RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag Teva 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile. INN. Eltrombopagum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge ümmargune õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt ligikaudu 10,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükis „25“ ja teisel küljel on poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kui trombotsütopeenia tase on peamine takistav tegur interferoonipõhise optimaalse ravi alustamisel või säilitamisel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Omandatud raske aplastilise aneemia ravi täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei ole allunud eelnevale immunosupressiivsele ravile või kes on varem saanud intensiivset ravi ning kellele ei sobi vereloome tüvirakkude siirdamine (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga alustatakse ja toimub hematoloogiliste haiguste ja kroonilise C-hepatiidi ja selle tüsistuste ravikogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Eltrombopaagi annustamine on individuaalne ja sõltub patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaagi ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine.

Eltrombopaag on saadaval ka suukaudse suspensiooni pulbrina. Suukaudse suspensiooni pulbriga võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide kasutamisel (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi tuleb 2 nädala jooksul iga nädal jälgida trombotsüütide arvu.

(Primaarne) immuuntrombotsütopeenia

Trombotsüütide arvu saavutamiseks ja hoidmiseks väärtusel ≥ 50 000/µl tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel lähtutakse trombotsüütide arvu reageerimisest. Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1…2 nädalat pärast eltrombopaagiga ravi alustamist ning vähenenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi vähendatud annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust kohandada, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arvu ≥ 50 000/µl, mis on vajalik veritsusriski vähendamiseks. Mitte ületada ööpäevast annust 75 mg.

Kogu ravi kestel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt teha kliinilisi vereanalüüse ja maksafunktsiooni analüüse ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on näidatud tabelis 1. Ravi ajal eltrombopaagiga tuleb üks kord nädalas kontrollida täisvere pilti, sh trombotsüütide arvu, ja teha perifeerse vere äigepreparaat, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 000/µl vähemalt 4 nädalat). Edaspidi tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata üks kord kuus.

Tabel 1 Eltrombopaagi annuse kohandamine ITP-ga patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse 2-nädalast ravi annuseni 75 mg ööpäevas.* ≥ 50 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi > 150 000/µl kuni ≤ 250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, enne > 250 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; suurendada trombotsüütide * Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ♦ Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12,5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti.

Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP (immune thrombocytopenia) ravimitele. Meditsiinilise vajaduse korral tuleb muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida trombotsüütide arvu liigset suurenemist ravi ajal eltrombopaagiga.

Enne kui kaaluda uut annuse kohandamist, tuleb oodata tuleb vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide arvule.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud väärtuseni, millest piisab kliiniliselt olulise veritsuse vältimiseks.

Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise üle otsustab individuaalselt raviarst. Patsientide puhul, kellel ei ole põrn eemaldatud, tuleb sh arvesse võtta võrdlust splenektoomiaga. Pärast ravi lõpetamist on võib taas tekkida trombotsütopeenia (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga (chronic hepatitis C, HCV) seotud trombotsütopeenia

Kui eltrombopaagi antakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb ravimite väljakirjutamiseks tutvuda kõigi samaaegselt manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtetega, lugedes üksikasjalikult asjakohast ohutusalast teavet või vastunäidustusi.

Kliinilistes uuringutes suurenes trombotsüütide arv üldiselt 1 nädala jooksul pärast eltrombopaagiga ravi alustamist. Eltrombopaagi ravieesmärk on saavutada viirusevastase ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis oleks kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Viirusevastase ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv väärtusel, millega hoitakse ära veritsustüsistuste risk (50 000...75 000/µl). Vältida tuleb trombotsüütide arvu > 75 000/µl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest.

Algne raviskeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi annusega 25 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu HCV-ga patsientidel või kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada viirusevastase ravi alustamiseks trombotsüütide eesmärkväärtus, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel kohandada 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne viirusevastase ravi alustamist tuleb iga nädal kontrollida trombotsüütide arvu. Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seetõttu tuleb vältida eltrombopaagi annuse kohest kohandamist (vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust kohandada, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsusriski (vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb iga nädal kontrollida trombotsüütide arvu, kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv; normaalne on see vahemikus 50 000…75 000/µl. Edaspidi tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku väärtuse, võib kaaluda igapäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Selle ja iga järgneva annuse kohandamise mõju hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat.

Mitte ületada eltrombopaagi annust 100 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 2 Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV-ga patsientidel viirusevastase ravi ajal

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse 2-nädalast ravi annuseni 100 mg ööpäevas. ≥ 50 000/µl kuni ≤ 100 000/µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, et vältida > 100 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, enne > 150 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; suurendada trombotsüütide

* Eltrombopaagi 25 mg üks kord ööpäevas võtvatel patsientidel tuleb ravi uuesti alustamisel kaaluda annustamist 25 mg ülepäeva. ♦ Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seega tuleb hoiduda eltrombopaagi annuse kohesest vähendamisest.

Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv suurenenud viirusevastase ravi alustamiseks vajaliku väärtuseni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada. Viirusevastase ravi alustamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada, kui teistsugune otsus ei ole õigustatud. Ravi lõpetamise vajaduse tingivad ka trombotsüütide arvu liigne reageerimine või olulised maksanäitajate muutused.

Raske aplastiline aneemia

Algne raviskeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi annusega 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel tuleb alustada eltrombopaagi vähendatud annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Ravi ei tohi alustada, kui patsiendil on 7. kromosoomi tsütogeneetiline kõrvalekalle.

Jälgimine ja annuse kohandamine Hematoloogilise ravivastuse saamiseks tuleb annust tiitrida tavaliselt kuni 150 mg-ni ning selleks võib eltrombopaagiga ravi alustamisest kuluda kuni 16 nädalat (vt lõik 5.1). Eltrombopaagi annust tuleb kohandada 50 mg kaupa iga kahe nädala järel, kuni saavutatakse trombotsüütide arv ≥ 50 000/µl. Patsientidel, kes võtavad 25 mg üks kord ööpäevas, tuleb ööpäevast annust kõigepealt suurendada 50 mg-ni ning edaspidi suurendada annust 50 mg kaupa. Mitte ületada annust 150 mg ööpäevas. Kogu ravi ajal eltrombopaagiga tuleb jälgida kliinilisi vereanalüüse ja maksafunktsiooni analüüse ning, lähtudes trombotsüütide arvust, kohandada eltrombopaagi annustamisskeemi vastavalt tabelile 3.

Tabel 3 Eltrombopaagi annuse kohandamine raske aplastilise aneemiaga patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 50 mg kaupa kuni maksimaalse 2-nädalast ravi annuseni 150 mg ööpäevas.

≥ 50 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, millega saab säilitada > 150 000/µl kuni ≤ 250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 50 mg võrra. Oodata 2 nädalat, enne > 250 000/µl Katkestada eltrombopaagi kasutamine vähemalt üheks nädalaks.

Annuse vähendamine kolme näitaja (leukotsüüdid, erütrotsüüdid ja trombotsüüdid) ravivastuse korral Patsientidel, kellel tekib ravivastus kolmele näitajale, sh sõltumatus vereülekannetest, mis kestab vähemalt 8 nädalat, võib eltrombopaagi annust vähendada 50% võrra.

Kui vähendatud annuse korral jääb verepilt 8 nädala jooksul stabiilseks, tuleb ravi eltrombopaagiga katkestada ning jälgida vererakkude arvu. Kui trombotsüütide arv väheneb < 30 000/µl, hemoglobiin < 9 g/dl või neutrofiilide koguarv (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 0,5 x 109/l, võib ravi eltrombopaagiga uuesti alustada viimati kasutatud efektiivse annusega.

