RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris 200 mg/25 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi, mis vastab 25 mg rilpiviriinile, ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 185 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Valge kuni valkjas, õhukese polümeerikattega, kapslikujuline, kaksikkumer, kaldservaga tablett, mõõtmetega 15,30 mm × 7,15 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk „T7” ja tableti teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses 12 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 35 kg), kellel puuduvad mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorite klassi toimeainete, tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusega seotud teadaolevad mutatsioonid ja kelle viiruskoormus on ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Võtta üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Juhul, kui patsient jätab ühe Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul, kui patsient oksendab kuni 4 tundi pärast Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e võtmist, tuleb võtta veel üks tablett koos toiduga. Juhul, kui patsient oksendab rohkem kui 4 tundi pärast Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e võtmist, ei ole selle ravimi lisaannuse võtmine enne järgmise ettenähtud annuse võtmist vajalik.

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Täiskasvanutel ega noorukitel (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 30 ml/min, ei ole vaja Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e annust kohandada. Patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens langeb ravi ajal alla 30 ml/min, tuleb Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamine lõpetada (vt lõik 5.2). Pikaajaliselt hemodialüüsi saavatel täiskasvanutel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), ei ole Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e annuse kohandamine vajalik. Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamist neil patsientidel tuleb siiski üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hemodialüüsi päevadel tuleb Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t manustada pärast hemodialüüsi lõpetamist.

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamist tuleb vältida patsientidel, kelle hinnanguline CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min, või < 15 ml/min nendel, kes ei saa pikaajalist hemodialüüsi, kuna Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ohutus nendel patsiendirühmadel ei ole kindlaks tehtud. Puuduvad andmed annustamissoovituste tegemiseks lõppstaadiumis neeruhaigusega alla 18-aastaste laste puhul.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e annust kohandada. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamisel olla ettevaatlik. Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel, seetõttu ei soovitata Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 12 aastat või kehakaaluga < 35 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t tuleb manustada suu kaudu üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Kibeda maitse tõttu on soovitatav õhukese polümeerikattega tabletti mitte närida, purustada ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t ei tohi võtta koos ravimitega, mis võivad viia rilpiviriini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemiseni (tsütokroom P450 alatüübi [CYP]3A ensüümi induktsiooni või mao pH suurenemise tõttu), mis võib kaasa tuua

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ravitoime kadumise (vt lõik 4.5), sealhulgas:

• karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;
• rifabutiin, rifampitsiin, rifapentiin;
• omeprasool, esomeprasool, dekslansoprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;
• deksametasoon (nii suukaudsel kui ka parenteraalsel manustamisel), välja arvatud ühekordse annusena;
• naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viroloogilise ravivastuse puudumine ja resistentsuse tekkimine Kasutamise põhjendamiseks patsientidel, kellel eelnev ravi mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) ei andnud tulemusi, ei ole piisavalt andmeid. Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamisel tuleb juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 5.1). Kahe 96 nädala jooksul täiskasvanutel läbi viidud III faasi kliinilise uuringu (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) efektiivsuse koondanalüüsist nähtus, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi + rilpiviriinravi saanud patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht (17,6% rilpiviriiniga versus 7,6% efavirensiga) võrreldes patsientidega, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (5,9% rilpiviriiniga versus 2,4% efavirensiga). Viroloogilise ravivastuse puudumise määr

48. ja 96. nädalal oli patsientidel, kes said

emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi + rilpiviriinravi, vastavalt 9,5% ja 11,5% ning emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi + efavirensiravi rühmas vastavalt 4,2% ja 5,1%. Viroloogilise ravivastuse puudumise määra suurenemise erinevus 48. nädala analüüsist kuni 96. nädala analüüsini ei olnud rilpiviriini ja efavirensi rühmade vahel statistiliselt märkimisväärne. Viroloogilise ravivastuseta patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, esines sagedamini ravist tingitud resistentsust NNRTI-de klassi kuuluvate ainete suhtes. Võrrelduna efavirensile viroloogilise ravivastuseta patsientidega tekkis lamivudiini/emtritsitabiini resistentsus sagedamini neil patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus rilpiviriinile (vt lõik 5.1). Noorukitega (12- kuni 18-aastased) läbi viidud uuringu C213 tulemused olid üldjoontes nende uuringute andmetega kooskõlas (täpsemalt vt lõik 5.1). Ravi rilpiviriiniga peab määrama ainult noorukitele, kelle puhul saab eeldada retroviirusvastase raviplaani korralikku järgimist, kuna mitte optimaalse raviplaani järgimine võib põhjustada resistentsuse teket ja edasiste ravivõimaluste välistamist.

Kardiovaskulaarne toime

Supraterapeutilistes annustes (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas) manustatuna on rilpiviriini seostatud elektrokardiogrammi (EKG) QTc-intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.5 ja 4.9). Rilpiviriini manustamine soovitatavas annuses, 25 mg üks kord ööpäevas, ei oma kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Ettevaatlik tuleb olla Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e samaaegsel manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev torsade de pointes-tüüpi ventrikulaarse tahhükardia tekkimise oht. Samaaegse B- või C-viirushepatiidiga nakatunud HIV patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ohutus ja efektiivsus samaaegse HIV-1 või C-viirushepatiidi (hepatitis C virus, HCV) nakkusega patsientidel ei ole tõestatud.

Tenofoviiralafenamiid on B-hepatiidi viiruse (HBV) vastase toimega. Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’ega ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV- nakkusega patsientidel tuleb Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’ega ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Maksahaigused

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast kokkupuudet in utero

Nukleosiidi/nukleotiidi analoogid võivad erineval määral mõjutada mitokondrite funktsioneerimist, kuid kõige tugevamat mõju avaldavad stavudiin, didanosiin ja zidovudiin. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt on need seotud olnud zidovudiini sisaldavate raviskeemidega. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on enamasti mööduvad. Harva on kirjeldatud ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas sellised närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Seda teavet tuleb arvesse võtta tundmatu etioloogiaga raskete kliiniliste leidude, eriti neuroloogiliste leidude puhul lastel, kes on in utero kokku puutunud nukleosiidi/nukleotiidi analoogidega. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sh kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon ja kõrge kehamassi indeks), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Nefrotoksilisus

Turuletulekujärgselt on tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud neerukahjustuse, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse ja neerude proksimaalse tubulopaatia juhtudest. Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud tenofoviiri pikaajalistest madalatest kontsentratsioonidest (vt lõik 5.3). Enne Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’ega ravi alustamist või ravi alustades on soovitatav hinnata kõikidel patsientidel neerufunktsiooni ning ka ravi jooksul seda kõikidel patsientidel jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsientidel, kellel neerufunktsioon oluliselt väheneb või ilmnevad proksimaalse renaalse tubulopaatia sümptomid, tuleb kaaluda Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’ega ravi katkestamist. Pikaajaliselt hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja pikaajaliselt hemodialüüsi saavatel patsientidel (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) tuleb Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamist üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõik 4.2). Uuringus, milles kasutati pikaajaliselt hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis elvitegraviiri + kobitsistaadi fikseeritud annustega kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF), püsis efektiivsus 48 nädala jooksul, kuid emtritsitabiini kontsentratsioon oli oluliselt kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuigi uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, ei ole emtritsitabiini kontsentratsiooni tõusu tähendused teada (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Rasedus

Rilpiviriini võtmisel 25 mg üks kord ööpäevas raseduse ajal täheldati rilpiviriini kontsentratsioonide vähenemist. III faasi uuringutes (C209 ja C215) seostati rilpiviriini vähenenud kontsentratsiooni, nagu seda täheldati raseduse ajal, viroloogilise ravivastuse puudumise ohu suurenemisega, seetõttu tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.6, 5.1 ja 5.2). Alternatiivina võib kaaluda üleminekut teisele retroviirusvastasele raviskeemile. Koosmanustamine teiste ravimitega

Teatud ravimeid ei tohi Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’ega koos manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t ei tohi koosmanustada teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t ei tohi koosmanustada teiste ravimitega, mis sisaldavad tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini, tenofoviirdisoproksiili või adefoviirdipivoksiili (vt lõik 4.5).

Abiained

Ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris on näidustatud kui terviklik HIV-1- infektsiooni ravim ja seda ei tohi manustada koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu teavet koostoimete kohta teiste retroviirusvastaste ravimitega ei esitata. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiin In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP- vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja teiste ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini koosmanustamine ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võib suurendada emtritsitabiini ja/või koosmanustatud ravimi kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsiooni.

