Ebymect – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Ebymect on näidustatud täiskasvanutele 2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: - patsientidel, kelle ravivastus metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole piisav; - kombinatsioonis teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega patsientidel, kelle ravivastus metformiini ja nende ravimitega ei ole piisav; - patsientidel, kes juba kasutavad dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena. Uuringutulemused teiste ravimite kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli toime, kardiovaskulaarsete sündmuste ja uuritud patsientide populatsioonide osas on esitatud lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Ebymect 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ebymect ja milleks seda kasutatakse

Ebymect sisaldab kahte erinevat toimeainet, mille nimetused on dapagliflosiin ja metformiin. Need mõlemad kuuluvad ravimite rühma, mida nimetatakse suukaudseteks veresuhkru taset langetavateks ravimiteks. Need on suukaudu manustatavad suhkurtõve ravimid.

Ebymecti kasutatakse täiskasvanud (vähemalt 18-aastastel) patsientidel sellise suhkurtõve tüübi puhul, mida nimetatakse “2. tüüpi suhkurtõveks”. Kui teil on 2. tüüpi suhkurtõbi, siis tähendab see, et teie kõhunääre ei tooda piisavalt insuliini või teie keha ei suuda toodetavat insuliini õigel viisil kasutada. See põhjustab kõrget veresuhkru (glükoosi) taset teie veres.

• Dapagliflosiini toime põhineb sellel, et see eemaldab kogunenud liigse suhkru uriini kaudu ja alandab veresuhkru sisaldust. See võib samuti aidata ennetada südamehaigust.
• Metformiin vähendab maksas glükoosi tootmist.

2. tüüpi diabeedi raviks:

• Seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis dieedi ja füüsilise treeninguga.
• Seda ravimit kasutatakse juhul, kui teie suhkurtõbi ei allu ravile teistele suhkurtõve ravimitele.
• Arst võib soovitada teil võtta seda ravimit ainuravimina või koos teiste suhkurtõve vastaste ravimitega. See võib olla mõni teine suu kaudu võetav ravim ja/või süstena manustatav ravim.
• Arst võib soovitada teil dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablettide võtmiselt sellele ravimile üle minna. Kui te võtate juba Ebymecti, siis üleannustamise vältimiseks ärge võtke dapagliflosiini ja metformiini tablette.

Oluline on püsivalt järgida arsti, meditsiiniõe või apteekri poolt saadud nõu dieedi ja füüsilise treeningu osas.

2. Mida on vaja teada enne Ebymecti võtmist

Ebymecti ei tohi võtta:

• kui olete dapagliflosiini, metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on hiljuti esinenud diabeetiline kooma;

• kui teil on kontrollimata diabeet, millega kaasneb nt raske hüperglükeemia (kõrge veresuhkru sisaldus ), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu langus, laktatsidoos (vt lõik allpool „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoos on seisund, kui „ketokehad“ veres kuhjuvad; see võib viia diabeetilise prekooma tekkeni. Sümptomiteks on kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;
• kui teie neerufunktsioon on oluliselt langenud;
• kui teil esineb seisund, mis võib halvendada teie neerufunktsiooni, nagu o suur veekaotus organismis (dehüdratsioon) näiteks pikaajalise või raske kõhulahtisuse tõttu või kui te olete korduvalt oksendanud; o raske infektsioon; o rasked vereringehäired (šokk).
• kui teil on haigus, mis võib põhjustada probleeme transportimaks verd teie organitesse, nagu näiteks o südamepuudulikkus; o hingamisraskused akuutse südame- või kopsuhaiguse tõttu; o hiljutine südameinfarkt; o rasked vereringehäired (šokk).
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui te joote suures koguses alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt) (vt lõiku “Ebymecti kasutamine koos alkoholiga“’).

Ärge kasutage seda ravimit, kui midagi ülaltoodust käib teie kohta.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Laktatsidoosi risk Ebymect võib põhjustada väga harva, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud ei funktsioneeri hästi. Laktatsidoosi tekkeriski suurendab kontrollimata diabeet, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, dehüdratsioon (vt lisateave allpool), maksaprobleemid ja mistahes meditsiinilised seisundid, mille puhul on mõne kehaosa hapnikuga varustatus vähenenud (nt äge raske südamehaigus). Kui mõni eelpool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige oma arstiga lisateabe saamiseks.

Katkestage Ebymecti võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mis võib põhjustada dehüdratsiooni (märkimisväärne kehavedelike kadu) nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks rääkige oma arstiga.

Katkestage Ebymecti võtmine ja võtke ühendust oma arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, kuna see võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on: ▪ oksendamine; ▪ kõhuvalu; ▪ lihaskrambid; ▪ üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega; ▪ hingamisraskused; ▪ kehatemperatuuri ja südamerütmi langus.

Laktatsidoos on meditsiiniliselt raske seisund, mida tuleb ravida haiglas. Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks:

• kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid komponente rakkudes), nagu MELAS-e sündroom (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic acidosis, and Stroke-like episodes; mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või ema päritud diabeet ja kurtus (Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD);

• kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest: krambid, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Enne Ebymecti võtmist ja ravi ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil esineb kehakaalu kiire kaotus, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, tugev janu, kiire ja sügav hingamine, segasus, ebatavaline unisus või väsimus, magus lõhn hingeõhul, magus või metalli maitse suus või ebatavaline lõhn uriinil või higil, võtke kohe ühendust oma arsti või lähima haiglaga. Need sümptomid võivad olla diabeetilise ketoatsidoosi tunnusteks – see on harvaesinev, kuid raske ja vahel eluohtlik seisund suhkurtõve korral, mis tekib kui ketokehade hulk teie uriinis või veres on tõusnud ja mis on nähtav analüüsides. Diabeetilise ketoatsidoosi risk võib tõusta pikemal paastumisel, alkoholi liigtarvitamisel, veetustumisel, insuliini annuse ootamatul vähendamisel või insuliini vajaduse suurenemisel suurema kirurgilise protseduuri või raske haiguse tõttu;
• kui teil esineb 1. tüüpi suhkurtõbi – haiguse tüüp, mille korral teie organism ei tooda insuliini. Ebymecti ei tohi kasutada selle seisundi raviks;
• kui teil esineb laktatsidoos: metformiin, üks selle ravimi koostisosadest, võib põhjustada harvaesinevat, kuid tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (piimhappe moodustumine veres) ning mis võib lõppeda surmaga. Selle sümptomiteks on iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, lihaskrambid, tugev väsimus või hingamisraskus. Laktatsidoos on erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kui teil see tekib, vajate te kohe haiglaravi, kuna laktatsidoos võib põhjustada koomat. Lõpetage selle ravimi kasutamine ja konsulteerige otsekohe arsti või lähima haiglaga (vt lõik 4). Võtke kaasa ravimipakend;
• kui teie vereglükoosi sisaldus on väga kõrge, mis võib tekitada teil dehüdratsiooni (liiga suure koguse kehavedeliku kaotust). Organismi veekaotuse võimalikud sümptomid on loetletud lõigus 4. Enne ravi alustamist selle ravimiga teatage oma arstile, kui teil esineb mõni nendest sümptomidest;
• kui te võtate ravimeid vererõhu langetamiseks (antihüpertensiivsed) ning kui teil on esinenud liigmadalat vererõhku (hüpotensioon). Rohkem teavet on esitatud allpool lõigu “Muud ravimid ja Ebymect“ all;
• kui teil esineb või tekib iiveldus, oksendamine või palavik või kui te ei ole võimeline sööma ega jooma. Need seisundid võivad põhjustada dehüdratsiooni. Teie arst võib käskida teil katkestada ravi selle ravimiga, kuni teil nimetatud seisundid mööduvad, et ennetada dehüdratsiooni;
• kui teil tekivad sageli kuseteede infektsioonid. See ravim võib põhjustada kuseteede infektsioone ja arst võib vajalikuks pidada teie hoolikamat jälgimist. Kui teil areneb raske infektsioon, võib arst teie ravi ajutiselt muuta;

Kui miski ülaltoodust käib teie kohta (või te kahtlete selles), rääkige sellest enne selle ravimi võtmist oma arstile, meditsiiniõele või apteekrile.

Kui teil tekivad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, rääkige otsekohe oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk nekrotiseerivale lahkliha fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid raske või isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.

Operatsioon Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate te lõpetama Ebymecti võtmise operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Ebymectiga.

Neerufunktsioon Enne ravi Ebymectiga tuleb kontrollide teie neerufunktsiooni. Ravi ajal selle ravimiga kontrollib arst teie neerufunktsiooni üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või kui teie neerufunktsioon halveneb.

Jalahooldus On väga oluline, et te kontrollite regulaarselt oma jalgu ja hooldate neid nii, nagu teile on soovitanud meditsiinitöötaja.

Suhkur uriinis Selle ravimi toimemehhanismi tõttu sisaldab teie uriinianalüüs suhkrut.

Eakad (≥ 65 aastased ja vanemad) Kui te olete eakas, siis võib teil olla kõrgem risk, et teie neerud ei tööta enam hästi ja et te võite kasutada lisaks teisi ravimeid (vt „Neerufunktsioon“ ülal ja „Muud ravimid ja Ebymect“ allpool).

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata lastele ega alla 18-aastastele noorukitele, kuna seda ei ole neil patsientidel uuritud.

