Näidustus: Ebvallo on näidustatud monoteraapiana retsidiveerunud või refraktaarse, Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivse siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse haigusega (EBV+ PTLD) täiskasvanud patsientide ning 2-aastaste ja vanemate laste raviks, kes on varem vähemalt ühel korral ravi saanud. Siiratud elundiga patsientide puhul hõlmab eelnev ravi ka keemiaravi, välja arvatud, kui keemiaravi on sobimatu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Enne kui teile ravimit manustatakse, lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ebvallo ja milleks seda kasutatakse

Ebvallo sisaldab toimeainena tabelekleutseeli.

Tabelekleutseel on allogeenne T-rakuline immunoterapeutiline ravim. Seda nimetatakse allogeenseks immunoterapeutiliseks ravimiks, sest selle ravimi tootmiseks kasutatakse vererakke doonoritelt, kes ei ole ravitava patsiendi sugulased. Ebvallot valmistatakse laboris Epsteini-Barri viiruse suhtes immuunse terve doonori T-rakkudest (kindlat tüüpi vere valgelibled). Need rakud on välja valitud kindlal viisil, nii et need sobiksid Ebvallot saavale patsiendile. Ebvallot manustatakse veeni süstimise teel.

Ebvallot kasutatakse täiskasvanutel ning 2-aastastel ja vanematel lastel harvaesineva kasvaja raviks, mida nimetatakse Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivseks siirdamisjärgseks lümfoproliferatiivseks haiguseks (EBV+ PTLD). Mõnel inimesel tekib see haigus kuid või aastaid pärast siirdamist. Patsientidel on seda haigust enne Ebvallo manustamist ravitud teiste selle haiguse ravimeetoditega, nagu monoklonaalsed antikehad või keemiaravi.

2. Mida on vaja teada, enne kui teile Ebvallot manustatakse

Teile ei tohi Ebvallot manustada

• kui olete tabelekleutseeli või selle ravimi mis tahes muude koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui arvate, et võite olla allergiline, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne kui teile manustatakse Ebvallot, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega:

• kui teile on siirdatud soliidelund või luuüdi, et arst saaks jälgida teid siiriku äratõukereaktsiooni

sümptomite suhtes;

• kui olete 65-aastane või vanem, et arst saaks teid jälgida kõrvaltoimete suhtes. Ebvallo kasutamisel eakatel patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Pärast Ebvallo manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega järgmistel juhtudel:

• Kui teil on kasvaja ägenemisreaktsiooni nähte või sümptomeid. Sõltuvalt kasvaja asukohast võib Ebvallo põhjustada kõrvaltoimet, mida nimetatakse kasvaja ägenemisreaktsiooniks. Kasvaja või paisunud lümfisõlmed võivad muutuda äkki valulikuks või suureneda ja põhjustada probleeme kasvajaga külgnevates elundites. Kasvaja ägenemisreaktsioon tekib üldjuhul esimeste päevade jooksul pärast Ebvallo manustamist. Arst jälgib teid pärast esimesi annuseid, et näha, kas kasvaja või lümfisõlmed võivad piisavalt suureneda, et probleeme põhjustada. Arst võib anda teile kasvaja ägenemisreaktsiooni raviks/ennetamiseks teisi ravimeid.
• Kui teil on siirik-peremehe-vastu haiguse nähte või sümptomeid, need sümptomid on nahalööve, ebanormaalne maksaensüümide aktiivsus veres, kollatõbi, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja verine väljaheide.

• Kui teil on tõsise immuunreaktsiooni, mida nimetatakse tsütokiinide vabanemise sündroomiks, nähte või sümptomeid, nagu palavik, külmavärinad, madal vererõhk ja õhupuudus.

• Kui teil on tõsise immuunreaktsiooni, mida nimetatakse immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomiks, nähte või sümptomeid, nagu teadvuse langus, segasus, krambihood ja ajuturse.

• Kui teil on infusiooniga seotud reaktsioonide nähte või sümptomeid, nagu palavik.

Ebvallo koostisosa dimetüülsulfoksiid (DMSO) võib põhjustada allergilist reaktsiooni. Arst või meditsiiniõde jälgib teid allergilise reaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Vt lõik 2 „Ebvallo sisaldab naatriumi ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO)“.

Ebvallot on testitud nakkuslike mikroobide esinemise suhtes, kuid väike nakkusoht on siiski olemas. Arst või meditsiiniõde jälgib teid nakkuste nähtude ja sümptomite suhtes ning annab teile ravi vastavalt vajadusele.

Pärast ravi Ebvalloga ei tohi te verd, elundeid, kudesid ega rakke annetada.

Muud ravimid ja Ebvallo Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Enne Ebvallo manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, kui võtate ravimeid, nagu kortikosteroidid, või saate keemiaravi. Kui saate keemiaravi, võib see ravim mõjutada Ebvallo toimet. Kui võtate kortikosteroide, vähendab teie arst kortikosteroidide annust.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi manustamist nõu oma arstiga. Selle ravimi toime rasedatele ja imetavatele naistele ei ole teada ja see võib teie sündimata või imetatavat last kahjustada. Ebvallot ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

• Kui te olete rase või arvate end olevat rase pärast ravi alustamist Ebvalloga, pidage kohe nõu oma arstiga.
• Pidage nõu oma arstiga rasestumisvastaste vahendite vajalikkuse üle.
• Öelge oma arstile, kui imetate või kavatsete imetada last. Teie arst aitab teil sel juhul otsustada, kas peaksite lõpetama imetamise või lõpetama Ebvallo kasutamise, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja Ebvallost saadavat kasu emale.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ebvallo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet. Kui tunnete, et teie mõttetegevuses või erksuses esineb muutusi pärast selle ravimi manustamist, ärge juhtige autot ega kasutage masinaid ning teavitage sellest kohe oma arsti. Ebvallo sisaldab naatriumi ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO) Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

Ravim sisaldab 100 mg dimetüülsulfoksiidi (DMSO) 1 ml kohta. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“.

3. Kuidas Ebvallot manustatakse

Ebvallot manustab teile alati arst või meditsiiniõde raviasutuses.

Teie arst või meditsiiniõde süstib teile Ebvallot veeni. Igale süstile kulub tavaliselt aega 5 kuni 10 minutit.

Iga ravitsükkel kestab 35 päeva. Teile manustatakse 1 süst nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb ligikaudu 2-nädalane jälgimisaeg, et näha, kas te vajate rohkem kui ühte tsüklit. Teie arst otsustab, mitu tsüklit te läbite, vastavalt sellele, kuidas teie haigus Ebvallole reageerib.

Enne Ebvallo manustamist Arst või meditsiiniõde jälgib enne igat manustamist teie elulisi näitajaid.

Pärast Ebvallo manustamist Teie arst või meditsiiniõde jälgib teie elulisi näitajaid, sh vererõhku, ligikaudu 1 tunni jooksul pärast süstimist.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil need ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Kui teil tekib pärast Ebvallo manustamist ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest, pidage kohe nõu oma arstiga.