Rilpiviriin

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel. Seetõttu võivad CYP3A-d indutseerivad või inhibeerivad ravimid mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik 5.2). Rilpiviriin inhibeerib P-glükoproteiini (P- gp) in vitro (50% inhibeeriv kontsentratsioon [IC ] on 9,2 µM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Kliinilises koostoimete uuringus tenofoviiralafenamiidiga, mis on soole P-gp inhibitsioonile tundlikum, ei mõjutanud koosmanustamine rilpiviriiniga tenofoviiralafenamiidi ekspositsiooni, mis näitab samuti, et rilpiviriin ei ole in vivo P-gp inhibiitor. Rilpiviriin on in vitro transporteri MATE-2K inhibiitor, mille IC on < 2,7 nM. Selle leiu kliiniline tähendus on hetkel teadmata. Tenofoviiralafenamiid Tenofoviiralafenamiidi transporterid on P-gp ja rinnavähi resistentne valk (breast cancer resistance protein, BCRP). Ravimid, mis mõjutavad P-pg ja BCRP aktiivsust, võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises (vt tabel 1). Eeldatakse, et P-gp aktiivsust indutseerivad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) vähendavad tenofoviiralafenamiidi imendumist, mille tagajärjel väheneb tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon, mis võib kaasa tuua Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemise. Eeldatakse, et Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e koosmanustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja BCRP aktiivsust (nt ketokonasool, flukonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, tsüklosporiin) suurendab tenofoviiralafenamiidi imendumist ja plasmakontsentratsiooni. In vitro uuringu andmete põhjal ei suurenda tenofoviiralafenamiidi ja ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt febuksostaat) koosmanustamine in vivo tenofoviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni. Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 in vitro. Tenofoviiralafenamiid ei ole in vivo CYP3A inhibiitor ega indutseerija.

Tenofoviiralafenamiid on orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3 substraat in vitro. OATP1B1 ja OATP1B3 toime võib mõjutada tenofoviiralafenamiidi jaotumist organismis.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ja CYP3A-d indutseerivate ravimite koosmanustamisel on täheldatud rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähenemist, mis võib põhjustada Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ravitoime kadumist (vt lõik 4.3) ning võimalikku resistentsust rilpiviriinile ja NNRTI klassile. Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega on täheldatud rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähenemist (mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ravitoime kadumist (vt lõik 4.3) ning võimalikku rilpiviriini- ja NNRTI-resistentsust.

Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine

CYP ensüümide inhibiitorid Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e manustamisel koos CYP3A ensüümi toimet inhibeerivate ravimitega on täheldatud rilpiviriini plasmakontsentratsiooni suurenemist. QT-aega pikendavad ravimid Ettevaatlik tuleb olla Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e manustamisel koos ravimitega, mis võivad teadaolevalt esile kutsuda torsade de pointes-tüüpi ventrikulaarset tahhükardiat (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri inimese uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 in vitro. Ei ole teada, kas emtritsitabiin või tenofoviiralafenamiid inhibeerivad muid UGT ensüüme. Emtritsitabiin ei inhibeerinud määratlemata UGT-substraadi glükuronidatsioonireaktsiooni in vitro. Allolevas tabelis 1 on toodud Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi või selle individuaalse(te) koostisosa(de) koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui ↑, langus kui ↓, muutusteta kui ↔).

Tabel 1. Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi või nende eraldi toimeaine(te) koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Seenevastased ained Ketokonasool (400 mg Ketokonasool Koosmanustamine ei ole üks kord AUC: ↓ 24% soovitatav. ööpäevas)/rilpiviriin1 C : ↓ 66% Flukonasool Koostoimeid ühegi Koosmanustamine ei ole Itrakonasool Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir soovitatav. Posakonasool Alafenamide Viatris’e toimeainega ei ole Vorikonasool uuritud. Eeldatakse, et manustamine koos

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ Mükobakterite vastased ained Rifampitsiin/rilpiviriin Rifampitsiin: Koosmanustamine on Rifapentiin Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamine on

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ Rifabutiin (300 mg üks Rifabutiin: Koosmanustamine on kord AUC: ↔ vastunäidustatud. ööpäevas)/rilpiviriin1 C : ↔ Rifabutiin (300 mg üks Rilpiviriin: kord ööpäevas)/rilpiviriin AUC: ↓ 42% Makroliidantibiootikumid Klaritromütsiin Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamine ei ole Erütromütsiin Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi soovitatav.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ Viirusevastased ained Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse kohandamine ei ole (90 mg/400 mg üks kord AUC: ↑ 2% vajalik. ööpäevas)/ C : ↑ 2% rilpiviriin C : ↑ 1% Ledipasviir/sofosbuviir Tenofoviiralafenamiid: (90 mg/400 mg üks kord AUC: ↑ 32% ööpäevas)/ C : ↑ 3% tenofoviiralafenamiid Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse kohandamine ei ole (400 mg/100 mg üks AUC: ↔ vajalik. kord C : ↔ ööpäevas)/rilpiviriin2

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Annuse kohandamine ei ole voksilapreviir AUC: ↔ vajalik. (400 mg/100 mg/100 mg C : N/A + 100 mg üks kord C : ↔ ööpäevas)3/ emtritsitabiin/rilpiviriin/ Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ (200 mg/25 mg/25 mg C : N/A üks kord ööpäevas) C : ↔ Sofosbuviir (400 mg üks Sofosbuviir: Annuse kohandamine ei ole kord ööpäevas)/rilpiviriin AUC: ↔ vajalik. (25 mg üks kord C : ↑ 21% ööpäevas) KRAMBIVASTASED AINED Karbamasepiin Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamine on Okskarbasepiin Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi vastunäidustatud. Fenobarbitaal toimeainega ei ole uuritud. Fenütoiin Koosmanustamine võib põhjustada

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ GLÜKOKORTIKOIDID Deksametasoon Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamine on (süsteemne, v.a Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi vastunäidustatud. ühekordse annuse toimeainega ei ole uuritud. Eeldatakse, et kasutamisel) rilpiviriini plasmakontsentratsioon võib PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool (20 mg üks Omeprasool: Koosmanustamine on kord AUC: ↓ 14% vastunäidustatud. ööpäevas)/rilpiviriin1 C : N/A Lansoprasool Koostoimeid ühegi Koosmanustamine on Rabeprasool Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafena vastunäidustatud. Pantoprasool miidi toimeainega ei ole uuritud. Eeldatakse Esomeprasool rilpiviriini plasmakontsentratsiooni Dekslansoprasool märkimisväärset vähenemist (vähenenud TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamine on perforatum). Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi vastunäidustatud.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Famotidiin (40 mg Rilpiviriin: Kasutada tohib ainult üks kord üksikannus, võetuna AUC: ↓ 9% ööpäevas manustatavaid H - 12 tundi enne rilpiviriini C : N/A retseptori antagoniste. Kasutada manustamist)/rilpiviriin1 C : ↔ tuleb ranget manustamisskeemi – Famotidiin (40 mg Rilpiviriin: võtta vähemalt 12 tundi enne või üksikannus, võetuna AUC: ↓ 76% vähemalt 4 tundi pärast 2 tundi enne rilpiviriini C : N/A Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ manustamist)/rilpiviriin1 C : ↓ 85% Tenofoviiralafenamiidi võtmist. Famotidiin (40 mg Rilpiviriin: üksikannus, võetuna AUC: ↑ 13% 4 tundi pärast rilpiviriini C : N/A manustamist)/rilpiviriin1 C : ↑ 21% Tsimetidiin Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Nisatidiin Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi Ranitidiin toimeainega ei ole uuritud. ANTATSIIDID Antatsiidid (nt Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Antatsiide tuleb manustada ainult alumiinium- või Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi vähemalt 2 tundi enne või magneesiumhüdroksiid, toimeainega ei ole uuritud. vähemalt 4 tundi pärast kaltsiumkarbonaat) Koosmanustamine võib põhjustada Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Etünüülöstradiool Etünüülöstradiool: Annuse kohandamine ei ole (0,035 mg üks kord AUC: ↔ vajalik. ööpäevas)/rilpiviriin C : ↔ Noretindroon (1 mg üks Noretindroon: kord ööpäevas)/rilpiviriin AUC: ↔

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ Norgestimaat Norelgestromiin: Annuse kohandamine ei ole (0,180/0,215/0,250 mg AUC: ↔ vajalik. üks kord C : ↔ ööpäevas)/etünüülöstradi C : ↔ ool (0,025 mg üks kord ööpäevas)/emtritsitabiin/ Norgestreel: tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ (200/25 mg üks kord C : ↔ ööpäevas) C : ↔ NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon (60–100 mg R(-) metadoon: Annuse kohandamine ei ole üks kord ööpäevas, AUC: ↓ 16% vajalik. isikule kohandatud C : ↓ 22% annuses)/rilpiviriin C : ↓ 14% Kliiniline jälgimine on siiski VALUVAIGISTID Paratsetamool (500 mg Paratsetamool: Annuse kohandamine ei ole üksikannus)/rilpiviriin1 AUC: ↔ vajalik. ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin/rilpiviriin Digoksiin: Annuse kohandamine ei ole ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamisel tuleb olla

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus kategooria järgi AUC, C , C keskmine protsentuaalne Emtritsitabiini/Rilpiviriini/ IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Koosmanustamine ei ole DIABEEDIRAVIMID Metformiin (850 mg Metformiin: Annuse kohandamine ei ole üksikannus)/ AUC: ↔ vajalik. rilpiviriin C : N/A HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin (40 mg üks Atorvastatiin: Annuse kohandamine ei ole kord AUC: ↔ vajalik. ööpäevas)/rilpiviriin1 C : ↓ 15% FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil (50 mg Sildenafiil: Annuse kohandamine ei ole üksikannus)/ AUC: ↔ vajalik. rilpiviriin1 C : N/A Vardenafiil Koostoimeid ühegi Emtritsitabiini/ Annuse kohandamine ei ole Tadalafiil Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi vajalik. UINUTID/RAHUSTID Midasolaam (üksikannus Midasolaam: Annuse kohandamine ei ole 2,5 mg, suukaudselt)/ AUC: ↑ 12% vajalik. tenofoviiralafenamiid C : N/A Midasolaam (üksikannus Midasolaam: 1 mg, intravenoosselt)/ AUC: ↑ 8% tenofoviiralafenamiid C : N/A N/A = ei ole kohaldatav 1 See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile. Annustamissoovitused kehtivad rilpiviriini soovitatavale annusele 25 mg üks kord ööpäevas.