Muud ravimid ja Ebymect Kui teile on vaja süstida kontrastainet, mis sisaldab joodi, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, peate te lõpetama Ebymecti võtmise enne süstimist või selle ajaks. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja tohite uuesti alustada ravi Ebymectiga.

Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Teile võib olla vajalik teostada sagedamini veresuhkru sisalduse ja neerufunktsiooni analüüse või kohandada Ebymecti annust. Eriti oluline on rääkida:

• ravimitest, mis suurendavad uriini eritumist (diureetikume);
• kui te kasutate teisi veresuhkru hulka langetavaid ravimeid nagu insuliin või ravim nimega sulfonüüluurea. Arst võib pidada vajalikuks nende ravimite annuse vähendamist, et vältida teie veresuhkru taseme liiga madalale langemist (hüpoglükeemia);
• kui te võtate liitiumi, sest Ebymect võib vähendada liitiumi sisaldust teie veres;
• kui te kasutate tsimetidiini, ravimit, mida kasutatakse mao häirete puhul;
• kui te kasutate bronhilõõgasteid (β-2 agoniste), millega ravitakse astmat;
• kui te kasutate suukaudseid, süstitavaid või inhaleeritavaid kortikosteroide, millega ravitakse põletikke selliste haiguste nagu astma ja liigesepõletiku puhul;
• valu ja põletiku ravimitest (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid nagu ibuprofeen ja tselekoksiib);
• teatud kõrge vererõhu ravimitest (AKE-inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid).

Ebymect koos alkoholiga Vältige liigset alkoholi tarbimist Ebymecti võtmise ajal, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Rasestumise korral peate lõpetama selle ravimi kasutamise, kuna seda ei soovitata raseduse teisel ja kolmandal trimestril (viimasel kuuel kuul) kasutada. Küsige oma arstilt, mis on parim viis veresuhkru reguleerimiseks raseduse ajal.

Rääkige oma arstile enne ravi alustamist selle ravimiga, kui te soovite oma last imetada või kui te imetate. Ärge kasutage seda ravimit imetamise ajal. Metformiin imendub väheses koguses rinnapiima. Ei ole teada, kas dapagliflosiin imendub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab tühisel määral autojuhtimise ning masinate käsitsemise võimet. Kasutades seda ravimit koos teiste ravimitega, mis langetavad veresuhkru taset teie veres, nagu insuliin või sulfonüüluurea, võib veresuhkru tase langeda liiga madalale (hüpoglükeemia), tekkida nõrkus, pearinglus, ülemäärane higistamine, südamepekslemine, nägemishäired või keskendumishäired, ning mõju autojuhtimise ning masinate kasutamise võimele. Ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu ega masinaid, kui te hakkate tundma neid sümptomeid.

Ebymect sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ebymecti võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

• Selle ravimi annus, mida võtma hakkate, võib varieeruda, olenedes teie seisundist ja sellest, kui suurtes annustes hetkel võtate metformiini ja/või dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablette. Teie arst ütleb teile täpselt, missuguses annuses seda ravimit võtta.
• Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas.

Selle ravimi võtmine

• Neelake tablett tervelt alla koos poole klaasitäie veega.
• Võtke tablett söögi ajal – see vähendab maos tekkivate kõrvaltoimete riski.
• Võtke tabletti kaks korda päevas – üks tablett hommikul (hommikusöögiga) ja teine tablett õhtul (õhtusöögiga).

Arst võib teile seda ravimit määrata koos teiste veresuhkru hulka langetavate ravimitega. See võib olla/Need võivad olla suukaudselt võetav(ad) või süstena manustatav(ad) ravim(id) , nt insuliin või GLP-1 retseptori agonist. Pidage meeles teis(t)e ravimi(te) võtmist, mille arst on teile määranud. See aitab saavutada parimaid tulemusi teie tervisele.

Dieet ja füüsiline koormus Oma suhkurtõve reguleerimiseks peate siiski pidama dieeti ja tegelema füüsilise treeninguga, isegi kui võtate seda ravimit. Seega on oluline, et järgiksite pidevalt arstilt, meditsiiniõelt või apteekrilt saadud nõuandeid dieedi ja füüsilise koormuse kohta. Eriti, kui te järgite suhkruhaige kaalujälgimise dieeti, siis jätkake sellega ka selle ravimi ajal.

Kui te võtate Ebymecti rohkem kui ette nähtud Kui te olete võtnud Ebymecti tablette rohkem kui ette nähtud, võib teil tekkida laktatsidoos. Laktatsidoosi sümptomiteks on iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, lihaskrambid, tugev väsimus või kiirenenud hingamine. Kui teil ilmneb mõni nendest sümptomitest, võite te vajada kohe haiglaravi, kuna laktatsidoos võib lõppeda surmaga. Lõpetage kohe selle ravimi kasutamine ja rääkige sellest otsekohe arstile või minge lähimasse haiglasse (vt lõik 4). Võtke kaasa ravimi pakend.

Kui te unustate Ebymecti võtta Kui annus jääb vahele, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui teile ei meenu vahele jäänud annus enne järgmise annuse võtmise aega, jätke vahele jäänud annus võtmata ja võtke ravimit edasi tavalise skeemi järgi. Ärge võtke selle ravimi kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Ebymecti võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, enne kui olete sellest arstiga rääkinud. Ilma selle ravimita võib teie veresuhkru tase tõusta. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui te märkate endal mõnda järgmistest tõsistest või potentsiaalselt tõsistest kõrvaltoimetest, siis lõpetage Ebymecti kasutamine ja pöörduge otsekohe arsti poole:

• Laktatsidoos, esineb väga harva (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

Ebymect võib põhjustada väga harva (võib esineda kuni 1-l kasutajal 10 000-st) esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui see juhtub, peate te lõpetama Ebymecti võtmise ja võtma ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kuna laktatsidoos võib viia kooma tekkeni.

Võtke otsekohe ühendust oma arsti või lähima haiglaga, kui märkate endal mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

• Diabeetiline ketoatsidoos, esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st).

Need on diabeetilise ketoatsidoosi tunnused (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“):

• ketokehade taseme tõus teie uriinis või veres; kiire kehakaalu kaotus; iiveldus või oksendamine; kõhuvalu; tugev janu; kiire ja sügav hingamine; segasus; ebatavaline unisus või väsimus; magus lõhn hingeõhus; magus või metallilõhn suus või ebatavaline lõhn uriinil või higil.

• Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede raske infektsioon), mis esineb väga harva.

Kui te märkate endal mõnda järgmistest tõsistest või potentsiaalselt tõsistest kõrvaltoimetest, siis lõpetage Ebymecti kasutamine ja pöörduge otsekohe arsti poole:

• Kuseteede infektsioon, mida täheldatakse sageli (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st).

Kuseteede raske infektsiooni sümptomid on järgnevad:

• palavik ja/või külmavärinad; kõrvetustunne urineerimisel; valu küljes või seljas.

Kui näete uriinis verd, ehkki seda ei esine sageli, rääkige sellest otsekohe arstile.

Võtke esimesel võimalusel ühendust oma arstiga, kui märkate endal mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

• Madal veresuhkru tase (hüpoglükeemia), mida täheldatakse väga sageli (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) - kui võtate seda ravimit koos sulfonüüluureaga või teiste veresuhkru taset langetavate ravimitega, nagu insuliin.

Madala veresuhkru taseme sümptomid on järgmised:

• vappumine, higistamine, tugev ärevus, kiire südametöö; näljatunne, peavalu, nägemise kahjustus; meeleolu muutus või segasus.

Arst selgitab teile, kuidas ravida veresuhkru taseme langust ja mida teha, kui teil tekib mõni ülal märgitud sümptomitest. Kui teil on madala veresuhkru taseme sümptomid, võtke glükoositabletti, sööge suure suhkrusisaldusega vahepala või jooge puuviljamahla. Võimaluse korral mõõtke veresuhkrusisaldust ja puhake. Muud kõrvaltoimed: Väga sage

• iiveldus, oksendamine;
• kõhulahtisus või kõhuvalu;
• isutus.

• suguti või tupe genitaalinfektsioon (soor/kandidoos) (haigusnähtudeks võivad olla ärritus, sügelus, ebaharilik eritis või lõhn);

• seljavalu;
• ebamugavustunne urineerimisel, tavalisest suuremas koguses urineerimine või sagedasem urineerimisvajadus;
• kolesterooli või rasvade koguse muutus veres (nähtub testidest);
• vere punaliblede hulga suurenemine veres (nähtub testidest);
• kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine (nähtub testidest) ravi alguses;
• maitsehäired;
• pearinglus;
• lööve;
• B -vitamiini sisalduse vähenemine või madal sisaldus veres (sümptomiteks võivad olla tugev väsimus (kurnatus), valulik ja punetav keel (keelepõletik ehk glossiit), surisemistunne (paresteesia) või naha kahvatus või kollasus). Teie arst võib määrata mõned analüüsid, et välja selgitada sümptomite põhjus, sest mõned neist võivad olla põhjustatud ka suhkurtõvest või tingitud teistest mitteseotud terviseprobleemidest.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• liiga suur vedelikukaotus (dehüdreerumine, nähtude hulka võivad kuuluda väga kuiv või kleepuv suu, vähene urineerimine või uriini puudumine või kiire südamerütm);
• seeninfektsioon;
• janu;
• kõhukinnisus;
• öine ärkamine urineerimisvajaduse tõttu;
• suukuivus;
• kehakaalu langus;
• kreatiniini sisalduse suurenemine (nähtub laboratoorsetest veretestidest) ravi alguses
• uurea sisalduse suurenemine (nähtub laboratoorsetest veretestidest).