• Kasvaja ägenemisreaktsiooni sümptomid, nagu õhupuudus, muutused mõttetegevuses või erksuses, valu kasvaja kohal, tundlikud paistes lümfisõlmed kasvaja kohal, väike palavik
• Siirik-peremehe-vastu haiguse sümptomid, nagu nahalööve, ebanormaalne maksaensüümide aktiivsus veres, kollatõbi, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja verine väljaheide
• Tõsine immuunreaktsioon, mida nimetatakse tsütokiinide vabanemise sündroomiks (CRS) ning millega võivad kaasneda palavik, külmavärinad, madal vererõhk ja õhupuudus

Muud võimalikud kõrvaltoimed

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Palavik
• Kõhulahtisus
• Väsimus

• Iiveldus
• Vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia)
• Söögiisu vähenemine

• Vähenenud naatriumisisaldus veres
• Valu või ebamugavustunne kõhus
• Vähenenud vere valgeliblede (sh neutrofiilide) arv
• Suurenenud maksaensüümide aktiivsus veres
• Kõhukinnisus
• Suurenenud ensüümi aluselise fosfataasi aktiivsus veres
• Vähenenud hapnikusisaldus
• Dehüdratsioon
• Madal vererõhk
• Kinnine nina
• Nahalööve, mis võib olla punetav, kupladega või mädavillidega

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• Pearinglus
• Peavalu
• Vähenenud magneesiumi, kaaliumi või kaltsiumi sisaldus veres
• Sügelus
• Külmavärinad
• Vähenenud vere valgeliblede (lümfotsüütide) arv
• Vähenenud vere valgeliblede (neutrofiilide) arv koos palavikuga
• Lihasnõrkus
• Liigeste valu, turse ja jäikus
• Suurenenud kreatiniinisisaldus veres
• Vilistav hingamine
• Segasus ja desorientatsioon
• Seljavalu
• Lihasvalu
• Nina- ja kurgupõletik
• Valu rinnus
• Suurenenud laktaatdehüdrogenaasi aktiivsus veres
• Käärsoolepõletik
• Valu
• Vähenenud trombotsüütide arv veres
• Puhitus

• Deliirium
• Teadvuse langus
• Kuumahood
• Kopsupõletik
• Unisus
• Südametegevuse kiirenemine
• Kasvajavalu
• Vähenenud fibrinogeenisisaldus veres (vere hüübimisega seotud valk)
• Kõhupuhitus
• Paistetus
• Naha haavand
• Madalast hapnikusisaldusest tingitud sinine nahavärvus
• Raske või valulik sooletühjendamine
• Üldine füüsilise tervise halvenemine
• Tuimus, kipitus- või põletustunne kätes või jalgades
• Veritsus kopsudes
• Naha värvimuutus
• Nahainfektsioon
• Pehme koe hävimine

• Püsiv köha

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ebvallot säilitada

Selle ravimi säilitamise eest ja kasutamata ravimi õige hävitamise eest vastutavad teie arst, apteeker või meditsiiniõde. Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg on märgitud partii teabelehel ja karbil.

Säilitage Ebvallot külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril –150 °C kuni kasutamiseks sulatamiseni. Ravim tuleb sulatada ja lahjendada 1 tunni jooksul pärast sulatamise algust. Manustamine tuleb lõpetada 3 tunni jooksul pärast sulatamise algust.

Hoida pärast sulatamise ja lahjendamise lõppu temperatuuril 15 °C kuni 25 °C. Hoida ravim valguse eest kaitstult. Mitte uuesti külmutada. Mitte kiiritada.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ebvallo sisaldab

• Ebvallo sisaldab tabelekleutseeli ligikaudse kontsentratsiooniga 2,8 × 107 – 7.3 × 107 rakku/ml.
• Teised koostisosad (abiained) on: dimetüülsulfoksiid, inimvere albumiin, fosfaatpuhverdatud soolalahus. Vt lõik 2 „Ebvallo sisaldab naatriumi ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO)”.

Kuidas Ebvallo välja näeb ja pakendi sisu Ebvallo on pool-läbipaistev värvitu või kollakas rakkude süstedispersioon.

Ebvallo on saadaval konkreetse patsiendi karpides, mis sisaldavad 1 viaal kuni 6 viaali olenevalt konkreetse patsiendi vajalikust annusest. Üks viaal sisaldab 1 ml seda ravimit.

Müügiloa hoidja PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa Tootja PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Parc industriel de la Chartreuse 81100 Castres Prantsusmaa

Infoleht on viimati uuendatud

Ravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada selle ravimi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud kogu uue teabe ja vajadusel ajakohastatakse seda infolehte. Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Enne Ebvallo manustamist on oluline lugeda kogu selle protseduuri sisu läbi.

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist

• Ravimpreparaat sisaldab inimese vererakke. Ebvallot käsitsevad tervishoiuspetsialistid peavad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid ja prille), et vältida nakkushaiguste võimalikku edasikandumist.

Ettevalmistus enne manustamist

• Patsiendi isik peab vastama patsiendi identifikaatoritele (PFPIN ja asutusesisene patsiendi ID), mis on kaasasoleval Ebvallo partii teabelehel ja karbil. Tuleb läbi viia ravimi ja patsiendi vastavuse kontroll, et veenduda, et teave partii teabelehel ühtib teabega, mis on 1) karbil (sama PFPIN ja FDP number) ja 2) viaali sildil (sama partii number ja doonori ID). Ärge valmistage ette ega manustage Ebvallot, kui patsiendi isiku tuvastamine või ravimi ja patsiendi vastavusse viimine ei õnnestu. Enne sulatamist veenduge, et vajaliku annuse arvutused on tehtud, kõik annuse ettevalmistamiseks vajalikud materjalid on saadaval ja patsient on asutuses ning teda on kliiniliselt hinnatud.

Annuse arvutamine

• Vt partii teabelehte ja karpi, et saada teavet rakkude kontsentratsiooni kohta viaalis.
• Märkus. Eluvõimeliste T-rakkude kontsentratsioon, mis on märgitud partii teabelehel ja karbil, on tegelik kontsentratsioon igas viaalis. See võib erineda viaali sildil märgitud nominaalsest kontsentratsioonist, mida ei tohi kasutada annuse ettevalmistamise arvutustes. Iga viaal sisaldab 1 ml manustatavat mahtu.

Lahjendi ettevalmistamine

• Valige sobiv lahjendi maht (30 ml patsiendile kehakaaluga ≤ 40 kg, 50 ml patsiendile kehakaaluga > 40 kg).
• Tõmmake annustamissüstlasse aseptiliselt valitud maht lahjendit.

Sulatamine

• Ebvallo sulatamist võib alustada, kui patsient on asutuses ja kliiniliselt hinnatud.
• Eemaldage karp temperatuuril ≤ –150 °C aurufaasis vedelast lämmastikust.
• Külmunud Ebvallo viaal(id) tuleb asetada saastumise eest kaitsmiseks sulatamise ajaks steriilsesse kotti ja sulatada püstises asendis 37 °C veevannis või kuivsulatuskambris.
• Märkige üles sulatamise algusaeg. Ravimi sulamise ajal keerutage ravimi viaali/viaale ettevaatlikult, kuni need on silmnähtavalt täielikult sulanud (ligikaudu 2,5 kuni 15 minutit). Ravim tuleb sulatusseadmest eemaldada kohe pärast sulatamise lõppu.
• Annuse ettevalmistamine tuleb lõpetada 1 tunni jooksul pärast sulatamise algust.
• Sulatatud või ettevalmistatud ravimit ei tohi uuesti külmutada. Mitte kiiritada.

Lahjendamine ja annuse ettevalmistamine

• Pöörake ettevaatlikult viaali/viaale, kuni rakudispersioon on segunenud.
• Tõmmake aseptiliselt vajalik rakudispersiooni maht kaasasoleva(te)st ravimi viaali(de)st 18-mõõtmelise filtreerimata nõela abil ravimi väljatõmbamise süstlasse.
• Kandke rakudispersioon aseptiliselt ravimi väljatõmbamissüstlast annustamissüstlasse (mis eelnevalt täideti lahjendiga). Veenduge, et kogu sisu oleks ravimi väljatõmbamise süstlast üle kantud.

• Kontrollige lahjendatud Ebvallot annustamissüstlas: rakudispersioon peab olema poolläbipaistev hägune lahus. Nähtavate tükkide ilmumisel segage lahust ettevaatlikult edasi. Väikesed rakumaterjali tükid peaksid õrnalt segades laiali hajuma.
• Hoidke Ebvallot annuse ettevalmistamise ja manustamise ajal temperatuuril 15 °C kuni 25 °C. Annuse ettevalmistamine tuleb lõpetada 1 tunni jooksul pärast sulatamise algust. Manustamine tuleb lõpetada 3 tunni jooksul pärast sulatamise algust. Ebvallo sisaldab 10% dimetüülsulfoksiidi (DMSO). Ebvallot tuleb süstida patsiendile pärast sulatamist niipea kui võimalik.

Manustamine

• Ebvallot tuleb manustada ühekordse annusena pärast lahjendamist intravenoosselt.
• Valmis ravimpreparaadi süstal tuleb ühendada patsiendi intravenoosse kateetriga ja süstida 5 kuni 10 minuti jooksul.
• Kui Ebvallo on süstlast täielikult väljastatud, tuleb loputada intravenoosne voolik ≥ 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Tahtmatu kokkupuute korral võetavad meetmed

Tahtmatu kokkupuute korral tuleb järgida kohalike inimpäritolu materjalide käitlemise juhiseid, mis võivad sisaldada saastunud naha pesemist ja saastunud riiete eemaldamist. Tööpinnad ja materjalid, mis võisid Ebvalloga kokku puutuda, tuleb desinfitseerida sobiva desinfitseerimisvahendiga.