2 Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga läbi viidud uuring. 3 Uuring, mis viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioonid, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidelt. Teiste ravimitega läbi viidud uuringud

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e toimeainetega läbi viidud ravimite koostoime uuringute põhjal ei eeldata kliiniliselt olulisi koostoimeid Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kombineerimisel järgmiste ravimitega: buprenorfiin, naloksoon ja norbuprenorfiin.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’ega ravi ajal tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Piisavad ja hästikontrollitud uuringud Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e või selle koostisosade kohta rasedatel puuduvad.

Tenofoviiralafenamiidi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et rilpiviriin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Raseduse ajal täheldati rilpiviriini kontsentratsioonide vähenemist; seetõttu tuleb viiruskoormust hoolikalt jälgida. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 ravimit saanud inimese andmed) näitab, et emtritsitabiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e komponentide otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t tuleb raseduse ajal kasutada vaid siis, kui potentsiaalne kasu õigustab potentsiaalset riski lootele. Imetamine

Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas rilpiviriin või tenofoviiralafenamiid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et tenofoviir eritub piima. Rilpiviriin eritub rottide piima.

Andmed Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kõigi koostisosade toime kohta vastsündinutele/imikutele on puudulikud.

Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavatele imikutele tuleb naistel soovitada Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e saamise ajal last rinnaga mitte toita. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ega tenofoviiralafenamiidi kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e toimeainetega on esinenud väsimust, pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliiniliste uuringute andmetel olid varem ravimata patsientidel, kes võtsid emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombineeritult elvitegraviiri + kobitsistaadiga, kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks iiveldus (11%), kõhulahtisus (7%) ja peavalu (6%). Kliiniliste uuringute andmetel olid varem ravimata patsientidel, kes võtsid rilpiviriinvesinikkloriidi kombineeritult emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks iiveldus (9%), pearinglus (8%), ebaharilikud unenäod (8%), peavalu (6%), kõhulahtisus (5%) ja unetus (5%).

Kõrvaltoimete koondtabel Kõrvaltoimete hindamisel võeti aluseks kogutud ohutusandmed kõigist II ja III faasi uuringutest, kus patsientidele manustati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaati sisaldava kombineeritud tabletiga; patsientide koondandmed kontrolliga uuringutest TMC278-C209 ja TMC278-C215, kus neile manustati rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas kombineeritult teiste retroviirusvastaste ravimitega, ja patsientide kohta, kellele manustati Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e uuringutes GS-US-366-1216 ja GS-US- 366-1160, ning turuletulekujärgne teave.

Tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja kõrgeima esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Tabel 2. Kõrvaltoimete koondtabel Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Sage: söögiisu vähenemine1, triglütseriidide taseme tõus (paastutingimustes)1 Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus1 Sage: depressioon1, ebaharilikud unenäod1,3, unehäired1, rusutud meeleolu1 Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu1,3, pearinglus1,3 Sage: unisus1 Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus1,3, pankrease amülaasi aktiivsuse suurenemine1 Sage: Aeg-ajalt: düspepsia3

Esinemissagedus Kõrvaltoime Maksa ja sapiteede häired Väga sage: transaminaaside aktiivsuse suurenemine (ASAT ja/või ALAT)1 Sage: Bilirubiinisisalduse suurenemine1 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve1,3 Aeg-ajalt: Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: artralgia3 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: kurnatus1,3 1 Rilpiviriini kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. 2 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud III faasi uuringutes emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi võtmisel kombineeritult elvitegraviiri + kobitsistaadiga ega emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi III faasi uuringutes, kuid see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiiniga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. 3 Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. 4 Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi turuletulekujärgsel jälgimisel esinenud kõrvaltoime 5 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. 6 See kõrvaltoime esines tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded Muutused seerumi kreatiniinisisalduses rilpiviriini sisaldavate raviskeemide korral Varem ravimata patsientidega läbi viidud III faasi uuringute TMC278-C209 ja TMC278-C215 koondandmed näitasid 96-nädalase ravi jooksul rilpiviriiniga samuti seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemist. Kreatiniinisisalduse suurenemine ja eGFR vähenemine ilmnesid valdavalt esimesel neljal ravinädalal. 96-nädalase ravi vältel rilpiviriiniga täheldati keskmist muutust 0,1 mg/dl (vahemik: -0,3 mg/dl kuni 0,6 mg/dl) kreatiniinisisalduses ja -13,3 ml/min/1,73 m2 (vahemik: -63,7 ml/min/1,73 m2 kuni 40,1 ml/min/1,73 m2) glomerulaarfiltratsiooni kiiruses. Uuringusse kaasatud kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes seerumi kreatiniinisisaldus sarnaselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Need muutused ei peegelda tegelikku glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutumist. Muutused lipiidide laboratoorsetes näitajates Varem ravimata patsientidel läbi viidud uuringutes, kus neile manustati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi (FTC + TAF) või emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraati (FTC + TDF), mõlemat koos fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, täheldati 144. nädalal mõlemas ravirühmas ravieelsete näitajatega võrreldes järgmiste paastutingimuste lipiidinäitajate tõusu: üldkolesterool, otsene madala tihedusega lipoproteiinide (low density lipoprotein, LDL) ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (high-density lipoprotein, HDL) kolesterool ja triglütseriidid. Nende näitajate mediaanse väärtuse tõus võrreldes ravieelsete näitajatega oli suurem patsientidel, kellele manustati FTC + TAF-i võrrelduna patsientidega, kes said FTC + TDF-i (p < 0,001 erinevus ravirühmade vahel paastutingimuste üldkolesterooli, otsese LDL- ja HDL-kolesterooli ja triglütseriidide näitajates). Üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhte mediaanse väärtuse (Q1; Q3) muutus 144. nädalal võrrelduna ravieelsete näitajatega oli patsientidel, kellele manustati FTC + TAF-i, 0,2 (-0,3; 0,7) ja patsientidel, kes said FTC + TDF-i, 0,1 (-0,4; 0,6); (p = 0,006 erinevus ravirühmade vahel). Üleminek TDF-il põhinevatelt raviskeemidelt Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamisele võib kutsuda esile lipiidide parameetrite kerge tõusu. Uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes viidi FTC/RPV/TDF-i kasutamiselt üle emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele (uuring GS-US-366-1216), täheldati Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi ravirühmas üldkolesterooli, direktse LDL- kolesterooli, HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisalduste tõusu veres tühja kõhuga ravieelsete näitajatega võrreldes; ning üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli mediaansete tühja kõhuga väärtuste suhtes kummaski ravirühmas 96. nädalal kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud. Uuringus

viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes viidi EFV/FTC/TDF-I kasutamiselt üle emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele (uuring GS-US-366-1160), täheldati emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi rühmas üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli sisalduse tühja kõhuga väärtuste langust ravieelsete näitajatega võrreldes; üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhtes, direktse LDL-kolesterooli või triglütseriidide sisalduses tühja kõhuga mediaansete väärtuste põhjal kummaski ravirühmas 96. nädalal kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud.

Kortisool Varem ravimata patsientidel läbi viidud III faasi koonduuringutes TMC278-C209 ja TMC278-C215 ilmnes 96. nädalal ravieelsete näitajatega võrreldes üldine keskmine muutus kortisoolisisalduses, mis oli -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpiviriini rühmas ja -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirensi rühmas. 96. nädalal oli keskmine muutus ACTH-stimuleeritud kortisoolisisalduses võrreldes ravieelsete näitajatega rilpiviriini rühmas väiksem (+18,4 ± 8,36 nmol/l) kui efavirensi rühmas (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpiviriini rühmas olid nii algse kui ka ACTH-stimuleeritud kortisooli keskmised muutused 96. nädalal normi piires. Need muutused neerupealiste hormoonide ohutusnäitajates ei olnud kliiniliselt olulised. Puudusid kliinilised sümptomid, mis võinuks viidata neerupealiste või sugunäärmete talitluse häiretele täiskasvanutel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4). Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4). Rasked nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega nahareaktsioonidest, sealhulgas lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia.