Väga harv

• maksa ensüümide normist kõrvalekalded vereanalüüsis, maksapõletik (hepatiit);
• naha punetus (erüteem), sügelus või sügelemisega kulgev lööve;
• neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ebymecti säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril või karbil pärast kõlblikkusaega. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ebymect sisaldab

• Toimeained on dapagliflosiin ja metformiinvesinikkloriid (metformiin HCl).

Üks Ebymect 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi. Üks Ebymect 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1 000 mg metformiinvesinikkloriidi.

• Teised koostisosad on: tableti sisu: hüdroksüpropüültselluloos (E463), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), magneesiumstearaat (E470b), naatriumtärklisglükolaat (tüüp A). polümeerikate: polüvinüülalkohol (E1203), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), titaandioksiid (E171), raudoksiidid (E172).

Kuidas Ebymect välja näeb ja pakendi sisu

• Ebymect 5 mg/850 mg on 9,5 x 20 mm läbimõõduga ovaalsed, pruunid, õhukese polümeerikattega tabletid. Nende ühele küljele on graveeritud “5/850” ja teisele küljele “1067”.
• Ebymect 5 mg/1000 mg 10,5 x 21,5 mm läbimõõduga ovaalsed, kollased, õhukese polümeerikattega tabletid. Nende ühele küljele on graveeritud “5/1000” ja teisele küljele “1069”.

Ebymect 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid ja Ebymect 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval PVC/PCTFE/Alu blistrites. Pakendi suurused on: 14, 28, 56 ja 196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti 14 tabletiga perforeerimata kalenderblistrites, 60 õhukese polümeerikattega tabletti 10 tabletiga perforeerimata blistrites; ja 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

Tootja AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva AstraZeneca S.A./N.V. UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +32 2 370 48 11 Tel: +370 5 2660550 България Luxembourg/Luxemburg АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca S.A./N.V. Тел.: +359 (2) 44 55 000 Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika Magyarország AstraZeneca Czech Republic s.r.o. AstraZeneca Kft. Tel: +420 222 807 111 Tel.: +36 1 883 6500

Danmark Malta AstraZeneca A/S Associated Drug Co. Ltd Tlf.: +45 43 66 64 62 Tel: +356 2277 8000

Deutschland Nederland AstraZeneca GmbH AstraZeneca BV Tel: +49 40 809034100 Tel: +31 85 808 9900

Eesti Norge AstraZeneca AstraZeneca AS Tel: +372 6549 600 Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα Österreich AstraZeneca A.E. AstraZeneca Österreich GmbH Τηλ: +30 2 106871500 Tel: +43 1 711 31 0

España Polska Laboratorios Dr. Esteve, S.A. AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +34 93 446 60 00 Tel.: +48 22 245 73 00

France Portugal AstraZeneca BIAL-Portela & Cª., S.A. Tél: +33 1 41 29 40 00 Tel.: +351 22 986 61 00

Hrvatska România AstraZeneca d.o.o. AstraZeneca Pharma SRL Tel: +385 1 4628 000 Tel: +40 21 317 60 41

Ireland Slovenija AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC AstraZeneca UK Limited Tel: +353 1609 7100 Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Slovenská republika Vistor AstraZeneca AB, o.z. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 5737 7777

Italia Suomi/Finland AstraZeneca S.p.A. AstraZeneca Oy Tel: +39 02 00704500 Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Sverige Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ AstraZeneca AB Τηλ: +357 22490305 Tel: +46 8 553 26 000 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunid, kaksikkumerad, 9,5 x 20 mm läbimõõduga, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “5/850” ja teisel küljel “1067”.

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, kaksikkumerad, 10,5 x 21,5 mm läbimõõduga, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk “5/1000” ja teisel küljel “1069”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ebymect on näidustatud täiskasvanutele 2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• patsientidel, kelle ravivastus metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole piisav;
• kombinatsioonis teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega patsientidel, kelle ravivastus metformiini ja nende ravimitega ei ole piisav;
• patsientidel, kes juba kasutavad dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

Uuringutulemused teiste ravimite kombinatsioonide, glükeemilise kontrolli toime, kardiovaskulaarsete sündmuste ja uuritud patsientide populatsioonide osas on esitatud lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥90 ml/min) Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Üks tablett sisaldab dapagliflosiini ja metformiini fikseeritud annuses (vt lõik 2).

Patsiendid, kelle ravivastus metformiini monoteraapiaga või metformiini kombinatsiooniga teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega ei ole piisav Patsiendid, kelle ravivastus ei ole piisav kasutades ainult metformiini või selle kombineerimist teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega, peavad manustama Ebymecti ööpäevases koguannuses, mis võrdub 10 mg dapagliflosiiniga pluss metformiini ainuravimina kasutatud annus või sellele lähim terapeutiliselt sobiv annus. Ebymecti kasutamisel kombinatsioonis insuliini või insuliini sekretagoogiga nagu sulfonüüluurea, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsientide üleviimine dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt Patsiendid, kes lülitatakse dapagliflosiini (10 mg ööpäevane annus) ja metformiini eraldi tablettidelt Ebymectile, peavad saama samasuguse dapagliflosiini ja metformiini ööpäevase annuse, nagu nad on juba võtnud, või lähima terapeutiliselt sobiva metformiini annuse.

Võtmata jäänud annus Kui annus on jäänud võtmata, siis tuleb see manustada niipea, kui see patsiendile meenub. Kahekordset annust ei tohi siiski korraga võtta. Kui regulaarse annuse manustamise aeg on ligidal, siis tuleb vahele jäänud annus võtmata jätta.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata GFR ja edaspidi teha seda vähemalt üks kord aastas. Suurenenud neerukahjustuse progresseerumise riskiga patsientidel ja samuti eakatel tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatavalt jagada 2...3 annuseks ööpäevas. Patsientidel, kellel on GFR < 60 ml/min, tuleb enne metformiiniga ravi alustamist hinnata laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4) suurendavaid tegureid. Kui puudub Ebymecti sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

Tabel 1. Annus neerukahjustusega patsientidel GFR ml/min Metformiin Dapagliflosiin Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 60…89 3000 mg. 10 mg. Neerufunktsiooni halvenemise korral võib kaaluda annuse vähendamist. Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 45…59 2000 mg. 10 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 30…44 1000 mg. 10 mg. Algannus on kõige rohkem pool Dapagliflosiini vere glükoosisaldust maksimaalsest annusest. vähendav toime on vähenenud. < 30 Metformiin on vastunäidustatud.

Maksakahjustus Seda ravimit ei tohi maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad (≥ 65-aastased) Kuna metformiin elimineerub osaliselt neerude kaudu ja kuna eakatel patsientidel esineb suurema tõenäosusega neerufunktsiooni vähenemine, tuleb seda ravimit vanuse kasvades kasutada ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi vältimiseks on vaja neerufunktsiooni jälgida, eriti vanematel inimestel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Ebymecti ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebymecti tuleb võtta kaks korda ööpäevas ning metformiinist põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete vähendamiseks söögi ajal.

4.3 Vastunäidustused

Ebymect on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• diabeetiline ketoatsidoos (vt lõik 4.4);
• diabeetiline prekooma;
• raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni nagu: dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk;
• äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nagu: südame- või hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk;
• maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained [MSPVA-d])

alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalomüopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis syndrome, and Stroke-like episodes, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon

Dapagliflosiini vere glükoosisaldust vähendav toime sõltub neerufunktsioonist; see on vähenenud patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min, ning toime tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Metformiin eritub neerude kaudu ning keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkus suurendab laktatsidoosi riski (vt „Laktatsidoos“, lõik 4.4). Neerufunktsiooni jälgimist soovitatakse enne ravi alustamist ning ravi ajal regulaarselt (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) ravi alustamisel.

Kasutamine ringleva veremahu vähenemise ja/või hüpotensiooni riskiga patsientidel

Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See toime võib enam väljenduda väga kõrge veresuhkrusisaldusega patsientidel. Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel dapagliflosiinist indutseeritud vererõhulangus võib olla ohtlik, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis kirjeldatud hüpotensiooni, või eakad patsiendid.

Seisundi korral, mis võib põhjustada ringleva veremahu (nagu seedetrakti haigus) vähenemist, on soovitatav veremahu seisundit (nt füüsiline läbivaatus, vererõhumõõtmised, labortestid, sh hematokrit ja elektrolüüdid) hoolikalt jälgida. Patsientidel, kel areneb vere mahu vähenemine, on soovitatav ravi selle ravimiga ajutiseks katkestada kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos

SGLT-2 inhibiitoriga ravi, k.a. dapagliflosiin, saanud patsientidel on teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) harvadest, sealhulgas eluohtlikest ja fataalsetest, juhtudest. Mitmed teatatud juhtudest olid

ebatüüpilised, kuna veresuhkru tasemed olid ainult mõõdukalt tõusnud, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esineb suurema tõenäosusega dapagliflosiini kõrgemate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui on tegemist järgmiste mittespetsiifiliste sümptomitega, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, hoolimata veresuhkru tasemest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi dapagliflosiiniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda meditsiinilise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist dapagliflosiiniga tuleb arvestada teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Dapagliflosiini kasutamisel on täheldatud pikenenud ketoatsidoosi ja glükosuuria juhtumeid. Ketoatsidoos võib pärast dapagliflosiini katkestamist kesta kauem, kui eeldatakse plasma poolväärtusaja põhjal (vt lõik 5.2). Dapagliflosiinist sõltumatud tegurid, näiteks insuliinipuudus, võivad olla seotud pikenenud ketoatsidoosi perioodidega.