Ettevaatusabinõud ravimi kõrvaldamisel

Kasutamata ravimit ja kõiki materjale, mis on Ebvalloga kokku puutunud (tahked ja vedelad jäätmed) tuleb käsitseda ja kõrvaldada kui potentsiaalselt nakkusohtlikke jäätmeid kooskõlas kohalike inimtekkeliste materjalide käitlemise juhistega.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE)

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet tabelekleutseeli perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised. Lähtudes kliiniliste uuringute, müügiloa saamise järgsete ohutusuuringute ja spontaansete teatiste raames kogutud saadavalolevatest andmetest tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS-i) kohta, mis hõlmavad kahte ajaliselt lähedalt seotud juhtu, millest ühe puhul taastekkis sündroom ravimi uuesti manustamisel, ning arvestades eeldatavat toimemehhanismi, leiab ravimiohutuse riskihindamise komitee, et tabelekleutseeli ja tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS-i) vaheline põhjuslik seos võib olla vähemalt põhjendatult tõenäoline.

Ravimiohutuse riskihindamise komitee raportöör on seisukohal, et tabelekleutseeli sisaldavaid ravimeid käsitlevat ravimiteavet tuleks vastavalt muuta.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Tabelekleutseeli kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et tabelekleutseeli sisaldava(te) ravimi(te) kasulikkuse ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebvallo 2,8 × 107 – 7.3 × 107 rakku/ml süstedispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Ebvallo (tabelekleutseel) on allogeenne Epstein-Barri viiruse (EBV) spetsiifilisi T-rakke sisaldav immunoteraapia ravim, mis on suunatud hävitama EBV-positiivseid rakke inimese leukotsüütide antigeeniga (HLA) piiratud viisil. Tabelekleutseeli toodetakse inimdoonoritelt saadud T-rakkudest. Igat Ebvallo partiid testitakse EBV+ sihtmärkrakkude lüüsi spetsiifilisuse, T-rakkude HLA spetsiifilise lüüsi piirangu ja madala alloreaktiivsuse suhtes. Ebvallo partii valitakse igale patsiendile olemasoleva ravimivaru hulgast sobiva HLA piirangu järgi.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Iga viaal sisaldab Ebvallot manustatavas mahus 1 ml kontsentratsiooniga 2,8 × 107 – 7.3 × 107 eluvõimelist T-rakku/ml süstedispersiooni kohta. Kvantitatiivne teave tegeliku kontsentratsiooni ja HLA profiili kohta ning patsiendi annuse arvutus on partii teabelehel, mis asub ravimi transportimiseks kasutatud saatekastis.

Viaalide koguarv igas karbis (1 kuni 6 viaali) vastab konkreetse patsiendi annustamisvajadusele olenevalt patsiendi kehakaalust (vt lõigud 4.2 ja 6.5).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

See ravimpreparaat sisaldab 100 mg dimetüülsulfoksiidi (DMSO) ml kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstedispersioon Poolläbipaistev värvitu või kollakas rakudispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ebvallo on näidustatud monoteraapiana retsidiveerunud või refraktaarse, Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivse siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse haigusega (EBV+ PTLD) täiskasvanud patsientide ning 2-aastaste ja vanemate laste raviks, kes on varem vähemalt ühel korral ravi saanud. Siiratud elundiga patsientide puhul hõlmab eelnev ravi ka keemiaravi, välja arvatud, kui keemiaravi on sobimatu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ebvallot tuleb manustada vähktõve ravikogemusega arsti järelvalve all kontrollitud keskkonnas, kus on olemas piisavad vahendid kõrvaltoimete, sealhulgas kiireloomulisi meetmeid vajavate kõrvaltoimete käsitlemiseks. Annustamine

Ravi koosneb mitmest süsteannusest, mis sisaldavad eluvõimeliste T-rakkude dispersiooni ühes või mitmes viaalis.

Soovitatav annus Ebvallot sisaldab 2 × 106 eluvõimelist T-rakku patsiendi kehakaalu kilogrammi kohta.

Annuse arvutamised

Patsiendi kaal (kg) × sihtannus (2 × 106 eluvõimelist T-rakku / kg) = Manustatavate eluvõimeliste T-rakkude arv

Manustatavate eluvõimeliste T-rakkude arv ÷ Tegelik kontsentratsioon (eluvõimelist T-rakku / ml)* = Sulatatud rakudispersiooni vajalik kogumaht (ml)**

* Vt partii teabelehte ja karpi, et saada teavet rakkude tegeliku kontsentratsiooni kohta viaalis. ** Sulatatud rakudispersiooni maht vajab lahjendamist, vt lõik 6.6.

Märkus. Eluvõimeliste T-rakkude kontsentratsioon, mis on märgitud partii teabelehel ja karbil, on tegelik kontsentratsioon igas viaalis. See võib erineda viaali sildil märgitud nominaalsest kontsentratsioonist, mida ei tohi kasutada annuse ettevalmistamise arvutustes. Iga viaal sisaldab 1 ml manustatavat mahtu.

Ravimpreparaati manustatakse mitme 35-päevase tsüklina, mille ajal saab patsient Ebvallot 1., 8. ja 15. päeval, ning teda jälgitakse 35. päevani. Ravivastust hinnatakse ligikaudu 28. päeval.

Ravimpreparaadi manustamise tsüklite arv määratakse ravivastuse järgi, mis on näidatud tabelis 1. Kui täielikku või osalist ravivastust ei saada, võidakse patsiendid üle viia olemasolevast ravimivalikust valitud teise HLA-piiranguga Ebvallo partiile (kuni 4 erinevat piirangut).

Tabel 1. Ravi algoritm Täheldatud ravivastusa Tegevus Täielik ravivastus (Complete Manustada veel üks Ebvallo tsükkel sama HLA piiranguga. Kui patsient response, CR) saavutab 2 järjestikust CR-i (maksimaalne ravivastus), ei ole edasine ravi Osaline ravivastus (Partial Manustada veel üks Ebvallo tsükkel sama HLA piiranguga. Kui patsient response, PR) saavutab 3 järjestikust PR-i (maksimaalne ravivastus), ei ole edasine ravi Stabiilne haigus (Stable disease, Manustada veel üks Ebvallo tsükkel sama HLA piiranguga. Kui SD) järjekordne tsükkel annab ravivastuseks teist korda SD, tuleb manustada Progresseeruv haigus Manustada veel üks Ebvallo tsükkel teistsuguse HLA piiranguga. (Progressive disease, PD) Määramatu ravivastus Manustada veel üks Ebvallo tsükkel sama HLA piiranguga. Kui (Indeterminate response, IR) järjekordne tsükkel annab ravivastuseks teist korda IR-i, tuleb manustada a Täielik ravivastus tsükli lõpus ja seejärel osaline ravivastus või muu ravivastus mis tahes järgnevas tsüklis loetakse progresseeruvaks haiguseks.

Jälgimine Soovitatav on jälgida elulisi näitajaid vahetult enne igat Ebvallo süstimist, 10 minuti jooksul pärast manustamise lõppu ja 1 tund pärast süstimise algust (vt lõik 4.4). Vahelejäänud annus Kui patsiendil jääb annus vahele, tuleb annus manustada niipea kui võimalik.

Erirühmad

Eakad Annuse kohandamine patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole vajalik (vt lõik 5.1). Ebvallo kasutamisel eakatel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Maksa- ja neerukahjustus Annuse kohandamine maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Annustamine ja manustamine 2-aastastel ja vanematel lastel toimub samamoodi nagu täiskasvanud patsientidel.

