RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag Sandoz 12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Eltrombopag Sandoz 12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 12,5 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 50 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 75 mg eltrombopaagile.

INN. Eltrombopagum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Eltrombopag Sandoz 12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 29 mg isomaltitooli.

Eltrombopag Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 58 mg isomaltitooli.

Eltrombopag Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 117 mg isomaltitooli. Eltrombopag Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 175 mg isomaltitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Eltrombopag Sandoz 12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranž kuni pruun ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis "I" ja mille läbimõõt on ligikaudu 5,5 mm.

Eltrombopag Sandoz 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumeroosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis "II" ja mille läbimõõt on ligikaudu 8 mm.

Eltrombopag Sandoz 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis "II" ja mille läbimõõt on ligikaudu 10 mm.

Eltrombopag Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane kuni pruun ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis "IV" ja mille läbimõõt on ligikaudu 12 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanutel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanutel, kui trombotsütopeenia tase on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamise või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga peab alustama hematoloogiliste haiguste ja kroonilise C-hepatiidi ning selle komplikatsioonide ravikogemusega arst ja toimuma tema järelevalve all.

Annustamine

Eltrombopaagi annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaagi ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine. Eltombopaagi suukaudse suspensiooni pulber on saadaval teiste kaubamärkide all. Suukaudse suspensiooni pulbri kasutamisel võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide kasutamisel (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi, tuleb 2 nädala jooksul iganädalaselt jälgida trombotsüütide arvu.

Immuunne (primaarne) trombotsütopeenia

Trombotsüütide arvu saavutamiseks ja hoidmiseks tasemel ≥ 50 000/μl tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest. Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1…2 nädala jooksul pärast ravi algust eltrombopaagiga ning langenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi väiksema annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust kohandada, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl, mis on vajalik veritsuse riski vähendamiseks. Annust 75 mg ööpäevas ei tohi ületada.

Kogu ravi kestel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt teha kliinilisi vereanalüüse ja maksafunktsiooni analüüse ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on toodud tabelis 1. Ravi ajal eltrombopaagiga tuleb üks kord nädalas kontrollida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu, ja teha perifeerse vere äigepreparaat, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 000/μl vähemalt 4 nädala jooksul). Seejärel tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata üks kord kuus.

Tabel 1. Eltrombopaagi annuse kohandamine primaarse immuuntrombotsütopeeniaga (primary immune thrombocytopenia, ITP) patsientidel Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/µl pärast vähemalt 2- Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse nädalast ravi annuseni 75 mg ööpäevas*.  50 000/µl kuni  150 000/µl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP > 150 000/µl kuni  250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, > 250 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide

* - Patsientide korral, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ♦ - Patsientide korral, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12,5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti.

Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP ravimitele. Meditsiinilisel vajadusel tuleb muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida ravi ajal eltrombopaagiga trombotsüütide arvu ülemäärast suurenemist.

Oodata tuleb vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide vastusele, enne kui saab kaaluda uut annuse kohandamist.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud tasemeni, millest piisab kliiniliselt olulise veritsuse vältimiseks. Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise otsuse teeb individuaalselt raviarst. Patsiente, kellel ei ole põrna eemaldatud, tuleb seejuures hinnata splenektoomia suhtes. Pärast ravi lõpetamist on võimalik trombotsütopeenia taasteke (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga (chronic hepatitis C, HCV) seotud trombotsütopeenia Kui eltrombopaagi antakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb ravimite väljakirjutamiseks tutvuda kõikide vastavate kaasuvalt manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtete vastavate ohutusalaste lõikude või vastunäidustustega.

Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1 nädala jooksul pärast eltrombopaagiga ravi alustamist. Eltrombopaagi ravi eesmärk on saavutada viirusevastase ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis oleks kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Viirusevastase ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv tasemel, millega hoitakse ära hemorraagiliste komplikatsioonide risk (tavaliselt ligikaudu 50 000...75 000/μl). Vältida tuleb trombotsüütide arvu > 75 000/μl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest.

Algne raviskeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi 25 mg annusega üks kord ööpäevas. Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga HCV-ga patsientidel või kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada viirusevastase ravi alustamiseks eesmärgiks seatud trombotsüütide arv, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel kohandada 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne viirusevastase ravi alustamist tuleb igal nädal kontrollida trombotsüütide arvu.

Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seetõttu tuleb eltrombopaagi annuse kohest kohandamist vältida (vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust kohandada, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsuse riski 4 (vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb iganädalaselt kontrollida trombotsüütide arvu, kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv, tavaliselt ligikaudu 50 000…75 000/μl. Seejärel tuleb igakuiselt hinnata täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku eesmärkväärtuse, võib kaaluda igapäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Toime ja annuse edasise vähendamise hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat.

Ületada ei tohi annust 100 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas.

Tabel 2. Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV patsientidel antiviraalse ravi ajal

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus 50 000/µl pärast vähemalt 2 nädalat Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse kestnud ravi annuseni 100 mg ööpäevas ≥ 50 000/µl kuni ≤ 100 000/µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust et vältida > 100 000/µl kuni ≤ 150 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, > 150 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide

* - 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas võtvatele patsientidele tuleb kaaluda ravi uuesti alustamisel annustamist 25 mg ülepäeviti. ♦ - Antiviraalse ravi alustamisel võib trombotsüütide arv langeda, seega tuleb eltrombopaagi annuse kohesest vähendamisest hoiduda. Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv suurenenud viirusevastase ravi alustamiseks vajaliku tasemeni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada.

Viirusevastase ravi lõpetamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada, välja arvatud juhul kui on õigustatud teistsugune otsus. Ravi lõpetamise vajaduse tingivad ka trombotsüütide arvu liigne ravivastus ja või olulised muutused maksafunktsiooni näitajates.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatusega ja hoolika jälgimise tingimustes, näiteks määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Eltrombopaagi ei tohi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4).

Kui maksakahjustusega ITP-ga patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 3-nädalase intervalli möödumist.

Kroonilise HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel, kellel on kerge maksafunktsiooni kahjustus (Childi-Pugh’ skoor ≤ 6) ei ole vaja annust kohandada. Kroonilise HCV-ga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 2-nädalase intervalli möödumist.

Antiviraalset ravi saavatel trombotsütopeenilistel HCV patsientidel on suurenenud risk kõrvalnähtude tekkeks, sh maksa dekompensatsioon ja trombemboolia ning invasiivse protseduuri ettevalmistamiseks eltrombopaagiga ravitud trombotsütopeenilistel patsientidel, kellel on kaugelearenenud krooniline maksahaigus, on suurem risk trombemboolia juhtude tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP-ga patsientidel on andmeid vähe ning üle 86-aastaste ITP-ga patsientidega puuduvad kliinilised kogemused. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole tuvastanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate isikute suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV-ga patsientidel on eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud andmed. Nendel patsientidel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4). Ida-Aasia ja Kagu-Aasia patsiendid Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga täiskasvanutel ja lastel, sealhulgas ka maksakahjustusega patsiendid, tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Pidevalt tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ja järgida edasise annuse muutmise standardkriteeriume.

