RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag Krka 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag Krka 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag Krka 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Eltrombopag Krka 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag Krka 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 50 mg eltrombopaagile.

Eltrombopag Krka 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 75 mg eltrombopaagile.

INN. Eltrombopagum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Eltrombopag Krka 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (diameeter ligikaudu 7 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „25“. Eltrombopag Krka 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruun ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (diameeter ligikaudu 10 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „50“.

Eltrombopag Krka 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (diameeter ligikaudu 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „75“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kui trombotsütopeenia tase on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamise või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga peab alustama hematoloogiliste haiguste ja kroonilise C-hepatiidi ning selle komplikatsioonide ravikogemusega arst ja toimuma tema järelevalve all.

Annustamine

Eltrombopaagi annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaagi ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine.

Eltrombopaag on saadaval suukaudse suspensiooni pulbrina teiste kaubanimede all. Suukaudse suspensiooni pulbri kasutamisel võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide kasutamisel (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi tuleb 2 nädala jooksul iganädalaselt jälgida trombotsüütide arvu.

(Primaarne) immuuntrombotsütopeenia

Trombotsüütide arvu saavutamiseks ja hoidmiseks tasemel ≥ 50 000/μl tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest. Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1…2 nädala jooksul pärast ravi algust eltrombopaagiga ning langenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi väiksema annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust kohandada, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl, mis on vajalik veritsuse riski vähendamiseks. Annust 75 mg ööpäevas ei tohi ületada. Kogu eltrombopaagiga ravi kestel tuleb regulaarselt teha kliinilis-hematoloogilised analüüsid ja maksafunktsiooni analüüsid ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on toodud tabelis 1. Ravi ajal eltrombopaagiga tuleb üks kord nädalas kontrollida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu, ja teha perifeerse vere äigepreparaat, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 000/μl vähemalt 4 nädala jooksul). Seejärel tuleb täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata üks kord kuus.

Tabel 1 Eltrombopaagi annuse kohandamine primaarse immuuntrombotütopeeniaga (primary immune thrombocytopenia, ITP) patsientidel Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/μl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse 2-nädalast ravi annuseni 75 mg ööpäevas*. ≥ 50 000/μl kuni ≤ 150 000/μl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi > 150 000/μl kuni ≤ 250 000/μl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et

> 250 000/μl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; suurendada trombotsüütide * Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ♦ Patsientidel, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12,5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti.

Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP ravimitele. Meditsiinilise vajaduse korral tuleb muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida ravi ajal eltrombopaagiga trombotsüütide arvu ülemäärast suurenemist.

Vajalik on oodata vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide vastusele, enne kui saab kaaluda uut annuse kohandamist.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud tasemeni, millest piisab kliiniliselt olulise veritsuse vältimiseks.

Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise otsuse teeb individuaalselt raviarst. Patsiente, kellel ei ole põrna eemaldatud, tuleb seejuures hinnata splenektoomia suhtes. Pärast ravi lõpetamist on võimalik trombotsütopeenia taasteke (vt lõik 4.4). Kroonilise C-hepatiidiga (chronic hepatitis C, HCV) seotud trombotsütopeenia

Kui eltrombopaagi antakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb ravimite väljakirjutamiseks tutvuda kõikide vastavate kaasuvalt manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtete vastavate ohutusalaste lõikude või vastunäidustustega.

Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud suurenema üldiselt 1 nädala jooksul pärast eltrombopaagiga ravi alustamist. Eltrombopaagi ravi eesmärk on saavutada viirusevastase ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis oleks kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Viirusevastase ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv tasemel, millega hoitakse ära hemorraagiliste komplikatsioonide risk (tavaliselt ligikaudu 50 000...75 000/μl). Vältida tuleb trombotsüütide arvu > 75 000/μl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse kohandamisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest.

Algne raviskeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi 25 mg annusega üks kord ööpäevas. Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga HCV-ga patsientidel või kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada viirusevastase ravi alustamiseks eesmärgiks seatud trombotsüütide arv, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel kohandada 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne viirusevastase ravi alustamist tuleb igal nädal kontrollida trombotsüütide arvu. Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda, seetõttu tuleb eltrombopaagi annuse kohest kohandamist vältida (vt tabel 2).

Viirusevastase ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust kohandada, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsuse riski

(vt tabel 2). Viirusevastase ravi ajal tuleb iganädalaselt kontrollida trombotsüütide arvu, kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv, tavaliselt ligikaudu 50 000…75 000/μl. Seejärel tuleb igakuiselt hinnata täisverepilti, sh trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku eesmärkväärtuse, võib kaaluda igapäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Toime ja annuse edasise vähendamise hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat.

Ületada ei tohi annust 100 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas.

Tabel 2 Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV-ga patsientidel viirusevastase ravi ajal

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus < 50 000/μl pärast vähemalt Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse 2-nädalast ravi annuseni 100 mg ööpäevas. ≥ 50 000/μl kuni ≤ 100 000/μl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, et vältida > 100 000/μl kuni ≤ 150 000/μl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et > 150 000/μl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide arvu

* Eltrombopaagi 25 mg üks kord ööpäevas võtvatel patsientidel tuleb kaaluda ravi uuesti alustamisel annustamist 25 mg ülepäeva. ♦ Viirusevastase ravi alustamisel võib trombotsüütide arv langeda, seega tuleb eltrombopaagi annuse kohesest vähendamisest hoiduda.

Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv suurenenud viirusevastase ravi alustamiseks vajaliku tasemeni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada.

Viirusevastase ravi lõpetamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada, välja arvatud juhul kui on õigustatud teistsugune otsus. Ravi lõpetamise vajaduse tingivad ka trombotsüütide arvu liigne ravivastus ja või olulised muutused maksafunktsiooni näitajates. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatusega ja hoolika jälgimise tingimustes, näiteks määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Eltrombopaagi ei tohi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4).

Kui maksakahjustusega ITP-ga patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 3-nädalase intervalli möödumist.

Kroonilise HCV-ga trombotsütopeeniaga patsientidel, kellel on kerge maksafunktsiooni kahjustus (Childi-Pugh’ skoor ≤ 6) ei ole vaja annust kohandada. Kroonilise HCV-ga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 2-nädalase intervalli möödumist.

Kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeeniaga patsientidel, keda ravitakse

eltrombopaagiga, on suurenenud risk kõrvaltoimete, sh maksa dekompensatsiooni ja trombembooliliste tüsistuste (thromboembolic events, TEE), tekkeks kas invasiivseks protseduuriks ettevalmistamisel või HCV-ga patsientidel, kes saavad viirusevastast ravi (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP-ga patsientidel on andmeid vähe ning üle 86-aastaste ITP-ga patsientidega puuduvad kliinilised kogemused. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole tuvastanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate isikute suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV-ga patsientidel on eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud andmed. Nendel patsientidel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Ida- ja Kagu-Aasia patsiendid Ida- ja Kagu-Aasia päritoluga täiskasvanud ja lapspatsientidel, sealhulgas maksakahjustusega patsientidel, tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Pidevalt tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ja järgida edasise annuse muutmise standardkriteeriume.

Lapsed Eltrombopag Krka’t ei ole soovitatav kasutada ITP-ga lastel vanuses alla 1 aasta, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV-ga seotud trombotsütopeeniaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiide, piimatooteid (või teisi kaltsiumisisaldusega toiduaineid) või polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid mineraalainete preparaate (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus eltrombopaagi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi kombinatsioonis interferoonipõhise raviga saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel (defineeritud kui väike albumiinisisaldus ≤ 35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (MELD, Model for End Stage Liver Disease) skoor ≥ 10) on suurem risk kõrvaltoimete, sh potentsiaalselt letaalse maksa dekompensatsiooni ja trombemboolia, tekkeks. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühma üldise tasemega ravist saadava kasu (püsiva viroloogilise ravivastuse [SVR] saavutanud patsientide osakaal) erinevus platseebost mõõdukas. Nendel patsientidel tohib ravi eltrombopaagiga alustada ainult arst, kellel on kogemus kaugelearenenud HCV ravis, ning ainult juhul, kui trombotsütopeenia riskid või viirusevastase ravi mitterakendamine nõuavad sekkumist. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, on vajalik nende patsientide hoolikas jälgimine.

Kombinatsioon otsese toimega viirusevastaste ainetega

Ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis kroonilise C-hepatiidi infektsiooni raviks näidustatud otsese toimega viirusevastaste ainetega ei ole tõestatud.

Maksakahjustuse risk

Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni häireid ja tõsist hepatotoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiini sisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning üks kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib viia indirektse hüperbilirubineemiani. Bilirubiinisisalduse suurenemise korral tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Kõrvalekallete ilmnemisel maksafunktsiooni analüüsides tuleb neid korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni jälgida kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT aktiivsus suureneb (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri normaalse maksafunktsiooniga patsientidel või ≥ 3 korda üle algväärtuse või > 5 korda üle normivahemiku ülempiiri patsientidel, kellel on transaminaaside väärtused ravieelselt suurenenud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus on väiksem) ning on:

• progresseeruv või
• püsib ≥ 4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini suurenemine või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele on vajalik ettevaatus. ITP-ga patsientidel tuleb kasutada väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele on vajalik patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (kasutamisel koos interferooniga)

Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: jälgida tuleb patsiente, kellel on väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor on algtasemel ≥ 10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ravi ajal alfainterferooniga. Kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel esines maksa dekompensatsiooni (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvaltoime tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤ 35 g/l) võrreldes rühma üldise tasemega ravist saadava kasu (püsiva viroloogilise ravivastuse [SVR] saavutanud patsientide osakaal) erinevus platseebost mõõdukas. Nendele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada siis, kui viirusevastane ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu. Trombootilised/trombemboolilised tüsistused

Platseebokontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeenilised HCV-ga patsiendid said interferoonil põhinevat ravi (n = 1439), täheldati 38-l eltrombopaagi saanud patsiendil 955-st (4%) ja 6-l platseebot saanud patsiendil 484-st (1%) trombemboolilisi tüsistusi (TEE). Teatatud trombootilised/trombemboolilised tüsistused sisaldasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TEE-dest olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõpuks. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Mingit spetsiifilist ajalist seost ravi alustamise ja TEE juhu vahel ei täheldatud. Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks kui nendel, kellel albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Sellistele patsientidele tohib

eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TEE nähtude ja sümptomite suhtes.

On leitud, et TEE risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. Trombemboolilised tüsistused tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombootiline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivse protseduuri ettevalmistamisel.

ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolia juhte väikese ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskifaktorid, sealhulgas, kuid mitte ainult pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud (nt ATIII puudus, antifosfolipiidi sündroom), suur vanus, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur/trauma, ülekaal ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärgiks seatud taseme (vt lõik 4.2) Riski/kasu suhet tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on risk mis tahes etioloogiaga TEE tekkeks.

Eltrombopaagi tohib kasutada ITP-ga maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) patsientidel ainult juhul, kui oodatud kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse sobivaks, on eltrombopaagi manustamisel maksakahjustusega patsientidele vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist

Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi ärajätmist taastub trombotsüütide arvu algtase enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb verejooksurisk ning mõnedel juhtudel võib tekkida verejooks. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järgselt kontrollida üks kord nädalas 4 nädala jooksul. HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel seedetrakti veritsuste suuremast esinemissagedusest, sh tõsistest ja letaalsetest juhtudest. Ravi katkestamise järgselt tuleb patsiente jälgida seedetrakti veritsuse mis tahes nähtude ja sümptomite suhtes.

Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk

Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või selle progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud.

Enne eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb üks kord kuus hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga. Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsia tegemist, sh uurimist

fibroosi suhtes.

Olemasoleva müelodüsplastilise sündroomi (MDS) progresseerumine

TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et nad stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nagu müelodüsplastiliste sündroomide (myelodysplastic syndrome, MDS) progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO-R on ekspresseeritud peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal.

TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS-ga patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks (ÄML).

ITP diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS-i diagnoosi. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja neil, kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

MDS-ist tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole Eltrombopag Krka efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi Eltrombopag Krka’t kasutada MDS-ist tingitud trombotsütopeenia raviks.

Silma muutused

Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel on täheldatud katarakti teket (vt lõik 5.3). Platseebokontrolliga uuringutes interferooniga ravi saavatel trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidel (n = 1439) täheldati 8%-l eltrombopaagi ja 5%-l platseeborühma patsientidest olemasoleva(te) katarakti(de) progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel patsientidel on teatatud võrkkesta verejooksust – enamasti 1. ja 2. raskusaste (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseeborühmas). Verejooksud on tekkinud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide korrapärane oftalmoloogiline jälgimine.