Ebvallo ohutus ja efektiivsus alla 2 aasta vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ebvallo on ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Manustamine

• Ebvallot tuleb manustada pärast lahjendamist ühekordse intravenoosse annusena .
• Valmis ravimpreparaadiga süstal tuleb ühendada patsiendi intravenoosse kateetriga ja süstida 5 kuni 10 minuti jooksul.
• Kui Ebvallo on süstlast täielikult väljastatud, tuleb loputada intravenoosne voolik ≥ 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Ravimpreparaadi ettevalmistamise, sellega tahtmatu kokkupuute korral toimimise ja selle hävitamise üksikasjalikke juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Tuleb kohaldada rakupõhiste kõrgtehnoloogiliste ravimite jälgitavuse nõudeid. Ravimpreparaadi jälgitavuse tagamiseks tuleb ravimi nime, partii numbrit ja ravitava patsiendi nime säilitada 30 aastat pärast ravimi kõlblikkusaja lõppu. Kasvaja ägenemisreaktsioon (Tumour flare reaction, TFR)

TFR-i on ette tulnud Ebvallo kasutamisel, peamiselt esimeste päevade jooksul pärast ravi saamist. TFR ilmneb ägeda põletikulise reaktsioonina kasvaja paikmetel, mis võib kaasa tuua järsu ja valuliku kasvaja suuruse või haigusega seotud lümfisõlmede suurenemise. TFR võib sarnaneda haiguse progresseerumisele.

Patsientidel, kellel on enne ravi kõrge kasvajakoormus, on raske TFR-i oht. Sõltuvalt kasvaja või lümfadenopaatia asukohast võivad tüsistused (nt hingamisraskused ja kognitiivsed häired) tekkida

massiefektist, sh külgnevate anatoomiliste struktuuride kokkusurumine/sulgumine. Enne Ebvallo manustamist võib kaaluda valuvaigisteid, mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) või lokaalset kiiritusravi nendel patsientidel, kelle kasvaja asukoht võib viia tüsistusteni. Patsiente tuleb hoolega jälgida TFR-i nähtude ja sümptomite suhtes, eriti esimese tsükli ajal. Siirik-peremehe-vastu haigus (Graft-versus-host disease, GvHD)

Pärast ravi Ebvalloga on teatatud GvHD esinemisest. See võib olla seotud siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse haiguse (post-transplant lymphoproliferative disease PTLD) immunosupressiivse ravi vähendamise või katkestamisega , mitte Ebvallo otsese toimega. Ravist Ebvalloga saadavat kasu tuleb kaaluda potentsiaalse GvHD riski suhtes. Patsiente tuleb jälgida GvHD nähtude ja sümptomite suhtes, nagu nahalööve, ebanormaalne maksaensüümide aktiivsus veres, kollatõbi, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja verine väljaheide.

Siirdatud elundi äratõukereaktsioon

Pärast ravi Ebvalloga on teatatud siirdatud elundi äratõukereaktsiooni esinemisest. Ravi Ebvalloga võib suurendada äratõukereaktsiooni ohtu siirdatud elundi saajatel. See võib olla seotud immunosupressiivsete ravimeetodite vähendamise või katkestamisega PTLD raviks, mitte Ebvallo otsese toimega. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda ravist Ebvalloga saadavat kasu siirdatud elundi potentsiaalse äratõukereaktsiooni riski suhtes. Patsiente tuleb hoolega jälgida siirdatud elundi äratõukereaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Siirdatud luuüdi äratõukereaktsioon

Humoraalsete või rakkude vahendatud immuunreaktsioonide tõttu esineb potentsiaalne siirdatud luuüdi äratõukereaktsiooni tekkimise risk. Kliinilistes uuringutes ei ole siirdatud luuüdi äratõukereaktsioone esinenud. Patsiente tuleb jälgida siirdatud luuüdi äratõukereaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Tsütokiinide vabanemise sündroom (Cytokine release syndrome, CRS)

Pärast ravi Ebvalloga on teatatud CRS-i esinemisest. Patsiente tuleb jälgida CRS-i nähtude ja sümptomite suhtes, nagu palavik, külmavärinad, hüpotensioon ja hüpoksia. CRS-i diagnoosimiseks tuleb välistada süsteemse põletikulise reaktsiooni, sealhulgas infektsiooni, alternatiivsed põhjused. CRS-i tuleks käsitleda arsti äranägemisel, lähtudes patsiendi kliinilisest pildist.

Immuunefektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) Pärast ravi Ebvalloga on teatatud ICANS-i esinemisest. Patsiente tuleb jälgida ICANS-i nähtude ja sümptomite suhtes, nagu teadvuse langus, segasus, krambihood ja ajuturse. ICANS-i diagnoosimiseks tuleb välistada alternatiivsed põhjused.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Pärast Ebvallo süstimist on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonide esinemisest, nagu palavik ja mittekardiaalne valu rindkeres. Patsiente tuleb jälgida vähemalt 1 tund pärast ravi infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite suhtes.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia, võivad esineda Ebvallos sisalduva dimetüülsulfoksiidi (DMSO) tõttu.

Nakkusetekitajate edasikandumine

Ebvallot saadakse inimdoonori vererakkudest. Doonoreid skriinitakse ja nad peavad olulisemate nakkushaiguste tekitajate ja haiguste, sealhulgas HBV, HCV ja HIV suhtes negatiivsed olema. Kuigi tabelekleutseeli partiisid testitakse steriilsuse, mükoplasma ja juhuslike haigustekitajate suhtes, on siiski olemas nakkusetekitajate edasikandumise oht. Mõned tabelekleutseeli partiid on valmistatud doonorite verest, kes on tsütomegaloviiruse (CMV) suhtes positiivsed. Kõiki partiisid testitakse juhuslike nakkusetekitajate, sealhulgas CMV suhtes. Kliinilise arenduse käigus manustati CMV-negatiivsetele patsientidele CMV-positiivsetelt doonoritelt saadud tabelekleutseeli partiisid, kui CMV-seronegatiivselt doonorilt saadud sobiv partii polnud saadaval. Selles alampopulatsioonis serokonversioone ei täheldatud.

Ebvallot manustavad tervishoiutöötajad peavad seetõttu jälgima patsiente pärast ravi infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning vajadusel ravima.

Vere, elundite, kudede ja rakkude annetamine

Ebvalloga ravitud patsiendid ei tohi annetada verd, elundeid, kudesid ega rakke siirdamiseks.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba.

Eakad

Eakate kohta on saadaval ainult piiratud andmed. Saadaval olevate andmete põhjal võib eakatel (≥ 65 aasta vanused) olla suurem risk tõsiste haiglaravi / pikaajalist haiglaravi vajavate kõrvaltoimete, psühhaatriliste häirete, vaskulaarsete häirete ning infektsioonide ja infestatsioonide tekkimiseks. Ebvallo kasutamisel eakatel tuleb olla ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Immunosupressiivsed ja tsütotoksilised ravimeetodid

Teatud samaaegselt või hiljuti manustatud ravimid, sealhulgas keemiaravi (süsteemne või intratekaalne), T-raku vastastel antikehadel põhinevad ravid, kehaväline fotoferees või brentuksimabvedotiin, võivad mõjutada Ebvallo efektiivsust. Ebvallot võib manustada alles pärast selliste ainete piisavat väljutusperioodi. Kroonilist kortikosteroidravi saavatel patsientidel tuleb nende ravimite annust vähendada nii palju, kui see on kliiniliselt ohutu ja sobiv. Prednisooni või samaväärse ravimi ööpäevane annus ei tohi ületada 1 mg/kg. Ebvallo kasutamist ei ole hinnatud patsientidel, kes saavad prednisooni või samaväärse kortikosteroidi annust üle 1 mg/kg ööpäevas.

Kliinilistes uuringutes said patsiendid tsüklosporiini, takroliimust, siroliimust ja teisi immunosupressiivseid ravimeid väikseimas annuses, mida peeti kliiniliselt ohutuks ja sobivaks.

CD20 vastased antikehad

Kuna in vitro iseloomustavad andmed näitasid tabelekleutseelil CD20 ekspressiooni puudumist, ei eeldata, et ravi CD20-vastase antikehaga mõjutaks tabelekleutseeli aktiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tabelekleutseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomadel ei ole reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringuid tabelekleutseeliga läbi viidud. Ei ole teada, kas tabelekleutseel võib rasedale manustamisel lootele edasi kanduda või põhjustada lootekahjustusi. Ebvallot ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedaid tuleb teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Puuduvad piisavad andmed kokkupuute kohta, et anda soovitusi rasestumisvastase vahendi kasutamise kestuse kohta pärast ravi Ebvalloga.