Lapsed Eltrombopag Sandozt ei ole soovitatav kasutada ITP-ga lastel vanuses alla 1 aasta, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV-ga seotud trombotsütopeeniaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus raske aplastilise aneemiaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiide, piimatooteid (või teisi kaltsiumisisaldusega toiduaineid) või polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid mineraalainete preparaate (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi kombinatsioonis interferooniga põhinevat ravi saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel HCV patsientidel (defineeritud madal albumiini tase ≤ 35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (MELD, Model for End Stage Liver Disease) skoor ≥ 10) on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, sh potentsiaalselt letaalne maksa dekompensatsioon ja trombemboolia. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühmaga üldiselt ravis saadav kasu (proportsioon patsientidest, kes saavutasid püsiva viroloogilise ravivastuse [SVR]) võrreldes platseeboga mõõdukas. Nendel patsientidel tohib eltrombopaag-ravi alustada ainult arst, kellel on kaugelearenenud HCV ravis kogemus ning ainult juhul, kui trombotsütopeenia riskid või antiviraalse ravi mitterakendamine nõuavad sekkumist. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, on vajalik nende patsientide hoolikas jälgimine.

Kombinatsioon otseselt toimivate antiviraalsete ravimitega

Kroonilise C-hepatiit infektsiooni raviks näidustatud otseselt toimivate antiviraalsete ravimitega kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksatoksilisuse risk Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni häireid ja tõsist hepatotoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiini sisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning üks kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib viia indirektse hüperbilirubineemiani. Bilirubiinisisalduse suurenemise korral tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Kõrvalekallete ilmnemisel maksafunktsiooni analüüsides tuleb neid korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni jälgida kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT aktiivsus suureneb (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri normaalse maksafunktsiooniga patsientidel või ≥ 3 korda üle algväärtuse või > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri patsientidel, kellel on transaminaaside väärtused ravieelselt suurenenud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus on väiksem) ning on:

• progresseeruv või
• püsib  4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini tõus või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele on vajalik ettevaatus. ITP-ga patsientidel tuleb kasutada väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele on vajalik patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga)

Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: jälgida tuleb patsiente, kellel on väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor on algtasemel ≥ 10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ravi ajal alfainterferooniga. Kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel esines maksa dekompensatsiooni (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühma üldise tasemega ravist saadava kasu (püsiva viroloogilise ravivastuse [SVR] saavutanud patsientide osakaal) erinevus platseebost mõõdukas. Nendele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast kasu/riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada siis, kui viirusevastane ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu.

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused

Platseebokontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeenilised HCV-ga patsiendid said interferoonil põhinevat ravi (n = 1439), täheldati 38-l eltrombopaagi saanud patsiendil 955-st (4%) ja 6-l platseebot saanud patsiendil 484-st (1%) trombemboolilisi tüsistusi (TEE). Teatatud trombootilised/trombemboolilised tüsistused sisaldasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TEE-dest olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõpuks. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Mingit spetsiifilist ajalist seost ravi alustamise ja TEE juhu vahel ei täheldatud. Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks kui nendel, kellel albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda 7 suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Sellistele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TEE nähtude ja sümptomite suhtes.

On leitud, et TEE risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. Trombemboolilised tüsistused tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombootiline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivse protseduuri ettevalmistamisel. ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolia juhte väikese ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskifaktorid, sealhulgas, kuid mitte ainult pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud (nt ATIII puudus, antifosfolipiidi sündroom), suur vanus, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur/trauma, ülekaal ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärgiks seatud taseme (vt lõik 4.2) Riski/kasu suhet tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on risk mis tahes etioloogiaga trombemboolilise juhu (TEE) tekkeks.

Kuigi ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia kliinilises uuringus ei täheldatud TEE juhte, ei tohi selles patsiendirühmas nende tekkeriski piiratud hulga ravi saanud patsientide tõttu välistada. Kuna raske aplastilise aneemia patsientidel on näidustatud kõrgeim kinnitatud annus (150 mg/ööpäevas) ja võttes arvesse kõrvaltoime iseloomu, võib selles patsiendirühmas eeldada TEEde esinemist.

Eltrombopaagi tohib kasutada ITP-ga maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) patsientidel ainult juhul, kui oodatud kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse

sobivaks, on eltrombopaagi manustamisel maksakahjustusega patsientidele vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist

Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi ärajätmist taastub trombotsüütide arvu algtase enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb verejooksurisk ning mõnedel juhtudel võib tekkida verejooks. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järgselt kontrollida üks kord nädalas 4 nädala jooksul.

HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel seedetrakti veritsuste suuremast esinemissagedusest, sh tõsistest ja letaalsetest juhtudest. Ravi katkestamise järgselt tuleb patsiente jälgida seedetrakti veritsuse mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes.

Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk

Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või selle progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud.

Enne eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb üks kord kuus hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga. Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või 8 tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsia tegemist, sh uurimist fibroosi suhtes.

Olemasoleva müelodüsplastilise sündroomi (MDS) progresseerumine

TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et nad stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nagu müelodüsplastiliste sündroomide (myelodysplastic syndrome, MDS) progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO-R on ekspresseeritud peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal. TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS-ga patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist ägedaks müeloidleukeemiaks (ÄML).

ITP diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS-i diagnoosi. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja neil, kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

Teiste trombotsütopeeniaga kulgevate seisundite, kaasa arvatud kemoteraapiast põhjustatud trombotsütopeenia või müelodüsplastiliste sündroomide korral ei ole eltrombopaagi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi eltrombopaagi kasutada müelodüsplastilistest sündroomidest tingitud trombotsütopeenia või mis tahes muul põhjusel tekkinud trombotsütopeenia raviks, vaid ainult kinnitatud näidustustel.

Muutused silmades

Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel on täheldatud katarakti teket (vt lõik 5.3). Platseebokontrolliga uuringutes interferooniga ravi saavatel trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel (n = 1439) täheldati 8%-l eltrombopaagi ja 5%-l platseeborühma patsientidest olemasoleva(te) katarakti(de) progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel patsientidel on teatatud võrkkesta verejooksust – enamasti 1. ja 2. raskusaste (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseeborühmas). Verejooksud on tekkinud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide korrapärane oftalmoloogiline jälgimine.

QT/QTc-intervalli pikenemine

QTc-intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel, milles kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet südame repolarisatsioonile. QTc-intervalli pikenemisest on teatatud ITP-ga ja trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc-intervalli pikenemiste kliiniline tähtsus ei ole teada.

Eltrombopaagi toime kadumine

Ravivastuse kadumise korral või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat taset eltrombopaagi soovitatud annusevahemiku kasutamisel, tuleb otsida põhjuslikke tegureid, sh retikuliini suurenenud sisaldust luuüdis.

Lapsed

Ülalloetletud ITP-ga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka laste puhul.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõjutada mõningaid laboratoorseid analüüse. Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ja üldbilirubiini ning kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib kordustestimine mõne muu meetodiga aidata tulemuse õigsust kindlaks teha.

Abiained Isomaltitool Patsiendid, kellel on kaasasündinud fruktoositalumatus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toime teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39 tervele täiskasvanud uuritavale, suurenes rosuvastatiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 103% (90% usaldusvahemik [CI]: 82...126%) ja AUC 55% (90% CI: 42...69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA reduktaasi 0…∞ inhibiitoritega, sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos

eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolikalt statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

OATP1B1 ja BCRP substraadid

Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 substraadid

Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui substraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24 tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) ega 3A4 (midasolaam) substraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid

Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri plasmasisaldus.

Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C -i vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, soovitatav on sagedam kliiniline ja min laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toimed eltrombopaagile Tsüklosporiin

Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor), täheldati eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Manustamine koos 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 25% ja 18%. Manustamine koos 600 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 39% ja 24% võrra. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Trombotsüütide arvu tuleb jälgida iganädalaselt vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul, kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vaja eltrombopaagi annust suurendada. Polüvalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos polüvalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64...76%) ja C 70% (90% CI: 62...76%) võrra. Eltrombopaagi tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiidide, piimatoodete või mineraalainete preparaatide, mis sisaldavad polüvalentseid katioone, manustamist, et vältida eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtliku osalusega uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas viis eltrombopaagi plasma AUC vähenemiseni 17% võrra (90% CI: 6,6...26,6%). Seetõttu

peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. hoolikalt jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral.

CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ning indutseerijad

Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni; kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsiooni.

HCV proteaasi inhibiitorid

Ravimite vastastikuste farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) korduvate annuste manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega (200 mg) ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral.

ITP ravimid

Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2).

Koostoime toiduga

Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni manustamine koos suure kaltsiumisisaldusega toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C -i. Seevastu eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast suure kaltsiumisisaldusega einet või koos väikese kaltsiumisisaldusega einega (< 50 mg kaltsiumi) ei muutnud eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (vt lõik 4.2). Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos standardse suure kalori- ja rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65% võrra. 0…∞ max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos suure kaltsiumisisalduse, mõõduka rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79% võrra. Plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata, 0…∞ max manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne suure kaltsiumisisaldusega eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14% võrra). Väikese kaltsiumisisaldusega (< 50 mg kaltsiumi) toit, sealhulgas puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) puuviljamahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalorsusest ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on vähe. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada.

Eltrombopag Sandozt ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Eltrombopag Sandozt ei soovitata rasestumisvõimelistel naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas eltrombopaag / metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seetõttu ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või jätkata / loobuda ravist Eltrombopag Sandozega, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Inimestel kasutatavate annustega võrdsed annused ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui kaalutakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid võimeid, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ning tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel

Eltrombopag Sandoze ohutust täiskasvanud patsientidel (n=763) hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said Eltrombopag Sandozt ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilis/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniinaminotransferaasi suurenenud sisaldus ja seljavalu. Eltrombopag Sandoze ohutust eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) esitati kahes uuringus (n=171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline, topeltpime ja avatud, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Patsiendid jaotati 2:1 saama Eltrombopag Sandoztt (n=63) või platseebot (n=29) 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul. PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline, astmelise kohordiga, avatud ja topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Patsiendid jaotati 2:1 saama Eltrombopag Sandozt (n=44) või platseebot (n=21) 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanute uuringuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis märgitud ♦-ga. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (esines ≥ 3% ning rohkem kui platseeborühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, orofarüngeaalne valu, hambavalu ja rinorröa.

HCV infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 saanud ravi eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n=805) olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga, mitmekeskuselised uuringud Eltrombopag Sandoze efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV infektsiooniga trombotsütopeenilistel patsientidel, kes olid antiviraalse ravi alustamiseks kõlbulikud. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon

kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said ENABLE 1 2.osas (Eltrombopag Sandozega ravi n=450, platseeboravi n=232) ja ENABLE 2 (Eltrombopag Sandozega ravi n=506, platseeboravi n=252) topeltpimedalt uuringuravimit. Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, Eltrombopag Sandoz n=955 ja platseebo n=484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilis/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid: peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, sügelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja turse.

Raske aplastiline aneemia lastel Eltrombopaagi ohutust ravile halvasti alluva/ägeneva raske aplastilise aneemiaga lastel (kohort A; n =

14) või varem ravimata raske aplastilise aneemiaga lastel (kohort B; n = 37) hinnatakse käimasolevas

avatud kontrollrühmata üksikpatsiendi annuse tõstmise uuringus (kokku N=51) (uuringu üksikasjade jaoks vt lisaks lõik 5.1). Erilist huvi pakkuvatest kõrvaltoimetest, sealhulgas äge neerukahjustus, maksatoksilisus, trombemboolsed tüsistused ja klonaalne evolutsioon või tsütogeneetiline kõrvalekalle, teatati vastavalt 29-l (56,9%), 39-l (76,5%), 2-l (3,9%) ja 1-l (2,0%) patsienditest. 16 Üldiselt olid eltrombopaagi puhul raske aplastilise aneemiaga lastel täheldatud kõrvaltoimete sagedused, tüübid ja raskusastmed kooskõlas täiskasvanute raske aplastilise aneemia puhul täheldatud kõrvaltoimetega.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringus (N=763), ITP-ga laste uuringus (N=171), HCV uuringus (N=1520) ja raske aplastilise aneemia uuringutes (N=43), laste raske aplastilise aneemia uuringutes (N=51) ning turuletulekujärgsetes teatistes esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Iga kõrvaltoime vastav sageduskategooria põhineb järgneval konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ITP uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit♦ , ülemiste hingamisteede infektsioon♦ infestatsioonid Sage Farüngiit, gripp, suuõõne herpes, kopsupõletik, sinusiit, Hea-, pahaloomulised Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, trombotsütopeenia, häired hemoglobiinisisalduse vähenemine, leukotsüütide arvu Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Ülitundlikkus häired Ainevahetus- ja Sage Hüpokaleemia, söögiisu langus, vere kusihappesisalduse toitumishäired tõus Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpesteesia, somnolentsus, migreen

Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, ähmane nägemine, silmavalu, Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu, vertiigo kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, kardiovaskulaarne Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hematoom, kuumahood Respiratoorsed, Väga sage Köha♦ rindkere ja Sage Orofarüngeaalne valu ♦ , rinorröa♦ mediastiinumi häired Aeg-ajalt Kopsuemboolia, kopsuinfarkt, ebamugavustunne ninas, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede Väga sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine† häired Sage Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine†, Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine sügelus, kahjustused petehhiad Lihaste, luustiku ja Väga sage Seljavalu sidekoe kahjustused Sage Lihasvalu, lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu, luuvalu Neerude ja kuseteede Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, häired trombootiline mikroangiopaatia neerupuudulikkusega‡ Reproduktiivse Sage Menorraagia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Palavik*, rindkerevalu, asteenia manustamiskoha * Väga sage ITP-ga lastel reaktsioonid Aeg-ajalt Kuumatunne, verejooks veenipunktsiooni kohas, Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine

Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus protseduuri tüsistused ♦ Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringutest. † Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega. ‡ Koondtermin eelisterminite äge neerupuudulikkus ja neerupuudulikkus kohta

HCV uuringu populatsioon (kombineeritult antiviraalse interferooni ja ribaviriini raviga)

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, infestatsioonid bronhiit, nasofarüngiit, gripp, suuherpes

Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised maksakasvajad täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Aneemia häired Ainevahetus- ja Väga sage Söögiisu vähenemine toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Kae, reetina eksudaat, kuivad silmad, silmavalgete kollasus, Kõrva ja labürindi Sage Vertiigo kahjustused Südame häired Sage Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, diarröa Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, naha kollasus, ravimist tingitud Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sügelus kahjustused

Lihaste, luustiku ja Väga sage Müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia neerupuudulikkusega†, häired düsuuria Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, jõuetus, külmavärinad manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Vere bilirubiini sisalduse tõus, kehakaalu langus, † Koondtermin eelisterminite oliguuria, neerupuudulikkus ja neerukahjustuse kohta