Patsiendid, kelle DKA risk on tõusnud, on madala beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh II tüübi diabeediga patsiendid, kellel on madal C-peptiidi tase või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid pankreatiidiga anamneesis); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada piirangut söömisel või tõsist dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliiniannuseid; patsiendid, kelle insuliinivajadus on tõusnud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid ettevaatusega kasutada.

SGLT-2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitoriga ravi ajal, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

Esimest tüüpi diabeediga patsientidel ei ole Ebymect ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, seetõttu ei tohi Ebymecti 1. tüüpi diabeediga patsientidel kasutada. 1. tüüpi diabeedi uuringute alusel esineb DKA sageli. Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid kasutanud nais- ja meespatsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Ebymecti võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Kuseteede infektsioonid

Glükoosi eritumisel uriiniga võib kaasneda kuseteede infektsiooni suurenenud risk. Seega tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaalutleda ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel on suurem risk veremahu vähenemisele ning neid ravitakse tõenäolisemalt diureetikumidega.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-I) ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni osas, mis kõikidele patsientidele (vt lõik 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Südamepuudulikkus

Dapagliflosiini kasutamise kohta New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) IV klassi patsientidel on andmeid piiratud hulgal.

Hematokriti tõus

Ravi ajal dapagliflosiiniga on täheldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8). Hematokriti väljendunud tõusuga patsiente tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse esinemise suhtes.

Alajäseme amputatsioonid

Käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes teise SGLT-2 inhibiitoriga on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on klassiefektiga. Nagu kõikide suhkurtõve patsientide puhul, on patsiente oluline nõustada igapäevase ennetava jalahoolduse suhtes.

Uriini laboratoorne hindamine

Toimemehhanismi tõttu on seda kasutavatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5. Kirurgia

Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus

Kuna see ravim sisaldab metformiini, siis eelnevalt sellele ravile hästi allunud 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane või halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Uuring peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoainete, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Ükskõik kumma nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muu sobiva raviga.

B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus Metformiini toimel võib väheneda B -vitamiini sisaldus seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenedes, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt B -vitamiini vaegust põhjustavad riskitegurid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral 12 12 (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata senikaua, kui see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele rakendada sobivat korrigeerivat ravi. Naatrium See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dapagliflosiini ja metformiini korduvate annuste samaaegne manustamine ei muuda tervetel inimestel oluliselt dapagliflosiini ega metformiini farmakokineetikat. Ebymectiga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid. Järgnevad teated kajastavad teavet, mis on kättesaadav kummagi toimeaine kohta.

Dapagliflosiin

Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid See ravim võib süvendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretagoogid Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib vajalikuks osutuda dapagliflosiiniga kombineerimisel kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9). In vitro uuringutes dapagliflosiin ei inhibeerinud tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seega ootuspäraselt see ravim ei muuda samaaegsel manustamisel nende ravimite metaboolset kliirensit, mis metaboliseeruvad nende ensüümide abil.

Teiste ravimite toimed dapagliflosiinile Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, näitavad, et dapagliflosiini farmakokineetikat ei muuda pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 22% langust, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet ei oodata.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 55% tõusu, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimitele Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist tuleb liitiumi kontsentratsiooni seerumis sagedamini jälgida. Palun suunake patsient liitiumit välja kirjutava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringutes, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraadi) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisest tulenes simvastatiini AUC 19%-line suurenemine ja simvastatiinhappe AUC 31%-line suurenemine. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Meformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad renaalse tubulaarse sekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise renaalse tubulaarse transportsüsteemi pärast. Seitsme terve vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja C 81%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarse sekretsiooni teel elimineeruvaid katioonseid ravimeid. Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral selle ravimi toimeaine metformiini tõttu (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest. Jodeeritud kontrastaine Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastainest indutseeritud nepfropaatiani, mis viib metformiini akumulatsioonini ja laktatsidoosi riskini. Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), β-2-agonistid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE-

inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Insuliin ja insuliini sekretagoogid Insuliin ja insuliini sekretagoogid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb metformiiniga kombineerimisel kasutada hüpoglükeemia riski langetamiseks insuliini ja insuliini sekretagoogi väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ebymecti või dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Dapagliflosiiniga ravitud rottidega läbiviidud uuringud on näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seega ei soovitata seda ravimit kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Piiratud andmed metformiini kasutamisest rasedatel viitavad, et metformiin ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Raseduse planeerimisel ja raseduse ajal on soovitatav, et diabeedi raviks ei kasutata seda ravimit, vaid insuliiniga hoitakse veresuhkru tase võimalikult normilähedasena. Sellega vähendatakse ebaloomulikult kõrgest veresuhkru tasemest tulenevat riski loote väärarengutele.

Imetamine

Seni on teadmata, kas see ravim või dapagliflosiin (ja/või tema metaboliidid) erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud dapagliflosiini/metaboliitide eritumist piima ja ka farmakoloogiliselt vahendatud toimeid imevatele järglastele (vt lõik 5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule.

Seda ravimit ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Selle ravimi või dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isas- ja emasrottidel ei ilmnenud ühegi testitud annuse puhul dapagliflosiini toimeid fertiilsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ebymect ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste veresuhkru taset langetavate ravimitega, mis põhjustavad hüpoglükeemiat, tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest ja pearingluse eest, mis on dapagliflosiiniga täheldatud kõrvaltoime (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

On tõestatud, et Ebymect on bioekvivalentne samaaegselt manustatud dapagliflosiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Ebymecti tablettidega ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Dapagliflosiin koos metformiiniga

Ohutusandmete kokkuvõte Viie platseebokontrolliga metformiinile lisatud dapagliflosiini uuringu analüüsis olid ohutustulemused samasugused nagu kolmeteistkümne platseebokontrolliga dapagliflosiini uuringu eelnevalt määratletud summeeritud analüüsis (vt allpool Dapagliflosiin, Ohutusandmete kokkuvõte). Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni rühmas ei tuvastatud mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid, võrreldes kummagi komponendi puhul täheldatud kõrvaltoimetega. Teises metformiinile lisatud dapagliflosiini summeeritud analüüsis raviti 623 isikut metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga ja 523 raviti platseebo ja metformiiniga. Dapagliflosiin

Ohutusandmete kokkuvõte 2. tüüpi suhkurtõve kliinilistes uuringutes on dapagliflosiiniga ravitud rohkem kui 15 000 patsienti.

Ohutuse ja taluvuse esmased hindamised viidi läbi lühiajalise (kuni 24 nädalat)13 platseebokontrolliga uuringu summeeritud analüüsi alusel, milles 2360 isikut said ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut platseeboga.

Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus (DECLARE uuring, vt lõik 5.1) said 8574 patsienti ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ja 8569 patsienti platseeboga. Mediaanne kokkupuuteaeg oli 48 kuud. Kokku oli dapagliflosiini kokkupuuteaeg 30 623 patsiendiaastat.

Kõige sagedasema kõrvaltoimena teatati kõikides kliinilistes uuringutes genitaalinfektsioonidest.

Kõrvaltoimete tabel

Platseebokontrolliga dapagliflosiini ja metformiini kliinilistes uuringutes, dapagliflosiini kliinilistes uuringutes, metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt on tuvastatud järgmised kõrvaltoimed. Mitte ühegi puhul ei selgunud sõltuvus annuse suurusest. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Infektsioonid ja Vulvovaginiit, Seeninfektsioon** Nekrotiseeriv infestatsioonid balaniit ja lahkliha Ainevahetus- ja Hüpo- B -vitamiini Vere mahu Diabeetiline Laktatsidoos toitumishäired glükeemia sisalduse vähenemineb,e ketoatsidoosb,j, (kasutades vähenemine/ Janu** k koos SU või vaegusa,j insuliiniga)b Närvisüsteemi Maitsehäireda häired Pearinglus Seedetrakti Seedetrakti Kõhukinnisus** häired sümptomida,h Suukuivus** Maksa ja Maksa- sapiteede häired funktsiooni