Imetamine

Ei ole teada, kas tabelekleutseel eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Imetavaid naisi tuleb teavitada võimalikest ohtudest imetatavale lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine tabelekleutseeliga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed tabelekleutseeli mõju kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ebvallo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus, väsimus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid palavik (31,1%), kõhulahtisus (26,2%), väsimus (23,3%), iiveldus (18,4%), aneemia (16,5%), söögiisu vähenemine (15,5%), hüponatreemia (15,5%), kõhuvalu (14,6%), neutrofiilide arvu langus (14,6%), vere valgeliblede arvu langus (14,6%), aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (13,6%), kõhukinnisus (12,6%), alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (11,7%), vere aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine (11,7%), hüpoksia (11,7%), dehüdratsioon (10,7%), hüpotensioon (10,7%), ninakinnisus (10,7%) ja lööve (10,7%). Käimasolevatest kliinilistest uuringutest pärinevate ja turustamisjärgse kogemuse raames registreeritud müügiloa saamise järgsete andmete alusel on kõige tõsisemad kõrvaltoimed olnud kasvaja ägenemisreaktsioon (1%), siirik-peremehe-vastu haigus (4,9%) ning tsütokiinide vabanemise sündroom (1,3%). Kõrvaltoimete tabel

Ohutusandmebaas koosneb 340 patsiendi andmetest (EBV+ PTLD ja teised EBV-ga seotud haigused) kliinilistest uuringutest, laiendatud juurdepääsu uuringuplaanist ja eriloaga kasutamise taotlustest. Kõrvaltoimete esinemissagedus arvutati 103 patsiendil uuringust ALLELE ja uuringust EBV-CTL-201, mille kohta koguti kõik nähud (tõsised ja mittetõsised). Ülejäänud kliinilises arendusprogrammis koguti ainult tõsised nähud. Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgse kogemuse raames teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool tabelis 2. Need reaktsioonid on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Sagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 2. Ebvallo kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Hea-, pahaloomulised ja Kasvajavalu Sage täpsustamata kasvajad (sealhulgas Kasvaja ägenemisreaktsioon Sage tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Väga sage Immuunsüsteemi häired Siirik-peremehe-vastu haigusa Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Väga sage Psühhiaatrilised häired Segaduses olek Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Südame häired Tahhükardia Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja Hüpoksia Väga sage mediastiinumi häired Ninakinnisus Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Löövec Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasnõrkus Sage kahjustused Liigesevalu Sage Üldised häired ja manustamiskoha Palavik Väga sage reaktsioonid Väsimus Väga sage Uuringud Vähenenud neutrofiilide arv Väga sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vigastus, mürgistus ja protseduuri Operatsioonijärgne turse Sage tüsistused a Siirik-peremehe-vastu haigus (GvHD) hõlmab GvHD-d seedetraktis, GvHD-d maksas, makulopapuloosset löövet (naha GvHD) b Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, ebamugavustunnet kõhus, valu alakõhus c Lööve hõlmab löövet, erütematoosset löövet, makulopapuloosset löövet, pustuloosset löövet d Valu rinnus tähendab lihas-skeleti valu rinnus, mittekardiaalset valu rinnus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kasvaja ägenemisreaktsioon Kasvaja ägenemisreaktsioon tekkis 1 patsiendil (1%). See oli 3. astme näht ja patsient paranes. Näht tekkis annustamispäeval ja kestis 60 päeva. Siirik-peremehe-vastu haigus Siirik-peremehe-vastu haigust esines 5 (4,9%) patsiendil. Kahel (40%) patsiendil oli 1. astme, 1 patsiendil (20%) 2. astme, 1 patsiendil (20%) 3. astme ja 1 (20%) patsiendil 4. astme näht. Surmaga lõppenud juhte ei esinenud. Neli (80%) patsienti paranes siirik-peremehe-vastu haigusest. Mediaanne aeg tekkimiseni oli 42 päeva (vahemik: 8 kuni 44 päeva). Mediaanne kestus oli 35 päeva (vahemik: 7 kuni 133 päeva). Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) CRS-ist teatati uuringus ALLELE ja uuringus EBV-CTL-201 2 patsiendil (1,3%). Mõlemal patsiendil tekkis 1. astme CRS, millega kaasnes palavik koos külmavärinatega või ilma külmavärinateta (sealhulgas taastekkis sündroom pärast järgmist annustamist). Mõlemad patsiendid taastusid. Mediaanaeg tekkimiseni oli 9 päeva (vahemik: 3 kuni 26 päeva). Sündroomi taasteke ilmnes pärast kahte järjestikust tabelekleutseeli annust. Mediaankestus oli 1 päev (vahemik: 1 kuni 3 päeva).

Immunogeensus

Ebvalloga ravimisega võib kaasneda immunogeensus. Praegu puudub teave selle kohta, et potentsiaalne immunogeensus Ebvallo suhtes mõjutaks ohutust või efektiivsust.

Lapsed

Laste kohta on piiratud andmed (vt lõik 5.1). 8 patsienti olid ≥ 2 kuni < 6 aasta vanused, 16 patsienti ≥ 6 kuni < 12 aasta vanused, 17 patsienti ≥ 12 kuni < 18 aasta vanused. Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel olid sarnased täiskasvanute andmetega. Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemist ja osteomüeliiti esines tõsise kõrvaltoimena ainult lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ebvallo üleannustamise kohta andmed puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XL09.

Toimemehhanism

Ebvallo on allogeenseid EBV-spetsiifilisi T-rakke sisaldav immunoteraapia, mis on suunatud hävitama EBV-ga nakatunud rakke HLA-ga piiratud viisil. Ebvallo toimemehhanism on samaväärne doonorite endogeensete T-rakkudega, kellelt ravim saadakse. Ebvallo iga klonaalse populatsiooni T-raku retseptor tunneb ära EBV peptiidi, mis on sihtmärkrakkude pinnal kompleksis spetsiifilise HLA molekuliga (piirav HLA alleel) ja mis võimaldab ravimil EBV-ga nakatunud rakkude vastu tsütotoksilist toimet avaldada..

Farmakodünaamilised toimed

Mitme kliinilise uuringu käigus ei täheldatud pärast Ebvallo manustamist olulist muutust süsteemsete tsütokiinide IL-1β, IL-2, IL-6 ja TNFα tasemetes võrreldes ravieelsega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ALLELE on käimasolev mitmekeskuseline, avatud ühe rühmaga III faasi uuring, milles osaleb 43 täiskasvanut ja last, kellel on EBV+ PTLD pärast elundi (solid organ transplant, SOT) või vereloomerakkude siirdamist (haematopoietic cell transplant, HCT) pärast eelneva ravi ebaõnnestumist. Patsiendid määrati eelnevalt määratletud kohortidesse nende siiriku tüübi ja EBV+ PTLD varasema ravi ebaõnnestumise järgi. SOT (elundi siirdamine) kohorti (29 patsienti) kuulusid siirdatud elundiga patsiendid, kellel oli monoteraapia rituksimabiga ebaõnnestunud (13 patsienti), ja siirdatud elundiga patsiendid, kellel oli ravi rituksimabi pluss keemiaraviga ebaõnnestunud (SOT-R+C, 16 patsienti). HCT (vereloomerakkude siirdamine) kohorti (14 patsienti) kuulusid vereloomerakkude siirdamisega patsiendid, kellel oli ravi rituksimabiga ebaõnnestunud. Tingimustele vastavatele patsientidele oli eelnevalt tehtud vereloomerakkude või elundi (neeru, maksa, südame, kopsu, kõhunäärme, peensoole või mitme elundi) siirdamine, neil oli biopsiaga tõestatud EBV+ PTLD diagnoos radiograafiliselt mõõdetava haigusega ning rituksimabi monoteraapia või rituksimabi pluss mis tahes samaaegse või järjestikku manustatud keemiaravi ebaõnnestumine EBV+ PTLD raviks. Enim manustatud keemiaravi kombinatsioon oli tsüklofosfamiid, doksorubitsiinvesinikkloriid, vinkristiinsulfaat ja prednisoon. Välja jäeti patsiendid, kellel on ≥ 2. astme siirik-peremehe-vastu haigus (GvHD), aktiivne kesknärvisüsteemi (KNS) PTLD, Burkitti lümfoom, klassikaline Hodgkini lümfoom või mis tahes T-rakuline lümfoom. Patsiendid said standardset profülaktilist viirusvastast ravi kuni 30. päevani pärast viimast Ebvallo annust. Tabelis 3 on kokkuvõtlikult esitatud näidustatud kohortide SOT-R+C ja HCT demograafilised andmed ja algtaseme näitajad.