Raske aplastilise aneemia uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi Sage Neutropeenia, põrnainfarkt häired Ainevahetus- ja Sage Raua ülekoormus, söögiisu langus, hüpoglükeemia, söögiisu toitumishäired tõus Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, katarakt, silma sügelus, hägune nägemine, Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha, suuõõne-neelu valu, rinorröa mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, igemete veritsus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaaside taseme tõus Naha ja nahaaluskoe Sage Petehhiad, lööve, sügelus, urtikaaria, kolded nahal, kahjustused makulaarne lööve Lihas-skeleti ja sidekoe Väga sage Liigesevalu, jäsemete valu, lihasspasmid kahjustused Sage Seljavalu, lihasvalu, luuvalu

Neerude ja kuseteede Sage Uriini värvuse muutus häired Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik, värinad manustamiskoha Sage Asteenia, perifeerne turse, üldine halb enesetunne reaktsioonid Uuringud Sage Vere kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused

Kolmes platseebokontrolliga ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanute seas (n=446) 17 patsiendil kokku 19 trombemboolilist tüsistust, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n=6), kopsuemboolia (n=6), äge müokardiinfarkt (n=2), ajuinfarkt (n=2), emboolia (n=1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n=288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast kaks nädalat kestnud ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) seitse portaalveeni süsteemi trombemboolset tüsistust ning platseeborühmas tekkis kahel patsiendil 145-st (1%) kolm trombemboolset tüsistust. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombemboolne tüsistus trombotsüütide arvu >200 000/μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis trombemboolne tüsistus, ei tehtud kindlaks spetsiifilisi riskifaktoreid peale trombotsüütide arvu >200 000/μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeenilistel HCV patsientidel täheldati eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484st (1%) raviga seotud kõrvalnähte (TEE). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedasem TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus <1% platseebot saanutest). Patsientidel, kellel oli madal albumiini tase (≤35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kellel albumiini tase oli kõrgem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega.

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel)

Tsirroosiga kroonilise HCV patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks alfainterferoonravi ajal. Kahes kontrollitud kliinilises uuringus trombotsütopeeniliste HCV patsientidega teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli madal albumiini tase (≤35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvalnähu tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4). Hepatotoksilisus

Eltrombopaagi kontrollitud kliinilistes uuringutes ITP patsientidega täheldati alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.4).

Need leiud olid enamasti kerged (1...2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni langusele viitavaid sümptomeid. Kolmes platseebokontrollitud ITP-ga täiskasvanute uuringus tekkisid ühel platseeborühma ja ühel eltrombopaagi rühma patsiendil 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Kahes platseebokontrollitud ITP-ga laste

(vanuses 1 kuni 17 aastat) kliinilises uuringus, teatati ALAT suurenemisest  3 korda üle normi ülemise piiri (x ULN) eltrombopaagi rühmas 4,7 % ja platseeborühmas 0 % patsientidest. HCV-ga patsientide kahes kontrolliga uuringus teatati ALAT-i või ASAT-i ≥ 3 × ULN näitajast 34%-l eltrombopaagi ja 38%-l platseeborühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriinraviga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini ≥ 1,5 × ULN näitajast 76%-l eltrombopaagi ja 50%-l platseeborühmas.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

Kolmes platseebokontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu ajutist vähenemist algväärtusest madalamate tasemeteni vastavalt 8% ja 8% uuritavatest eltrombopaagi ja platseebo rühmades (vt lõik 4.4).

Suurenenud retikuliini sisaldus luuüdis

Uuringute käigus ei tekkinud ühelgi uuritaval patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv ülemäära suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi suukaudset manustamist, et eltrombopaag kelaatida ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Teatatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ning väsimus. Manustamisele järgnenud 2. ja 18. päeva vahel täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT-i aktiivsuse 1,6-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist, ALAT-i aktiivsuse 3,9-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist ja üldbilirubiini 2,4-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672 000/μl ja maksimaalne trombotsüütide arv oli 929 000/μl. Kõik juhud taandusid ilma järelnähtudeta. Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs eeldatavasti efektiivne meetod eltrombopaagi eritumise suurendamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX05.

Toimemehhanism

Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Immuunse (primaarse) trombotsütopeenia (ITP) uuringud

Kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277 ITP patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202 patsiendile vähemalt ühe aasta vältel.

Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud

RAISE: 197 ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 135) või platseebot (n = 62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise ja trombotsüütide arvu algtaseme järgi. Eltrombopaagi annust kohandati 6-kuulise raviperioodi jooksul trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena ≤ 25 mg ning 29...53% said 75 mg.

Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada päästvat ravi vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said ≥ 3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Uuringueelselt oli trombotsüütide arvu mediaan mõlemas ravirühmas 16 000/μl ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000/μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseeborühmas aga püsis trombotsüütide arvu mediaan kogu uuringu kestel < 30 000/μl. Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000/μl päästva ravi puudumisel saavutas 6-kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p < 0,001. Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide vastus püsis kogu uuringu kestel; 6-kuulise raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52% ja 16% patsientidest. Tabel 3. Uuringu RAISE teisesed efektiivsuse tulemused

Peamised teisesed tulemusnäitajad

Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli  50 000...400 000/µl, keskmine (SD) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest sihtvahemiku 51 (38) 4 (7) piiridesse (50 000...400 000/l), n (%) p-väärtus a Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 1...4. raskusaste) mis 106 (79) 56 (93) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 106 (79) 56 (93) p-väärtus a Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 2...4. raskusaste) mis 44 (33) 32 (53) tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtus a 0,002 Abiravimit vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40)

p-väärtus a 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi annust või 37 (59) 10 (32) uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b p-väärtus a a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid püsivalt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas üle 70% kummagi ravirühma ITP patsientidest mis tahes raskusastme verejooksust (WHO 1...4. raskusaste) ja üle 20% kliiniliselt olulisest verejooksust (WHO 2...4. raskusaste). Mis tahes raskusega veritsus (1...4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise veritsusega (2...4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide protsent vähenes ligikaudu 50% algväärtusest ajavahemikul 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul. TRA100773B: Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute protsent, mida defineeriti kui ITP patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv 50 000/μl 43. päevaks algväärtusest 200 000/μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks hoolimata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2:1 saama eltrombopaagi (n=76) või platseebot (n=38).

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused uuringust TRA100773B

Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsuse analüüsiks sobilikud patsiendid, n 73 37 Patsiendid trombotsüütide arvuga 50 000/l pärast kuni 43 (59) 6 (16) 42 päeva kestnud ravi (võrreldes algväärtusega <30 000/l), n (%) <0,001

p-väärtusa Peamised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval verejooksu esinemist, n 51 30 Verejooks (WHO 1...4. raskusaste) n (%) 20 (39) 18 (60) p-väärtusa 0,029 Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi

Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane hoolimata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest (15 000/μl, >15 000/μl) randomiseerimise ajal.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega 15000/μl ITP patsientide alarühmas trombotsüütide arvu mediaani sihtväärtust (>50 000/μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus 15 000/μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni.

Avatud kontrollrühmata uuringud

REPEAT (TRA108057):

Selles avatud korduvate annuste uuringus (3 tsüklit 6 nädalat kestnud ravi, millele järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et eltrombopaag-ravi korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325): Selles avatud jätku-uuringus, eltrombopaagi manustati 302 ITP patsiendile, said 218 patsienti ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000/μl. Mediaanne trombotsüütide arv 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/μl, 119 000/μl ja 76 000/l.