Ravi lõpetamine Kui pärast 16-nädalast ravi eltrombopaagiga ei ole hematoloogilist ravivastust tekkinud, tuleb ravi lõpetada. Kui täheldatakse uusi tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid, tuleb hinnata, kas eltrombopaagiga ravi jätkamine on asjakohane (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Liigse trombotsüütide reageerimise (näidatud tabelis 3) või maksafunktsiooni näitajate oluliste kõrvalekallete korral võib olla vajalik katkestada ravi eltrombopaagiga (vt lõik 4.8).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Neerukahjustusega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatlikult ja hoolika jälgimise tingimustes, nt määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Eltrombopaagi ei ole soovitatav kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4). Kui maksakahjustusega ITP-ga patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel ei tohi annust suurendada enne 3-nädalase intervalli möödumist. Kroonilise HCV-ga trombotsütopeeniaga ja kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≤ 6) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kroonilise HCV-ga ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagiga ravi alustamist ei tohi annust suurendada enne 2-nädalase intervalli möödumist.

Kauglearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeeniaga patsientidel, kes saavad ravi eltrombopaagiga, on suurenenud risk kõrvaltoimete, sh maksa dekompensatsiooni ja trombemboolste

tüsistuste (thromboembolic events, TEE) tekkeks, nii invasiivse protseduuri ettevalmistamisel kui ka viirusevastast ravi saavatel HCV-ga patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP-ga patsientidel on andmeid vähe ning üle 85-aastaste ITP-ga patsientidega puudub kliiniline kogemus. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole näidanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate inimeste suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV-ga ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel on andmed eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud. Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ida- ja Kagu-Aasia patsiendid Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel (sh maksakahjustusega patsiendid) tuleb ravi alustada eltrombopaagi annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Jätkata tuleb trombotsüütide arvu jälgimist ning järgida standardkriteeriume edasistel annuse muutmistel.

Lapsed Eltrombopaagi ei ole soovitatav kasutada alla 1-aastastel ITP-ga lastel, sest puuduvad piisavad ohutuse ja efektiivsuse andmed. Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV-ga seotud trombotsütopeeniaga või raske aplastilise aneemiaga alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiide, piimatooteid (või teisi kaltsiumisisaldusega toiduaineid) või polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid mineraalainete preparaate (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi kombinatsioonis interferoonipõhise raviga saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel (määratletud kui väike albumiinisisaldus ≤ 35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (MELD, Model for End Stage Liver Disease) skoor ≥ 10) on suurem risk kõrvaltoimete, sh potentsiaalselt letaalse maksa dekompensatsiooni ja trombemboolia tekkeks. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühmaga üldiselt ravist saadav kasu (patsientide osakaal, kes saavutasid püsiva viroloogilise ravivastuse [sustained virological response, SVR]) võrreldes platseeboga) mõõdukas. Nendel patsientidel tohib ravi eltrombopaagiga alustada ainult arst, kes on kogenud kaugelearenenud HCV ravis, ning ainult juhul, kui sekkumine on õigustatud trombotsütopeenia riski või viirusevastase ravi mitterakendamisega seoses. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, peab neid patsiente hoolikalt jälgima.

Kombinatsioon otsese toimega viirusevastaste ravimitega

Ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis kroonilise C-hepatiidi infektsiooni raviks näidustatud otsese toimega viirusevastaste ravimitega ei ole tõestatud.

Maksatoksilisuse risk

Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni häireid ja rasket maksatoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiinisisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning üks kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib viia indirektse hüperbilirubineemiani. Bilirubiinisisalduse suurenemise korral tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Kõrvalekallete ilmnemisel maksafunktsiooni analüüsides tuleb analüüse korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni jälgida kuni kõrvalekallete taandumise või stabiliseerumiseni või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT-i aktiivsus suureneb (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri normaalse maksafunktsiooniga patsientidel või ≥ 3 korda üle algväärtuse või > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri patsientidel, kellel on transaminaaside väärtused ravieelselt suurenenud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus on väiksem) ning on:

• progresseeruv või
• püsib ≥ 4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini aktiivsuse suurenemine või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele on vajalik ettevaatus. ITP ja raske aplastilise aneemiaga patsientidel tuleb kasutada väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele peab patsiente hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga)

Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: jälgima peab patsiente, kelle albumiinisisaldus on väike (≤ 35 g/l) või MELD skoor on algtasemel ≥ 10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks alfainterferoonravi ajal. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidega esines maksa dekompensatsioon (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne veritsus, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks võrreldes nende patsientidega, kelle haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti algtaseme albumiiniga ≤ 35 g/l) võrreldes rühmaga üldiselt ravist saadav kasu (patsientide osakaal, kes saavutasid SVR-i) võrreldes platseeboga mõõdukas. Nendele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui viirusevastane ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu, tuleb lõpetada ka ravi eltrombopaagiga. Trombootilised/trombemboolsed tüsistused

Kontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeeniaga HCV-ga patsiendid said interferoonil põhinevat ravi (n=1439), täheldati eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955-st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484-st (1%) trombemboolseid tüsistusi (TEE). Teatatud trombootilised/trombemboolsed tüsistused sisaldasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TEE-dest olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõppedes. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi versus < 1% platseebot saanud patsientidest). Spetsiifilist ajalist seost ravi alustamise ja TEE juhu vahel ei täheldatud. Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kelle albumiinisisaldus oli suurem; ≥ 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate

patsientidega. Sellistele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TEE nähtude ja sümptomite suhtes.

Trombemboolsete tüsistuste risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. Trombemboolsed tüsistused tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombootiline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/µl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivse protseduuri ettevalmistamisel.

ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolia juhte väikese ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskifaktorid, sh pärilikud (nt Leideni faktor V) või omandatud (nt ATIII puudus, antifosfolipiidsündroom), kõrge iga, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur / trauma, ülekaal ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärkväärtuse (vt lõik 4.2) Patsientide puhul, kellel on risk ükskõik mis etioloogiaga TEE tekkeks, tuleb arvesse võtta riski/kasu suhet.

Kuigi ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia kliinilises uuringus ei täheldatud TEE juhte, ei tohi selles patsiendirühmas välistada nende tekkeriski piiratud hulga ravi saanud patsientide tõttu. Kuna raske aplastilise aneemia patsientidel on näidustatud suurim kinnitatud annus (150 mg/ööpäevas) ja võttes arvesse kõrvaltoime iseloomu, võib selles patsiendirühmas eeldada TEE-de esinemist.

Eltrombopaagi tohib kasutada ITP-ga maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) patsientidel ainult juhul, kui oodatud kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse maksakahjustusega patsientidele sobivaks, on vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist

Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi ärajätmist taastub trombotsüütide algväärtus enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb veritsusrisk ning mõnedel juhtudel võib tekkida veritsus. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järel kontrollida üks kord nädalas 4 nädala jooksul. HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel seedetrakti veritsuste suuremast esinemissagedusest, sh tõsised ja letaalsed juhud. Pärast ravi katkestamist tuleb patsiente jälgida seedetrakti veritsuse mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes.

Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk

Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud.

Enne eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb üks kord kuus hinnata täisvere pilti koos leukotsüüdivalemiga (WBC). Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste

kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsiat, sh uurimist fibroosi suhtes.

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine

TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et need stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nt müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO-R-i ekspresseeritakse peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal.

TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks (ÄML).

ITP või raske aplastilise aneemia diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS diagnoosi. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja neil, kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

Eltrombopaagi efektiivsus ja ohutus MDS-st tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole tõestatud. Eltrombopaagi ei tohi kasutada MDS-ist sündroomidest tingitud trombotsütopeenia raviks väljaspool kliinilisi uuringuid.