Tabel 3. Kokkuvõte ALLELE demograafilistest andmetest ja algtaseme näitajatest kohortides SOT-R+C ja HCT Vanus Mediaanvanus 39,2 51,9 (min, max) (16,7; 81,5) (3,2; 73,2) Mehi, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1) ECOG skoor (vanus ≥ 16)c patsiente vanuserühmas 16 13 ECOG < 2 9 (56,3) 10 (76,9) ECOG ≥ 2 6 (37,5) 3 (23,1) Puudub 1 (6,3) 0 Lansky skoor (vanus < 16)c patsiente vanuserühmas 0 1 Lansky < 60 0 0 Lansky ≥ 60 0 1 (100) Kõrgenenud LDH (vanus ≥ 16), 12 (75,0) 11 (84,6) n (%) PTLD-ga kohandatud prognostiline indeksd (vanus ≥ 16), n (%) Madala riskiga 1 (6,3) 1 (7,7) Keskmise riskiga 6 (37,5) 6 (46,2) Kõrge riskiga 8 (50,0) 6 (46,2) Teadmata 1 (6,3) 0 PTLD morfoloogia/histoloogia n (%) DLBCL 10 (62,5) 10 (71,4) Muue 4 (25,0) 3 (21,4) Plasmablastne lümfoom 2 (12,5) 1 (7,1) Ekstranodaalne haigus 13 (81,3) 9 (64,3) Eelnevad ravid Varasemate süsteemsete ravide 2,0 (1; 5) 1,0 (1; 4) mediaanarv (min, max) Rituksimabi monoteraapia, n (%) 10 (62,2) 14 (100) Rituksimabi monoteraapia 9 (56,3) 14 (100) esimese valikuna, n (%) Keemiaravi sisaldav raviskeemf, n 16 (100) 3 (21,4) (%) DLBCL = difuusne B-suur-rakk lümfoom (diffuse large B-cell lymphoma), EBV+ PTLD = Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivne siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne haigus (Epstein-Barr virus positive post-transplant lymphoproliferative disease), ECOG = Ida Onkoloogiaalane Koostöörühm (Eastern Cooperative Oncology Group), HCT = vereloomerakkude siirdamine (haematopoietic cell transplant), LDH = laktaatdehüdrogenaas, max = maksimaalne, min = minimaalne, SOT = soliidelundi siirdamine (solid organ transplant); SOT-R+C = siirdatud elundiga patsiendid, kellel oli ravi rituksimabi pluss keemiaraviga ebaõnnestunud (SOT patients who had failed rituximab plus chemotherapy). a Patsiendid said vähemalt ühe annuse Ebvallot. b SOT tüübid on neer, süda, maks, kops, kõhunääre, soolestik ja multivistseraalne. c ECOG ja Lansky skooride protsendid põhinevad vastava vanuserühma patsientide arvul. d PTLD-ga patsientide haiguseriski hinnati algtasemel PTLD-ga kohandatud prognostilise indeksi abil (põhineb vanusel, ECOG skooril ja seerumi LDH sisaldusel). e Morfoloogiad, mis ei olnud selgelt DLBCL või plasmablastne lümfoom, liigitati kategooriasse „Muu“ ja need olid kooskõlas PTLD-ga. f Keemiaraviskeeme oleks saanud ka kombineerida rituksimabi või muu immunoterapeutilise ainega. Peamine efektiivsuse tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse esinemissagedus (objective response rate, ORR) sõltumatu onkoloogilise ravivastuse (independent oncologic response adjudication, IORA) hindamise põhjal, kasutades Lugano klassifikatsiooni kriteeriume koos lümfoomi ravivastuse immunomoduleerivale ravile muudetud kriteeriumidele (LYRIC). ORR saadi Ebvallo manustamise järgselt kuni kahe eri HLA piiranguga (üks piirangu muutmine). Ebvallo valitakse igale patsiendile olemasoleva ravimivaru hulgast sobiva HLA piirangu järgi. Raviplaan koosnes Ebvallo manustamisest intravenoosse süstimise teel 2 × 106 elujõulist T-rakku /

kg 1., 8. ja 15. päeval ning jälgimisest 35. päevani, mille jooksul hinnati ravivastust ligikaudu 28. päeval. Ebvallo manustamise tsüklite arv määrati ravivastuse järgi, mis on näidatud tabelis 1 (vt lõik 4.2). 17 (39,5%) patsienti vajas ravi Ebvallo partiiga, millel oli teine HLA piirang (piirangu muutmine). Neist 17 patsiendist 15 läbisid ühe piirangu muutmise, 2 läbisid 2 piirangu muutmist ja 5 (29,4%) patsienti saavutasid esimese ravivastuse pärast esimest piirangu muutmist. Tabelis 4 on esitatud kokkuvõte efektiivsusalastest tulemustest näidustatud kohortidel SOT-R+C ja HCT. Tabel 4. Kokkuvõte ALLELE uuringu efektiivsusalastest tulemustest

Objektiivse ravivastuse esinemissagedusb, c, n (%) 9 (56,3) 7 (50,0) 95% Cl 29,9; 80,2 23,0; 77,0 Parim üldine ravivastusc, n (%) Täielik ravivastus 5 (31,3) 6 (42,9) Osaline ravivastus 4 (25,0) 1 (7,1) Stabiilne haigus 0 3 (21,4) Progresseeruv haigus 4 (25,0) 2 (14,3) Mittehinnatav 3 (18,8) 2 (14,3) Aeg ravivastusenic (esmane täielik või osaline ravivastus) Mediaanne (min, max) aeg 1,1 (0,7; 4,1) 1,0 (1,0; 4,7) ravivastuseni, kuudes Ravivastuse kestusc Mediaanne (min, max) 2,3 (0,8; 15,2) 15,9 (1,3; 23,3) ravivastuse järelkontroll, kuudes Mediaanne DOR, kuudes (95% 15,2 (0,8; 15,2) 23,0 (15,9; NE) Cl) Püsiva ravivastusega patsiendid 4 6 (DOR > 6 kuud), n Täieliku ravivastuse 14,1 (6,8; NE) 23,0 (15,9; NE) mediaankestus, kuudes (95% Cl) CI = usaldusvahemik, DOR = ravivastuse kestus (duration of response), EBV+ PTLD = Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivne siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne haigus, HCT = vereloomerakkude siirdamine, KM = Kaplani-Meieri, max = maksimaalne, min = minimaalne, NE = mittehinnatav (not estimable), SOT = soliidelundi siirdamine; SOT-R+C = siirdatud soliidelundiga patsiendid, kellel oli ravi rituksimabi pluss keemiaraviga ebaõnnestunud. a Patsiendid said vähemalt ühe annuse Ebvallot. b Objektiivse ravivastuse esinemissagedus oli patsientide osakaal, kes saavutasid (täieliku või osalise) ravivastuse. c Ravivastus sõltumatu onkoloogilise ravivastuse hindamise (IORA) kohaselt. Erirühmad Eakad Piiratud andmete põhjal ei täheldatud üldiseid erinevusi ohutuses ega efektiivsuses ≥ 65-aastaste ja nooremate patsientide võrdluses. 17 patsienti olid ≥ 65 kuni < 75 aasta vanused, 3 patsienti olid ≥ 75 kuni < 85 aasta vanused ning vanuses ≥ 85 aastat ei olnud ükski patsient. Lapsed Ebvalloga raviti 2-aastaseid või vanemaid EBV+ PTLD-ga lapsi. Kaheksa patsienti olid vanuses ≥ 2 kuni < 6 aastat, 16 patsienti olid vanuses ≥ 6 kuni < 12 aastat, 17 patsienti olid vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat. Piiratud andmete põhjal ei erinenud efektiivsus- ja ohutusalased tulemused lastel täiskasvanute omadest. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ebvalloga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Epsteini-Barri viirusega seotud siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse haiguse ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast Ebvallo manustamist suurenevad vereringes EBV vastu suunatud tsütotoksilised T-lümfotsüüdid keskmiselt 1,33-kordselt algtasemest maksimaalse suurenemiseni. Ravile allujate seas on täheldatud 1,74-kordset mediaanset suurenemist, samas mitte-allujate seas on täheldatud 0,67-kordset mediaanset vähenemist. Selle suurenemise täpne aeg varieerub suuresti sõltuvalt patsiendist, kuid maksimaalne suurenemine on vastavuses ravivastusega Ebvallole.