Lapsed

Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0106), kus 50 HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata last vanuses 12 kuni < 18 aastat said emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Selle uuringu andmetel sarnanes noorukite ohutusprofiil täiskasvanute omaga (vt lõik 5.1). Rilpiviriini ohutushinnang põhineb 48. nädala andmetel ühe ravirühmaga avatud uuringust (TMC278- C213) 36 lapsel vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 32 kg. Ükski patsient ei katkestanud ravi rilpiviriiniga kõrvaltoimete tõttu. Ei leitud ühtki uut kõrvaltoimet, mida täiskasvanutel ei oleks esinenud. Enamik kõrvaltoimetest olid 1. või 2. raskusastmega. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (kõigis raskusastmetes) olid peavalu, depressioon, unisus ja iiveldus. Ei teatatud ühestki 3. kuni 4. raskusastme ASAT/ALAT laboratoorsete näitajate kõrvalekaldest ega transaminaaside tõusu 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimest (vt lõik 5.1).

Teised erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0112) hinnati 144 nädala jooksul emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust 248 HIV-1-infektsiooniga patsiendil, kes olid kas varem ravimata (n = 6) või viroloogilise supressiooniga (n = 242) ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil [eGFR ]: 30...69 ml/min), kes said emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis CG fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ohutusprofiil sarnanes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1). Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul üksiku grupi avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1825), milles 55 viroloogiliselt supresseeritud HIV-1’ga nakatunud patsienti, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min) ja kes olid kroonilisel hemodialüüsil, said emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annusega elvitegraviiri + kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annustega kombineeritud tabletina saanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 5.2). Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1249) hinnati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga manustatud emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi (elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid [E/C/F/TAF]) fikseeritud annustes kombineeritud tableti ohutust 72 HBV-ga nakatunud HIV patsiendil, kes said HIV-ravi, kuni 48. nädalani, mil patsiendid viidi teiselt retroviirusvastaselt ravilt (mis sisaldas 69-l patsiendil 72-st tenofoviirdisoproksiilfumaraati [TDF]) üle E/C/F/TAF-i kasutamisele. Nende piiratud andmete põhjal oli emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioon elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina HBV-ga nakatunud HIV patsientidel ohutusprofiililt sarnane ainult HIV-1-infektsiooniga patsientide omaga. Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel, kes said rilpiviriini, esines maksaensüümide aktiivsuse suurenemist rohkem kui rilpiviriiniga ravi saavatel patsientidel, kellel kaasuv infektsioon puudus. Kaasuva infektsiooniga patsientide rilpiviriini farmakokineetiline kontsentratsioon oli võrreldav kaasuva infektsioonita patsientide omaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja vajaduse korral rakendada üldtoetavat ravi, sh jälgida patsiendi kliinilist seisundit ja elutähtsaid näitajaid ning EKG-d (QT-intervalli).

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e üleannustamise puhul puudub spetsiifiline antidoot. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini annusest. Tenofoviiri saab edukalt eemaldada hemodialüüsiga; väljutuskoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel. Kuna rilpiviriin seondub ulatuslikult valkudega, ei ole märkimisväärse koguse toimeaine eemaldamine dialüüsi abil tõenäoliselt võimalik. Edasine ravi peab olema kliiniliselt näidustatud või vastavalt riikliku mürgistusteabe keskuse soovitustele, kui need on saadaval.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR19

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Emtritsitabiin on nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini analoog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib konkureerivalt HIV-1 pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on desoksüribonukleiinhappe (DNA) ahela katkemine. Emtritsitabiinil on toime HIV-1-le, HIV-2-le ja HBV-le.

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini NNRTI. Rilpiviriini toimet vahendab HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibeerimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja mitokondriaalse DNA polümeraasi γ.

Tenofoviiralafenamiid on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI) ja tenofoviiri eelravim (2’- deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu on tenofoviiralafenamiid tenofoviiri kontsentreerimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (PBMC-d) (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Tenofoviiril on toime HIV-1, HIV-2 ja HBV vastu. Viirusevastane toime in vitro

Rakukultuuris tehtud kombineeritud viirusvastase toime analüüsides ei avaldanud emtritsitabiin, rilpiviriin ja tenofoviiralafenamiid vastastikku antagonistlikku toimet, vaid ilmnes hoopis nende sünergiline mõju. Emtritsitabiini viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus 0,0013–0,64 µM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007–0,075 µM) ning toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,007–1,5 µM). Rilpiviriin toimis ägeda infektsiooniga T-rakuliinides metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu kontsentratsioonis, mille EC mediaanne väärtus oli HIV-1/IIIB puhul 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpiviriinil oli viirusvastane toime mitmetele HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, F, G, H) primaarsetele isolaatidele EC väärtustega vahemikus 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml) ning rühma O primaarsetele isolaatidele EC väärtustega vahemikus 2,88–8,45 nM (1,06–3,10 ng/ml) ning rilpiviriin näitas ka in vitro piiratud toimet HIV-2-le EC väärtustega vahemikus 2510 kuni 10 830 nM (920–3970 ng/ml). Tenofoviiralafenamiidi viirusvastast toimet HIV-1 B-alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+T-lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC väärtused olid vahemikus 2,0–14,7 nM. Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigile HIV-1 rühmadele (M, N, O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,10–12,0 nM) ning toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,91–2,63 nM).

Resistentsus

Arvestades kõiki olemasolevaid in vitro andmeid ja saadud andmeid varem ravimata patsientide kohta, võivad Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e toimet mõjutada järgmised ravieelsed resistentsusega seotud mutatsioonid HIV-1 pöördtranskriptaasis: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L ning L100I ja K103N kombinatsioon.

Lisaks ülalnimetatutele (st mutatsioonid K103N või L100I üksikmutatsioonid), ei saa välistada teiste NNRTI mutatsioonide negatiivset mõju, sest seda ei uuritud in vivo piisaval arvul patsientidel. Nagu teiste retroviirusvastaste ravimite puhul, tuleb Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e kasutamisel juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 4.4).

In vitro Vähenenud tundlikkust emtritsitabiinile seostatakse M184V/I mutatsioonidega HIV-1- pöördtranskriptaasis.

Rakukultuuridest valiti rilpiviriini suhtes resistentsed tüved alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni. Kõige sagedamini täheldatud aminohapete asenduste hulka kuulusid: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid ekspresseerivad HIV-1- pöördtranskriptaasis K65R mutatsiooni; lisaks sellele on HIV-1-pöördtranskriptaasis ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni.

Varem ravimata täiskasvanud patsiendid Retroviirusvastase raviga varem ravimata patsientidel, kes said elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (E/C/F/TAF), 144. nädalal läbi viidud III faasi uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 koondanalüüs näitas vähemalt ühte resistentsusega seotud HIV-1 isolaadi mutatsiooni 12 patsiendil 866-st (1,4%) E/C/F/TAF-ravi saanust. Nende 12 HIV-1 isolaadi mutatsioonide hulka kuulusid M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) pöördtranskriptaasis ning T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasis. III faasi kliinilistes uuringutes TMC278-C209 ja TMC278-C215 emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiilifumaraati (FTC/TDF) + rilpiviriinvesinikkloriidi saanud patsientidel 96. nädalal tehtud koondanalüüsis esines 43 patsiendilt võetud HIV-1 isolaatides NNRTI (n = 39) või NRTI (n = 41) resistentsusega seotud aminohapete asendus. Kõige sagedasemad NNRTI-resistentsusega seotud mutatsioonid olid: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. V90I ja V189I mutatsioonide olemasolu uuringu alguses ei mõjutanud ravivastust. Rilpiviriini rühmas kujunesid viiskümmend kaks protsenti ravist tingitud resistentsusega HIV-1 isolaatidest samaaegselt välja NNRTI ja NRTI mutatsioonid, enamasti E138K ja M184V. 3 või enama patsiendi isolaadis tekkinud NRTI resistentsusega seotud mutatsioonid olid: K65R, K70E, M184V/I ja K219E. Kuni 96. nädalani ilmnes rilpiviriini rühma patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml, vähem tekkiva resistentsusega seonduvaid asenduse ja/või rilpiviriini fenotüübilise resistentsuse juhte (7/288) kui patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml (30/262).

Viroloogilise supressiooniga patsiendid Kliinilises uuringus (GS-US-292-0109, n = 959) viroloogilise supressiooniga patsientidest, kes läksid emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavalt raviskeemilt üle fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tabletile, tuvastati tekkiv resistentsus (M184M/I) ühel patsiendil.

Kuni 96. nädalani patsientidel, kes viidi üle ravile emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidiga ravilt emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (FTC/RPV/TDF) või efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (EFV/FTC/TDF) (uuringud GS-US-366- 1216 ja GS-US-366-1160; n = 754), raviga tekkiva resistentsusega seotud mutatsioone ei leitud.