TAPER (CETB115J2411): See oli üheharuline II-faasi uuring, mis hõlmas ITP-ga patsiente, keda raviti eltrombopaagiga pärast seda, kui ravi esmavaliku kortikosteroididega oli ebaõnnestunud, sõltumata diagnoosimisest möödunud ajast. Uuringusse kaasati kokku 105 patsienti, kes alustasid ravi eltrombopaagiga annuses 50 mg üks kord ööpäevas (25 mg üks kord ööpäevas Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu patsientidel). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul individuaalse trombotsüütide arvu alusel eesmärgiga saavutada trombotsüütide arv ≥100 000/µl.

Uuringusse kaasatud 105 patsiendist, kes said vähemalt ühe eltrombopaagi annuse, lõpetas ravi 69 patsienti (65,7%) ja 36 patsienti (34,3%) katkestas ravi enneaegselt.

Püsiva ravivastuse analüüs Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel oli püsiv ravivastus kuni 12. kuuni. Patsientidel, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥100 000/µl ja hoidsid trombotsüütide arvu 2 kuu jooksul ligikaudu100 000/µl tasemel (mitte ühtegi väärtust alla 70 000/µl), võis eltrombopaagi annust vähendada ja ravi katkestada. Selleks, et lugeda patsient edukalt ravivastuse saavutanuks ravi lõppedes, pidi patsient säilitama trombotsüütide arvu ≥30 000/µl, ilma veritsusjuhtumite või abiravimi kasutamiseta, nii ravimi annuse vähendamise perioodil kui ka ravi katkestamisele järgnevalt kuni 12. kuuni.

Annuse vähendamise kestus kohandati individuaalselt sõltuvalt algannusest ja patsiendi ravivastusest. Annuse vähendamise kava kohaselt on soovitatav vähendada annust 25 mg võrra iga kahe nädala järel, kui trombotsüütide arv on olnud stabiilne. Kui ööpäevane annus oli vähendatud 25 mg-ni kaheks nädalaks, manustati 25 mg seejärel üle päeva kahe nädala jooksul kuni ravi lõpetamiseni. Ida- ja Kagu- Aasia päritolu patsientide puhul tehti annuse vähendamist väiksemate sammudega, 12,5 mg võrra iga kahe nädala järel. Kui tekkis retsidiiv (trombotsüütide arv <30 000/µl), pakuti patsientidele uut eltromboopagi ravikuuri sobiva algannusega.

89 patsienti (84,8%) saavutas täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥100 000/µl) (1. etapp, tabel 6) ning 65 patsienti (61,9%) säilitasid täielikku ravivastust vähemalt 2 kuud ilma trombotsüütide arvu langemiseta alla 70 000/µl (2. etapp, tabel 6). 44 patsienti (41,9%) suutsid vähendada eltrombopaagi annust kuni ravi lõpetamiseni, säilitades samal ajal trombotsüütide arvu ≥30 000/µl ilma veritsusjuhtumite või ilma abiravimi kasutamiseta (3. etapp, tabel 5). Uuring saavutas oma esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaag suutis esile kutsuda püsiva ravivastuse ravi lõpetamisel ilma veritsusjuhtumite või abiravimi kasutamiseta 12. kuuks 32-l 105-st uuringusse kaasatud patsiendist (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) (4. etapp, tabel 6). 24. kuuks säilitas püsiva ravivastuse ravi lõpetamisel ilma veritsusjuhtumite või abiravimi kasutamiseta 20 patsienti 105-st (19,0%; 95% CI: 12,0, 27,9) (5. etapp, tabel 5).

Püsiva ravivastuse mediaankestus pärast ravi lõpetamist kuni 12. kuuni oli 33,3 nädalat (min-max: 4…51) ning püsiva ravivastuse mediaankestus pärast ravi lõpetamist kuni 24. kuuni oli 88,6 nädalat (min-max: 57…107).

Pärast eltrombopaagravi vähendamist ja ravi katkestamist kadus ravivastus 12 patsiendil, neist 8 alustas uuesti eltrombopaagi võtmist ja 7 patsiendil ravivastus taastus.

Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul esines trombemboolilisi juhtumeid 6 patsiendil 105-st (5,7%), neist 3 patsiendil (2,9%) süvaveenide tromboos, 1 patsiendil (1,0%) pindmiste veenide tromboos ja 1 patsient (1,0%) koges siinuste tromboosi, 1 patsiendil (1,0%) esines ajuveresoonkonna haigus ja 1 patsiendil (1,0%) kopsuemboolia. Kuuest patsiendist 4 patsiendil teatati kolmanda või kõrgema astme trombemboolilistest juhtumitest ja 4 patsiendil teatati tõsisest trombemboolia juhtumist. Surmaga lõppenud juhtumitest ei teatatud.

105-st patsiendist 20-l (19,0%) esines enne annuse vähendamise alustamist ravi ajal kergemaid kuni raskemaid hemorraagiajuhtumeid. 65-st patsiendist, kes alustasid annuse vähendamist, koges 5 (7,7%) kergeid kuni mõõdukaid hemorraagiajuhtumeid vähendamise ajal. Raskeid hemorraagiajuhtumeid vähendamise ajal ei esinenud. 44-st patsiendist, kes vähendasid annust ja lõpetasid eltrombopaagravi, koges 2 (4,5%) kergeid kuni mõõdukaid hemorraagiajuhtumeid pärast ravi lõpetamist kuni 12. kuuni. Selle perioodi jooksul raskekujulisi hemorraagiajuhtumeid ei esinenud. Patsientidest, kes lõpetasid ravi eltrombopaagiga ja sisenesid teise aasta järelkontrolli, ei kogenud keegi teisel aastal hemorraagiajuhtumeid. Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul registreeriti kaks fataalset koljusisest hemorraagiajuhtumit. Mõlemad juhtumid esinesid ravi ajal, mitte annuse vähendamise perioodil. Juhtumeid ei peetud uuringuraviga seotuks.

Üldine ohutusanalüüs on kooskõlas varasemalt avaldatud andmetega ning eltrombopaagi kasutamise riski/kasu suhe ITP-ga patsientidel jäi muutumatuks.

Tabel 5. Uuringus TAPER 12. ja 24. kuul (täisanalüüs) püsiva ravivastusega patsientide osakaal

1. aste: patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel korral 89 (84,8) (76,4; 91,0)

trombotsüütide arvu ≥ 100 000/µl 2. aste: patsiendid, kellel püsis stabiilne trombotsüütide arv 65 (61,9) (51,9; 71,2) 2 kuud pärast väärtuseni 100 000/µl jõudmist (mitte ükski arv < 70 000/µl)

3. aste: patsiendid, kellel oli võimalik eltrombopaagi 44 (41,9) (32,3; 51,9)

annust järk-järgult vähendada kuni ravi lõpetamiseni ja kellel püsis trombotsüütide arv ≥ 30 000/µl, verejooksu ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud 4. aste: patsiendid, kellel ravivastus püsis ravita kuni 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001 Jah 12 kuuni, trombotsüütide väärtus püsis ≥ 30 000/µl, * verejooksu ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud 5. aste: patsiendid, kellel ravivastus püsis ravita 12. kuust 20 (19,0) (12,0; 27,9) kuni 24. kuuni ja kellel trombotsüütide väärtus püsis ≥ 30 000/µl, verejooksu ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud N: patsientide koguarv ravirühmas. See on protsendi (%) arvutamise tehtes nimetaja. n: patsientide arv vastavas kategoorias. Sagedusjaotuse 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodiga. Clopperi-Pearsoni testi kasutati selleks, et kontrollida, kas ravivastusega patsientide osakaal oli > 15%. Esitatakse usaldusvahemiku (CI) ja p-väärtused

* Näitab (ühepoolset) statistilist olulisust 0,05 tasemel.