Ebvallo on ex vivo paljundatud T-rakkudest toode, mida ei ole geneetiliselt muundatud. Seetõttu on ravimi olemus ja kasutusotstarve sellised, et tavapärased imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise uuringuid ei kohaldata.

Erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus Tabelekleutseeli ohutust ja efektiivsust raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kuid neeru- või maksakahjustuse mõju tabelekleutseeli farmakokineetikale loetakse väga ebatõenäoliseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ebvallo koosneb inimese T-rakkudest, mida ei ole geneetiliselt muundatud, mistõttu in vitro analüüside ja uuringutega ex vivo või in vivo mudelites ei saa täpselt määrata ega prognoosida selle toote toksikoloogilisi omadusi inimestel. Seetõttu ei ole tavapäraseid toksikoloogia, kantserogeensuse, genotoksilisuse, mutageensuse ja reproduktiivtoksilisuse uuringuid Ebvalloga läbi viidud.

EBV+ PTLD immuunpuudulikkusega loommudelitega läbi viidud uuringud ei näidanud ilmseid toksilisuse märke (nt aktiivsuse vähenemine või kaalulangus) seoses ühekordse Ebvallo annusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dimetüülsulfoksiid Inimvere albumiin Fosfaatpuhverdatud soolalahus

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

7 aastat säilitamisel vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril ≤ –150 °C. Ravimipartii tootmiskuupäeva (MFD) ei ole viaalil märgitud. Kõlblikkusaeg on märgitud partii teabelehele ja karbile.

Ravim tuleb sulatada ja lahjendada 1 tunni jooksul pärast sulatamise algust. Manustamine tuleb lõpetada 3 tunni jooksul pärast sulatamise algust (vt lõik 6.6).

Ebvallo sisaldab 10% dimetüülsulfoksiidi (DMSO). Ebvallot tuleb süstida patsiendile pärast sulatamist niipea kui võimalik.

Hoida pärast sulatamise ja lahjendamise lõppu temperatuuril 15 °C kuni 25 °C. Hoida ravim valguse eest kaitstult. Mitte uuesti külmutada. Mitte kiiritada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ebvallo karpi tuleb säilitada vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril ≤ –150 °C kuni vahetult enne manustamiseks ettevalmistamist. Kaasasolev vedela lämmastikuauru transpordikast suudab hoida sobivat temperatuuri transpordikasti sulgemisest kuni kavandatud annustamiseni. Temperatuure tuleb pidevalt jälgida. Lubatud on kolm temperatuuri kõikumist kuni –80 °C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi sulatamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ebvallo on saadaval tsüklo-olefiinkopolümeerist, punnkorgiga 2 ml viaalides termoplastsest elastomeerist sulguriga, mis sisaldavad 1 ml rakudispersiooni manustatavat mahtu.

Karp sisaldab erineval arvul viaale (1 kuni 6 viaali) olenevalt konkreetsele patsiendile vajalikust annusest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitsemist või manustamist

Ravimpreparaat sisaldab inimese vererakke. Ebvallot käsitsevad tervishoiuspetsialistid peavad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid ja prille), et vältida nakkushaiguste võimalikku edasikandumist.

Ettevalmistus enne manustamist

Patsiendi isik peab vastama patsiendi identifikaatoritele (PFPIN ja asutusesisene patsiendi ID), mis on kaasasoleval Ebvallo partii teabelehel ja karbil. Tuleb läbi viia ravimi ja patsiendi vastavuse kontroll veendumaks, et teave partii teabelehel ühtib teabega, mis on 1) karbil (sama PFPIN ja FDP number) ja 2) viaali sildil (sama partii number ja doonori ID). Ärge valmistage ette ega manustage Ebvallot, kui patsiendi isiku tuvastamine või ravimi ja patsiendi vastavusse viimine ei õnnestu. Enne sulatamist veenduge, et vajaliku annuse arvutused on tehtud (vt lõik 4.2), kõik annuse ettevalmistamiseks vajalikud materjalid on saadaval ja patsient on asutuses ning teda on kliiniliselt hinnatud.

Annuse ettevalmistamiseks vajalikud materjalid

• Steriilsed süstlad. Annustamissüstal (valige sellise suurusega süstal, kuhu mahub vajalik lahjendi [vt o „Lahjendi ettevalmistamine“] ja rakudispersiooni maht) Ravimi väljatõmbamise süstal [valige sellise suurusega süstal, millega saab õigesti mõõta o ja kuhu mahub arvutatud maht vajalikku rakudispersiooni (vt lõik 4.2)]
• Lahjendi (steriilne mittepürogeenne mitme elektrolüüdiga süstelahus, 1. tüüpi, pH 7,4)
• Aseptilised seadmed ravimi ülekandmiseks (18 G filtrita süstlanõelad, Luer-Locki adapter, Luer-Locki kork)

Lahjendi ettevalmistamine

• Valige sobiv lahjendi maht (30 ml patsiendile kehakaaluga ≤ 40 kg, 50 ml patsiendile kehakaaluga > 40 kg).
• Tõmmake annustamissüstlasse aseptiliselt valitud maht lahjendit.

Sulatamine

• Ebvallo sulatamist võib alustada, kui patsient on asutuses ja kliiniliselt hinnatud.
• Eemaldage karp temperatuuril ≤ –150 °C aurufaasis vedelast lämmastikust.
• Külmunud Ebvallo viaal(id) tuleb asetada saastumise eest kaitsmiseks sulatamise ajaks steriilsesse kotti ja sulatada püstises asendis 37 °C veevannis või kuivsulatuskambris.
• Märkige üles sulatamise algusaeg. Ravimi sulamise ajal keerutage ravimi viaali/viaale ettevaatlikult, kuni need on silmnähtavalt täielikult sulanud (ligikaudu 2,5 kuni 15 minutit). Ravim tuleb sulatusseadmest eemaldada kohe pärast sulatamise lõppu.
• Annuse ettevalmistamine tuleb lõpetada 1 tunni jooksul pärast sulatamise algust.
• Sulatatud või ettevalmistatud ravimit ei tohi uuesti külmutada. Mitte kiiritada.

Lahjendamine ja annuse ettevalmistamine

• Pöörake ettevaatlikult viaali/viaale, kuni rakudispersioon on segunenud.
• Tõmmake aseptiliselt vajalik rakudispersiooni maht kaasasoleva(te)st ravimi viaali(de)st 18-mõõtmelise filtreerimata nõela abil ravimi väljatõmbamise süstlasse (vt lõik 4.2).
• Kandke rakudispersioon aseptiliselt ravimi väljatõmbamissüstlast annustamissüstlasse (mis eelnevalt täideti lahjendiga). Veenduge, et kogu sisu oleks ravimi väljatõmbamise süstlast üle kantud.
• Kontrollige lahjendatud Ebvallot annustamissüstlas: rakudispersioon peab olema poolläbipaistev hägune lahus. Nähtavate tükkide ilmumisel segage lahust ettevaatlikult edasi. Väikesed rakumaterjali tükid peaksid õrnalt segades laiali hajuma.
• Hoidke Ebvallot annuse ettevalmistamise ja manustamise ajal temperatuuril 15 °C kuni 25 °C. Annuse ettevalmistamine tuleb lõpetada 1 tunni jooksul pärast sulatamise algust. Manustamine tuleb lõpetada 3 tunni jooksul pärast sulatamise algust. Ebvallo sisaldab 10% dimetüülsulfoksiidi (DMSO). Ebvallot tuleb süstida patsiendile pärast sulatamist niipea kui võimalik.