QT/QTc-intervalli pikenemine

QTc-intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel, milles kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet südame repolarisatsioonile. QTc-intervalli pikenemisest on teatatud ITP-ga ja trombotsütopeeniaga HCV-ga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc-intervalli pikenemiste kliiniline tähtsus ei ole teada. Eltrombopaagi toime kadumine

Ravivastuse kadumise korral või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat taset eltrombopaagi soovitatud annusevahemiku kasutamisel, tuleb otsida põhjuslikke tegureid, sh retikuliini suurenenud sisaldust luuüdis.

Lapsed

Ülalloetletud ITP-ga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka laste puhul.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõjutada mõningaid laboratoorseid teste. Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ja üldbilirubiini ning kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib tulemuse õigsust aidata kinnitada kordustestimine mõnel muul meetodil.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toimed teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39 tervele täiskasvanud uuritavale, suurenes rosuvastatiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 103% (90% usaldusvahemik [CI]: 82...126%) ja AUC 55% (90% CI: 42...69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA 0…∞ reduktaasi inhibiitoritega, sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolikalt statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). OATP1B1 ja BCRP substraadid Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 substraadid Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui substraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24 tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) ega 3A4 (midasolaam) substraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri plasmasisaldus. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C -i vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, soovitatav on sagedam kliiniline ja min laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toimed eltrombopaagile Tsüklosporiin Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor), täheldati eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Manustamine koos 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 25% ja 18%. Manustamine koos 600 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C -i ja AUC vastavalt 39% ja 24% võrra. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Trombotsüütide arvu tuleb jälgida iganädalaselt vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul, kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vaja eltrombopaagi annust suurendada. Polüvalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen

ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos polüvalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64...76%) ja C 70% (90% CI: 62...76%) võrra. Eltrombopaagi tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiidide, piimatoodete või mineraalainete preparaatide, mis sisaldavad polüvalentseid katioone, manustamist, et vältida eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtliku osalusega uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas viis eltrombopaagi plasma AUC vähenemiseni 17% võrra (90% CI: 6,6...26,6%). Seetõttu peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. hoolikalt jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral. CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ning indutseerijad Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni; kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsiooni.

HCV proteaasi inhibiitorid Ravim-ravimi farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) korduvate annuste manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega (200 mg) ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral.

ITP ravimid Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2).

Koostoime toiduga Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni manustamine koos suure kaltsiumisisaldusega toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C -i. Seevastu eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast suure kaltsiumisisaldusega einet või koos väikese kaltsiumisisaldusega einega (< 50 mg kaltsiumi) ei muutnud eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (vt lõik 4.2). Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos standardse suure kalori- ja rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65% võrra. 0…∞ max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos suure kaltsiumisisalduse, mõõduka rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79% võrra. Plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata, 0…∞ max manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne suure kaltsiumisisaldusega eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14% võrra). Väikese kaltsiumisisaldusega (< 50 mg kaltsiumi) toit, sealhulgas puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) puuviljamahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalorsusest ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Eltrombopag Krka’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Eltrombopag Krka’t ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas eltrombopaag/metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seega ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine / jätkamine Eltrombopag Krka’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel saavutatavatega võrreldavate ekspositsioonide korral ei olnud isaste ega emaste rottide fertiilsus mõjutatud. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui kaalutakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid võimeid, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ning tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel

Eltrombopaagi ohutust hinnati täiskasvanud patsientidel (n = 763) topeltpimedates platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said eltrombopaagi ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja seljavalu. Eltrombopaagi ohutust eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) näidati kahes uuringus (n = 171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline topeltpime avatud randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 63) või platseebot (n = 29) kuni 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul. PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline astmeliste kohortidega avatud topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring. Patsiendid randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 44) või platseebot (n = 21) kuni 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis märgitud ♦-ga. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (esines ≥ 3% ning rohkem kui platseeborühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, orofarüngeaalne valu, hambavalu ja rinorröa.

HCV infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716; 715 sai ravi eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) olid randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga mitmekeskuselised uuringud eltrombopaagi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV infektsiooniga trombotsütopeenilistel patsientidel, kes muus osas vastasid viirusevastase ravi alustamise kriteeriumitele. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said topeltpimedat uuringuravimit ENABLE 1 uuringu 2. osas (eltrombopaag n = 450, platseebo n = 232) ja uuringus ENABLE 2 (eltrombopaag n = 506, platseebo n = 252). Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, eltrombopaag n = 955 ja platseebo n = 484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, kihelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja turse.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringus (N = 763), ITP-ga laste uuringus (N = 171), HCV uuringutes (N = 1520) ning turuletulekujärgsetes teatistes esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedamad kõrvaltoimed esimesena. Iga kõrvaltoime vastav sageduskategooria põhineb järgneval konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ITP uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Nasofarüngiit♦, ülemiste hingamisteede infektsioon♦ Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, vere Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpesteesia, somnolentsus, migreen Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, ähmane nägemine, silmavalu,

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Kõrvavalu, vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, kardiovaskulaarne Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hematoom, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha♦ mediastiinumi häired Sage Orofarüngeaalne valu♦, rinorröa♦ Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine† Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine kihelus, kahjustused petehhiad Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu kahjustused Sage Lihasevalu, lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu, Neerude ja kuseteede häired Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, Reproduktiivse süsteemi ja Sage Menorraagia rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Palavik*, rindkerevalu, asteenia manustamiskoha reaktsioonid * Väga sage ITP-ga lastel Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus protseduuri tüsistused ♦ Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringutest. † Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega.