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Naha ja Löövel Urtikaariaa nahaaluskoe Erüteema kahjustused Sügelusa Lihas-skeleti ja Seljavalu* sidekoe kahjustused Neerude ka Düsuuria Noktuuria** Tubulo- kuseteede häired Polüuuria*,f interstitsiaalne Reproduktiivse Vulvovaginaalne süsteemi ja sügelus** rinnanäärme Genitaalide häired sügelus** Uuringud Suurenenud Kreatiniini a Metformiini kõrvaltoime ja esinemissageduse kategooriad põhinevad Euroopa Liidus kättesaadaval metformiini omaduste kokkuvõttel. b Täiendavaks informatsiooniks vt vastavat alalõiku allpool. c Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgnevaid eelnevalt määratletud eelistatavaid termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalkandidiaas, vulvovaginiit, Candida põhjustatud balaniit, genitaalkandidiaas, genitaalinfektsioon, meeste genitaalinfektsioon, peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulvaarabstsess. d Kuseteede infektsioon sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse teatamise järjekorras: kuseteedeinfektsioon, tsüstiit, Escherichia kuseteede infektsioon, kuse-suguteede trakti infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neerupõletik ja prostatiit. e Vere mahu vähenemine hõlmab nt eelnevalt määratletud termineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. f Polüuuria hõlmab eelistatavaid termineid: pollakisuuria, polüuuria, uriini hulga suurenemine. g Hematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,30% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,33% platseebo korral. >55% hematokriti väärtustest teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest võrreldes 0,4% platseeborühmas. h Seedetrakti sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus esinevad kõige sagedamini ravi alustamisel ning taanduvad enamasti spontaanselt. i Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool 2,5% ja 0,0%, HDL-kolesterool 6,0% ja 2,7%, LDL-kolesterool 2,9% ja -1,0%, triglütseriidid -2,7% ja -0,7%. j Vt lõik 4.4. k Täheldati 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega (DECLARE) uuringus. Sagedus põhineb aastasel määral. l Kõrvaltoime tuvastati dapagliflosiini kasutamisel turustamisjärgse järelevalve raames. Lööve hõlmab järgnevaid eelistatavaid termineid, loetletud esinemissageduse järjekorras kliinilistes uuringutes: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. Toimeaine- ja platseebokontrolliga uuringutes (dapagliflosiinirühmas n=5936, kõigi kontrollide n=3403) oli lööbe esinemissagedus dapagliflosiini- ja kontrollrühmas sarnane, mõlemas 1,4%. * Täheldati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga. ** Täheldati uurija poolt kui võimalik seotud, arvatavasti seotud või uuringuravimiga seotud kõrvaltoime ≥ 0,2%-l isikutest, kes saavad dapagliflosiini annuses 10 mg ning ≥ 0,1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, võrreldes platseeboga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Dapagliflosiin koos metformiiniga Hüpoglükeemia Dapagliflosiinile lisatud metformiini kombinatsioonravi uuringutes täheldati kergeid hüpoglükeemia episoode 10 mg dapagliflosiini ja metformiiniga ravitud rühmas sarnase sagedusega (6,9%) nagu platseebo ja metformiini rühmas (5,5%). Hüpoglükeemia raskemaid juhte ei täheldatud. Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi mittesaanud patsientide osas täheldati sarnaseid tulemusi. Metformiini kombinatsioonravi ja sulfonüüluurea uuringus, mis kestis kuni 24 nädalat, ilmnes kergeid hüpoglükeemia episoode 12,8% isikutest 10 mg dapagliflosiini, metformiini ja sulfonüüluureaga ravitud rühmas ning 3,7% isikutest platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea rühmas. Hüpoglükeemia raskemaid juhte ei täheldatud.

Dapagliflosiin Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest 5,5%-l ja platseebot saanud patsientidest 0,6%-l. Enamik infektsioone olid kerge kuni mõõduka raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiiniga ravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel (8,4% ja 1,2% vastavalt dapagliflosiini ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks.

DECLARE uuringus oli tõsiste genitaalinfektsioonide hulk väike ja hästi tasakaalustatud: kaks patsienti nii dapagliflosiini kui ka platseeborühmas.

Dapagliflosiini kasutamisel on teatatud fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest koos suguelundite samaaegsete infektsioonidega ning mõnel juhul oli vaja ümberlõikamist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid (kaasa arvatud dapagliflosiini) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreenist (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus, mediaanse kokkupuuteajaga 48 kuud, osalesid 17 160 2. tüüpi diabeediga patsienti; kuuel neist esines Fournier’ gangreen: üks neist dapagliflosiini grupis ja viis platseebogrupis.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus olenes igas uuringus kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui metformiinile või sitagliptiinile (kas koos metformiiniga või ilma) lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade, sh platseeborühma vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot saanud rühmadel võrreldav. Insuliinravile täiendava ravina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5). Insuliinravile lisamise uuringus, mis kestis kuni 104 nädalat, registreeriti 24. ja 104. ravinädalal tõsisemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 0,5% ja 1,0% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga; tõsist hüpoglükeemiat platseebo ja insuliinirühmas registreeriti samadel ajahetkedel 0,5% isikutest. 24. ja 104. ravinädalal registreeriti kergemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 40,3% ja 53,1% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga ning vastavalt 34,0% ja 41,6% isikutest, keda raviti platseebo ja insuliiniga.

DECLARE uuringus ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüperglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Tõsisest hüperglükeemiast teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ja 83-l (1,0%) platseeboga ravitud patsiendil.

Veremahu vähenemine 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati ringleva veremahu vähenemisega seotud reaktsioone (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) dapagliflosiini 10 mg annuse puhul 1,1%-l ja platseebo puhul 0,7%-l isikutest; raskeid reaktsioone esines < 0,2%-l isikutest ning neid esines võrdselt 10 mg dapagliflosiini ja platseebo grupis (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus oli veremahu vähenemise viidetega patsientide arv ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud: 213 (2,5%) ja 207 (2,4%) vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 81-l (0,9%) ja 70-l (0,8%) patsiendil vastavalt dapagliflosiini ja platseebo rühmas. Sündmused olid rühmade vahel vanuse alarühmade, diureetikumide kasutuse, vererõhu ja AKE-i/ARB kasutuse poolest üldiselt tasakaalustatud. Patsientidel, kelle eGFRi algväärtus oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines 19 veremahu vähenemisele viitavat tõsise kõrvaltoime juhtu dapagliflosiini rühmas ja 13 platseebo rühmas.

Diabeetiline ketoatsidoos DECLARE uuringus keskmise kokkupuuteajaga 48 kuud teatati DKA sündmustest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini ja 12 patsiendil platseeborühmas. Sündmuste toimumine jaotus uuringuperioodil ühtlaselt. 27-st dapagliflosiini rühma DKA juhust 22 olid seotud samaaegse insuliinraviga sündmuse toimumise ajal. DKA teket soodustavad tegurid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide populatsioonis olid ootuspärased (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati kuseteede infektsioone sagedamini dapagliflosiiniga ravi saanud patsientidel kui platseeborühmal (vastavalt 4,7% ja 3,5%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged või keskmise raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiiniga ravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel; eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus haigestuda korduvinfektsiooni.

DECLARE uuringus teatati tõsistest kuseteede infektsioonidest harvemini 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes platseeborühmaga, vastavalt 79 (0,9%) ja 109 (1,3%) sündmust.

Kreatiniinisisalduse suurenemine veres Kreatiniinisisalduse suurenemisega veres seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud kreatiniini renaalne kliirens, neerukahjustus, kreatiniinisisalduse suurenemine veres ja glomerulaarfiltratsiooni taseme langus). Selle rühma reaktsioonidest teatati 3,2%-l ja 1,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR baasväärtus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l ja 0,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Need reaktsioonid esinesid sagedamini patsientidel, kellel eGFR baasväärtus oli ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes 9,3% kontrollrühmas). Neerudega seotud kõrvaltoimete edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniinisisalduse muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤0,5 mg/dl) baasväärtusest. Kreatiniinisisalduse suurenemine möödus tavaliselt edasise ravi käigus või kadus pärast ravi katkestamist.

DECLARE uuringus, mis hõlmas eakaid ja neerukahjustusega patsiente (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. Esimese aasta täitumisel oli dapagliflosiini rühmas keskmine eGFR pisut väiksem ja nelja aasta täitumisel pisut suurem kui platseebo rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud. Metformiini ja laktaadi eemaldamise kõige efektiivsemaks meetodiks on hemodialüüs.

Dapagliflosiin

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaalu häireid, samuti kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele inimestele ja 2. tüüpi suhkurtõve patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei olenenud annuse suurusest. Kõrvaltoimete määrad, sh dehüdratsioon ja hüpotensioon, olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest olenevaid muutusi laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite osas.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetusravi, mis oleneb patsiendi kliinilisest seisundist.

Metformiin

Metformiini annuste puhul kuni 85 g ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuigi laktatsidoosi on nendes tingimustes esinenud. Metformiini suur üleannustamine või metformiiniga kaasnevad riskid võivad viia laktatsidoosi tekkele, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi (vt lõik 4.4). Laktaadi ja metformiini eemaldamise efektiivseim meetod on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD15

Toimemehhanism Ebymectis on kombineeritud kaks hüperglükeemiavastast ravimpreparaati, millel on 2. tüüpi diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli parandamiseks erinevad ja teineteist täiendavad toimemehhanismid: dapagliflosiin, SGLT-2 inhibiitor, ja metformiinvesinikkloriid, biguaniidide rühma kuuluv ravim.

Dapagliflosiin Dapagliflosiin on tugev (K=0,55 nM), selektiivne ja pöörduv SGLT-2 inhibiitor. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seega suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaalset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaalset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ja diastoolsele funktsioonile ning mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei olene ainult vere glükoosisisalduse langusest. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu langust.

Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosisisaldust vereplasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosi sisaldusest ja GFR-st. Seega põhjustab dapagliflosiin väiksema tõenäosusega hüpoglükeemiat vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homöostaasi mudelis (homeostasis model assessment, HOMA) beetarakkude funktsiooni paranemist.

SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korra selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 – peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes.

Metformiin Metformiin on hüperglükeemia vastase toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

• vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• suurendades mõõdukalt insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist lihastes;
• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosi transporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised toimed

Dapagliflosiin Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ööpäevas 10 mg dapagliflosiini manustamisel 12 nädala jooksul eritus uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, leidis tõestamist glükoosi püsiv eritumine. Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumisest tuleneb ka osmootne diurees ja uriini hulga suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus ligikaudu kuni 375 ml/ööpäevas. Uriini hulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi eritumise suurenemine uriiniga, millega ei kaasnenud muutusi naatriumi seerumi kontsentratsioonides.