Tsütogeneetilised kõrvalekalded ja progresseerumine MDS/ÄML-iks raske aplastilise aneemiaga patsientidel

Teadaolevalt esineb raske aplastilise aneemiaga patsientidel tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid. Ei ole teada, kas eltrombopaag suurendab raske aplastilise aneemiaga patsientidel tsütogeneetiliste kõrvalekallete riski. Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannuses 50 mg/ööpäevas (mida suurendati järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni) (ELT112523) täheldati 17,1%-l täiskasvanud patsientidest [7/41 (4-l oli muutus 7. kromosoomis)] uut tsütogeneetilist kõrvalekallet. Uuringus oli tsütogeneetilise kõrvalekalde tekkeaja mediaan 2,9 kuud. Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel annuses 150 mg/ööpäevas (kohandatud vastavalt etnilisele kuuluvusele või vanusele) (ELT116826) täheldati 22,6%-l täiskasvanud patsientidest [7/31 (3-l oli muutus 7. kromosoomis)] uut tsütogeneetilist kõrvalekallet. Kõigil 7 patsiendil oli algtasemel normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil täheldati tsütogeneetilist kõrvalekallet eltrombopaagi ravi 3. kuul ja ühel patsiendil täheldati tsütogeneetilist kõrvalekallet 6. kuul.

Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes raske aplastilise aneemiaga patsientidel diagnoositi MDS 4%-l patsientidest (5/133). Diagnoosimisaja mediaan 3 kuud alates eltrombopaagiga ravi alustamisest.

Raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kelle haigus ei allunud varem immunosupressiivsele ravile või kes on varem saanud intensiivset immunosupressiivset ravi, on soovitatav teha enne eltrombopaagiga ravi alustamist luuüdi uuringud tsütogeneetika uurimiseks ning edaspidi korrata neid 3 kuud ja 6 kuud pärast ravi alustamist. Kui täheldatakse tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid, tuleb hinnata, kas ravi jätkamine eltrombopaagiga on õigustatud.

Muutused silmades

Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel täheldati katarakti teket (vt lõik 5.3). Kontrolliga uuringutes interferooniga ravi saavate HCV ja trombotsütopeeniaga patsientidel (n = 1439) täheldati 8%-l eltrombopaagi ja 5%-l platseeborühma patsientidest olemasoleva katarakti progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel patsientidel on teatatud võrkkesta veritsusest – enamasti 1. ja 2. aste (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseeborühmas). Veritsused on tekkinud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide rutiinne oftalmoloogiline jälgimine.

QT/QTc-intervalli pikenemine

QTc-intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel, kus kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet südame repolarisatsioonile. QTc-intervalli pikenemisest on teatatud ITP ja HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc-intervalli pikenemiste kliiniline tähtsus ei ole teada.

Eltrombopaagi toime kadumine

Ravivastuse kadumise korral või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat väärtust eltrombopaagi soovitatava annusevahemiku kasutamisel, tuleb otsida põhjuslikke tegureid, sh retikuliini suurenenud sisaldus luuüdis.

Lapsed

Ülal loetletud ITP-ga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka laste puhul.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõjutada teatud laboratoorseid analüüse. Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ning üldbilirubiini ja kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib kordusuuring mõne muu meetodiga aidata tulemust kinnitada.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toime teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39 tervele täiskasvanud uuritavale, suurenes rosuvastatiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 103% (90% usaldusvahemik (confidence interval, CI): 82; 126%) ja AUC 55% (90% CI: 42; 69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolega statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). OATP1B1 ja BCRP substraadid Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koos manustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 substraadid Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui substraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24 tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) või 3A4 (midasolaam) substraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri sisaldus plasmas.

Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C -i vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, soovitatav on sagedam kliiniline ja min laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toime eltrombopaagile Tsüklosporiin Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor), täheldati eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Manustamine koos 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 25% ja 18% võrra. Manustamine koos 600 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 39% ja 24% võrra. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb trombotsüütide arvu jälgida iga nädal vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vajalik suurendada eltrombopaagi annust. Polüvalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos polüvalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64; 76%) ja C 70% (90% CI: 62; 76%). Antatsiide, piimatooteid ja mineraalainete preparaate, mis sisaldavad polüvalentseid katioone, tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast eltrombopaagi manustamist, et vältida eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtlikuga uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas viis eltrombopaagi plasma AUC vähenemiseni 17% võrra (90% CI: 6,6; 26,6%). Seetõttu peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral. CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ja indutseerijad Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsioone.

HCV proteaasi inhibiitorid Ravimite vastastikuste farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega 200 mg ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral.

ITP ravimid Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immunoglobuliin (IVIG) ja anti-D immunoglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2).

Koostoime toiduga Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni manustamine koos suure kaltsiumisisaldusega toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C -i. Seevastu eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast suure kaltsiumisisaldusega einet või koos väikese kaltsiumisisaldusega einega (< 50 mg kaltsiumit) ei muutnud kliiniliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2). Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos standardse suure kalori- ja rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65%. 0... max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos suure kaltsiumisisalduse, mõõduka rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79%. Plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata, 0... max manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne suure kaltsiumisisaldusega eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14%). Väikese kaltsiumisisaldusega (< 50 mg kaltsiumit) toit, sh puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) mahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad, ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalori- ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Eltrombopag Teva’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Eltrombopag Teva’t ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine Ei ole teada, kas eltrombopaag/metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seetõttu ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / mitte alustamine eltrombopaagiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel kasutatavate annustega võrdsed annused ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kaaludes patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid oskusi, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ja tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel

Eltrombopaagi ohutust hinnati täiskasvanud patsientidel (n = 763) topeltpimedates platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said eltrombopaagi ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid maksatoksilisus ja trombootilised/trombemboolsed juhud. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 10%-l patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja seljavalu.

Eltrombopaagi ohutus eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1…17 aastat) tõestati kahes uuringus (n = 171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline topeltpime avatud randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 63) või platseebot (n = 29) 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul. PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline astmelise kohordiga avatud topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 44) või platseebot (n = 21) 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanute uuringuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis tähistatud märgiga „♦“. Kõige sagedamad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (≥ 3% ning rohkem kui platseeborühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, suuõõne-neelu valu, hambavalu ja nohu.

HCV infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 ravitud eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) olid randomiseeritud topeltpimedad, platseebokontrolliga mitmekeskuselised uuringud eltrombopaagi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV-infektsiooniga trombotsütopeeniaga patsientidel, kes olid viirusevastase ravi alustamiseks kõlbulikud. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said topeltpimedalt uuringuravimit ENABLE 1 2. osas (eltrombopaag n = 450, platseebo n = 232) ja uuringus ENABLE 2 (eltrombopaag n = 506, platseebo n = 252). Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, eltrombopaag n = 955 ja platseebo n = 484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid maksatoksilisus ja trombootilised/trombemboolsed juhud. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 10%-l patsientidest, olid peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, kihelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja tursed. Raske aplastiline aneemia täiskasvanud patsientidel Eltrombopaagi ohutust raske aplastilise aneemiaga patsientidel hinnati ühe uuringuharuga avatud uuringus (N = 43), milles 11 patsienti (26%) said ravi > 6 kuud ja 7 patsienti (16%) > 1 aasta (vt lõik 5.1). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 10%-l patsientidest, olid peavalu, pearinglus, köha, suuõõne-neelu valu, nohu, iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, artralgia, jäseme valu, lihasspasmid, väsimus ja püreksia.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringus (N = 763), ITP-ga laste uuringus (N = 171), HCV uuringutes (N = 1520) ja raske aplastilise aneemia uuringutes (N = 43) ning turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedamad kõrvaltoimed esimesena. Kõrvaltoime esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ITP uuringupopulatsioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit♦, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon♦ Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, häired trombotsütopeenia, hemoglobiinisisalduse Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Sage Hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, vere toitumishäired kusihappesisalduse suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpesteesia, somnolentsus, migreen Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, hägune nägemine, silmavalu, Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu, vertiigo kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hematoom, kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha♦ mediastiinumi häired Sage Suuõõne-neelu valu♦, nohu♦ Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine kahjustused sügelus, petehhiad Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu kahjustused Sage Lihasevalu, lihasspasmid, lihaste ja luustiku Neerude ja kuseteede Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse häired suurenemine, trombootiline mikroangiopaatia Reproduktiivse süsteemi ja Sage Menorraagia rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Palavik*, rindkerevalu, asteenia manustamiskoha *Väga sage ITP-ga lastel reaktsioonid Aeg-ajalt Kuumatunne, veritsus veenipunktsiooni kohas, Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus protseduuri tüsistused ♦ Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1…17 aastat) uuringutest. † Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega. ‡ Koondtermin eelisterminite „äge neerupuudulikkus“ ja „neerupuudulikkus“ kohta.