‡ Koondtermin eelisterminite äge neerupuudulikkus ja neerupuudulikkus kohta

HCV uuringu populatsioon (kombineeritult viirusevastase interferooni ja ribaviriiniga)

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised maksakasvajad täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Isu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Kae, reetina eksudaat, kuivad silmad, silmavalgete Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Vertiigo Südame häired Sage Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired Sage Düspnoe, orofarüngeaalne valu, pingutusdüspnoe, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, ikterus, ravimist tingitud Naha ja nahaaluskoe Väga sage Kihelus kahjustused Sage Nahalööve, naha kuivus, ekseem, kihelev lööve, Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Müalgia kahjustused Sage Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, jäseme valu, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia koos ägeda Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, jõuetus, manustamiskoha reaktsioonid külmavärinad

Uuringud Sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine, kehakaalu † Koondtermin eelisterminite oliguuria, neerupuudulikkus ja neerukahjustus kohta Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused

Kolmes platseebokontrolliga ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanutest (n = 446) 17 patsiendil kokku 19 trombemboolilist tüsistust, milleks olid (esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n = 6), kopsuemboolia (n = 6), äge müokardiinfarkt (n = 2), ajuinfarkt (n = 2), emboolia (n = 1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n = 288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2-nädalast ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) seitse portaalveeni süsteemi trombemboolilist tüsistust ning platseeborühmas tekkis kahel patsiendil 145-st (1%) kolm trombemboolilist tüsistust. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombembooliline tüsistus trombotsüütide arvu > 200 000/μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis trombembooliline tüsistus, ei tehtud kindlaks muid spetsiifilisi riskifaktoreid kui trombotsüütide arv > 200 000/μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeenilistel HCV-ga patsientidel tekkis TEE 955-st eltrombopaagi saanud patsiendist 38-l (4%) ja 484-st platseebot saanud patsiendist 6-l (1%). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedam TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest) (vt lõik 4.4). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks kui nendel, kelle albumiinisisaldus oli suurem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega.

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel)

Maksatsirroosiga kroonilise HCV-ga patsientidel võib ravi ajal alfainterferooniga esineda risk maksa dekompensatsiooni tekkeks. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniliste HCV-ga patsientidel teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli väike albumiinisisaldus (≤ 35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥ 10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvalnähu tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4). Hepatotoksilisus

Eltrombopaagi kontrolliga kliinilistes uuringutes ITP-ga patsientidel täheldati seerumi ALAT-i, ASAT-i aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.4).

Need leiud olid enamasti kerged (1. kuni 2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni kahjustusele viitavaid sümptomeid. Kolmes platseebokontrolliga ITP-ga täiskasvanute uuringus tekkisid ühel platseeborühma ja ühel eltrombopaagi rühma patsiendil 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides. Kahes platseebokontrolliga ITP-ga laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) kliinilises uuringus teatati ALAT-i suurenemisest ≥ 3 × üle normi ülemise piiri (× ULN) eltrombopaagi rühmas 4,7%-l ja platseeborühmas 0%-l patsientidest.

HCV-ga patsientide kahes kontrolliga uuringus teatati ALAT-i või ASAT-i ≥ 3 × ULN näitajast 34%-l eltrombopaagi ja 38%-l platseeborühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriinraviga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini ≥ 1,5 × ULN näitajast 76%-l eltrombopaagi ja 50%-l platseeborühmas.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

Kolmes kontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu ajutist vähenemist algväärtusest väiksemate tasemeteni vastavalt 8% ja 8% uuritavatest eltrombopaagi ja platseebo rühmades (vt lõik 4.4).

Luuüdi suurenenud retikuliinisisaldus

Programmi käigus ei tekkinud ühelgi patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP-ga patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv ülemäära suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolilised tüsistused. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi suukaudset manustamist, et eltrombopaag kelaatida ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2). Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Teatatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine ning väsimus. Manustamisele järgnenud 2. ja 18. päeva vahel täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT-i aktiivsuse 1,6-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist, ALAT-i aktiivsuse 3,9-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist ja üldbilirubiini 2,4-kordne suurenemine normivahemiku ülempiirist. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672 000/μl ja maksimaalne trombotsüütide arv oli 929 000/μl. Kõik juhud taandusid ilma järelnähtudeta.

Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs eeldatavasti efektiivne meetod eltrombopaagi eritumise suurendamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX05.

Toimemehhanism

Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Immuunse (primaarse) trombotsütopeenia (ITP) uuringud

Kahes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277-le ITP-ga patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202-le patsiendile vähemalt ühe aasta vältel. Ühe ravirühmaga II faasi uuringus TAPER (CETB115J2411) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust ja selle võimet tekitada püsivat ravivastust pärast ravi katkestamist 105 ITP-ga täiskasvanud patsiendil, kellel tekkis ägenemine või kes ei reageerinud ravile esimese rea kortikosteroidiga.

Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud RAISE: 197 ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 135) või platseebot (n = 62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise ja trombotsüütide arvu algtaseme järgi. Eltrombopaagi annust kohandati 6-kuulise raviperioodi jooksul trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena ≤ 25 mg ning 29...53% said 75 mg.

Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada päästvat ravi vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said ≥ 3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Uuringueelselt oli trombotsüütide arvu mediaan mõlemas ravirühmas 16 000/μl ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000/μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseeborühmas aga püsis trombotsüütide arvu mediaan kogu uuringu kestel < 30 000/μl. Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000/μl päästva ravi puudumisel saavutas 6-kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p < 0,001. Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide vastus püsis kogu uuringu kestel; 6-kuulise raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52% ja 16% patsientidest.

Tabel 3 Uuringu RAISE teisesed efektiivsuse tulemused

Põhilised teisesed tulemusnäitajad Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) ≥ 50 000...400 000/μl, keskmine (SD) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest 51 (38) 4 (7) sihtvahemiku piiridesse (50 000...400 000/µl), n (%) < 0,001 p-väärtusa Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 1.-4. raskusaste) 106 (79) 56 (93) mis tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 0,012 p-väärtusa

Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 2.-4. raskusaste) 44 (33) 32 (53) mis tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) 0,002 p-väärtusa Päästvat ravi vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40) p-väärtusa 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi annust 37 (59) 10 (32) või uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b 0,016 p-väärtusa a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid alaliselt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas rohkem kui 70% kummagi ravirühma ITP-ga patsientidest mis tahes raskusastme verejooksust (WHO 1...4. raskusaste) ja rohkem kui 20% kliiniliselt olulisest verejooksust (WHO 2.- 4. raskusaste). Mis tahes raskusega verejooksuga (1...4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise verejooksuga (2.-4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide osakaal 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul vähenes ligikaudu 50% võrra algväärtusega võrreldes.

TRA100773B: Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute osakaal, mida defineeriti kui ITP-ga patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv ≥ 50 000/μl 43. päevaks algväärtusest < 30 000/μl; ravile reageerinuteks loeti patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt trombotsüütide arvu > 200 000/μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks sõltumata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2 : 1 saama eltrombopaagi (n = 76) või platseebot (n = 38).