Ravivastuse analüüsi tulemused ajaliselt alates ITP diagnoosi saamisest N=105 patsiendil viidi läbi ad-hoc analüüs aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest, et hinnata varajast ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kestuse kategooria lõikes (äsja diagnoositud ITP 12 kuud). 49% patsientidel (n=51) oli ITP diagnoos 12 kuud. Vaheandmete kuupäevani (22. oktoober 2021) said patsiendid eltrombopaagi mediaanse ajaga (Q1- Q3) 6,2 kuud (2,3...12,0 kuud). Mediaanne (Q1-Q3) uuringueelne trombotsüütide arv oli 16 000/l (7800...28 000/l).

Trombotsüütide arvu vastus (defineeriti kui trombotsüütide arv 50 000/l vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata) saavutati 84% (95% CI: 71...93%) äsja diagnoosi saanud ITP patsientidel, 91% (95% CI: 70...99%) ja 94% (95% CI: 73...100%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6... ≤12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP patsientidel.

Täieliku ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv 100 000/l vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata, saavutati 75% (95% CI: 60...86%) esmase diagnoosi saanud ITP patsientidel, 76% (95% CI: 53...92%) ja 72% (95% CI: 47...90%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6...≤12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP patsientidel.

Püsiva trombotsüütide vastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv 50 000/l vähemalt 6 järjestikusel hindamisel 8-st abiravimit vajamata uuringu esimese 6 kuu jooksul, oli 71% (95% CI: 56...83%) esmase diagnoosi saanud ITP patsientidel, 81% (95% CI: 58...95%) ja 72% (95% CI: 47...90,3%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6...≤12 kuud) ja 80% (95% CI: 52...96%) kroonilise ITP patsientidel.

WHO veritsuse hindamise skaala (WHO Bleeding Scale) hinnangul ulatus esmase diagnoosi saanud ja püsiva ITP diagnoosiga patsientide proportsioon 4. nädalal alates 88% kuni 95% võrreldes 37% kuni 57% uuringueelselt. Kroonilise ITP patsientidel oli see 93% võrreldes 73% uuringueelselt.

Eltrombopaagi ohutus oli püsiv kõikide ITP kategooriate lõikes ja kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2):

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mida defineeriti kui patsientide osakaal, kellel võrdluses platseeboga tekkis ravivastus eltrombopaagile ning trombotsüütide arv oli ≥50 000/µl vähemalt 6 nädalal 8-st (abiravimit vajamata), mõõdetuna topeltpimendatud randomiseerimisperioodi nädalatel 5 kuni 12. Patsiendid olid kroonilise ITP diagnoosiga ja ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal või meditsiinilistel põhjustel ei olnud võimalik jätkata teise ITP raviga ning kelle trombotsüütide arv oli <30 000/µl. Üheksakümmend kaks patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2:1) vastavalt kas eltrombopaagi (n=63) või platseeborühma (n=29). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (40%) võrreldes platseeborühmaga (3%) (riskisuhe: 18,0 [95% CI: 2,3...140,9]; p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 6).

Tabel 6. Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi ITP-ga lastel

Kohort 1 (12 kuni 17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)

Kohort 2 (6 kuni 11 aastat) Kohort 3 (1 kuni 5 aastat) Randomiseerimisperioodil vajas päästvat ravi statistiliselt oluliselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).

Enne uuringu algust teatati mis tahes veritsustest (WHO 1…4. raskusaste) 71% patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69% platseeborühmas. 12. nädalaks vähenes eltrombopaagi rühmas verejooksudest teatanute osakaal poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Platseeborühmas teatati 12. nädalal verejooksudest 55%-l patsientidest.

Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile määratud enne uuringu algust ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n=1) või katkestada (n=7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, sealjuures vajamata päästvat ravi.

TRA108062 (PETIT):

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥50 000/µl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi nädalate 1 kuni 6 jooksul. Patsientidel diagnoositi ITP vähemalt 6 kuud tagasi ja nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal ning nende trombotsüütide arv oli <30 000/µl (n=67). Patsiendid randomiseeriti kolme vanusekohorti (2:1) vastavalt kas eltrombopaagi (n=45) või platseeborühma (n=22). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (62%) võrreldes platseeborühmaga (32%) (šansside suhe: 4,3 [95% CI: 1,4...13,3]; p = 0,011).

PETIT 2 uuringus esines 20 nädalal 24-st ja PETIT uuringus 15 nädalal 24-st püsiv ravivastus 50%-l esialgse ravivastusega patsientidest. Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud

Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati antiviraalseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b- peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otseselt toimivaid antiviraalseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kellel trombotsüütide arv oli <75 000/µl ning nad jaotati gruppidesse vastavalt trombotsüütide arvule (<50 000/µl ja ≥50 000/µl kuni <75 000/µl), skriinides HCV RNA (<800 000 IU/ml ja ≥800 000 IU/ml), ja HCV genotüüpe (genotüüp 2/3, ja genotüüp 1/4/6).

Algtasemel olid haiguse näitajad mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud tsirroosiga HCV patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelneval HCV ravi, peamiselt pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500/µl mõlemas

ravirühmas: 0,8%, 28% ja 72% uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt <20 000/µl, <50 000/µl ja ≥50 000/µl.

Uuringud koosnesid kahest faasist – viirusevastasele ravile eelnev faas ja viirusevastase ravi faas. Viirusevastase ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥100 000/µl ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv (≥90 000/µl ENABLE 1 uuringus või ≥100 000/µl ENABLE 2 uuringus) saavutati mediaaniga 2 nädalat.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline vastus (SVR), mida defineeriti kui protsent patsientidest, kellel HCV-RNA ei olnud määratav 24. ndal nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas uuringus saavutas SVR’i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n=201, 21%) võrreldes platseebot saanutega (n=65, 13%) (vt tabel 7). SVR’I saavutanud patsientide osa oli parem kõigis alagruppides randomiseerimise kihtides (algtaseme trombotsüütide arv (<50 000 vs >50 000), viiruse hulk (<800 000 IU/ml vs ≥800 000 IU/ml) ja genotüüp (2/3 vs 1/4/6)).

Tabel 7. HCV patsientide viroloogiline vastus ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus

Patsiendid, kes saavutavad eesmärgiks 1,439/1,520...95 680/715 (95%) 759/805 (94%) seatud trombotsüütide arvu ja alustavad antiviraalse raviga

Patsientide koguarv, n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253 kes alustavad antiviraalse ravi faasi Üldine SVRd 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiini tasemedf ≤ 35g/l 11 8 > 35g/l 25 16 MELD skoorf ≥ 10 18 10 < 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 mikrogrammi üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna) b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 mikrogrammi/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüübile 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna) c Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv oli ≥ 90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus. ENABLE 1 uuringus randomiseeriti 682 patsienti antiviraalse ravi faasi, kuid 2 patsienti keeldusid osalemisest enne antiviraalse ravi alustamist. d p-väärtus <0,05 eltrombopaag versus platseebo e 64% patsientidest, kes osalesid ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus, oli genotüüp 1

f Post-hoc analüüs

Uuringute teised sekundaarsed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas märkimisväärselt väiksem arv eltrombopaagiga ravitud patsiente antiviraalse ravi (45% vs 60%, p = <0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud suurem proportsioon eltrombopaagiga ravitud patsiente mingisugust antiviraalse ravimi annuse vähendamist (45% vs 27%). Ravi eltrombopaagiga pikendas ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eltrombopaagiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta sekundaarse trombotsütopeenia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Lapsed