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Kliinilises uuringus HIV viroloogiliselt supresseeritud patsientidega, kellel oli samaaegne krooniline B-hepatiidi infektsioon ja kellele manustati E/C/F/TAF-i 48 nädala jooksul (GS-US-292-1249, n = 72), vastasid kaks patsienti resistentsusanalüüsi tingimustele. Neil kahel patsiendil ei leitud HIV-1 ega HBV puhul aminohapete asendusi seoses resistentsusega E/C/F/TAF-i ühegi komponendi suhtes. Ristresistentsus

Emtritsitabiinresistentsed M184V/I substitutsiooniga viirused on ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

HIV-1 67 rekombinantse laboratoorse tüvega paneelis, millel oli NNRTI-resistentsusega seotud pöördtranskriptsiooni positsioonides üks resistentsusega seotud mutatsioon, olid ainsateks resistentsusega seotud üksikmutatsioonideks, mis olid seotud vastuvõtlikkuse kadumisega rilpiviriini suhtes, K101P ja Y181V/I. Ainuüksi K103N asendus ei põhjustanud vastuvõtlikkuse kadumist rilpiviriini suhtes, aga K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes. Teises uuringus põhjustas Y188L-i asendus kliiniliste isolaatide korral 9-kordselt ja koht-spetsiifiliste mutantide korral 6-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes. Patsientidel, kes said III faasi uuringutes (TMC278-C209 ja TMC278-C215 koondandmed) rilpiviriinvesinikkloriidi koos FTC/TDF-iga, esines enamikus ravist tingitud fenotüübilise rilpiviriiniresistentsusega HIV-1 isolaatides ristresistentsus vähemalt ühele teisele NNRTI-le (28/31).

K65R ja samuti K70E substitutsioonide tulemusel väheneb tundlikkus abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilub tundlikkus zidovudiini suhtes.

Kliinilised andmed Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi kliiniline efektiivsus tehti kindlaks uuringutes emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidiga, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaadi (E/C/F/TAF) kombineeritud tabletiga, uuringutes rilpiviriiniga, mida anti koos FTC/TDF-ga eraldi toimeainetena või fikseeritud annustes FTC/RPV/TDF kombineeritud tabletina, ja emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi uuringutes.

Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi sisaldavad raviskeemid Varem ravimata ja viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 said patsiendid üks kord ööpäevas E/C/F/TAF-i (n = 866) või elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati (E/C/F/TDF) (n = 867), mõlemat anti FDC-tabletina. Keskmine vanus oli 36 aastat (vahemikus 18...76), 85% olid meessoost, 57% valgenahalised, 25% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine uuringueelne HIV-1 RNA-sisaldus plasmas oli 4,5 log koopiat/ml (vahemik 1,3...7,0) ja 23% patsientidest oli uuringueelne viiruskoormus > 100 000 koopiat/ml. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 427 rakku/mm3(vahemik 0...1360) ja 13% oli CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3. Võrrelduna E/C/F/TDF-iga demonstreeris E/C/F/TAF uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292- 0111 HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel statistilist paremust 144. nädalal. Erinevus oli 4,2% (95% usaldusvahemik: 0,6% kuni 7,8%). Ravitulemuste koondandmed 48. ja 144. nädalal on toodud tabelis 3.

Uuringu GS-US-292-0109 raames toimunud randomiseeritud avatud uuringus hinnati viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel (n = 959 üleminek E/C/F/TAF-ile, n = 477 jäid esialgse raviskeemi juurde) EFV/FTC/TDF, FTC/TDF-lt pluss atasanaviirilt (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga) või E/C/F/TDF-lt E/C/F/TAF FDC tabletile ülemineku efektiivsust ja ohutust. Patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemikus 21...77), 89% olid meessoost, 67% olid valgenahalised ja 19% olid mustanahalised. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 697 rakku/mm3 (vahemikus 79...1951).

Uuringus GS-US-292-0109 oli üleminek TDF-põhiselt raviskeemilt E/C/F/TAF-ile HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml säilitamisel ülekaalukalt parem kui uuringueelse raviskeemi jätkamine. Ravitulemuste koondandmed 48. nädalal on toodud tabelis 3. Tabel 3. Uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 viroloogilised tulemused 48. nädalal ja 144. nädalala ja uuringu GS-US-292-0109 viroloogilised tulemused 48. nädalala HIV-1 RNA 92% 90% 84% 80% 97% 93% < 50 koopiat/ml Ravirühmade erinevus 2,0% (95% 4,2% (95% 4,1% (95% HIV-1 RNA 4% 4% 5% 4% 1% 1% ≥ 50 koopiat/mld

48. või 144. nädalal 4% 6% 11% 16% 2% 6%

viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 1% 2% 1% 3% 1% 1% katkestatud kõrvaltoimete tõttu või surma tõttue Uuringuravimi võtmine 2% 4% 9% 11% 1% 4% katkestatud muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlf Andmete kogumise hetkel 1% < 1% 1% 1% 0% < 1% andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub HIV-1 RNA < 20 koopiat/ml 84% 84% 81% 76% Ravirühmade erinevus 0,4% (95% 5,4% (95% Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli eelneva raviskeemi tulemusel < 50 koopiat/mld EFV/FTC/TDF 96% 90% FTC/TDF pluss võimendatud 97% 92% atasanaviir E/C/F/TDF 98% 97% a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294. kuni 377. päev (kaasaarvatud), 144. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 966. kuni 1049. päev (kaasaarvatud). b Mõlemas uuringus klassifitseeriti patsiendid ravieelse HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml, > 100 000 koopiat/ml kuni ≤ 400 000 koopiat/ml või > 400 000 koopiat/ml), CD4+ rakkude arvu (< 50 rakku/μl, 50-199 rakku/μl või ≥ 200 rakku/μl) ja piirkonna (Ameerika Ühendriikides või väljaspool) alusel. c P-väärtus paremusanalüüsis, kus võrreldi viroloogilise õnnestumise protsente, pärines eelneva raviskeemi alusel klassifitseeritud CMH (Cochran-Mantel-Haenszeli) analüüsist (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF pluss võimendatud atasanaviir või E/C/F/TDF).

d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. nädalal või 144. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. f Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, vaid nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 oli viroloogilise ravivastuse määr patsientide alagruppide (vanuse, soo, rassi, ravieelse HIV-1 RNA või ravieelse CD4+ rakkude arvu) lõikes sarnane. 48. nädalal oli E/C/F/TAF-ravi saanud patsientidel keskmine tõus CD4+ rakkude arvus võrreldes ravieelsete näitajatega 230 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-ravi saanud patsientidel 211 rakku/mm3 (p = 0,024) ning 144. nädalal 326 rakku/mm3 E/C/F/TAF-ravi saanud patsientidel ja 305 rakku/mm3 E/C/F/TDF-ravi saanud patsientidel (p = 0,06). Rilpiviriini sisaldavad raviskeemid Varem ravimata HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid Rilpiviriini efektiivsusnäitajad põhinevad 96 nädala andmete analüüsil, mis koguti kahe randomiseeritud topeltpimeda kontrolliga uuringu raames varem ravimata patsientidega (TMC278- C209 ja TMC278-C215 emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi alamrühm).

FTC/TDF baasravi saanud 1096 patsiendiga läbi viidud uuringute TMC278-C209 ja TMC278-C215 koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised ja algandmed rilpiviriini ning efavirensi (EFV) saavate rühmade vahel. Vanuse mediaanne väärtus oli 36, 78% olid mehed ning 62% valged ja 24% mustanahalised/afroameeriklased. HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaanne väärtus oli 5,0 log koopiat/ml ja CD4+ rakkude arvu mediaanne väärtus oli 255 rakku/mm3. Tabelis 4 on esitatud üldine ravivastus ja alamrühma analüüs viroloogilise ravivastuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) kohta nii 48. nädalal kui ka 96. nädalal ja viroloogilise vastuse puudumise kohta algse viiruskoormuse alusel (kahe III faasi kliinilise uuringu, TMC278-C209 ja TMC278-C215, koondandmed patsientide kohta, kes said FTC/TDF baasravi). Tabel 4. Randomiseeritud raviuuringute TMC278-C209 ja TMC278-C215 viroloogilised tulemused 48. (esialgne) ja 96. nädalal (koondandmed rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi kombinatsioonis FTC/TDF-ga võtnud patsientide kohta) Üldine ravivastus 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml (TLOVRa))b Ravieelse viiruskoormuse järgi (koopiat/ml) ≤ 100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) Puuduv vastus Viroloogilise 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550)c 5,1% (28/546)d ravivastuse puudumine (kõik patsiendid)