Ka kusihappe eritumine uriiniga suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis vahemikus –48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Tervetel inimestel võrreldi dapagliflosiini annuste 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg üks kord ööpäevas farmakodünaamikat. Mõlema annustamisrežiimi puhul olid tasakaalu seisundis renaalse glükoosi tagasiimendumise inhibeerimine ja 24 tunni jooksul uriiniga eritatava glükoosi kogus ühesugused.

Metformiin Inimeste puhul on metformiinil sõltumata toimest veresuhkru sisaldusele lipiidide metabolismi soodustav toime. Seda on näidatud terapeutiliste annustega kontrolliga kliinilistes keskmise kestusega

või pikaajalistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli taset, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Kliinilistes uuringutes oli metformiini kasutamine seotud stabiilse kehakaaluga või selle vähese langusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nii glükeemilise kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse vähendamine on 2. tüüpi suhkurtõve ravi lahutamatu osa.

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamist uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle veresuhkru sisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult dieedi ja füüsilise koormusega ja patsientidel, kelle vere glükoosisisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult metformiiga või metformiini ja DPP-4 inhibiitori (sitagliptiini), sulfonüüluurea või insuliini kombinatsiooniga. Dapagliflosiini ja metformiini raviga kaasnes kõigi annustega kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine HbA1c ja tühja kõhu veresuhkru sisalduse osas (FPG) võrreldes kontrollrühmaga. Kliiniliselt olulised glükeemilised toimed püsisid pikaajalisel, kuni 104-nädalase kestusega jätkuperioodil. HbA1c vähenemisi täheldati soo, vanuse, rassi, haiguse kestuse ja esialgse kehamassiindeksi (KMI) alarühmade lõikes. Lisaks täheldati dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi puhul 24. nädalal kliiniliselt ja statistiliselt olulisi paranemisi esialgse kehakaalu keskmistes muutustes, võrreldes kontrollrühmaga. Kehakaalu vähenemine püsis pikaajalisel, kuni 208-nädalase kestusega jätkuperioodil. Lisaks ilmnes, et dapagliflosiini annustamine kaks korda ööpäevas lisaks metformiinile on 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel efektiivne ja ohutu. Lisaks viidi läbi kaks 12-nädalast kontrollrühmaga uuringut puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi ja kõrgvererõhutõvega patsientidel.

DECLARE uuringus vähendas dapagliflosiin lisaks 2. tüüpi patsientide standardsele ravile ka kardiovaskulaarseid ja renaalseid sündmusi.

Vere glükoosisisalduse kontroll Täiendav kombinatsioonravi 52-nädalase kestusega aktiivse kontrolliga mittehalvemusuuringus (52- ja 104-nädalaste jätkuperioodidega) hinnati ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel (HbA1c > 6,5% ja ≤ 10%) 10 mg dapagliflosiini lisamist ravile metformiiniga, võrreldes sulfonüüluurea lisamisega (glipisiid) ravile metformiiniga. Tulemused näitasid sarnast keskmist HbA1c vähenemist algväärtusest 52. nädalani, võrreldes glipisiidiga, tõestades seega mittehalvemust (tabel 3). 104. nädalal oli esialgse HbA1c väärtuse korrigeeritud keskmine muutus dapagliflosiini puhul –0,32% ja glipisiidi puhul – 0,14%. 208. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest –0,10% dapagliflosiinrühmas ja 0,20% glipisiidrühmas. 52., 104. ja 208. nädalal oli dapagliflosiinravi rühmast oluliselt väiksem osa patsientidest kogenud vähemalt ühte hüpoglükeemia episoodi (vastavalt 3,5%, 4,3% ja 5,0%), võrreldes glipisiidravi rühmaga (vastavalt 40,8%, 47% ja 50,0%). 104. ja 208. ravinädalaks oli uuringusse jäänud vastavalt 56,2% ja 39,7% dapaglifosiinrühma ja 50,0% ja 34,6% glipisiidrühma patsientidest.

Tabel 3. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivse kontrolliga 52. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Parameeter + metformiin + metformiin Nb 400 401 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,69 7,74 Muutus algväärtusestc -0,52 -0,52 Erinevus glipisiid + metformiinistc 0,00d (95% CI) (-0,11; 0,11) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 88,44 87,60 Muutus algväärtusestc -3,22 1,44 Erinevus glipisiid + metformiinistc -4,65* (95% CI) (-5,14; -4,17) aLOCF: viimane ülekantud tähelepanek (Last observation carried forward). bRandomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud algväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist. cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. dMitte halvem kui glipisiid + metformiin. *p-väärtus < 0,0001. Dapagliflosiini lisamine kas ainult metformiinile või metformiini kombinatsioonile sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimiteta, sh metformiin) põhjustas statistiliselt olulisi keskmisi HbA1c taseme langusi 24. ravinädalal, võrreldes platseebot saanud isikutega (p < 0,0001; tabelid 4, 5 ja 6). Dapagliflosiin annuses 5 mg kaks korda ööpäevas tõi kaasa statistiliselt olulised HbA1c taseme langused 16. nädalal, võrreldes platseebot saanud isikutega (p < 0,0001; tabel 4).

24. nädalal täheldatud HbA1c taseme langus püsis lisatud kombinatsioonravi uuringutes. Dapagliflosiini lisamisel metformiinile püsisid HbA1c madalamad väärtused 102. nädalal (10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest). Metformiini ja sitagliptiini kombinatsioonravi 48. nädalal olid korrigeeritud keskmised muutused algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt –0,44% ja 0,15%. 104. ravinädalal insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoositaset langetavate ravimiteta, sh metformiin) oli HbA1c taseme langus järgmine: korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt –0,71% ja –0,06% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas. 48. ja 104. ravinädalal püsis algväärtusega võrreldav insuliini annus stabiilsena isikutel, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, keskmiselt 76 RÜ/ööpäevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine tõus platseeborühmas algväärtusest vastavalt 10,5 ja 18,3 RÜ/ööpäevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ/päevas). 104. nädalaks oli uuringusse jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiini rühma ja 54,8% platseeborühma patsientidest. Insuliini ja metformiini saavate patsientide eraldi analüüsist ilmnes, et dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines HbA1c taseme langus, mis sarnanes uuringu üldpopulatsioonil täheldatule. 24. ravinädalal oli dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel HbA1c taseme muutus algväärtusest –0,93%.

Tabel 4. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga – platseebokontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Dapagliflosiin Platseeb Dapagliflosiin Platseeb Dapagliflosiin Platseeb 10 mg QD o QD 5 mg BID o 10 mg QD o Nc 135 137 99 101 113 113 HbA1c (%) Algväärtus 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87 (keskmine) Muutus -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02 algväärtusestd Erinevus -0,54* -0,35* -0,40* platseebostd (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23) (95% CI) HbA1c < 7% saavutanud isikud (%) Algväärtuse ga 40,6** 25,9 38,2** 21,4 korrigeeritud (N=90) (N=87) Kehakaal (kg) 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17 Algväärtus (keskmine) -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47 Muutus algväärtusestd -1,97* -1,88*** -1,87* Erinevus (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13) platseebostd (95% CI) Lühendid: QD: üks kord ööpäevas; BID: kaks korda ööpäevas. 1Metformiin ≥ 1500 mg/ööpäevas; 2Sitagliptiin 100 mg/ööpäevas. aLOCF: viimane ülekantud tähelepanek (Last observation carried forward) (enne kiiretoimelise ravi saamist erakorralistel juhtudel). bPlatseebokontrolliga 16-nädalane uuring. cKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringuravimit. dVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim. **p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim. ***Kehakaalu protsentuaalset muutust analüüsiti peamise sekundaarse tulemusnäitajana (p < 0,0001); absoluutset kehakaalu muutust (kg) analüüsiti nominaalse p-väärtusega (p < 0,0001).

Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiini ja sulfonüüluureaga - platseebokontrolliga 24. nädala uuringu tulemused

Na 108 108 HbA1c (%)b Algväärtus (keskmine) 8,08 8,24 Muutus algväärtusestc -0,86 -0,17 Erinevus platseebostc -0,69* (95% CI) (-0,89; -0,49) HbA1c < 7% saavutanud isikud (%) Algväärtusega 31,8* 11,1 korrigeeritud Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) Muutus algväärtusestc 88,57 90,07 Erinevus platseebostc -2,65 -0,58 (95% CI) -2,07* 1Metformiin (toimeainet koheselt või prolongeeritult vabastavad tabletid) ≥1500 mg/ööpäevas pluss maksimaalne talutav annus, mis peab olema vähemalt pool sulfonüüluurea maksimumannusest vähemalt 8 nädalat enne uuringusse kaasamist. aRandomiseeritud ja ravitud patsiendid, kelle algväärtus ja vähemalt üks algväärtusele järgnev efektiivsuse mõõtmise tulemus on teada. bHbA1c analüüsimisel kasutatud LRM (Longitudinal repeated measures analysis) (longitudinaalne korduvmõõtmiste analüüs). cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne(sed) glükoositaset langetav(ad) ravim(id).