Tabel 4 Efektiivsuse tulemused uuringust TRA100773B

Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsuse analüüsiks sobilikud patsiendid, n 73 37 Patsiendid trombotsüütide arvuga ≥ 50 000/µl pärast kuni 42 päeva kestnud ravi (võrreldes algväärtusega < 30 000/µl), n (%) p-väärtusa Põhilised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval verejooksu esinemist, n 51 30 Verejooks (WHO 1...4. raskusaste) n (%) p-väärtusa 0,029 a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane sõltumata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) randomiseerimise ajal. Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega ≤ 15000/μl ITP-ga patsientide alarühmas trombotsüütide arvu mediaani sihtväärtust (> 50 000/μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus ≤ 15 000/μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni.

Avatud kontrollrühmata uuringud REPEAT (TRA108057): Selles avatud korduvate annustega uuringus (3 tsüklit 6-nädalast ravi, millele

järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et eltrombopaagi ravi korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325): Selles avatud jätku-uuringus, kus eltrombopaagi manustati 302-le ITP-ga patsiendile, said 218 patsienti ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000/μl. Trombotsüütide arvu mediaan 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/μl, 119 000/μl ja 76 000/µl.

TAPER (CETB115J2411): See oli ühe ravirühmaga II faasi uuring ITP-ga patsientidel, keda raviti eltrombopaagiga pärast seda, kui ravi esimese rea kortikosteroididega ei toiminud, sõltumata diagnoosi saamise ajast. Kokku kaasati uuringusse 105 patsienti ja neil alustati ravi 50 mg eltrombopaagiga üks kord ööpäevas (25 mg üks kord ööpäevas Ida-/Kagu-Aasia päritoluga patsientidele). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul vastavalt individuaalsele trombotsüütide arvule eesmärgiga saavutada trombotsüütide arvuks ≥100 000/µl. Uuringusse kaasatud ja vähemalt ühe eltrombopaagi annuse saanud 105-st patsiendist lõpetas ravi 69 patsienti (65,7%) ning 36 patsienti (34,3%) katkestas ravi varakult.

Püsiva ravivastuse analüüs Esmaseks tulemusnäitajaks oli püsiva ravivastusega patsientide hulk kuni 12. kuuni. Patsientidel, kes saavutasid trombotsüütide arvuks ≥100 000/≥ ja kelle trombotsüütide arv püsis ≥100 000/µl kahe kuu jooksul (ilma väärtusteta alla 70 000/µl), oli võimalik eltrombopaagi annust vähendada ja ravi lõpetada. Et patsienti saaks pidada püsiva ravivastuse saavutanuks, pidi patsiendi trombotsüütide arv olema jätkuvalt ≥30 000/μl, patsiendil ei tohtinud esineda veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist, seda nii ravi vähendamise perioodil kui ka pärast ravi katkestamist kuni 12. kuuni.

Ravi vähendamise kestus oli individuaalne ning sõltus algannusest ja patsiendi ravivastusest. Stabiilsete trombotsüütide väärtuste korral oli soovitav annust vähendada 25 mg haaval iga kahe nädala järel. Pärast seda, kui ööpäevane annus oli olnud kaks nädalat 25 mg, manustati 25 mg annust üle päeva täiendava kahe nädala jooksul ja seejärel ravi lõpetati. Ida-/Kagu-Aasia päritolu patsientidel toimus ravi vähendamine väiksemate, 12,5 mg koguste kaupa igal teisel nädalal. Haiguse retsidiveerumisel (määratletud kui trombotsüütide arv <30 000/μl) alustasid patsiendid uut ravikuuri eltrombopaagiga sobivas algannuses.

89 patsienti (84,8%) saavutasid täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥100 000/μl) (aste 1 tabelis 5); 65 patsienti (61,9%) säilitasid täieliku ravivastuse vähemalt 2 kuu jooksul, kusjuures trombotsüütide arv ei langenud alla 70 000/μl (aste 2 tabelis 5). Neljakümne neljal patsiendil (41,9%) suudeti eltrombopaagi annust vähendada kuni ravi lõpetamiseni, samal ajal kui trombotsüütide arv püsis ≥30 000/μl ja veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist ei esinenud (aste 3 tabelis 5).

Uuring täitis esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaag suutis 12. kuuks 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 32-l (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) esile kutsuda püsiva ravivastuse ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (aste 4 tabelis 5). 24. kuuks oli 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 20-l (19,0%; 95% CI: 12,0, 27,9) püsiv ravivastus ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (aste 5 tabelis 5).

Püsiva ravivastuse keskmine kestus pärast ravi katkestamist 12. kuuni oli 33,3 nädalat (miinimummaksimum: 4-51) ja püsiva ravivastuse keskmine kestus pärast ravi katkestamist kuni 24. kuuni oli 88,6 nädalat (miinimum-maksimum: 57…107).

Pärast eltrombopaagiga ravi vähendamist ja lõpetamist kadus ravivastus 12-l patsiendil, neist 8 alustas uuesti eltrombopaagiga ravi ja 7-l patsiendil paranes ravivastus.

Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul esines trombemboolilisi juhtumeid 6-l patsiendil 105-st (5,7%),

nendest kolmel patsiendil (2,9%) tekkis süvaveenide tromboos, ühel patsiendil (1,0%) pindmiste veenide tromboos ja üks patsient (1,0%) koges siinustromboosi, ühel patsiendil (1,0%) esines ajuveresoonkonna sündmus ja ühel patsiendil (1,0%) kopsuemboolia. Kuuest patsiendist 4-l tekkisid 3. või kõrgema astme trombemboolilised sündmused ning 4-l patsiendil esines tõsine trombemboolia. Surmaga lõppenud juhtumitest ei teatatud.