Ravieelse viiruskoormuse järgi (koopiat/ml) ≤ 100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Surm 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Katkestamine 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) kõrvaltoime tõttu Katkestamine 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546) kõrvaltoimega mitteseotud põhjusele EFV = efavirens; RPV = rilpiviriin a ITT TLOVR = kavatsus ravida, viroloogilise vastuse kadumise piiraeg. b Vastusemäära erinevus 48. nädalal on 1% (95% usaldusvahemik -3%–6%), kasutades tavalist ümardamist. c 48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 17 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (6 patsienti algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 11 patsienti algse viiruskoormusega < 100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmasanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast kõrvaltoimega mitteseotud põhjusel ravi katkestanute rühma. d 48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 10 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (3 patsienti algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 7 patsienti algse viiruskoormusega < 100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmasanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast kõrvaltoimega mitteseotud põhjusel ravi katkestanute rühma. e nt, järelkontrollile mitteilmumine, raviskeemi mittejärgimine, nõusoleku tagasivõtmine. FTC/TDF + rilpiviriinvesinikkloriid ei jäänud näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel alla võrdlemiseks kasutatud FTC/TDF + efavirensile. Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi raviskeem Viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid Uuringus GS-US-366-1216 hinnati FTC/RPV/TDF-i kasutamiselt emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele ülemineku efektiivsust ja ohutust randomiseeritud, topeltpimedas uuringus viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Patsientide keskmine vanus oli 45 aastat (vahemikus 23…72), 90% olid mehed, 75% olid valgenahalised ja 19% mustanahalised. Keskmine ravieelne CD4+ rakkude arv oli 709 rakku/mm3 (vahemik 104…2527). Uuringus GS-US-366-1160 hinnati EFV/FTC/TDF-i kasutamiselt emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele ülemineku efektiivsust ja ohutust randomiseeritud, topeltpimedas uuringus viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Patsientide keskmine vanus oli 48 aastat (vahemikus 19...76), 87% olid mehed, 67% olid valgenahalised ja 27% mustanahalised. Keskmine ravieelne CD4+ rakkude arv oli 700 rakku/mm3 (vahemikus 140...1862). Ravi tulemused uuringutes GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160 on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringute GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160 viroloogilised tulemused 48a. ja 96b. nädalal

(n = 316) (n = 313)c (n = 316) (n = 313)c (n = 438) (n = 437) (n = 438) (n = 437) HIV-1 RNA 94% 94% 89% 88% 90% 92% 85% 85% < 50 koopiat/ml Ravi erinevus -0,3% (95% 0,7% (95% -2,0% (95% 0% (95% HIV-1 RNA 1% 0% 1% 1% 1% 1% 1% 1% ≥ 50 koopiat/mld Viroloogilisi 6% 6% 10% 11% 9% 7% 14% 14% andmeid 48. või

96. nädala aknas ei

olnud Uuringuravimi 2% 1% 2% 3% 3% 1% 4% 3% võtmise katkestamine kõrvaltoime või surma tõttu ja viimane kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml Uuringuravimi 4% 4% 8% 8% 5% 5% 10% 11% võtmise katkestamine muudel põhjustel ja viimane kättesaadav HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Andmed aknas < 1% 1% 1% 0 1% 1% < 1% 0 puudusid, kuid kasutab uuringuravimit FTC/RPV/TAF = emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviiralafenamiid a 48. nädala aken oli 295. kuni 378. päev (kaasa arvatud). b 96. nädala aken oli 631. kuni 714. päev (kaasa arvatud). c Üks patsient, kes enne skriinimist FTC/RPV/TDF-i ei kasutanud, jäeti analüüsist välja. d Sisaldab patsiente, kellel oli 48. või 96. nädala aknas ≥ 50 koopiat/ml; patsiente, kes katkestasid efektiivsuse puudumise või kadumise tõttu; patsiente, kes katkestasid muudel põhjustel peale efektiivsuse puudumise või kadumise ja kelle viiruste väärtus oli katkestamise ajal ≥ 50 koopiat/ml. e Sisaldab patsiente, kes katkestasid muudel põhjustel peale kõrvaltoime, surma või efektiivsuse puudumise või kadumise; nt võtsid nõusoleku tagasi, kadusid järelkontrollilt vms. 96. nädalal ei olnud emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele üleminek halvem HIV-1 RNA < 50 koopia/ml säilitamisel võrreldes patsientidega, kes jätkasid vastavates uuringutes FTC/RPV/TDF-i või EFV/FTC/TDF-i kasutamist. Uuringus GS-US-366-1216 oli emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele üleviidud patsientidel CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 96. nädalaks ravieelsega võrreldes 12 rakku/mm3 ja FTC/RPV/TDF-i kasutamisega jätkanud patsientide 16 rakku/mm3. Uuringus GS- US-366-1160 oli CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 96. nädalaks ravieelsega võrreldes

emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele üleviidud patsientidel 12 rakku/mm3 ja EFV/FTC/TDF-i kasutamisega jätkanud patsientidel 6 rakku/mm3.

Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid Avatud kliinilises uuringus GS-US-292-0112 hinnati fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tableti efektiivsust ja ohutust 242 HIV-1-infektsiooniga, viroloogilise supressiooniga patsiendil, kel esines kerge kuni mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (eGFR : 30...69 ml/min). Keskmine vanus oli 58 aastat (vahemikus 24...82), kusjuures 63 patsienti (26%) olid ≥ 65-aastased. Seitsekümmend üheksa protsenti olid meessoost, 63% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 14% asiaadid. Kolmkümmend viis protsenti patsientidest järgisid tenofoviirdisoproksiilfumaraati mittesisaldavat raviskeemi. Uuringu alguses oli eGFR mediaanne väärtus 56 ml/min ja 33% patsientidest oli eGFR vahemikus 30 kuni 49 ml/min. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 664 rakku/mm3 (vahemikus 126...1813). 144. nädalal püsis 83,1% patsientidest (197/237) pärast üleminekut fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tabletile HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml. Uuringus GS-US-292-1825 hinnati E/C/F/TAF efektiivsust ja ohutust üksiku grupi avatud kliinilises uuringus, milles osales 55 HIV-1’ga nakatunud täiskasvanut, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFRCG < 15 ml/min) ja kes said kroonilist hemodialüüsi vähemalt 6 kuud, enne kui toimus üleminek E/C/F/TAF FDC tabletile. Patsiente supresseeriti viroloogiliselt (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne üleminekut. Keskmine vanus oli 48 aastat (vahemik 23…64). Seitsekümmend kuus protsenti olid mehed, 82% olid mustanahalised ja 18% heledanahalised. Viisteist protsenti patsientidest identifitseeriti hispaanlaste/latiinodena. Keskmine algne CD4 + rakkude arv oli 545 rakku/mm3 (vahemik 205…1473). 48. nädalal säilis 81,8%-l (45/55 patsienti) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut E/C/F/TAF’le. Patsientidel, kellel toimus üleminek, ei esinenud kliiniliselt olulisi muutusi tühja kõhu lipiidide laboratoorsetes testides. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud uuringus GS-US-292-1249 hinnati E/C/F/TAF-i efektiivsust ja ohutust täiskasvanud patsientidel, kellel oli samaaegne HIV-1 ja kroonilise B-hepatiidi infektsioon. 69 patsienti 72-st sai eelnevalt TDF-i sisaldavat retroviirusvastast ravi. Ravi alustamisel E/C/F/TAF-iga oli 72-l patsiendil olnud HIV supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuu jooksul koos HBV DNA supressiooniga või ilma ja kompenseeritud maksafunktsioon. Keskmine vanus oli 50 aastat (vahemikus 28...67), 92% patsientidest olid meessoost, 69% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 636 rakku/mm3 (vahemikus 263...1498). 86%-l patsientidest (62/72) oli HBV supresseeritud (HBV DNA < 29 RÜ/ml) ja 42% (30/72) olid uuringueelselt HBeAg-positiivsed. Uuringueelselt HBeAg-positiivsetest patsientidest saavutas 1/30-st (3,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBe-le. Uuringueelselt HBsAg-positiivsetest patsientidest saavutasid 3/70-st (4,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBs-ile. 48. nädalal püsis 92%-l patsientidest (66/72) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut ravile E/C/F/TAF-iga. CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelsega võrreldes 48. nädalaks oli -2 rakku/mm3. 92%-l patsientidest (66/72 patsienti) oli HBV DNA < 29 RÜ/ml, kasutades 48. nädalal analüüsi põhimõttel puudumine = ebaõnnestumine. 62-st patsiendist, kellel oli olnud HBV uuringueelselt supresseeritud, püsis 59-l supressioon ja kolme patsiendi andmed puudusid. 10-st patsiendist, kellel ei olnud uuringueelselt olnud HBV supresseeritud (HBV DNA ≥ 29 RÜ/ml), tekkis 7-l supressioon, kahel jäi haigus tuvastatuks ja ühe andmed puudusid. Alaniini aminotransferaasi (ALAT) normaliseerumine saavutati 40%-l (4/10) uuringus osalejatest, kellel ALAT oli ravieelselt normi ülempiirist kõrgem.

Kliinilised andmed on piiratud E/C/F/TAF-i kasutamise kohta samaaegse HIV/HBV-infektsiooniga patsientidel, keda ei ole varem ravitud.

Muutused luu mineraalse tiheduse näitajates Uuringutes varem ravimata täiskasvanud patsientidega seostati E/C/F/TAF-i luu mineraalse tiheduse (LMT), mõõdetud puusast (keskmine muutus: -0,8% versus -3,4%, p < 0,001) ja lülisamba lumbaalosast (keskmine muutus: -0,9% versus -3,0%, p < 0,001), kahe footoniga röntgenabsorptsiomeetriaga (DXA-analüüs) väiksema vähenemisega pärast 144-nädalast ravi, võrreldes E/C/F/TDF-iga. Võrrelduna tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava raviskeemiga, täheldati 48 nädalat pärast E/C/F/TAF-ile üleminekut väikest paranemist LMT näitajates.

Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi uuringutes viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidega täheldati 96. nädala möödumisel üleminekust emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kasutamisele luu mineraalse tiheduse suurenemist võrreldes minimaalsete muutustega ravi jätkamisel FTC/RPV/TDF-i või EFV/FTC/TDF-iga puusapiirkonnas (emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi puhul keskmine muutus 1,6% versus -0,6% FTC/RPV/TDF-i puhul, p < 0,001; emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi puhul 1,8% versus -0,6% EFV/FTC/TDF-i puhul, p < 0,001) ja lülisamba piirkonnas (keskmine muutus emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi puhul 2,0% versus -0,3% FTC/RPV/TDF-i puhul, p < 0,001; Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e puhul 1,7% versus 0,1% EFV/FTC/TDF-i puhul, p < 0,001). Muutused neerufunktsiooni näitajates Uuringutes varem ravimata patsientidega seostati E/C/F/TAF-i väiksema toimega neerufunktsiooni ohutusnäitajatele (pärast 144 ravinädalat mõõdetud eGFR ja uriini valgusisalduse ja kreatiniini suhe [urine protein to creatinine ratio, UPCR] ja pärast 96 ravinädalat mõõdetud uriini albumiinisisalduse ja kreatiniini suhe [urine albumin to creatinine ratio, UACR]) võrreldes E/C/F/TDF-iga. 144 ravinädala jooksul ei katkestanud ükski uuringus osaleja E/C/F/TAF-ravi ravist tingitud neerufunktsiooni kõrvalnähu tõttu võrreldes 12 uuringus osalejaga, kes katkestasid E/C/F/TDF-ravi (p < 0,001). Uuringutes viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidega oli minimaalsete muutustega või vähenes albuminuuria (UACR) 96. ravinädalaks emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidiga ravitavatel patsientidel võrreldes suurenemisega patsientidel, kes kasutasid FTC/RPV/TDF-i või EFV/FTC/TDF-i. Vt ka lõik 4.4. Lapsed Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi sisaldav raviskeem Avatud uuringus GS-US-292-0106 hinnati fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tableti efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat 50 HIV-1-infektsiooniga varem ravimata noorukil. Patsientide keskmine vanus oli 15 aastat (vahemikus 12...17), 56% olid naissoost, 12% asiaadid ja 88% mustanahalised. Uuringueelne HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaan oli 4,7 log koopiat/ml, CD4+ rakkude arvu mediaanne väärtus oli 456 rakku/mm3 (vahemikus 95...1110) ja CD4+% mediaanne väärtus oli 23% (vahemikus 7...45%). Kokku 22% patsientidest oli uuringueelne HIV- 1 RNA plasmas > 100 000 koopiat/ml. 48. nädalaks saavutas 92% (46/50) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, sarnaselt varem ravimata HIV-1- infektsiooniga täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringutes saadud ravivastustega. 48 nädala jooksul viroloogilise resistentsuse tekkimist E/C/F/TAF-ile ei tuvastatud. Rilpiviriini sisaldav raviskeem Ühe uuringurühmaga avatud II faasi uuringus TMC278-C213, kus uuriti retroviirusvastast varem ravimata HIV-1-infektsiooniga lapsi vanuses 12 kuni < 18 ja kaaluga vähemalt 32 kg, hinnati 25 mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriini farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust kombinatsioonis uurija valitud kahte NRTI-d sisaldava baasraviga. Ravi kestuse mediaanne väärtus oli 63,5 nädalat.

Kolmekümne kuue patsiendi vanuste mediaanne väärtus oli 14,5 aastat ning 55,6% olid naissoost, 88,9% mustanahalised ja 11,1% asiaadid. HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaanväärtus uuringu alguses oli 4,8 log koopiat/ml ja CD4+ rakkude arvu mediaanne väärtus uuringu alguses oli 414 rakku/mm3. Patsientide osakaal, kelle HIV-1 RNA oli 48. nädalal (TLOVR) < 50 koopiat/ml, oli 72,2% (26/36). Kõige sagedamini koos rilpiviriiniga kasutatud NRTI-de kombinatsioon oli FTC/TDF (24 patsienti [66,7%]). Vastusega patsientide osakaal oli kõrgem nende hulgas, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml (78,6%; 22/28) võrrelduna nendega, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml (50,0%; 4/8). Viroloogilise ravivastuse puudumise osakaal oli 22,2% (8/36). Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta inimese HIV-1-infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Rasedus

Rilpiviriini (Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’e ühe komponendi) kasutamist kombinatsioonis baasravi skeemiga hinnati uuringus TMC114HIV3015 19 rasedal raseduse 2. ja 3. trimestril ja pärast sünnitust. Farmakokineetiliste andmete kohaselt vähenes retroviirusvastasesse raviskeemi kuuluva rilpiviriini kogukontsentratsioon (AUC) raseduse ajal ligikaudu 30% võrreldes sünnitusjärgse ajaga (6...12 nädalat). Viroloogiline ravivastus püsis üldjuhul kogu uuringu vältel: uuringu lõpuni osalenud 12 patsiendist 10-l saavutati uuringu lõpuks supressioon; ülejäänud 2 patsiendil täheldati viiruskoormuse suurenemist ainult pärast sünnitust, vähemalt 1 patsiendil suboptimaalse ravijärgimuse kahtluse tõttu. Uuringu lõpuni osalenud emade puhul, kelle HIV-staatus oli teada, ei täheldatud ühelgi 10 imikust emalt lapsele edasikandumist. Rilpiviriini taluti raseduse ajal ja pärast sünnitust hästi. Võrreldes rilpiviriini teadaoleva ohutusprofiiliga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel ei esinenud uusi ohutusalaseid leide (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris: tervetele katsealustele (n = 82) pärast sööki ühe Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi 200/25/25 mg õhukese polümeerikattega tableti manustamise järgsed emtritsitabiin ja tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid olid bioekvivalentsed fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (150/150/200/10 mg) kombineeritud tableti ühekordse manustamise järgsetega. Tervetele katsealustele (n = 95) pärast sööki emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi 200/25/25 mg tableti manustamise järgsed rilpiviriini plasmakontsentratsioonid olid bioekvivalentsed 25 mg rilpiviriini (vesinikkloriidina) õhukese polümeerikattega tableti ühekordse manustamise järgsetega.

Pärast suukaudset manustamist imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1 kuni 2 tundi pärast manustamist. Pärast emtritsitabiini mitme annuse suukaudset manustamist 20 HIV-1-infektsiooniga patsiendile oli (keskmine ± standardhälve) kontsentratsiooni(aja) kõvera alune pindala (AUC) 24-tunnise manustamisintervalli jooksul 10,0 ± 3,1 h•µg/ml. 24 tundi pärast manustamist võrdus keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon vereplasmas HIV-1-vastase aktiivsuse keskmise IC väärtusega in vitro või oli sellest suurem. Kõvakapslis 200 mg emtritsitabiini absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 93%. Emtritsitabiini manustamine koos toiduga ei mõjutanud emtritsitabiini süsteemset ekspositsiooni. Suukaudsel manustamisel saavutab rilpiviriin maksimaalse plasmakontsentratsiooni tavaliselt 4 kuni 5 tunni jooksul. Rilpiviriini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Võrreldes tühja kõhuga manustamisele, suurenes tervetele katsealustele pärast sööki

Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi manustamisel rilpiviriini plasmakontsentratsioon (AUC) 13...72% võrra.

Pärast suukaudset manustamist imendub tenofoviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 15...45 minutit pärast manustamist. Võrreldes tühja kõhuga manustamisele, suurenes tervetele katsealustele pärast sööki Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi manustamisel tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon (AUC) 45...53% võrra.

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris’t soovitatakse võtta koos toiduga. Jaotumine

In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml.

In vitro oli rilpiviriini seondumine inimese plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, ligikaudu 99,7%.

In vitro on tenofoviiri seondumine inimese plasmavalkudega < 0,7% ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01...25 µg/ml. Kliiniliste uuringute käigus kogutud proovides oli tenofoviiralafenamiidi ex vivo seondumine inimese plasmavalkudega ligikaudu 80%. Biotransformatsioon

Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’- sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest), ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP tähtsamatest isoensüümidest. Samuti ei inhibeerinud emtritsitabiin glükuronisatsiooni eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronosüültransferaasi (UGT).