Tabel 6. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (üksikult või koos suukaudsete veresuhkru sisaldust vähendavate ravimitega) – platseebokontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Parameeter ravimid2 ravimid2 Nb 194 193 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,58 8,46 Muutus algväärtusestc -0,90 -0,30 Erinevus platseebostc -0,60* (95% CI) (-0,74; -0,45) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,63 94,21 Muutus algväärtusestc -1,67 0,02 Erinevus platseebostc -1,68* (95% CI) (-2,19; -1,18) Keskmine ööpäevane insuliini annus (RÜ)1 Algväärtus (keskmine) 77,96 73,96 Muutus algväärtusestc -1,16 5,08 Erinevus platseebostc -6,23* (95% CI) (-8,84; -3,63) Vähemalt 10%-lise keskmise ööpäevase insuliini annuse 19,7** 11,0 vähendamisega patsiente (%) aLOCF: viimane ülekantud tähelepanek (Last observation carried forward) (enne insuliini annuse suurendamist või samal kuupäeval). bKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit. cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse veresuhkru sisaldust vähendava ravimi kasutamine. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse veresuhkru sialdust vähendava ravimiga. **p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse veresuhkru sisaldust vähendava ravimiga. 1Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud paastuplasmaglükoosi kriteeriumidele. 250% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2 suukaudset veresuhkru sisaldust vähendavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid veresuhkru sisaldust vähendavaid ravimeid. Kombinatsioon metformiiniga ravimit mittesaanud patsientidel 1236 ravimit mittesaanud patsienti ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeediga (HbA1c ≥ 7,5% ja ≤ 12%) osalesid kahes aktiivse kontrolliga 24-nädalases uuringus hindamaks dapagliflosiini (5 mg või 10 mg) kombinatsioonis metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel versus ravi üksikkomponentidega. Ravi 10 mg dapagliflosiiniga kombinatsioonis metformiiniga (kuni 2000 mg ööpäevas) näitas märkimisväärset paranemist HbA1c tasemes võrreldes kummagi komponendiga eraldi (tabel 7) ja viis suuremale paastuplasmaglükoosi (FPG) taseme langusele (võrreldes kummagi komponendiga eraldi) ja kehakaalu langusele (võrreldes metformiiniga).

Tabel 7. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel, aktiivse kontrolliga 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

Parameeter metformiin Nb 211b 219b 208b HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 9,10 9,03 9,03 Muutus algväärtusestc -1,98 -1,45 -1,44 Erinevus dapagliflosiinistc −0,53* (95% CI) (−0,74; −0,32) Erinevus metformiinistc −0,54* −0,01 (95% CI) (−0,75; −0,33) (−0,22; 0,20) aLOCF: viimane ülekantud tähelepanek (Last observation carried forward, enne päästetud patsientide päästmist). bKõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit. cVähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. *p-väärtus <0,0001. Kombineeritud ravi prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga 28 nädalat kestnud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus võrreldi omavahel kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga (GLP-1 retseptori agonist) ning ravi kummagi komponendiga eraldi patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%). Algsega võrreldes vähenes glükohemoglobiini (HbA1c) sisaldus kõigis ravirühmades. Dapagliflosiini (10 mg) ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidi kombineeritud ravi saanute ravirühmas vähenes HbA1c sisaldus võrreldes algsega suuremal määral kui dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidi monoteraapiat saanute ravirühmades (tabel 8).

Tabel 8. 28 nädalat kestnud uuringu tulemused; võrreldi kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga ning ravi ainult dapagliflosiini ja ravi ainult prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga kombineerituna metformiinraviga (ravikavatsuslikud patsiendid). Parameeter 2 mg QW platseebo QD N 228 230 227 HbA1c (%) Algne (keskmine) 9,29 9,25 9,26 Muutus võrreldes algsegaa –1,98 –1,39 –1,60 Kombinatsiooni ja üksiku toimeaine vaheline keskmine –0,59* –0,38** erinevus muutuses võrreldes (–0,84; –0,34) (–0,63; –0,13) algsega (95% CI)

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c 7% Kehakaal (kg) Algne (keskmine) 92,13 90,87 89,12 Muutus võrreldes algsegaa –3,55 –2,22 –1,56 Kombinatsiooni ja üksiku toimeaine vaheline keskmine –1,33* –2,00* erinevus muutuses võrreldes (–2,12; –0,55) (–2,79; –1,20) algsega (95% CI) QD = üks kord ööpäevas, QW = üks kord nädalas, N = patsientide arv, CI = usaldusvahemik. aVähimruutude kohandatud keskmine (LS Means) ja ravirühmade erinevus(ed) muutuses võrreldes algväärtusega 28. nädalal modelleeriti, kasutades kordusmõõtmistega segamudelit (MMRM, mixed model with repeated measures), mille fikseeritud teguriteks olid ravi, piirkond, HbA1c algväärtuse kiht (< 9,0% või ≥ 9,0%), nädal ja nädala seotus ravitulemusega (treatment by week interaction) ning kovariandiks algväärtus. *p < 0,001; **p < 0,01. Kõik p-väärtused on korrigeeritud mitmese testimise suhtes. Analüüsist on välja jäetud mõõtmised, mis on sooritatud päästeravi järel ja pärast uuringuravimi võtmise enneaegset katkestamist. Paastuplasmaglükoos Kui dapagliflosiini lisati metformiini ainuravile (dapagliflosiini 10 mg üks kord ööpäevas või 5 mg kaks korda ööpäevas) või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini kombinatsioonile, kaasnes 16. nädalal (5 mg 2 korda ööpäevas) või 24. nädalal statistiliselt oluline FPG taseme langus (-1,90...-1,20 mmol/l [-34,2...-21,7 mg/dl]), võrreldes platseeboga (-0,58...0,18 mmol/l [- 10,4...3,3 mg/dl]). Seda toimet täheldati 1. ravinädalal ning see säilis uuringutes 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt FPG sisaldust 28. nädalal: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), võrreldes dapagliflosiini monoteraapia tulemusega –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl; p < 0,001) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega –2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl; p < 0,001).

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks FPG sisaldust: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) versus kuni -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) platseeboga (p = 0,001).

Einejärgne plasmaglükoos Ravi sitagliptiinile ja metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks veresuhkru sisalduse vähenemise, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga vähendas oluliselt 2 tunni einejärgset glükoosisisaldust 28. nädalal võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Kehakaal Dapagliflosiiniga, lisatuna metformiini ainuravile või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini (koos või ilma täiendava suukaudse veresuhkru sisaldust vähendava ravimita, sh metformiin) kombinatsioonile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p<0,0001, tabelid 4, 5 ja 6). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus metformiinile ja sitagliptiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel –2,07 kg. 102. nädalal oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,14 kg ning insuliinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mittehalvemusuuringus metformiinile lisatud dapagliflosiin andis glipisiidiga võrreldes statistiliselt olulise kehakaalu languse -4,65 kg 52 nädalaga (p<0,0001, tabel 3), mis püsis ka 104. ja 208. nädalal (vastavalt -5,06 kg ja -4,38 kg).

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidiga langetas patsientide kehakaalu oluliselt võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga (tabel 8).

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega röntgenabsorptsioonimeetriat (Dual energy X-ray absorption, DXA) keha koostise hindamiseks, demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keha rasvamassi (mõõdetud DXA abil), kui rasvavaba kude ning vedelikukaotust. Magnetresonantstomograafia alamuuringus ilmnes 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine, võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooni kasutamisega.

Vererõhk 13 platseebokontrolliga tehtud uuringu summeeritud analüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga 24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest -3,7 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus - 1,8 mmHg, kuid platseeborühmas süstoolse rõhu muutus -0,5 mmHg ja diastoolse rõhu muutus - 0,5 mmHg. Sarnaseid langusi jälgiti kuni 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja prolongeeritult vabastatava eksenatiidiga langetas oluliselt süstoolset vererõhku 28. nädalal (–4,3 mm Hg) võrreldes dapagliflosiini monoteraapia (– 1,8 mm Hg; p < 0,05) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega (–1,2 mm Hg; p < 0,01).

Kahes 12-nädalases kontrollrühmaga uuringus said 1062 patsienti, kellel oli mittetäielikult kontrollitud 2. tüüpi diabeet ja kõrgvererõhutõbi (hoolimata eelnevast stabiilsest ravist AKE-I või ARB-rühma ravimitega ühes uuringus ning teises uuringus AKE-I või ARB koos ühe täiendava hüpertensioonivastase ravimiga), ravi 10 mg dapagliflosiiniga või manustati neile platseebot. Mõlemas uuringus ilmnes, et 10 mg dapagliflosiini andis 12. nädalal HbA1c väärtuste paranemise ja platseeboga korrigeeritud süstoolse vererõhu languse vastavalt 3,1 ja 4,3 mmHg.

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks istudes mõõdetud vererõhku -4,8 mmHg versus -1,7 mmHg platseeboga (p < 0,05).

Patsiendid, kelle HbA1c algväärtus ≥ 9% Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti patsiente, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 9%, andis ravi 10 mg dapagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile statistiliselt olulise HbA1c languse 24. nädalal (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -1,32% dapagliflosiini rühmas ja –0,53% platseeborühmas).

Glükeemiline kontroll mõõduka raskusega neerukahjustusega, kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3A (eGFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflosiini tõhusust hinnati spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel tavapärase raviga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. HbA1c ja kehakaal vähenesid dapagliflosiiniga ravimise tulemusel võrreldes platseeboga (tabel 9).