Tahtmatu kokkupuute korral rakendatavad meetmed

Tahtmatu kokkupuute korral tuleb järgida kohalike inimpäritolu materjalide käitlemise juhiseid, mis võivad sisaldada saastunud naha pesemist ja saastunud riiete eemaldamist. Tööpinnad ja materjalid, mis võisid Ebvalloga kokku puutuda, tuleb desinfitseerida sobiva desinfitseerimisvahendiga.

Ettevaatusabinõud ravimi kõrvaldamisel

Kasutamata ravimit ja kõiki materjale, mis on Ebvalloga kokku puutunud (tahked ja vedelad jäätmed), tuleb käsitseda ja kõrvaldada kui potentsiaalselt nakkusohtlikke jäätmeid kooskõlas kohalike inimtekkeliste materjalide käitlemise juhistega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1700/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUS ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Charles River Laboratories, Inc. 4600 E. Shelby Drive, Suite 108 Memphis, TN 38118 USA

Fujifilm Diosynth Biotechnologies California 2430 Conejo Spectrum Street Thousand Oaks, CA 91320 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Parc industriel de la Chartreuse 81100 Castres Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUS ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Tabelekleutseeli ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise tagamiseks Üks kord aastas Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivse siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse (uuesti haigusega patsientidel esitab müügiloa hoidja üks kord aastas võimalikke läbivaatamisega) uusi andmeid tabelekleutseeli ohutuse ja efektiivsuse kohta.

Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: müügiloa saamise järgne Uuringuplaani vaatlus-ohutusuuring tabelekleutseeli ohutuse ja efektiivsuse kirjeldamiseks hindamine: 3 kuu Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivse siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse jooksul pärast haigusega patsientidel Euroopas reaalsetes tingimustes. müügiloa saamist

Tabelekleutseeli pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse edasiseks Vahearuanded: iseloomustamiseks Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivse siirdamisjärgse uuesti lümfoproliferatiivse haigusega patsientidel esitab müügiloa hoidja läbivaatamisega käimasoleva uuringu ATA129-EBV-302 lõplikud tulemused: igal aastal mitmekeskuseline avatud III faasi uuring tabelekleutseeli kasutamise kohta elundi või allogeensete vereloome tüvirakkude siirdamise korral Kliinilise uuringu Epsteini-Barri viiruse suhtes positiivse siirdamisjärgse lümfoproliferatiivse lõpparuanne: haigusega uuringus osalejatel pärast ravi ebaõnnestumist rituksimabiga või detsember 2027 rituksimabi ja keemiaraviga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebvallo 2,8 × 107 – 7.3 × 107 rakku/ml süstedispersioon tabelekleutseel (EBV-spetsiifilised eluvõimelised T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Allogeenne Epstein-Barri viiruse (EBV) spetsiifilisi T-rakke sisaldav immunoteraapia ravim. Üks viaal sisaldab 1 ml manustatavat mahtu kontsentratsioonil 2,8 × 107 – 7.3 × 107 eluvõimelist T-rakku/ml süstedispersiooni kohta. See ravimpreparaat sisaldab inimrakke.

3. ABIAINED

Abiained: dimetüülsulfoksiid, inimvere albumiin, fosfaatpuhverdatud soolalahus. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon Karp sisaldab ühte annust (1 kuni 6 viaali) olenevalt konkreetse patsiendi vajalikust annusest. Üks viaal sisaldab 1 ml manustatavat mahtu. Patsiendi annuse arvutamist vt tegeliku kontsentratsiooni ja partii teabelehe järgi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge sulatage viaali/viaale enne, kui patsient on asutuses ja ootab annustamist. Enne sulatamist veenduge järgmises.

1. Patsiendi identifikaatorid ning ravimi ja patsiendi vastavus on kinnitatud

2. Annuse arvutused on tehtud

3. Vajalikud materjalid on saadaval

4. Patsient on annustamiseks valmis

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril ≤ –150 °C kuni vahetult enne manustamiseks ettevalmistamist. Mitte uuesti külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravimpreparaat sisaldab inimese vererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele inimtekkeliste materjalide jäätmete käitlemise juhistele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1700/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

PFPIN: Asutusesisene patsiendi ID: Partii nr: FDP number: Viaalide arv: Tegelik kontsentratsioon: X.X × 107 eluvõimelist T-rakku / ml Doonori ID:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ebvallo 2,8 × 107 – 7.3 × 107 rakku/ml süstedispersioon tabelekleutseel (EBV-spetsiifilised eluvõimelised T-rakud) Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Partii nr: XXXXXXXXXX Doonori ID XXXX-XXXX-X

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MFD allogeenne

IGAS PATSIENDILE SAADETUD SAADETISES SISALDUVAL PARTII TEABELEHEL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebvallo 2,8 × 107 – 7.3 × 107 rakku/ml süstedispersioon tabelekleutseel (EBV-spetsiifilised eluvõimelised T-rakud)

2. TOIMEAINE SISALDUS

Allogeenne Epstein-Barri viiruse (EBV) spetsiifilisi T-rakke sisaldav immunoteraapia ravim. Üks viaal sisaldab 1 ml manustatavat mahtu kontsentratsioonil 2,8 × 107 – 7.3 × 107 eluvõimelist T-rakku/ml süstedispersiooni kohta. See ravimpreparaat sisaldab inimrakke.

Patsiendi annuse arvutamiseks tuleb kasutada alltoodud tegelikku kontsentratsiooni.

3. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JA RAVIMPREPARAADI ANNUSE

JÄRGI

PATSIENDI ANNUSE ARVUTAMINE

Kasutatava lahjendi kogus (ml) _____________________

Patsiendi kaal (kg) ____________

× sihtannus (2 × 106 eluvõimelist T-rakku / kg) =

Manustatavate eluvõimeliste T-rakkude arv _____________________

Tegelik kontsentratsioon (eluvõimelist T-rakku / ml) _________________

= Sulatatud rakudispersiooni vajalik kogumaht (ml) ____________________

4. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ärge sulatage viaali/viaale enne, kui patsient on asutuses ja ootab annustamist. Enne sulatamist veenduge järgmises.

1. Patsiendi identifikaatorid ning ravimi ja patsiendi vastavus on kinnitatud

2. Annuse arvutused on tehtud

3. Vajalikud materjalid on saadaval

4. Patsient on annustamiseks valmis

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist.

5. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Säilitage see dokument ja hoidke see Ebvallo manustamiseks ettevalmistamise ajal saadaval.

6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Säilitada külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis temperatuuril ≤ –150 °C kuni vahetult enne manustamiseks ettevalmistamist. Mitte uuesti külmutada.

Transpordi turvalisust ja ravimi kvaliteeti transpordi ajal jälgitakse transpordi- ja saatmisteenuse pakkujate kaudu. Annuse ettevalmistamise ajal tuleb veenduda, et ravimit on hoiustatud temperatuuril ≤ –150 °C. Lisaks tuleb ravim patsiendiga vastavusse viia, kontrollides sellel dokumendil olevat teavet ja teavet, mis on 1) karbil (sama PFPIN ja FDP number) ja 2) viaali sildil (sama partii number ja doonori ID).

7. KÕLBLIKKUSAEG JA MUU PARTII-SPETSIIFILINE TEAVE

TEAVE TARNITUD PARTII KOHTA

Selles saadetises on järgmine toodetud partii:

Partii nr: Doonori ID Valmisravimi (FDP) number Viaalide arv Tegelik kontsentratsioon (eluvõimelist T-rakku / ml) Kõlblikkusaeg Doonori / annetatud rakkude IgM antikehad tsütomegaloviiruse (CMV) markerid IgG antikehad

RAVIMIPARTII HLA PROFIIL (piirangud märgitud paksu punasega)

HLA ALLEEL 1 ALLEEL 2 A B C DRB1 DQB1

8. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravimpreparaat sisaldab inimese vererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele inimtekkeliste materjalide jäätmete käitlemise juhistele.

9. ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

PATSIENDI TEAVE

Pierre Fabre patsiendi Identifitseerimisnumber (PFPIN) Asutusesisene patsiendi Identifikaator Patsiendi kaal (kg) SEC

10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Prantsusmaa

11. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1700/001