Kahekümnel patsiendil 105-st (19,0%) esines enne ravi alustamist kerge kuni raske veritsus. Viiel patsiendil 65-st (7,7%), kes vähendasid raviannust, esines vähendamise ajal kerget kuni mõõdukat veritsust. Raviannuse vähendamise ajal ei esinenud ühtegi tõsist verejooksu. Kahel patsiendil 44-st (4,5%), kes vähendasid ja katkestasid eltrombopaagiga ravi, tekkisid pärast ravi katkestamist kuni 12 kuu jooksul kerged kuni mõõdukad verejooksud. Sel perioodil ei esinenud ühtegi tõsist verejooksu. Ükski patsient, kes katkestas eltrombopaagi kasutamise ja keda jälgiti teist aastat, ei kogenud teisel aastal veritsust. Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul teatati kahest surmaga lõppenud intrakraniaalsest hemorraagiast. Mõlemad sündmused ilmnesid ravi ajal, aga mitte raviannuse vähendamise ajal. Sündmusi ei peetud uuringuraviga seotuks.

Üldine ohutusanalüüs on kooskõlas varem avaldatud andmetega ning eltrombopaagi kasutamise riski/kasu hinnang ITP patsientidel ei ole muutunud.

Tabel 5 Uuringus TAPER 12. ja 24. kuul (täisanalüüs) püsiva ravivastusega patsientide osakaal

Aste 1: Patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel korral 89 (84,8) (76,4, 91,0) trombotsüütide väärtuse ≥100 000/μl Aste 2: Patsiendid, kes säilitasid stabiilse trombotsüütide väärtuse 65 (61,9) (51,9, 71,2) kahe kuu jooksul pärast 100 000/μl väärtuse saavutamist (<70 000/μl väärtusi analüüsides ei olnud) Aste 3: Patsiendid, kellel eltrombopaagi annuse vähendamise ajal 44 (41,9) (32,3, 51,9) kuni ravi katkestamiseni püsis trombotsüütide väärtus ≥30 000/μl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 4: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus kuni 12. kuuni ja 32 (30,5) (21,9, 40,2) <0,0001* Jah kellel trombotsüütide väärtus püsis ≥30 000/μl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud

Aste 5: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus 12. kuust 24. 20 (19,0) (12,0, 27,9) kuuni ja kellel trombotsüütide väärtus püsis ≥30 000/μl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud N: patsientide koguarv ravirühmas. See on protsendi (%) arvutamise tehtes nimetaja. n: Patsientide arv vastavas kategoorias. Sagedusjaotuse 95% CI arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodiga. Clopperi- Pearsoni testi kasutati selleks, et kontrollida, kas ravile vastanute osakaal oli >15%. Esitatakse CI ja p-väärtused. * Näitab (ühepoolset) statistilist olulisust 0,05 tasemel.

Ravivastuse analüüsi tulemused aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest N=105 patsiendil viidi läbi ad-hoc analüüs aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest, et hinnata varajast ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kategooria lõikes aja järgi alates diagnoosist (esmaselt diagnoositud ITP <3 kuud, püsiv ITP 3...<6 kuud, püsiv ITP 6...≤12 kuud ja krooniline ITP >12 kuud). 49% patsientidel (n=51) oli ITP diagnoos <3 kuu, 20% (n=21) oli 3...<6 kuud, 17% (n=18) 6... ≤12 kuud ja 14% (n=15) >12 kuud.

Vaheandmete kuupäevani (22. oktoober 2021) said patsiendid eltrombopaagi mediaanse ajaga (Q1-Q3) 6,2 kuud (2,3...12,0 kuud). Mediaanne (Q1-Q3) uuringueelne trombotsüütide arv oli 16 000/µl (7800...28 000/µl).

Trombotsüütide arvu vastus (defineeritud kui trombotsüütide arv ≥50 000/µl vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata) saavutati 84% (95% CI: 71...93%) esmaselt diagnoosi saanud ITP patsientidel, 91% (95% CI: 70...99%) ja 94% (95% CI: 73...100%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6... ≤12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP patsientidel.

Täieliku ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv ≥100 000/µl vähemalt ühel korral 9. nädalaks abiravimit vajamata, saavutati 75% (95% CI: 60...86%) esmase diagnoosi saanud ITP patsientidel, 76% (95% CI: 53...92%) ja 72% (95% CI: 47...90%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6...≤12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP patsientidel.

Püsiva vastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv ≥50 000/µl vähemalt 6 järjestikusel hindamisel 8-st abiravimit vajamata uuringu esimese 6 kuu jooksul, oli 71% (95% CI: 56...83%) äsja diagnoosi saanud ITP patsientidel, 81% (95% CI: 58...95%) ja 72% (95% CI: 47...90,3%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6...≤12 kuud) ja 80% (95% CI: 52...96%) kroonilise ITP patsientidel.

WHO veritsuse skaala (WHO Bleeding Scale) hinnangul ulatus esmase diagnoosi saanud ja püsiva ITP diagnoosiga patsientide proportsioon 4. nädalal alates 88% kuni 95% võrreldes 37% kuni 57% uuringueelselt. Kroonilise ITP patsientidel oli see 93% võrreldes 73% uuringueelselt.

Eltrombopaagi ohutus oli püsiv kõikide ITP kategooriate lõikes ja kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mida defineeriti kui patsientide osakaal, kellel võrdluses platseeboga tekkis ravivastus eltrombopaagile ning trombotsüütide arv oli ≥ 50 000/μl vähemalt 6 nädalal 8-st (päästvat ravi vajamata), mõõdetuna topeltpimeda randomiseerimisperioodi nädalatel 5 kuni 12. Patsiendid olid kroonilise ITP diagnoosiga ega reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal või ei olnud meditsiinilistel põhjustel võimalik jätkata teise ITP raviga ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/μl. Üheksakümmend kaks patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 63) või platseeborühma (n = 29). Eltrombopaagi annust võis kohandada vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsientidest (40%) võrreldes platseeborühmaga (3%) (riskisuhe: 18,0 [95% CI: 2,3...140,9]; p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 6).

Tabel 6 Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi ITP-ga lastel

Kohort 1 (12 kuni 17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)

Kohort 2 (6 kuni 11 aastat) 11/26 (42%) 0/13 (0%) Kohort 3 (1 kuni 5 aastat) 5/14 (36%) 0/6 (0%) Randomiseerimisperioodil vajas päästvat ravi statistiliselt oluliselt väiksem hulk eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

Enne uuringu algust teatati mis tahes veritsusest (WHO 1. kuni 4. raskusaste) 71%-l patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69%-l platseeborühmas. 12. nädalaks vähenes eltrombopaagi rühmas verejooksudest teatanute osakaal poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Võrdluseks teatati 12. nädalal verejooksudest 55%-l platseeborühma patsientidest.

Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile määratud enne uuringu algust, ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n = 1) või katkestada (n = 7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, sealjuures vajamata päästvat ravi.

TRA108062 (PETIT): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 50 000/μl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi nädalate 1 kuni 6 jooksul. Patsientidel oli ITP diagnoositud vähemalt 6 kuud varem ja nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal ning nende trombotsüütide arv oli < 30 000/μl (n = 67). Uuringu randomiseeritud faasis randomiseeriti patsiendid kolme vanusekohorti (2 : 1) vastavalt kas eltrombopaagi (n = 45) või platseeborühma (n = 22). Eltrombopaagi annust võis kohandada vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsientidest (62%) võrreldes platseeborühmaga (32%) (riskisuhe: 4,3 [95% CI: 1,4...13,3]; p = 0,011).

PETIT 2 uuringus esines 20 nädalal 24-st ja PETIT uuringus 15 nädalal 24-st püsiv ravivastus 50%-l esialgse ravivastusega patsientidest.

Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati viirusevastaseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b-peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otsese toimega viirusevastaseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kelle trombotsüütide arv oli < 75 000/μl, ning nad stratifitseeriti rühmadesse vastavalt trombotsüütide arvule (< 50 000/μl ja ≥ 50 000/μl kuni < 75 000/μl), skriinides HCV-RNA (< 800 000 RÜ/ml ja ≥ 800 000 RÜ/ml) ja HCV genotüüpe (genotüüp 2/3 ja genotüüp 1/4/6). Algtasemel olid haiguse näitajad mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud maksatsirroosiga HCV-ga patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelnevalt HCV ravimeid, peamiselt pegüleeritud interferooni koos ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500/μl mõlemas ravirühmas: 0,8%-l, 28%-l ja 72%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt < 20 000/μl, < 50 000/μl ja ≥ 50 000/μl.

Uuringud koosnesid kahest faasist – viirusevastasele ravile eelnev faas ja viirusevastase ravi faas. Viirusevastase ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥ 90 000/μl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/μl ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv ≥ 90 000/μl (ENABLE 1 uuringus) või ≥ 100 000/μl (ENABLE 2 uuringus) saavutati aja mediaaniga 2 nädalat.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline vastus (SVR), mida

defineeriti kui patsientide protsent, kellel HCV-RNA ei olnud määratav 24. nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas HCV uuringus saavutas SVR-i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n = 201, 21%), võrreldes platseebot saanutega (n = 65, 13%) (vt tabel 7). SVR-i saavutanud patsientide osa oli parem kõigis alarühmades randomiseerimise kihtides (algtaseme trombotsüütide arv (< 50 000 vs. > 50 000), viiruse hulk (< 800 000 RÜ/ml vs. ≥ 800 000 RÜ/ml) ja genotüüp (2/3 vs. 1/4/6)).

Tabel 7 HCV-ga patsientide viroloogiline vastus uuringutes ENABLE 1 ja ENABLE 2

Patsiendid, kes saavutavad 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) eesmärgiks seatud trombotsüütide arvu ja alustavad viirusevastase raviga c Eltrombopaag Platseebo Eltrombopaag Platseebo Eltrombopaag Platseebo Patsientide n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 koguarv, kes alustavad viirusevastase ravi faasi Viroloogilise vastuse saavutanud patsientide % Üldine SVR d 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiinisisaldusf ≤ 35g/l 11 8 > 35g/l 25 16 MELD skoorf > 10 18 10 ≤ 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 µg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna) b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 µg/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna) c Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv oli ≥ 90 000/μl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/μl ENABLE 2 uuringus. ENABLE 1 uuringus randomiseeriti 682 patsienti viirusevastase ravi faasi, kuid 2 patsienti võtsid enne viirusevastase ravi alustamist tagasi oma osalemise nõusoleku. d p-väärtus < 0,05 eltrombopaag versus platseebo e 64%-l patsientidest, kes osalesid ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus, oli genotüüp 1 f Post-hoc analüüs Uuringute muud sekundaarsed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas märkimisväärselt väiksem arv eltrombopaagiga ravitud patsientidest viirusevastase ravi enneaegselt (45% vs. 60%, p ≤ 0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsientidest mingisugust viirusevastase ravimi annuse vähendamist (45% vs. 27%). Ravi eltrombopaagiga lükkas edasi ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika

Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88-lt ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC ja C -i hinnangulised väärtused ITP-ga patsientidel on toodud tabelis 8. Tabel 8 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel

Eltrombopaagi N AUC a, µg × h/ml C a , µg/ml annus, üks kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39...58) 3,78 (3,18...4,49) 50 mg 34 108 (88...134) 8,01 (6,73...9,53) 75 mg 26 168 (143...198) 12,7 (11,0...14,5) a AUC ja C -i väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc hinnangute põhjal. (0…τ) max Eltrombopaagi plasma kontsentratsiooni-aja andmed, mis koguti III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590-lt HCV-ga patsiendilt, kombineeriti andmetega, mis saadi HCV-ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Plasma eltrombopaagi C -i ja AUC hinnangud III faasi uuringutesse kaasatud HCV-ga patsientidel on toodud iga uuritud annuse kohta tabelis 9. Tabel 9 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) kroonilise HCV-ga patsientidel Eltrombopaagi annus N AUC C (üks kord ööpäevas) (µg × h/ml) (µg/ml) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C -i väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc hinnangutel iga patsiendi (0…τ) max suurimal annusel. Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti vormiga. Eltrombopaagi absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide roojaga eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%. Jaotumine Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (> 99,9%), peamiselt albumiiniga.

Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini ega OATP1B1 substraat.

Biotransformatsioon

Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest vastutavad CYP1A2 ja CYP2C8. Uridiindifosfoglükuronüültransferaas UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumisraja eest. Eritumine

Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leitakse uriinist metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab ligikaudu 20% annusest. Eltrombopaagi eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 21...32 tundi.