Tabel 9. Dapagliflosiini platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2

Nb 159 161 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,35 8,03 Muutus algväärtusestb -0,37 -0,03 Erinevus platseebostb -0,34* (95% CI) (-0,53; -0,15) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,51 88,30 Protsentuaalne muutus algväärtusestc -3,42 -2,02 Erinevus protsentuaalses muutuses vs. -1,43* platseeboc (95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid vastavalt 69,4% ja 64,0% dapagliflosiinirühma ja platseeborühma patsientide tavapärase ravi osa. b Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmisest. * p < 0,001.

Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja vähemalt kaks kardiovaskulaarset lisariskitegurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või suitsetamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus.

17 160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10 186-l (59,4%) mitte. 8582 patsienti randomiseeriti saama 10 mg dapagliflosiini ja 8578 platseebot ning neid jälgiti keskmiselt 4,2 aastat.

Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkurtõbi olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkurtõve kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA1c oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 km/m2.

Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR-i lähteväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4%-l patsientidest oli eGFR-i lähteväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (uriini albumiini/kreatiniini suhe vastavalt [UACR] ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g). Enamik patsiente (98%) kasutasid enne uuringut ühte või enamat diabeedivastast ravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluuread (43%).

Esmased liittulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldini (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või

kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja kõikidel põhjustel suremus.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardivaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja suhtes platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitaja suhtes oli 10 mg dapagliflosiin parem kui platseebo (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid mitte kardiovaskulaarsed surmad (joonis 2).

Dapagliflosiiniga ravi kasulikkust võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas ning see oli põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, neerufunktsiooni (eGFR) ja piirkonna järgi sarnane.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani

Riskiga patsientide arv (patients at risk) on arvestatud perioodi alguses. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused on välja toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p=0,172) osas. Kontrollkatse käigus ei testitud renaalset liittulemusnäitajat ja üldsuremust.

Joonis 2. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate ning nende komponentide ravitoimed

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm. P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide osas nominaalsed. Aja analüüsimiseks esimese sündmuseni kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste sündmuste arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja sündmuste arvu. CI = usaldusintervall Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitsündmuste esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete sündmuste komponendi vähenemine: püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2). Nefropaatia (püsiv eGFR vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekke aja riskitiheduste suhe oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga.

Lisaks vähendas dapagliflosiin püsiva albuminuuria uut teket (riskitiheduste suhe 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (riskitiheduste suhe 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) võrreldes platseeboga.

Metformiin Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p=0,0023 ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p=0,0034;
• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1 000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ebymectiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ebymecti kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed vastavate dapagliflosiini ja metformiinvesinikkloriidi annustega, mida manustatakse koos, aga eraldi tablettidena.

5 mg dapagliflosiini 2 korda ööpäevas ja 10 mg dapagliflosiini 1 kord ööpäevas farmakokineetikat võrreldi tervetel isikutel. 5 mg dapagliflosiini manustamisega 2 korda ööpäevas kaasnesid sarnased üldised tasakaalukontsentratsioonid (AUC ) 24-tunni jooksul nagu 10 mg dapagliflosiini manustamisega 1 kord ööpäevas. Ootuspäraselt kaasnesid 5 mg dapagliflosiini manustamisega 2 korda ööpäevas madalamad maksimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (C ) ja kõrgemad minimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (C ) kui 10 mg dapagliflosiini manustamisega 1 kord ööpäevas. Koostoime toiduga Võrreldes selle ravimi manustamist tervetele vabatahtlikele pärast kõrge rasvasisaldusega einet ja tühja kõhuga, kaasnesid mõlemas võrdlusrühmas nii dapagliflosiini kui metformiini samasugused kontsentratsioonid. Pärast einet manustamine pikendas 1...2 tundi maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ja vähendas dapagliflosiini ja metformiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni vastavalt 29% ja 17%. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Lapsed

Lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Järgmised tähelepanekud kajastavad selle ravimi kummagi toimeaine farmakokineetilisi omadusi.

Dapagliflosiin

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini kontsentratsioonid (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas oli dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine C ja AUC vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Jaotumine Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalu seisundis oli 118 l. Biotransformatsioon Dapagliflosiin metaboliseerib ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa veresuhkru sisaldust vähendavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja neerudes leiduv ensüüm –, ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis. Eritumine Dapagliflosiini keskmiseks plasma lõplikuks poolväärtusajaks (t ) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele inimestele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest manustamist oli aine keskmine kogu kliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja temaga seotud

metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% on esialgne dapagliflosiin. Pärast 50 mg [14C] dapagliflosiini annuse manustamist avastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% väljaheites. Väljaheites eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimina.

Lineaarsus Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg ja tema farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala jooksul.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, keskmise raskusega või raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87%, võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga tasakaalukontsentratsiooni korral oli sõltuv neerufunktsioonist. 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raskekujulise neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini kontsentratsioonile on teadmata.

Maksakahjustus Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klassid) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC vastavalt kuni 12% ja 36% tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt tähtsateks. Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine C ja AUC vastavalt 40% ja 67% tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega. Eakad (≥ 65-aastased) Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis oleks tingitud üksnes vanusest. Siiski on ootuspärane vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni suurenemine. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi, mis puudutavad kontsentratsiooni üle 70 aasta vanustel patsientidel. Sugu Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Rass Valge, musta ja aasia rassi vahel ei olnud plasma kontsentratsiooni osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Kehakaal Tuvastati, et suurema kehakaalu korral esines väiksem dapagliflosiini kontsentratsioon. Seetõttu võib väikese kehakaaluga patsientidel esineda mingil määral kõrgem kontsentratsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mingil määral madalam kontsentratsioon. Siiski kontsentratsioonide erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Lapsed Farmakokineetika ja farmakodünaamika (glükosuuria) 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat olid sarnased 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga.

Metformiin

Imendumine Metformiini suukaudse manustamise järgselt saabub t 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg või 850 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub tasakaalukontsentratsioon vereplasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine V on 63...276 l. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on >400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Vähenenud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirensi mõõtmise põhjal) patsientidel on metformiini plasma ja vere poolväärtusaeg pikenenud ja renaalne kliirens vähenenud proportsionaalselt kreatiniini kliirensi vähenemisega, mille tulemusel on metformiini sisaldus vereplasmas suurenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamine

Traditsioonilistel korduvtoksilisuse uuringutel põhinevad mittekliinilised andmed ei näita erilist ohtu inimesele.

Järgnevad seisukohad kajastavad Ebymecti kummagi toimeaine prekliinilisi ohutusandmeid.

Dapagliflosiin

Traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kahe-aastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel. Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otseselt noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90-nda sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid kõigil annuse tasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥15 korda kõrgemad kui maksimaalse soovitatava annuse puhul inimesel. Nende leidudega kaasnesid annuse suurusega seotud neerude kaalu suurenemine ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati emastele rottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja

imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaste loomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme suurenemist, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda kõrgemad kui inimesel maksimaalse soovitatava annuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati ainult annuste ≥15 mg/kg/ööpäevas puhul (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral). Toksilisus emasloomale tõestati ainult kõige suuremate testitud annuste korral ning see piirdus mööduva kehakaalu languse ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku efekti tase (NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse kontsentratsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda kõrgem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse korral.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel emaslooma- ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse soovitatava inimesele mõeldud annusega saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordse maksimaalse soovitatava inimannusega saavutatava kontsentratsiooni.

Metformiin

Metformiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Magneesiumstearaat (E470b) Naatriumtärklisglükolaat (A tüüpi)

Polümeerikate

Ebymect 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Raudoksiid kollane (E172) Raudoksiid punane (E172) Ebymect 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Polü(vinüülalkohol) (E1203) Makrogool (3350) (E1521) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Raudoksiid kollane (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Alu blisterpakend.

Pakendi suurused 14, 28, 56 ja 196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti 14 kaupa perforeerimata kalenderblistrites. 60 õhukese polümeerikattega tabletti 10 kaupa perforeerimata blisterpakendites. 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tabletti EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tabletti EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tabletti EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tabletti EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 tabletti (ühikannus) EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1000 mg 14 tabletti EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1000 mg 28 tabletti EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1000 mg 56 tabletti EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 tabletti EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus) EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2015 Müügiloa uuendamise kuupäev: 25. august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimed ja aadressid

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded PSURid)

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete (PSURide) esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja (MH) peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tabletti EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tabletti EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tabletti EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tabletti EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

Ebymect 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

Ebymect 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPEALSEL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

98 õhukese polümeerikattega tabletti. Ei müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

Ebymect 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSTE BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD) 10 tabletiga blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

{päikese/kuu sümbol}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (MITTEPERFOREERITUD) 14 tabletiga blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/850 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

esmaspäev, teisipäev, kolmapäev, neljapäev, reede, laupäev, pühapäev {päikese/kuu sümbol}

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tabletti EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tabletti EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tabletti EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tabletti EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tabletti (üksikannus)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

Ebymect 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

196 (kaks 98 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

Ebymect 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPEALSEL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid dapagliflosiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

98 õhukese polümeerikattega tabletti. Eraldi ei saa müüa.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS

Ebymect 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSTE BLISTERPAKENDID (PERFOREERITUD)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/1000 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (MITTEPERFOREERITUD) – 10 tableti blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/1000 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

{päikese/kuu sümbol}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (MITTEPERFOREERITUD) – 14 tableti blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebymect, 5 mg/1000 mg tabletid dapagliflosiin/metformiin HCl

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AstraZeneca AB

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

esmaspäev, teisipäev, kolmapäev, neljapäev, reede, laupäev, pühapäev {päikese/kuu sümbol}