HCV uuringupopulatsioon (kombinatsioonis viirusevastase interferooni ja ribaviriiniga)

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon, bronhiit, nasofarüngiit, gripp, suu Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised maksakasvajad täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Aneemia häired Sage Lümfopeenia Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Sage Hüperglükeemia, ebatavaline kehakaalu Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Katarakt, reetina eksudaat, kuivad silmad, Kõrva ja labürindi Sage Vertiigo kahjustused Südame häired Sage Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired Sage Düspnoe, suuõõne-neelu valu, pingutusdüspnoe, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, diarröa Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, ikterus, ravimist tingitud Naha ja nahaaluskoe Väga sage Kihelus kahjustused Sage Nahalööve, naha kuivus, ekseem, kihelev lööve, Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Müalgia kahjustused Sage Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, jäsemete valu, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia

Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, jõuetus, manustamiskoha külmavärinad reaktsioonid Sage Ärrituvus, valu, üldine halb enesetunne, Uuringud Sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine, kehakaalu † Koondtermin eelisterminite „oliguuria“, „neerupuudulikkus“ ja „neerukahjustus“ kohta. Raske aplastilise aneemia uuringupopulatsioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi Sage Neutropeenia, põrnainfarkt häired Ainevahetus- ja Sage Raua ülekoormus, söögiisu vähenemine, toitumishäired hüpoglükeemia, söögiisu suurenemine Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, katarakt, silma ikterus, hägune Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha, suuõõne-neelu valu, rinorröa mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, igemete veritsus, Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe Sage Petehhiad, lööve, kihelus, urtikaaria, kolded kahjustused nahal, makuloosne lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigesevalu, jäsemete valu, lihasspasmid kahjustused Sage Seljavalu, lihasevalu, luuvalu Neerude ja kuseteede häired Sage Kromatuuria

Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik, külmavärinad manustamiskoha Sage Asteenia, perifeerne turse, halb enesetunne reaktsioonid Uuringud Sage Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolsed tüsistused (TEE-d)

Kolmes platseebokontrolliga ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanute seas (n = 446) 17 patsiendil kokku 19 TEE-d, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n = 6), kopsuemboolia (n = 6), äge müokardiinfarkt (n = 2), ajuinfarkt (n = 2), emboolia (n = 1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n = 288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2-nädalast ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) seitse portaalveeni süsteemi trombemboolset tüsistust ning platseeborühmas tekkis kahel patsiendil 145-st (1%) kolm trombemboolset tüsistust. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombemboolne tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis trombemboolne tüsistus, ei tehtud kindlaks spetsiifilisi riskifaktoreid peale trombotsüütide arvu > 200 000/μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel (n = 1439) täheldati TEE-sid eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955-st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484-st (1%). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi rühmas versus < 1% platseeborühmas). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kelle albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega.

Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga) Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks alfainterferooni ravi ajal. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne veritsus, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks võrreldes nende patsientidega, kelle haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Neil patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja riski hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. (vt lõik 4.4). Maksatoksilisus Eltrombopaagi kontrolliga kliinilistes uuringutes ITP-ga patsientidega täheldati alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.4).

Need leiud olid enamasti kerged (1...2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni vähenemisele viitavaid sümptomeid. Kolmes platseebokontrolliga ITP-ga täiskasvanute uuringus tekkisid ühel platseeborühma ja ühel eltrombopaagi rühma patsiendil 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Kahes platseebokontrolliga ITP-ga laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) kliinilises uuringus teatati ALAT-i aktiivsuse suurenemisest  3 korda üle normi ülemise piiri (x ULN) eltrombopaagi rühmas 4,7%-l ja platseeborühmas 0%-l patsientidest.

Kahes kontrolliga kliinilises uuringus HCV-ga patsientidel teatati ALAT-i või ASAT-i näitajast

 3 x ULN vastavalt 34%-l eltrombopaagi ja 38%-l platseeborühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriiniga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini näitajast ≥ 1,5 x ULN vastavalt 76%-l eltrombopaagi ja 50%-l platseeborühmas. Ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia monoteraapia ühe uuringuharuga II faasi uuringus teatati 5%-l patsientidest korduvast ALAT-i või ASAT-i näitajast > 3 x ULN koos (indirektse) üldbilirubiiniga > 1,5 x ULN. Üldbilirubiini > 1,5 x ULN esines 14%-l patsientidest.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

Kolmes platseebokontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati pärast ravi lõpetamist trombotsüütide arvu ajutist vähenemist alla algväärtuse vastavalt 8%-l eltrombopaagi ja 8%-l platseeborühmas (vt lõik 4.4).

Suurenenud retikuliini sisaldus luuüdis Uuringute käigus ei tekkinud ühelgi uuritaval patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP-ga patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Tsütogeneetilised kõrvalekalded Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannusega 50 mg ööpäevas (mida suurendati järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni) (ELT112523) täheldati uut tsütogeneetilist kõrvalekallet 17,1%-l täiskasvanud patsientidest (7/41 (4 patsiendil oli muutus 7. kromosoomis)). Aja mediaan tsütogeneetilise kõrvalekalde tekkeni oli uuringus 2,9 kuud.

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel annusega 150 mg ööpäevas (vastavalt etnilistele või vanusega seotud kohandustele) (ELT116826) täheldati uut tsütogeneetilist kõrvalekallet 22,6%-l täiskasvanud patsientidest (7/31 (3 patsiendil oli muutus 7. kromosoomis)). Kõigil 7 patsiendil oli algselt normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagi ravi 3. kuul ja ühel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle 6. kuul.

Hematoloogilised pahaloomulised kasvajad

Raske aplastilise aneemia ühe uuringuharuga avatud uuringus diagnoositi pärast ravi eltrombopaagiga MDS kolmel patsiendil (7%), käimasolevates uuringutes (ELT116826 ja ELT116643) diagnoositi vastavalt MDS või ÄML 1/28 (4%) ja 1/62 (2%) patsientidest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv liigselt suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolsed tüsistused. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallkatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi suukaudset manustamist, et kelaatida eltrombopaag ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT-i ja

ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja väsimus. 2…18. päeval pärast manustamist täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT-i aktiivsuse 1,6-kordne suurenemine üle normivahemiku ülempiiri, ALAT-i aktiivsuse 3,9-kordne suurenemine üle normivahemiku ülempiiri ja üldbilirubiini 2,4-kordne suurenemine üle normivahemiku ülempiiri. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672 000/μl ja maksimaalne trombotsüütide arv oli 929 000/μl. Kõik juhud taandusid pärast ravi ilma järelnähtudeta.

Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs efektiivne meetod eltrombopaagi organismist eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX05.

Toimemehhanism

Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

(Primaarse) immuuntrombotsütopeenia (ITP) uuringud

Kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277-le ITP-ga patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202-le patsiendile vähemalt ühe aasta vältel. Ühe ravirühmaga II faasi uuringus TAPER (CETB115J2411) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust ja selle võimet tekitada püsivat ravivastust pärast ravi katkestamist 105-l ITP-ga täiskasvanud patsiendil, kellel tekkis ägenemine või kes ei reageerinud ravile esimese rea kortikosteroidiga. Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud RAISE. 197 ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 135) või platseebot (n = 62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise ja trombotsüütide arvu algväärtuse järgi. Eltrombopaagi annust kohandati 6-kuulise raviperioodi jooksul trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena ≤ 25 mg ning 29...53% said 75 mg.

Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada abiravimeid vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said  3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Uuringueelselt oli trombotsüütide arvu mediaan 16 000/μl mõlemas ravirühmas ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000/μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseeborühmas aga püsis trombotsüütide arvu mediaan kogu uuringu kestel < 30 000/μl.

Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000/μl abiravimi puudumisel saavutas 6-kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p < 0,001.

Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide vastus püsis kogu uuringu kestel; 6-kuulise raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52%-l ja 16%-l patsientidest.

Tabel 4 Teisesed efektiivsustulemused uuringus RAISE

Põhilised teisesed tulemusnäitajad Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli  50 000...400 000/µl, keskmine (SD) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest sihtvahemiku piiridesse (50 000...400 000/l), n (%) p-väärtusa < 0,001 Patsiendid, kellel tekkis veritsus (WHO 1...4. raskusaste) mis 106 (79) 56 (93) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 0,012 p-väärtusa Patsiendid, kellel tekkis veritsus (WHO 2...4. raskusaste) mis 44 (33) 32 (53) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtusa Abiravimit vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40) p-väärtusa 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi annust 37 (59) 10 (32) või uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b p-väärtusa a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi. b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid püsivalt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas üle 70% kummagi ravirühma ITP-ga patsientidest mis tahes raskusastme veritsusest (WHO 1. kuni 4. raskusaste) ja üle 20% kliiniliselt olulisest veritsusest (WHO 2. kuni 4. raskusaste). Mis tahes raskusega veritsuse (1. kuni 4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise veritsusega (2. kuni 4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide protsent vähenes ligikaudu 50% algväärtusest ajavahemikul 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul. TRA100773B. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute protsent, mida defineeriti kui ITP-ga patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv  50 000/μl-ni 43. päevaks algväärtusest < 30 000/μl; ravile reageerinuteks loeti patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt trombotsüütide arvu > 200 000/μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks olenemata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 76) või platseebot (n = 38).

Tabel 5 Efektiivsustulemused uuringus TRA100773B

Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsusanalüüsiks sobivad patsiendid, n 73 37

Patsiendid trombotsüütide arvuga  50 000/l pärast kuni 43 (59) 6 (16) 42 päeva kestnud ravi (võrreldes algväärtusega < 30 000/l), n (%) Põhilised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval veritsuse esinemist, n 51 30 Veritsus (WHO 1. kuni 4. raskusaste) n (%) 20 (39) 18 (60) a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi. Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane olenemata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest ( 15 000/μl, > 15 000/μl) randomiseerimise ajal.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega  15000/μl ITP-ga patsientide alarühmas trombotsüütide keskmise arvu sihtväärtust (> 50 000/μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus  15 000/μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest annust 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni.

Avatud kontrollrühmata uuringud REPEAT (TRA108057). Selles avatud korduvannuste uuringus (3 tsüklit 6-nädalast ravi, millele järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et eltrombopaagi korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325). Selles avatud jätku-uuringus, kus eltrombopaagi manustati 302-le ITP-ga patsiendile, said 218 patsienti ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000/μl. Trombotsüütide arvu mediaan 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000/μl, 85 000/μl, 105 000/μl, 64 000/μl, 75 000/μl, 119 000/μl ja 76 000/μl.

TAPER (CETB115J2411). See oli ühe ravirühmaga II faasi uuring ITP-ga patsientidel, keda raviti eltrombopaagiga pärast seda, kui ravi esimese rea kortikosteroididega ei toiminud, sõltumata diagnoosi saamisest möödunud ajast. Kokku kaasati uuringusse 105 patsienti, kellel alustati ravi 50 mg eltrombopaagiga üks kord ööpäevas (25 mg üks kord ööpäevas Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidele). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul vastavalt individuaalsele trombotsüütide arvule eesmärgiga saavutada trombotsüütide arvuks ≥ 100 000/μl.

Uuringusse kaasatud ja vähemalt ühe eltrombopaagi annuse saanud 105-st patsiendist lõpetasid ravi 69 (65,7%) ning 36 patsienti (34,3%) katkestasid ravi varakult.

Püsiva ravivastuse analüüs Esmaseks tulemusnäitajaks oli püsiva ravivastusega patsientide hulk kuni 12. kuuni. Patsientidel, kes saavutasid trombotsüütide arvuks ≥ 100 000/μl ja kelle trombotsüütide arv püsis ≥ 100 000/μl kahe kuu jooksul (ilma väärtusteta alla 70 000/μl), oli võimalik eltrombopaagi annust vähendada ja ravi

lõpetada. Et patsienti saaks pidada püsiva ravivastuse saavutanuks, pidi trombotsüütide arv olema pidevalt ≥ 30 000 /µl, patsiendil ei tohtinud esineda veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist, seda nii ravi vähendamise perioodil kui ka pärast ravi katkestamist kuni 12. kuuni.

Ravi vähendamise kestus oli individuaalne ning sõltus algannusest ja patsiendi ravivastusest. Stabiilsete trombotsüütide väärtuste korral oli soovitatav vähendada annust 25 mg haaval iga kahe nädala järel. Pärast seda, kui ööpäevane annus oli olnud kaks nädalat 25 mg, manustati 25 mg annust ülepäeviti täiendava kahe nädala jooksul ja seejärel ravi lõpetati. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel toimus ravi vähendamine väiksemate, 12,5 mg koguste kaupa igal teisel nädalal. Haiguse retsidiveerumisel (määratleti kui trombotsüütide arvu < 30 000 /µl) alustasid patsiendid uut ravikuuri eltrombopaagiga sobivas algannuses.

89 patsienti (84,8%) saavutasid täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥ 100 000 /µl) (aste 1 tabelis 6); 65 patsienti (61,9%) säilitasid täieliku ravivastuse vähemalt 2 kuu jooksul, kusjuures trombotsüütide arv ei langenud alla 70 000 /µl (aste 2 tabelis 6). Neljakümne neljal patsiendil (41,9%) suudeti eltrombopaagi annust vähendada kuni ravi lõpetamiseni, samal ajal kui trombotsüütide arv püsis ≥ 30 000 /µl ja veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist ei esinenud (aste 3 tabelis 6).

Uuring täitis esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaag suutis 12. kuuks 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 32-l (30,5%; p < 0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) esile kutsuda püsiva ravivastuse ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (aste 4 tabelis 6). 24. kuuks oli 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 20-l (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) püsiv ravivastus ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (aste 5 tabelis 6).

Püsiva ravivastuse mediaanne kestus pärast ravi katkestamist 12. kuuni oli 33,3 nädalat (miinimum-maksimum: 4...51) ja püsiva ravivastuse mediaanne kestus pärast ravi katkestamist kuni 24. kuuni oli 88,6 nädalat (miinimum-maksimum: 57...107).

Pärast eltrombopaagi annuse vähendamist ja ravi lõpetamist kadus ravivastus 12-l patsiendil, neist 8 alustasid uuesti ravi eltrombopaagiga ja 7-l patsiendil paranes ravivastus.

Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul esines trombemboolseid juhte 6 patsiendil 105-st (5,7%), neist kolmel patsiendil (2,9%) tekkis süvaveenitromboos, ühel patsiendil (1,0%) pindmiste veenide tromboos ja ühel patsiendil (1,0%) siinustromboos; ühel patsiendil (1,0%) esines ajuveresoonkonna sündmus ja ühel patsiendil (1,0%) kopsuemboolia. Kuuest patsiendist 4-l tekkisid 3. või suurema astme trombemboolsed sündmused ning 4 patsiendil esines tõsine trombemboolia. Surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud. Kahekümnel patsiendil 105-st (19,0%) esines enne ravi alustamist kerge kuni raske veritsus. Viiel patsiendil 65-st (7,7%), kes vähendasid raviannust, esines vähendamise ajal kerge kuni mõõdukas veritsus. Raviannuse vähendamise ajal ei esinenud ühtegi rasket veritsust. Kahel patsiendil 44-st (4,5%), kes vähendasid ja katkestasid ravi eltrombopaagiga, tekkisid pärast ravi katkestamist kuni 12 kuu jooksul kerged kuni mõõdukad veritsused. Sel perioodil ei esinenud ühtegi rasket veritsust. Ükski patsient, kes katkestas eltrombopaagi kasutamise ja keda jälgiti teist aastat, ei kogenud teisel aastal veritsust. Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul teatati kahest surmaga lõppenud intrakraniaalsest hemorraagiast. Mõlemad sündmused ilmnesid ravi ajal, aga mitte raviannuse vähendamise ajal. Juhtusid ei peetud uuringuraviga seotuks.

Üldine ohutusanalüüs on kooskõlas varem avaldatud andmetega ning eltrombopaagi kasutamise riski- kasu hinnang ITP-ga patsientidel ei ole muutunud.

Tabel 6 Uuringus TAPER 12. ja 24. kuul (täisanalüüs) püsiva ravivastusega patsientide osakaal

Aste 1: Patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel 89 (84,8) (76,4; 91,0) korral trombotsüütide väärtuse ≥ 100 000/µl Aste 2: Patsiendid, kes säilitasid stabiilse 65 (61,9) (51,9; 71,2) trombotsüütide väärtuse kahe kuu jooksul pärast 100 000/µl väärtuse saavutamist (< 70 000/µl väärtusi analüüsides ei olnud) Aste 3: Patsiendid, kellel eltrombopaagi annuse 44 (41,9) (32,3; 51,9) vähendamise ajal kuni ravi katkestamiseni püsis trombotsüütide väärtus ≥ 30 000/µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 4: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus kuni 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001* Jah

12. kuuni ja kellel trombotsüütide väärtus

püsis ≥ 30 000/µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 5: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus 20 (19,0) (12,0; 27,9)

12. kuust 24. kuuni ja kellel trombotsüütide

väärtus püsis ≥ 30 000/µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud N: patsientide koguarv ravirühmas. See on protsendi (%) arvutamise tehtes nimetaja. n: Patsientide arv vastavas kategoorias. Sagedusjaotuse 95% CI arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodiga. Clopperi-Pearsoni testi kasutati selleks, et kontrollida, kas ravile vastanute osakaal oli > 15%. Esitatakse CI ja p-väärtused * Näitab (ühepoolset) statistilist olulisust 0,05 tasemel. Ravivastuse analüüsi tulemused aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest N = 105 patsiendil viidi läbi ad-hoc analüüs aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest, et hinnata ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kategooria lõikes aja järgi alates diagnoosist (esmaselt diagnoositud ITP < 3 kuud, püsiv ITP 3...< 6 kuud, püsiv ITP 6...≤ 12 kuud ja krooniline ITP > 12 kuud). 49%-l patsientidest (n = 51) oli ITP diagnoos < 3 kuud, 20%-l (n = 21) 3...< 6 kuud, 17%-l (n = 18) 6... 12 kuud ja 14%-l (n = 15) > 12 kuud. Vaheandmete kuupäevani (22. oktoober 2021) said patsiendid eltrombopaagi aja mediaaniga (Q1...Q3) 6,2 kuud (2,3...12,0 kuud). Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan (Q1...Q3) oli 16 000/l (7800...28 000/l). Trombotsüütide arvu vastus, defineeritud kui trombotsüütide arv  50 000/μl vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata, saavutati 84%-l (95% CI: 71; 93%) esmase diagnoosi saanud ITP-ga patsientidest, 91%-l (95% CI: 70; 99%) ja 94%-l (95% CI: 73; 100%) püsiva diagnoosiga ITP-ga patsientidest (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6... ≤ 12 kuud) ja 87%-l (95% CI: 60; 98%) kroonilise ITP-ga patsientidest.

Täieliku ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv  100 000/μl vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata, saavutati 75%-l (95% CI: 60; 86%) esmase diagnoosi saanud ITP-ga patsientidest, 76%-l (95% CI: 53; 92%) ja 72%-l (95% CI: 47; 90%) püsiva diagnoosiga ITP-ga patsientidest (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6...≤ 12 kuud) ja 87%-l (95% CI: 60; 98%) kroonilise ITP-ga patsientidest.

Püsiva vastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv  50 000/μl vähemalt 6 järjestikusel hindamisel 8-st abiravimit vajamata uuringu esimese 6 kuu jooksul, oli 71%-l (95% CI: 56; 83%) esmaselt diagnoositud ITP-ga patsientidest, 81%-l (95% CI: 58; 95%) ja 72%-l (95% CI: 47; 90,3%)

püsiva diagnoosiga ITP-ga patsientidest (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...< 6 kuud ja 6...≤ 12 kuud) ja 80%-l (95% CI: 52; 96%) kroonilise ITP-ga patsientidest.

WHO veritsusskaala (WHO Bleeding Scale) hinnangul ulatus esmase diagnoosi saanud ja püsiva ITP diagnoosiga patsientide osakaal 4. nädalal alates 88%-st kuni 95%-ni võrreldes 37%-st kuni 57%-ni uuringueelselt. Kroonilise ITP-ga patsientidel oli see 93%, võrreldes uuringueelse 73%-ga.

Eltrombopaagi ohutus oli püsiv kõikide ITP kategooriate lõikes ja kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mis defineeriti kui patsientide osakaal, kellel võrdluses platseeboga tekkis ravivastus eltrombopaagile ning trombotsüütide arv oli ≥ 50 000/µl vähemalt 6 nädalal 8-st (abiravimit vajamata), mõõdetuna topeltpimeda randomiseerimisperioodi nädalatel 5…12. Patsiendid olid kroonilise ITP diagnoosiga ja ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal või meditsiinilistel põhjustel ei olnud võimalik jätkata teise ITP raviga ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/µl. Üheksakümmend kaks patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 63) või platseeborühma (n = 29). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (40%) võrreldes platseeborühmaga (3%) (šansside suhe: 18,0 (95% CI: 2,3; 140,9); p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 7).

Tabel 7 Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi kroonilise ITP-ga lastel

Kohort 1 (12…17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%) Kohort 2 (6…11 aastat) 11/26 (42%) 0/13 (0%) Kohort 3 (1…5 aastat) 5/14 (36%) 0/6 (0%) Randomiseerimisperioodil vajas abiravimit statistiliselt oluliselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% (12/63) vs. 24% (7/29), p = 0,032).

Enne uuringu algust teatasid mis tahes veritsustest (WHO 1…4. raskusaste) 71% patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69% platseeborühmas. 12. nädalaks vähenes eltrombopaagi rühmas veritsustest teatamine poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Platseeborühmas teatasid 12. nädalal veritsustest 55% patsientidest.

Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile määratud enne uuringu algust, ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n = 1) või katkestada (n = 7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, vajamata abiravimit.

TRA108062 (PETIT). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 50 000/µl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi nädalate 1…6 jooksul.

Patsientidel diagnoositi ITP vähemalt 6 kuud tagasi ja nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/µl (n = 67). Patsiendid randomiseeriti kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 45) või platseeborühma (n = 22). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (62%) võrreldes platseeborühmaga (32%) (šansside suhe: 4,3 (95% CI: 1,4; 13,3); p = 0,011).

PETIT 2 uuringus esines 20 nädalal 24-st ja PETIT uuringus 15 nädalal 24-st püsiv ravivastus 50%-l esialgse ravivastusega patsientidest.

Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud

Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV-infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati viirusevastaseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b-peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otsese toimega viirusevastaseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kellel trombotsüütide arv oli < 75 000/µl, ning nad jaotati rühmadesse vastavalt trombotsüütide arvule (< 50 000/µl ja ≥ 50 000/µl kuni < 75 000/µl), skriinides HCV RNA-d (< 800 000RÜ/ml ja ≥ 800 000RÜ/ml) ja HCV genotüüpe (genotüüp 2/3 ja genotüüp 1/4/6).