Farmakokineetilised koostoimed

Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annuse 50% vähendamist. Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud näitasid, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi OATP1B1 substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 µM [1,2 µg/ml]). In vitro uuringud näitasid ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast eltrombopaagi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32...36% väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel 60% väiksem kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes

uriinianalüüse (vt lõik 4.2). Nii mõõduka kui raske neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 41% suurem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80...93% suurem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi 28 tervel täiskasvanul ja 714-l maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil (673 HVC-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714-st patsiendist 642-l oli kerge maksakahjustus, 67-l mõõdukas maksakahjustus ja 2-l raske maksakahjustus. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45...283%) suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 183% (95% CI: 90...459%) (0…τ) suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused. Seetõttu ei tohi eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥ 5) ITP-ga patsientidel, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV-ga patsientidel tuleb ravi eltrombopaagiga alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass

Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88-l ITP-ga patsiendil (18 Ida-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritoluga ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 49% suuremad kui mitte-Ida-Aasia päritoluga patsientidel, kes kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-Aasia/Kagu-Aasia etnilise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-/Kagu-Aasia päritoluga patsientidel eltrombopaagi AUC väärtused ligikaudu 55% suuremad kui teistesse rassidesse kuuluvatel patsientidel, kes olid peamiselt valgest rassist (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88-l ITP-ga patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 23% suuremad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamiseta. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635-l HVC-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost HCV-ga patsientidel AUC väärtused ligikaudu 41% suuremad kui meespatsientidel. Vanus

Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel 28 tervel isikul, 673-l HCV-ga patsiendil ja 41-l muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega

patsiendil, kes olid vanusevahemikus 19...74 aastat. Puuduvad farmakokineetilised andmed eltrombopaagi kasutamise kohta ≥ 75-aastastel patsientidel. Eeldatavale mudelile tuginedes oli eakatel (≥ 65-aastased) patsientidel ligikaudu 41% suurem eltrombopaagi kontsentratsioon plasmas AUC kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat)

Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168 ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes kehamassi suurenedes. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi näivale plasmakliirensile CL/F oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida-/Kagu-Aasia päritoluga ITP-ga lastel olid ligikaudu 43% suuremad eltrombopaagi plasma AUC väärtused kui mittemongoliidsetel patsientidel. Naissoost ITP-ga lastel oli eltrombopaagi plasma AUC ligikaudu 25% suurem võrreldes meessoost patsientidega. Eltrombopaagi farmakokineetilised omadused ITP-ga lastel on näidatud tabelis 10. Tabel 10 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% CI) ITP-ga lastel (annustamisskeem 50 mg üks kord ööpäevas)

Vanus C AUC 12 kuni 17 aastat (n = 62) 6,80 (6,17...7,50) 103 (91,1...116) 6 kuni 11 aastat (n = 68) 10,3 (9,42...11,2) 153 (137...170) 1 kuni 5 aastat (n = 38) 11,6 (10,4...12,9) 162 (139...187) Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisel post-hoc hinnangul

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus

Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel ega koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed, sh reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel. Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ≥ 6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas. Kui ekspositsiooni väärtused olid hiirtel ja rottidel ≥ 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas, täheldati katarakte vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati pesast võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (manustamisperioodi lõpul ligikaudu vastav 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli 9 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist, manustades 75 mg ööpäevas, AUC põhjal. Samas noortel rottidel ei täheldatud talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli 5 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal. Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52-nädalast ravi (2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas).

Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati ka 2-aastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel, kellele manustati annuseid 25, 75 ja 150 mg/kg ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon 1,2 või 0,8 korda suurem täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 0,6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28 nädalat ja koertel pärast 52 nädalat ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad ning võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega tihti kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tähelati hiirtel, rottidel ja koertel annuste kasutamisel, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) ja koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt kuni 4 või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 või 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (> 10 või 7 korda suuremad maksimaalsest ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja > 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele või rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid 2...4 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja ≤ 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg ööpäevas (6 korda või 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas. Kartsinogeensus ja mutageensus

Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg ööpäevas ja rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas (ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid, 10 korda või 8 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C -i põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 7 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C -i põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag vähesel määral positiivne

(mutatsioonide sageduse < 3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestel genotoksiline.

Reproduktsioonivtoksilisus

Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg ööpäevas (2 korda suuremad väärtused ITP-ga täiskasvanud inimestel või noorukitel (12...17 aastat) saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (0,3 kuni 0,5 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg ööpäevas (6 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas) manustamisel rottidele seostati ravi eltrombopaagiga embrüo letaalsuse (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus), loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade viljakuse uuringus ning kaelaroiete väiksema esinemissageduse ja loote kehakaalu vähenemisega embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu emale kaalub üles potentsiaalsed kaasuvad riskid lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isasloomade viljakust rottidel annustes kuni 40 mg/kg ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga patsientidel annuses 75 mg ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei leitud soovimatuid toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg ööpäevas) ning toimet järglaste (F ) kasvule, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmise perioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et tõenäoline oli rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga piima kaudu. Fototoksilisus In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (10 või 7 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annuses 75 mg ööpäevas ja 5 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas) või silmade fototoksilisuse ilmingud (≥ 4 korda suuremate väärtuste puhul inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel annuses 75 mg ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV-ga patsientidel annuses 100 mg ööpäevas). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel Mittetalutavate annuste kasutamisel enne ravist võõrutamist täheldati rottidel silma hägustumist. Talutavate annuste kasutamisel ei täheldatud silma hägustumist (vt ülal alalõik „Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus“). Kokkuvõtteks, võttes arvesse AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa lastel eltrombopaagiga seotud katarakte välistada. Ükski leid noortelt rottidelt ei viita eltrombopaagi ravi suuremale toksilisusele, kui võrrelda ITP-ga lapsi ja täiskasvanuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Eltrombopag Krka 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Magneesiumstearaat Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumtärklisglükolaat Hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate Hüpromelloos Makrogool Talk Titaandioksiid (E171)

Eltrombopag Krka 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Magneesiumstearaat Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumtärklisglükolaat Hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate Hüpromelloos Makrogool Talk Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132) Eltrombopag Krka 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum Magneesiumstearaat Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Naatriumtärklisglükolaat Hüdroksüpropüültselluloos

Tableti kate Hüpromelloos Makrogool Talk Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Indigokarmiin (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (PA/alumiinium/PVC//alumiinium), kalenderpakend, karbis, mis sisaldab 14, 28, 56 või 84 õhukese polümeerikattega tabletti. Blistrid (PA/alumiinium/PVC//alumiinium), mitmikpakendites, mis sisaldavad 84 (3 pakendit, igas

28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25 mg: 1158724 50 mg: 1157824 75 mg: 1159124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025