Suukaudse eltrombopaagi efektiivsust 2...17-aastastel ravile halvasti alluva/ägeneva (kohort A; n = 14) või varem ravimata (kohort B; n = 37) raske aplastilise aneemiaga lastel hinnatakse käimasolevas avatud kontrollrühmata üksikpatsiendi annuse tõstmise uuringus (kokku N=51) (uuring CETB115E2201) (vt lisaks lõik 4.2). Kohort A koosnes 14 ravile halvasti alluva (6 patsienti) või ägeneva (8 patsienti) raske aplastilise aneemiaga patsiendist. Need 14 patsienti said ühte kahest ravivõimalusest: 1) eltrombopaag ja hobuse antitümotsüüt globuliin (horse anti-thymocyte globulin, hATG)/tsüklosporiin A (Cyclosporine A, CsA) või 2) eltrombopaag ja CsA. Kohordis B raviti 37 immunosupressiivset ravi varem mittesaanud raske aplastilise aneemiaga patsienti lisaks eltrombopaagile ka hATG ja CsA-ga. Ravi kestus oli 26 nädalat, millele järgnes 52-nädalane jälgimisperiood.

Eltrombopaagi algannus oli 25 mg ööpäevas patsientidel vanuses 1...<6 aastat ja 50 mg ööpäevas patsientidel vanuses 6...<18 aastat, olenemata etnilisest kuuluvusest. Üksikpatsiendi annuse suurendamine oli lubatud iga kahe nädala tagant kuni patsient oli kas saavutanud soovitud trombotsüütide arvu või maksimaalse annuse (150 mg), olenevalt sellest kumb saabus varem.

Esmane eesmärk oli iseloomustada eltrombopaagi farmakokineetikat suurima individuaalse tasakaalukontsentratsiooni korral (vt lõik 5.2). Teisesed efektiivsuse eesmärgid olid üldise ravivastuse määra (overall response rate, ORR), trombotsüütide ravivastuse määra (platelet response rate, PRR) ning trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannetest sõltumatuse hindamine.

ORR määratleti patsientide osakaaluna, kellel oli kas täielik ravivastus (complete response, CR) või osaline ravivastus (partial response, PR). Täielikku ravivastust määratleti kui sõltumatust trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannetest, normaalset vanusest sõltuvat hemoglobiini, 100 x 109/l ja neutrofiilide koguarv > 1,5 x 109/l. Osaliseks ravivastuseks peeti vastavust vähemalt kahele või enamale järgmistest kriteeriumitest: retikulotsüütide koguarv > 30 x 109/l, trombotsüütide arv > 30 x 109/l, neutrofiilide koguarv > 0,5 x 109 /l üle algtaseme koos sõltumatusega vereülekannetest vähemalt 28 päeva trombotsüütide ja 56 päeva erütrotsüütide ülekande puhul. PRR määratleti kui patsientide osakaal, kellel oli kas täielik ravivastus või osaline ravivastus. Täieliku ravivastuse kriteeriumiks peeti trombotsüütide arvu > 100 x 109 /l. Osalise ravivastuse kriteeriumiks peeti trombotsüütide arvu > 30 x 109/l. Kogu populatsiooni mediaanne vanus oli 10 aastat (vahemik: 2...17 aastat), 54,9% patsientidest olid meessoost ja 58,8% patsientidest olid europiidid. Keskmine kehamassiindeks (KMI) oli 17,9% kg/m2. Uuringus oli 12 patsienti vanuses <6 aastat ja 39 patsienti vanuses 6...<18 aastat.

Kõikide patsientide üldine ravivastuse määr oli 12. nädalal 19,6%, 26. nädalal 52,9%, 52. nädalal 45.1% ja 78. nädalal 45,1%. Üldine ravivastuse määr oli kohordis A üldiselt kõrgem kui kohordis B (vastavalt 71,4% vs 45,9% 26. nädalal). Trombotsüütide ravivastuse määr oli 12. nädalal 47,1%, 26. nädalal 56,9%, 52. nädalal 51,0% ja 78. nädalal 49,0%.

28 patsienti (kohort A: 7 patsienti ja kohort B: 21 patsienti) 42-st, kes olid enne ravi alustamist sõltuvad erütrotsüütide ülekannetest, saavutasid uuringu jooksul vereülekannetest sõltumatuse vähemalt 56

päevaks. Andmete kogumise lõppkuupäeva (22. aprill 2022) seisuga oli 34 patsiendil keskmine pikim erütrotsüütide ülekannetest vaba periood 264 päeva (vahemik: 58...1074), kohordis A 321 päeva (vahemik: 185...860 päeva) ja kohordis B 259 päeva (vahemik: 58...1074 päeva). 33 patsienti (kohort A: 8 patsienti ja kohort B: 25 patsienti) 43-st, kes olid enne ravi alustamist trombotsüütide ülekandest sõltuvad, saavutasid uuringu jooksul sõltumatuse trombotsüütide ülekannetest vähemalt 28 päevaks. Andmete kogumise lõppkuupäeva seisuga oli pikim trombotsüütide ülekannetest sõltumatuse mediaanne väärtus 40 patsiendil 263 päeva (vahemik: 34...1067 päeva), kohordis A 268 päeva (vahemik: 36...860 päeva) ja kohordis B 250 päeva (vahemik: 34...1067).

Ohutusnäitajad olid kooskõlas eltrombopaagi teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8).

Efektiivsusnäitajad ei olnud piisavad, et teha järeldusi eltrombopaagi efektiivsuse kohta raske aplastilise aneemiaga lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88-lt ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC ja C väärtused ITP patsientidel on toodud tabelis 8. Tabel 8. Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel

Eltrombopaagi annus, N AUC a µg x h/ml C a, µg/ml üks kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49) 50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53) 75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5) a AUC( ) ja C väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmete põhjal. 0-τ max Eltrombopaagi plasma kontsentratsiooni-aja andmed, mis koguti III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590 HCV’ga patsiendilt, kombineeriti andmetega, mis saadi HCV’ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Plasma eltrombopaagi C ja AUC väärtused III faasi uuringutesse kaasatud HCV patsientidel on toodud iga uuritud annuse kohta tabelis 9. Tabel 9. Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) kroonilise HCV-ga patsientidel Eltrombopaagi N AUC C annus (1 kord (µg x h/ml) (µg/ml) ööpäevas) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmetel iga patsiendi (0-τ) max kõrgeimal annusel.

Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni

möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti vormiga. Eltrombopaagi (0-) absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide väljaheitega eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%. Jaotumine

Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (>99,9%), peamiselt albumiiniga. Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini või OATP1B1 substraat.

Biotransformatsioon

Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. In vitro uuringud näitavad, et CYP1A2 ja CYP2C8 vastutavad eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest. Uridiindifosfoglükuronüültransferaas UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumisraja eest. Eritumine

Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leidub uriini metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab umbes 20% annusest. Eltrombopaagi plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 21...32 tundi. Farmakokineetilised koostoimed

Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annuse 50% vähendamist.

Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi

OATP1B1, substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro uuringud on näidanud ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud

patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32...36% madalam ja raske neerukahjustusega patsientidel 60% madalam kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni häirega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 4.2). Nii mõõduka kui raske neeru- ja maksafunktsioonihäirega patsientidel ei ole eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust veel kindlaks tehtud. Maksakahjustus

Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 41% kõrgem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80...93% kõrgem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsioonifarmakokineetilist analüüsi 28-l tervel täiskasvanul ja 714-l maksafunktsioonihäirega patsiendil (673 HVC-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714-st patsiendist oli 642 kerge maksakahjustusega, 67 mõõduka maksakahjustusega ja 2 raske maksakahjustusega. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 87...110% kõrgemad ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45...283%) kõrgemad eltrombopaagi AUC väärtused plasmas ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli ligikaudu 183% (95% CI: 90...459%) suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused. Seetõttu ei soovitata eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 5) ITP patsientidel välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV patsientidel tuleb eltrombopaag-ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass

Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88 ITP patsiendil (18 IdaAasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritoluga ITP patsientidel AUC väärtused ligikaudu 49% kõrgemad kui mitte-Ida-Aasia päritoluga patsientidel, kes (0-) kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-Aasia/Kagu-Aasia etnilise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu-Aasiast).

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-/Kagu-Aasia päritoluga patsientidel

eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 55% kõrgemad kui mitte-mongoliidse rassi esindajatel, kes (0-τ) kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises

analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88 ITP patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP patsientidel AUC väärtused ligikaudu 23% kõrgemad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamiseta. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HVC-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli naissoost HCV patsientidel AUC väärtused ligikaudu 41% kõrgemad kui meespatsientidel. Vanus

Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati farmakokineetika populatsioonianalüüsi alusel

• 28 tervet isikut, 673 HCV-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti,

kes olid vanusevahemikus 19...74-aastat. Puuduvad andmed farmakokineetilised andmed eltrombopaagi kasutamise kohta ≥ 75-aastaste patsientidel. Eeldatavale mudelile tuginedes on eakatel (≥65-aastased) patsientidel ligikaudu 41% suurem eltrombopaagi kontsentratsioon plasmas AUC kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat)

Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168 ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes kehamassi suurenedes. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi näivale plasmakliirensile CL/F oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida-Aasia/Kagu- Aasia päritoluga ITP-ga lastel oli ligikaudu 43% suurem eltrombopaagi plasma AUC väärtused võrreldes mitte-mongoliidsete patsientidega. Naissoost ITP-ga lastel oli ligikaudu 25% suurem eltrombopaagi plasma AUC võrreldes meessoost patsientidega. Eltrombopaagi farmakokineetilised omadused ITP-ga lastel on tabelis 10. Tabel 10. Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% CI) ITP-ga lastel (manustamine 50 mg üks kord ööpäevas) Vanus C AUC 12 kuni 17 aastat (n = 62) 6,80 103 6 kuni 11 aastat (n = 68) 10,3 153 1 kuni 5 aastat (n = 38) 11,6 162 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisele post-hoc hinnangule. Plasma eltrombopaagi farmakokineetika andmed, mis on kogutud suurima individuaalse tasakaalukontsentratsiooni annusega 38-lt uuringusse CETB115E2201 kaasatud esimese rea (kohort B) või teise rea (kohort A) raske aplastilise aneemiaga lapselt, on esitatud pärast kohandamist 50 mg annusele ning on toodud tabelis 15. Üldiselt oli eltrombopaagi kliirens madalam ja

plasmakontsentratsioon kõrgem patsientidel vanuses 2 kuni < 6 aastat võrreldes patsientidega vanuses

6 kuni < 18 aastat. Tabel 11 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika näitajad CETB115E2201

uuringus, mis on kohandatud 50 mg annusele, suurima individuaalse annuse kaupa (12. nädalal või hiljem) kohortide ja vanuste lõikes

Ravi Vanuserühm Statistika AUC C Kohort A (N=11) 2...<6 years n 1 1 Kohort B (N=27) 2...<6 years n 6 8 Patiente kokku (N=38) 2...<6 years n 7 9 Kohort A: eltrombopaagi manustati teise rea ravimina, Kohort B: eltrombopaagi manustati esimese rea ravimina

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia ja korduva annuse toksilisus

Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel või koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel, kaasa arvatud reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud.

Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas. Kui ekspositsiooni väärtused olid hiirtel ja rottidel 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal, ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas, täheldati katarakte vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati pesast võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (manustamisperioodi lõpul ligikaudu vastav 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli 9 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist manustades 75 mg/ööpäevas, AUC põhjal. Noortel rottidel ei täheldatud talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli 5 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist, AUC põhjal.

Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52-nädalast ravi (2 korda suurem inimestel

saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annusel 75 mg/päevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati

ka 2-aastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel, kellele manustati annuseid 25, 75 ja 150 mg/kg/ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon 1,2 või 0,8 korda suurem täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 0,6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas.. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28 nädalat ja koertel pärast 52 nädalat ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad ning võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega sageli kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tähelati hiirtel, rottidel ja koertel annuste kasutamisel, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) või koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt kuni 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (>10 või 7 korra suuremad maksimaalsest ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja >4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele ja rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid 2...4 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja ≤2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg/ööpäevas (6 korda või 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg ööpäevas). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg/ööpäevas ja rottidel annustes kuni 40 mg/kg/ööpäevas (ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel

75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal

HCV patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid, 10 korda või 8 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal annusel 75 mg ööpäevas ja 7 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal HCV patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag vähesel määral positiivne (mutatsioonide sageduse <3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestel genotoksiline. Reproduktiivtoksilisus Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas (2 korda suuremad väärtused ITP-ga täiskasvanud inimestel või noorukitel (12...17 aastat) saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg ööpäevas). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (0,3 kuni 0,5 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja HCV patsientidel annusel 100 mg ööpäevas). Kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg ööpäevas (6 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg ööpäevas) manustamisel rottidele seostati eltrombopaag-ravi embrüo letaalsuse (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus), loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade viljakuse uuringus ning kaelaroiete madala esinemissageduse ja loote kehakaalu langusega embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis kui oodatav kasu emale kaalub üles potentsiaalsed kaasuvad riskid lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isasloomade viljakust rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg ööpäevas). Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei leitud soovimatuid toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg ööpäevas) ning toimet järglaset (F ) kasvule, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmise perioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et tõenäoline oli rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga rinnapiima kaudu. Fototoksilisus In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (10 või 7 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 5 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas) või silmade fototoksilisuse ilmingud (4 korda suuremate väärtuste puhul inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel

Mittetalutavate annuste kasutamisel enne ravist võõrutamist täheldati rottidel silma hägustumist.

Talutavate annuste kasutamisel ei täheldatud silma hägustumist (vt ülal alalõiku „Ohutusfarmakoloogia ja korduva annuse toksilisus“). Kokkuvõtteks, võttes arvesse AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa lastel eltrombopaagiga seotud katarakte välistada. Ükski leid noortelt rottidelt ei viita eltrombopaagravi suuremale toksilisusele, kui võrrelda ITP-ga lapsi ja täiskasvanuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Povidoon Isomaltitool (E 953) Kaltsiumsilikaat Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Eltrombopag Sandoz 12,5 mg, 25 mg, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Triatsetiin

Eltrombopag Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Al/PVC-Al blistrid on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 10, 14, 28, 30 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti, üheannuselised blistrid on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 1x10, 1x14, 1x28, 1x30 või 1x84 õhukese polümeerikattega tabletti. Hulgipakend, mis sisaldab 84 (3 pakendit x 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

12,5 mg: 1187425 25 mg: 1187525 50 mg: 1187625 75 mg: 1187725

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026