Haiguse näitajad algtasemel olid mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud maksatsirroosiga HCV-ga patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelneval HCV ravi, peamiselt pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500/µl mõlemas ravirühmas: 0,8%-l, 28%-l ja 72%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt < 20 000/µl, < 50 000/µl ja ≥ 50 000/µl.

Uuringud koosnesid kahest faasist – viirusevastase ravi eelne faas ja viirusevastase ravi faas. Viirusevastase ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥ 90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv (≥ 90 000/µl ENABLE 1 uuringus või ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus) saavutati aja mediaaniga 2 nädalat. Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline vastus (sustained virologic response, SVR), mida defineeriti kui protsenti patsientidest, kellel HCV RNA ei olnud määratav 24. nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas HCV uuringus saavutas SVR-i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n = 201, 21%), võrreldes platseeboga (n = 65, 13%) (vt tabel 8). SVR-i saavutanud patsientide osakaal paranes kõigis alarühmades randomiseerimise kihtides (algtaseme trombotsüütide arv (< 50 000 vs. > 50 000), viiruskoormus (< 800 000 RÜ/ml vs. ≥ 800 000 RÜ/ml) ja genotüüp (2/3 vs. 1/4/6)).

Tabel 8 HCV-ga patsientide viroloogiline vastus uuringutes ENABLE 1 ja ENABLE 2

Patsiendid, kes saavutavad 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) trombotsüütide eesmärkarvu ja alustavad viirusevastast ravic Eltrombopaag Platseebo Eltrombopaag Platseebo Eltrombopaag Platseebo Patsientide n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 koguarv, kes alustavad viirusevastase ravi faasi Üldine SVRd 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiini sisaldusf ≤ 35 g/l 11 8 > 35 g/l 25 16 MELD skoorf > 10 18 10 ≤ 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 μg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800…1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna). b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 μg/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800…1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna). c Trombotsüütide eesmärkarv oli ≥ 90 000/µl uuringus ENABLE 1 ja ≥ 100 000/µl uuringus ENABLE 2. Uuringus ENABLE 1 randomiseeriti 682 patsienti viirusevastase ravi faasi, kuid 2 patsienti võtsid nõusoleku tagasi enne viirusevastase ravi alustamist. d p-väärtus < 0,05 eltrombopaag versus platseebo. e 64%-l patsientidest, kes osalesid uuringutes ENABLE 1 ja ENABLE 2, oli genotüüp 1. f Post-hoc analüüs. Uuringute teised sekundaarsed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas viirusevastase ravi märkimisväärselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente (45% vs. 60%, p = < 0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud viirusevastase ravimi annuse vähendamist suurem protsent eltrombopaagiga ravitud patsiente (45% vs. 27%). Ravi eltrombopaagiga lükkas edasi ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi. Raske aplastiline aneemia Eltrombopaagi uuriti üheharulises ühekeskuselises avatud uuringus 43-l raske aplastlise aneemiaga patsiendil, kellel esines ravile allumatu trombotsütopeenia vähemalt ühe eelnenud immunosupressiivse raviga ning kelle trombotsüütide arv oli ≤ 30 000/µl. Enamikul patsientidest ehk 33-l (77%) oli „primaarne ravile halvasti alluv haigus“ ehk definitsiooni järgi puudus varasem arvestatav ravivastus immunospressiivsele ravile. Ülejäänud 10 patsiendil ei tekkinud varasema raviga piisavat trombotsüütide ravivastust. Kõik 10 olid saanud eelnevalt vähemalt 2 immunosupressiivset ravi ning 50% olid saanud eelnevalt vähemalt 3 immunosupressiivset ravi. Välja jäeti patsiendid, kellel oli diagnoositud Fanconi aneemia, asjakohasele ravile allumatu infektsioon, PNH rakuklooni osakaal neutrofiilidest ≥ 50%.

Ravieelne trombotsüütide arvu mediaan oli 20 000/µl, hemoglobiin 8,4 g/dl, neutrofiilide koguarv (ANC) 0,58 x 109/l ja retikulotsüütide koguarv 24,3 x 109/l. Kaheksakümmend kuus protsenti patsientidest sõltusid erütrotsüütide ülekannetest ning 91% patsientidest sõltusid trombotsüütide ülekannetest. Enamik patsiente (84%) oli eelnevalt saanud 2 immunospressiivset ravi. Kolmel patsiendil esinesid enne ravi tsütogeneetilised kõrvalekalded.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogiline vastus hinnatuna pärast 12-nädalast ravi eltrombopaagiga. Hematoloogiline ravivastus kinnitati, kui kehtis üks või rohkem järgmistest kriteeriumitest: 1) trombotsüütide arv suurenes 20 000/µl võrreldes ravieelsega või trombotsüütide arv püsis stabiilsena, olles sõltumatu ülekannetest vähemalt 8 nädala jooksul; 2) hemoglobiinisisalduse suurenemine > 1,5g/dl või erütrotsüütide ülekannete vähenemine ≥ 4 ühiku võrra 8 järjestikusel nädalal; 3) neutrofiilide koguarvu suurenemine 100% võrra või neutrofiilide koguarvu suurenemine > 0,5 x 109/l.

Hematoloogilise ravivastuse määr oli 40% (17/43 patsiendist; 95% CI 25; 56); enamasti esines ühe vereraku tüübi ravivastus (13/17, 76%), samas oli 12. nädalaks tekkinud 3 patsiendil kahe vereraku tüübi ning 1 patsiendil kolme vereraku tüübi ravivastus. Ravi eltrombopaagiga katkestati, kui 16. nädalaks ei olnud tekkinud hematoloogilist ravivastust ega sõltumatust vereülekannetest. Ravivastuse saavutanud patsiendid jätkasid ravi uuringu jätkufaasis. Jätkufaasi kaasati kokku 14 patsienti. Neist üheksa saavutasid mitme vereraku ravivastuse, 4 patsienti 9-st jätkasid ravi ning 5 vähendasid eltrombopaagi annust ja suutsid säilitada ravivastuse (aja mediaan: 20,6 kuud, vahemik: 5,7...22,5 kuud). Ülejäänud 5 patsienti katkestasid ravi, neist kolm tüsistuse tõttu 3. kuu jätku-uuringu visiidil.

Ravi ajal eltrombopaagiga saavutas 59% (23/39) sõltumatuse trombotsüütide ülekannetest (28 päeva ilma trombotsüütide ülekanneteta) ning 27% (10/37) saavutas sõltumatuse erütrotsüütide ülekannetest (56 päeva ilma erütrotsüütide ülekanneteta). Pikim trombotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse mittesaavutanutel 27 päeva (mediaan). Pikim trombotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse saavutanutel 287 päeva (mediaan). Pikim erütrotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse mittesaavutanutel 29 päeva (mediaan). Pikim erütrotsüütide ülekannete vaba periood oli ravivastuse saavutanutel 266 päeva (mediaan).

Üle 50% ravivastusega patsientidest, kes olid ravieelselt sõltuvad vereülekannetest, vähenes nii trombotsüütide kui erütrotsüütide ülekannete vajadus > 80% võrreldes ravieelsega.

Seniste tulemustega on kooskõlas esmased tulemused täiendavast uuringust (uuring ELT116826), mis on käimasolev randomiseerimata II faasi avatud uuring halvast ravile alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel. Piiratud andmed on saadud planeeritud 60 patsiendi asemel 21 patsiendilt, kellest 52% saavutasid 6. kuuks hematoloogilise ravivastuse. 45%-l patsientidest teatati mitme vereraku tüübi ravivastusest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika

Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88 ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC ja C -i väärtused ITP-ga patsientidel on esitatud tabelis 9.

Tabel 9 Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel

Eltrombopaagi annus üks N AUC a, µg.h/ml C a, mg/ml kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39; 58) 3,78 (3,18; 4,49) 50 mg 34 108 (88; 134) 8,01 (6,73; 9,53) 75 mg 26 168 (143; 198) 12,7 (11,0; 14,5) a AUC ja C -i väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmete põhjal. 0…t max III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590-lt HCV-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti andmetega, mis saadi HCV-ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Eltrombopaagi plasma C -i ja AUC väärtused III faasi uuringutesse kaasatud HCV-ga patsientidel on esitatud iga uuritud annuse kohta tabelis 10. Tabel 10 Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% CI) kroonilise HCV-ga täiskasvanutel Eltrombopaagi annus (üks N AUC C kord ööpäevas) (g.h/ml) (g/ml) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C -i väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmetel iga 0… max patsiendi kõrgeimal annusel. Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti vormiga. Eltrombopaagi absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide väljaheitega eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%. Jaotumine Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (> 99,9%), peamiselt albumiiniga. Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini või OATP1B1 substraat.

Biotransformatsioon Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. Samuti tuvastati glükuronisatsiooni ja oksüdatsiooni saadustena vähemtähtsaid metaboliite. In vitro uuringud näitavad, et CYP1A2 ja CYP2C8 vastutavad eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest. Uridiindifosfoglükuronüültransferaas UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumisraja eest. Eritumine Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leidub uriinis metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab ligikaudu 20% annusest. Eltrombopaagi plasmast eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 21...32 tundi.

Farmakokineetilised koostoimed Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annust 50% vähendada.

Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi OATP1B1 substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 mikroM (1,2 μg/ml)). In vitro uuringud on näidanud ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 mikroM (1,2 μg/ml)). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32...36% väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel 60% väiksem kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni häirega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 4.2). Nii mõõduka kui ka raske neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ei ole eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust veel välja selgitatud.

Maksakahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 41% suurem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80...93% suurem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsioonifarmakokineetilist analüüsi 28 tervel täiskasvanul ja 714-l maksafunktsiooni häirega patsiendil (673 HCV-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714 patsiendist oli 642 kerge maksakahjustusega, 67 mõõduka maksakahjustusega ja 2 raske maksakahjustusega. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 87...110% suuremad ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45; 283%) suuremad eltrombopaagi AUC väärtused plasmas ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid ligikaudu 183% (95% CI: 90; 459%) suuremad eltrombopaagi AUC väärtused plasmas. 0… Seetõttu ei soovitata eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor  5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV-ga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88 ITP-ga patsiendil (18 Ida-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritoluga ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 49% suuremad kui mitte-Ida-Aasia päritolu patsientidel, kes kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritolu mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida- ja Kagu-Aasia päritolu patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 55% suuremad kui teistest rassidest patsientidel, kes kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88-l ITP-ga patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 23% suuremad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamata. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HCV-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli naissoost HCV-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 41% suuremad kui meespatsientidel. Vanus Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati farmakokineetika populatsioonianalüüsi alusel: 28 tervet isikut, 673 HCV-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti, kes olid vanusevahemikus 19...74 aastat. Üle 75-aastaste patsientide kohta puuduvad eltrombopaagi kasutamise farmakokineetilised andmed. Eeldatavale mudelile tuginedes on eakatel (≥ 65-aastased) patsientidel ligikaudu 41% suurem eltrombopaagi plasma AUC kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2).

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat)

Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168-l ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes kehamassi suurenedes. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi näivale plasmakliirensile oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida- ja Kagu-Aasia päritolu ITP-ga lastel olid ligikaudu 43% suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused võrreldes mitteasiaatidest patsientidega. ITP-ga tütarlastel oli ligikaudu 25% suurem eltrombopaagi plasma AUC võrreldes meessoost patsientidega. 0… Eltrombopaagi farmakokineetilised omadused ITP-ga lastel on tabelis 11. Tabel 11 Eltrombopaagi farmakokineetiliste omaduste geomeetrilised keskmised (95% CI) tasakaalukontsentratsiooni faasis ITP-ga lastel (manustamine 50 mg üks kord ööpäevas)

Vanus C AUC 12…17 aastat (n = 62) 6,80 103 6…11 aastat (n = 68) 10,3 153 1…5 aastat (n = 38) 11,6 162 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisele post-hoc hinnangule.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel või koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel (sh reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud).

Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ≥ 6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas. Kui ekspositsiooni väärtused olid hiirtel ja rottidel ≥ 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal, ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas, täheldati katarakte vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (manustamisperioodi lõpul vastab ligikaudu 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli 9 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusega 75 mg ööpäevas, AUC põhjal. Noortel rottidel ei täheldatud talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli 5 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal. Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52-nädalast ravi (2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annusega 75 mg/päevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati ka 2-aastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel, kellele manustati annuseid 25, 75 ja

150 mg/kg ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon 1,2 või 0,8 korda suurem täiskasvanutel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 0,6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28-nädalast ja koertel pärast 52-nädalast ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusega 75 mg ööpäevas ning 2 korda suuremad ja võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega sageli kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tähelati hiirtel, rottidel ja koertel annuste kasutamisel, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) või koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt kuni 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (> 10 või 7 korda suuremad maksimaalsest ITP-ga täiskasvanutel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja > 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele ja rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid 2...4 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja ≤ 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg ööpäevas (6 või 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanutel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 4 või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas. Kartsinogeensus ja mutageensus

Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg ööpäevas ja rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas (ekspositsioonide puhul, mis olid kuni 4 või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid, 10 või 8 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 7 korda suuremad HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C -i põhjal). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag vähesel määral positiivne (mutatsioonide sageduse < 3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestel genotoksiline.

Reproduktsioonitoksilisus

Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas (2 korda suurem ITP-ga täiskasvanutel või noorukitel (12...17 aastat) annusega 75 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ja võrdne HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (0,3…0,5 korda suurem ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal), kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg ööpäevas (6 korda suurem ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suurem HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal) manustamisel rottidele seostati eltrombopaagi manustamist embrüoletaalsuse (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus), loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade fertiilsuse uuringus ning kaelaroiete väikese esinemissageduse ja loote kehakaalu vähenemisega embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isasloomade fertiilsust rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (3 korda suurem ITP-ga patsientidel annusega 75 mg ööpäevas ja 2 korda suurem HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal). Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei leitud soovimatuid toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg ööpäevas) ning toimet järglaste (F ) kasvamisele, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmisperioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga rinnapiima kaudu oli tõenäoline. Fototoksilisus In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (10 või 7 korda suurem ITP-ga täiskasvanutel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 5 korda suurem HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal) või silmade fototoksilisuse ilmingud (≥ 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel annusega 75 mg ööpäevas ja 3 korda suurem HCV-ga patsientidel annusega 100 mg ööpäevas saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel Võõrutuseelsetel rottidel täheldati mittetalutavate annuste korral silma hägustumist. Talutavates annustes silma hägustumist ei täheldatud (vt eespool alalõik „Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus“). Seega, võttes arvesse AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa välistada eltrombopaagiga seotud katarakti teket lastel. Võrreldes ITP-ga lapsi ja täiskasvanuid, ei viita ükski noorte rottide leid eltrombopaagi suuremale toksilisusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (PH 101) (E460(i)) Mannitool (E421) Povidoon Mikrokristalliline tselluloos (PH 102) (E460(i)) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp B) Kolloidne veevaba ränidioksiid Talk (E553b) Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid

Läbisurutava alumiiniumfooliumiga alumiiniumblistrid (OPA/Al/PVC) karbis, mis sisaldab 14, 28, 30, 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Läbisurutava alumiiniumfooliumiga alumiiniumist üksikannuselised blistrid (OPA/Al/PVC) karbis, mis sisaldab 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1189025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025