In vitro katsed näitavad, et rilpiviriinvesinikkloriid allub eelkõige CYP3A süsteemi vahendatud oksüdatiivsele metabolismile. Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub > 80% suukaudsest annusest. In vitro uuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivo hüdrolüüsitakse tenofoviiralafenamiid rakusiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Inimestel läbi viidud kliinilistes uuringutes oli pärast 10 mg tenofoviiralafenamiidi suukaudset manustamist koos emtritsitabiini, kobitsistaadi ja elvitegraviiriga tenofoviirdifosfaadi kontsentratsioon PBMC-des > 4 korda kõrgem ja tenofoviiri plasmakontsentratsioon > 90% madalam kui 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) suukaudsel manustamisel koos emtritsitabiini, kobitsistaadi ja elvitegraviiriga. In vitro ei metaboliseeru tenofoviiralafenamiid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 vahendusel. Tenofoviiralafenamiid metaboliseerub minimaalselt CYP3A4 vahendusel. Koosmanustamine mõõduka tugevusega CYP3A proovindutseerija efavirensiga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiralafenamiidi kontsentratsiooni. Pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist ilmnes vereplasma [14C]-radioaktiivsuse ajast sõltuv profiil tenofoviiralafenamiidi kui kõige arvukama liigiga esimese mõne tunni jooksul ja kusihappega kogu ülejäänud ajal.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% roojaga. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina.

Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Rilpiviriini eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast [14C]-rilpiviriini ühekordse suukaudse annuse manustamist võib väljaheitest ja uriinist leida vastavalt ligikaudu 85% ja 6,1% radioaktiivsust. Väljaheites leidus muutumatul kujul rilpiviriini keskmiselt 25% manustatud annusest. Uriinis tuvastati muutumatul kujul rilpiviriini ainult väga väikeses koguses (< 1% annusest).

Tenofoviiralafenamiidi eritub neerude kaudu ainult väga väikeses koguses: < 1% annusest väljutatakse uriiniga. Tenofoviiralafenamiid eritub peamiselt pärast metaboliseerumist tenofoviiriks. Tenofoviir eritub renaalselt nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel. Farmakokineetika erirühmades

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Emtritsitabiini, rilpiviriini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas ei ole täheldatud vanusest, soost ega etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Lapsed Rilpiviriini farmakokineetika retroviirusvastase raviga varem ravimata HIV-1-infektsiooniga lastel vanuses 12 kuni < 18, kellele manustati rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas, oli võrreldav näitajatega varem ravimata HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel, kellele manustati rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas. Uuring C213 näitas, et sarnaselt täiskasvanutel täheldatule ei avaldanud kehakaal (33 kuni 93 kg) rilpiviriini farmakokineetikale mingit mõju. Rilpiviriini farmakokineetikat < 12-aastastel lastel alles uuritakse. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, manustatuna koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga, kontsentratsioonid 24 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat sarnanesid varem ravimata täiskasvanute kontsentratsioonidega (tabel 6).

Tabel 6. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika retroviirusvastast ravi varem mittesaanud noorukitel ja täiskasvanutel Emtritsitabiin + tenofoviiralafenamiid Emtritsitabiin + tenofoviiralafenamiid FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc AUC 14 424,4 275,8 (18,4) 11 714,1 292,6 (27,4) tau 242,8 (57,8) 206,4 (71,8) (ng•h/ml) (23,9) (16,6) C (ng/ml) 2 265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2 056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) max C (ng/ml) 102,4 (38,9)b N/A 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/A 10,6 (28,5) tau FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiid; TFV = tenofoviir; N/A = ei ole kohaldatav Andmed on väljendatud keskmistena (%CV). a n = 24 noorukit (GS-US-292-0106); n = 19 täiskasvanut (GS-US-292-0102). b n = 23 noorukit (GS-US-292-0106, rühma farmakokineetiline analüüs). c n = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut (GS-US-292-0111 ja GS-US-292-0104, rühma farmakokineetiline analüüs). Neerufunktsiooni kahjustus Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) patsientide võrdlusel tenofoviiralafenamiidi 1. faasi uuringus ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas. Eraldi ainult emtritsitabiini 1. faasi uuringus oli raske neerukahjustusega (hinnanguline CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) patsientidel keskmine süsteemne emtritsitabiini ekspositsioon suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (11,8 μg•h/ml). Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) ei ole tõestatud. Emtritsitabiini ja tenofoviiri ekspositsioonid 12 lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilisel hemodialüüsil patsiendil (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), kes said

emtritsitabiini + tenofoviirialafenamiidi fikseeritud annusega elvitegraviiri + kobitsistaadi kombineeritud tabletiga (E/C/F/TAF) uuringus GS-US-292-1825, olid oluliselt kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annustega kombineeritud tabletina saanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 4.8). Emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi kasutamise kohta lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) patsientidel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, ei ole farmakokineetilisi andmeid. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust nende patsientide puhul ei ole tõestatud.

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole rilpiviriini farmakokineetikat uuritud. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon neerufunktsiooni häirest tuleneva muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu suureneda. Kuna rilpiviriin on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega, ei ole selle oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline (vt lõik 4.9). Maksafunktsiooni kahjustus Emtritsitabiini farmakokineetikat erineva raskusastme maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju eeldatavalt piiratud.

Rilpiviriinvesinikkloriidi metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi 8 kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsienti 8 sobitatud kontrolliga ning 8 mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsienti 8 sobitatud kontrolliga, oli rilpiviriini korduvannustamise korral kerge maksakahjustusega patsientidel plasmakontsentratsioon 47% kõrgem ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 5% kõrgem. Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini plasmakontsentratsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole rilpiviriini uuritud (vt lõik 4.2). Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi ega selle metaboliidi tenofoviiri farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonid vereplasmas kokku väiksemad kui normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Valkudega seonduvuse suhtes korrigeerituna on seondumata (vaba) tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid raske maksakahjustuse ja normaalse maksafunktsiooni korral sarnased.

Samaaegne B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel ei ole emtritsitabiini, rilpiviriini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikat põhjalikult uuritud. Rasedus ja sünnitusjärgne periood Pärast rilpiviriini võtmist 25 mg üks kord ööpäevas retroviirusvastase raviskeemi raames oli rilpiviriini kogukontsentratsioon raseduse ajal väiksem (sarnaselt nii 2. kui 3. trimestril) kui pärast sünnitust. Rilpiviriini seondumata vaba (s.t aktiivse) fraktsiooni kontsentratsiooni vähenemine raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga oli vähem märgatav kui rilpiviriini kogukontsentratsiooni vähenemine.

Rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas raseduse 2. trimestril kasutanud naistel olid keskmised intraindividuaalsed kogu rilpiviriini väärtused C , AUC ja C vastavalt 21%, 29% ja 35% madalamad kui pärast sünnitust; raseduse 3. trimestril olid C , AUC ja C väärtused vastavalt 20%, 31% ja 42% madalamad kui pärast sünnitust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rilpiviriinvesinikkloriidi farmakoloogilise ohutuse, ravimi dispositsiooni, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel täheldati maksaensüümi indutseerimisega seostuvat maksatoksilisust. Koertel täheldati kolestaasisarnaseid sümptomeid. Hiirte ja rottidega läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriiniga ilmnes nendele liikidele spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, kuid seda ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised sihtorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt neli korda suuremad kui eeldatavad Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vastavalt ligikaudu 4 ja 17 korda suuremad kui eeldatavad Emtritsitabiini/Rilpiviriini/Tenofoviiralafenamiidi manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri kontsentratsioon pärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist madalam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri-postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Povidoon (K-30) Maisitärklis Laktoosmonohüdraat Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol Kaltsiumkarbonaat Makrogool (MW 3350) Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pudelid, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti: Pärast pakendi esmast avamist on kõlblikkusaeg 60 päeva. Pudelid, mis sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti: Pärast pakendi esmast avamist on kõlblikkusaeg 90 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid OPA/alumiinium/PE + desikant + HDPE kate – alumiinium/PE. Blistrid asetsevad välises pappkarbis. Suure tihedusega polüetüleenist (high density polyethylene, HDPE) pudel (sisepakend), mis on ümmargune laia avaga valge läbipaistmatu, ning millel on läbipaistev polüpropüleenist lastekindel kork, alumiiniumist suletud korgitihend ja desikant.

Blistrid: 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Üksikannuse blistrid: 30 × 1 ja 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudelid: 30 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Ιirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1966/001 EU/1/25/1966/002 EU/1/25/1966/003 EU/1/25/1966/004 EU/1/25/1966/005 EU/1/25/1966/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. august 2025 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, Komárom, 2900, Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris 200 mg/25 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/rilpivirinum/tenofovirum alafenamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi, mis vastab 25 mg rilpiviriinile, ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina), lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Blistrid: 30 õhukese polümeerikattega tabletti. 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Üksikannusega blistrid: 30 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1966/001 EU/1/25/1966/002 EU/1/25/1966/003 EU/1/25/1966/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER JA ÜKSIKANNUSE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris 200 mg/25 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/rilpivirinum/tenofovirum alafenamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Üksikannuse blistril]

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARP JA SISEPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris 200 mg/25 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/rilpivirinum/tenofovirum alafenamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi, mis vastab 25 mg rilpiviriinile, ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina), lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Pudelid: 30 õhukese polümeerikattega tabletti. 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

[sisepakendil]

Pudelid, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti: Pärast pakendi esmast avamist on kõlblikkusaeg 60 päeva.

Pudelid, mis sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti: Pärast pakendi esmast avamist on kõlblikkusaeg 90 päeva.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1966/005 EU/1/25/1966/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovir Alafenamide Viatris

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED