RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid Ebilfumin 45 mg kõvakapslid Ebilfumin 75 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 30 mg oseltamiviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Ebilfumin 45 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 45 mg oseltamiviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Ebilfumin 75 mg kõvakapslid

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 75 mg oseltamiviirile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid

Kõvakapsel koosneb erekollasest kapslikehast ja kapslikaanest, millele on mustaga trükitud “OS 30”. Kapsli suurus: 4 Kapsel sisaldab valget granuleeritud pulbrit või kergelt kokkupressitud puudrit.

Ebilfumin 45 mg kõvakapslid

Kõvakapsel koosneb valgest läbipaistmatust kapslikehast ja kapslikaanest, millele on mustaga trükitud “OS 45”. Kapsli suurus: 4 Kapsel sisaldab valget granuleeritud pulbrit või kergelt kokkupressitud puudrit.

Ebilfumin 75 mg kõvakapslid

Kõvakapsel koosneb valgest läbipaistmatust kapslikehast ja erekollasest kapslikaanest, millele on mustaga trükitud “OS 75”. Kapsli suurus: 2 Kapsel sisaldab valget granuleeritud pulbrit või kergelt kokkupressitud puudrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gripi ravi Ebilfumin on näidustatud täiskasvanutele ja lastele, kaasa arvatud ajalistele vastsündinutele, kellel gripipuhangu ajal esinevad gripile iseloomulikud sümptomid. Ravi efektiivsus on tõestatud juhul, kui ravi alustatakse kahe päeva jooksul pärast gripile iseloomulike esimeste haigusnähtude ilmnemist.

Gripi profülaktika

• Kokkupuutejärgne gripi profülaktika 1-aastastel ja vanematel isikutel pärast kokkupuudet gripi kliinilise diagnoosiga gripihaigega gripipuhangu ajal.

• Ebilfumin’i sobivust gripi profülaktikaks peab otsustama iga patsiendi puhul eraldi, lähtudes olukorrast ja kaitset vajavast elanikkonnast. Erandjuhtudel (kui esineb ringleva viiruse ja vaktsiiniviiruse tüvede mittevastavus või pandeemia) võib 1-aastastel ja vanematel isikutel kaaluda gripi sesoonset profülaktikat.
• Ebilfumin on näidustatud kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel väikelastel gripipandeemia ajal (vt lõik 5.2).

Ebilfumin ei asenda gripivastast vaktsineerimist.

Viirusevastaste ravimite kasutamisel gripi raviks ja profülaktikaks tuleb lähtuda ametlikest juhistest. Otsuste tegemisel oseltamiviiri kasutamise kohta gripi raviks ja profülaktikaks tuleb arvesse võtta teadaolevaid andmeid ringlevate gripiviiruste tunnuste kohta, olemasolevat informatsiooni tundlikkuse kohta gripiravimi suhtes igal hooajal ning haiguse mõju erinevates geograafilistes piirkondades ja patsientide populatsioonides (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ebilfumin’i kõvakapslid on bioekvivalentsed ravimvormid. 75 mg annuse saamiseks võib manustada kas

• ühe 75 mg kapsli või
• ühe 30 mg kapsli + ühe 45 mg kapsli.

Tööstuslikult toodetud oseltamiviiri suukaudse suspensiooni pulber (6 mg/ml) on eelistatud preparaat lastele ja täiskasvanutele, kellel on raskusi kapslite neelamisega või juhul, kui on vaja kasutada väiksemaid annuseid.

Täiskasvanud ja noorukid alates 13 aasta vanusest

Ravi: Noorukitele (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutele on soovitatav suukaudne annus 75 mg oseltamiviiri kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul.

Kehakaal Soovitatav annus 5 päevaks Soovitatav annus 10 päevaks* > 40 kg 75 mg kaks korda ööpäevas 75 mg kaks korda ööpäevas *Soovitatav ravi kestus nõrgenenud immuunsusega täiskasvanutel ja noorukitel on 10 päeva. Lisateabe saamiseks vt Patsientide erirühmad, nõrgenenud immuunsusega patsiendid.

Raviga tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik, esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

Kokkupuutejärgne profülaktika: Noorukitele (vanuses 13...17 aastat) ja täiskasvanutele soovitatav annus gripi profülaktikaks pärast lähikontakti nakatunud isikuga on 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul.

Kehakaal Soovitatav annus 10 päevaks Soovitatav annus 10 päevaks > 40 kg 75 mg üks kord ööpäevas 75 mg üks kord ööpäevas

Raviga tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik, esimese kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet nakatunud isikuga.

Gripi profülaktika gripiepieemia ajal elanikkonnas: Soovitatav annus gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal on 75 mg oseltamiviiri üks kord ööpäevas kuni 6 nädalat (või nõrgenenud immuunsusega patsientidel kuni 12 nädalat, vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Lapsed

1...12 aastased lapsed

1-aastastele või vanematele väikelastele ja lastele on saadaval Ebilfumin 30 mg, 45 mg and 75 mg kapslid. Ravi: 1-aastaste või vanemate väikelaste ja laste raviks soovitatakse järgmisi kehakaalu järgi kohandatud

annustamise skeeme: Kehakaal Soovitatav annus 5 päevaks Soovitatav annus 10 päevaks* 10 kg kuni 15 kg 30 mg kaks korda ööpäevas 30 mg kaks korda ööpäevas > 15 kg kuni 23 kg 45 mg kaks korda ööpäevas 45 mg kaks korda ööpäevas > 23 kg kuni 40 kg 60 mg kaks korda ööpäevas 60 mg kaks korda ööpäevas > 40 kg 75 mg kaks korda ööpäevas 75 mg kaks korda ööpäevas *Soovitatav ravi kestus nõrgenenud immuunsusega lastel (alates 1 aasta vanusest) on 10 päeva. Lisateabe saamiseks vt Patsientide erirühmad, nõrgenenud immuunsusega patsiendid. Raviga tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist.

Kokkupuutejärgne profülaktika: Kokkupuutejärgseks profülaktikaks soovitatav Ebilfumin’i annus on:

Kehakaal Soovitatav annus 10 päevaks Soovitatav annus 10 päevaks* 10 kg kuni 15 kg 30 mg üks kord ööpäevas 30 mg üks kord ööpäevas

> 15 kg kuni 23 kg 45 mg üks kord ööpäevas 45 mg üks kord ööpäevas > 23 kg kuni 40 kg 60 mg üks kord ööpäevas 60 mg üks kord ööpäevas > 40 kg 75 mg üks kord ööpäevas 75 mg üks kord ööpäevas

Profülaktika gripipepideemia ajal elanikkonnas: Alla 12 aasta vanustel lastel ei ole uuritud kasutamist gripi profülaktikaks gripipuhangu ajal.

Väikelapsed vanuses 0…12 kuud

Ravi: Soovitatav raviannus 0…12 kuu vanustele väikelastele on 3 mg/kg kaks korda. See põhinebfarmakokineetilistel ja ohutusandmetel, mis näitavad, et antud annuse kasutamisel 0…12 kuu vanustel väikelastel saavutatakse selline eelravimi ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon, mis on eeldatavasti kliiniliselt efektiivne ja mille ohutusprofiil on võrreldav vanematel lastel ja täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 5.2). 0…12 kuu vanuste väikelaste raviks soovitatakse järgmist annustamisskeemi:

Kehakaal* Soovitatav annus 5 päeva jooksul Soovitatav annus 10 päeva 3 kg 9 mg kaks korda ööpäevas 9 mg kaks korda ööpäevas 4 kg 12 mg kaks korda ööpäevas 12 mg kaks korda ööpäevas 5 kg 15 mg kaks korda ööpäevas 15 mg kaks korda ööpäevas 6 kg 18 mg kaks korda ööpäevas 18 mg kaks korda ööpäevas 7 kg 21 mg kaks korda ööpäevas 21 mg kaks korda ööpäevas

8 kg 24 mg kaks korda ööpäevas 24 mg kaks korda ööpäevas 9 kg 27 mg kaks korda ööpäevas 27 mg kaks korda ööpäevas 10 kg 30 mg kaks korda ööpäevas 30 mg kaks korda ööpäevas * Selles tabelis ei sisaldu antud populatsiooni kõik võimalikud kehakaalu väärtused. Kõikide alla 1 aasta vanuste patsientide puhul tuleb annus arvutada 3 mg/kg alusel. Ravi tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik esimese kahe päeva jooksul pärast gripinähtude ilmnemist. ** Soovitatav ravi kestus nõrgenenud immuunsusega imikutel (vanuses 0…12 kuud) on 10 päeva. Lisateabe saamiseks vt Patsientide erirühmad, nõrgenenud immuunsusega patsiendid.

See annustamissoovitus ei ole mõeldud enneaegsetele imikutele, nt kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala. Nende patsientide kohta saadud andmed ei ole piisavad ning füsioloogiliste funktsioonide ebaküpsuse tõttu võivad nad vajada erinevat annustamist. Kokkupuutejärgne profülaktika: Alla 1 aasta vanustele imikutele soovitatav profülaktiline annus gripi pandeemia ajal on pool ööpäevasest raviannusest. See põhineb 1-aastastelt või vanematelt väikelastelt ja lastelt ning täiskasvanutelt saadud kliinilistel andmetel, mis näitavad, et poolele ööpäevasele raviannusele vastav profülaktiline annus on gripi vältimisel kliiniliselt efektiivne. 0…12 kuu vanustele väikelastele soovitatakse järgmist vanuse järgi kohandatud profülaktilist skeemi (ekspositsiooni simuleerimise kohta vt lõik 5.2):

Vanus Soovitatav annus 10 päeva Soovitatav annus 10 päeva 0...12 kuud 3 mg/kg üks kord ööpäevas 3 mg/kg üks kord ööpäevas

See annustamissoovitus ei ole mõeldud enneaegsetele imikutele, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala. Nende patsientide kohta saadud andmed ei ole piisavad ning füsioloogiliste funktsioonide ebaküpsuse tõttu võivad nad vajada erinevat annustamist.

Profülaktika gripipuhangu ajal elanikkonnas: 0...12 kuu vanustel lastel ei ole uuritud gripi profülaktikat gripipuhangu ajal.

Ekstemporaalse ravimi valmistamise juhised vt lõik 6.6.

Patsientide erirühmad

Maksafunktsiooni häired Maksafunktsiooni häirete korral ei ole ravi- ega profülaktilise annuse korrigeerimine vajalik. Maksafunktsiooni häirega lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerufunktsiooni häired Gripi ravi: Mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine. Soovitatavad annused on toodud järgmises tabelis.

Kreatiniini kliirens Soovitatav raviannus > 60 (ml/min) 75 mg kaks korda päevas > 30...60 (ml/min) 30 kaks korda päevas > 10…30 (ml/min) 30 mg üks kord päevas ≤ 10 (ml/min) Ei soovitata (andmed puuduvad) Hemodialüüsi patsiendid 30 mg pärast iga hemodialüüsi Peritoneaaldialüüsi patsiendid* 30 mg ühekordse annusena *Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse

peritoneaaldialüüsi (automated peritoneal dialysis, APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Gripi profülaktika: mõõduka või raske neerufunktsiooni häirega täiskasvanute ja noorukite (vanuses 13...17 aastat) puhul on soovitatav annuse korrigeerimine vastavalt alltoodud tabelile. Kreatiniini kliirens Soovitatav annus profülaktikaks > 60 (ml/min) 75 mg üks kord päevas > 30...60 (ml/min) 30 mg üks kord päevas > 10…30 (ml/min) 30 mg ülepäeviti ≤ 10 (ml/min) Ei soovitata (andmed puuduvad) Hemodialüüsi patsiendid 30 mg pärast iga teist hemodialüüsi Peritoneaaldialüüsi patsiendid* 30 mg üks kord nädalas *Andmed on pärit pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) saavate patsientidega läbi viidud uuringutest; oseltamiviirkarboksülaadi kliirens arvatakse olevat suurem automaatse peritoneaaldialüüsi (APD) režiimi kasutamisel. Kui nefroloog seda vajalikuks peab, võib automaatselt peritoneaaldialüüsilt üle minna pidevale ambulatoorsele peritoneaaldialüüsile.

Neerukahjustusega väikelaste ja laste (12-aastased ja nooremad) kohta puuduvad annustamissoovituse andmiseks piisavad kliinilised andmed.

Eakad

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerufunktsiooni langust.

Nõrgenenud immuunsusega patsiendid

Ravi: gripi ravi soovitatav kestus nõrgenenud immuunsusega patsientidel on 10 päeva (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Ravi tuleb alustada esimesel võimalusel kahe esimese gripi sümptomite ilmnemise päeva jooksul.

Hooajaline profülaktika: nõrgenenud immuunsusega patsientidel on hinnatud kuni 12 nädala pikkust hooajalist profülaktikat (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiendid, kes ei ole võimelised kapsleid neelama, võivad saada sobivates annustes oseltamiviiri suspensiooni.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Puuduvad andmed oseltamiviiri efektiivsuse kohta haiguste puhul, mis ei ole gripiviiruste poolt põhjustatud (vt lõik 5.1).

Oseltamiviir ei asenda gripivastast vaktsineerimist. Oseltamiviiri kasutamine ei tohi mõjutada iga-aastast gripivastast vaktsineerimist. Kaitse gripi eest on tagatud vaid senikaua, kuni manustatakse oseltamiviiri. Oseltamiviiri tuleks gripi raviks ja profülaktikaks kasutada vaid juhul, kui usaldusväärsed epidemioloogilised andmed näitavad gripipuhangut elanikkonnas.

Ringlevate gripiviiruse tüvede tundlikkus oseltamiviiri suhtes on väga varieeruv (vt lõik 5.1). Seetõttu peavad arstid oseltamiviiri kasutamise üle otsustades tutvuma kõige uuema olemasoleva informatsiooniga hetkel ringlevate viiruste tundlikkuse kohta oseltamiviiri suhtes.

Raske kaasuv haigus Puuduvad andmed oseltamiviiri ohutuse ja efektiivsuse kohta haiguste korral, mis on piisavalt rasked või ebastabiilsed, et vajada haiglaravi.

Nõrgenenud immuunsusega patsiendid Oseltamiviiri efektiivsust gripi ravis või profülaktikas nõrgenenud immuunsusega patsientidel ei ole lõplikult kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Südamehaigus / hingamisteede haigus Oseltamiviiri efektiivsust kroonilise südamehaiguse ja/või hingamisteede haigusega patsientide ravimisel ei ole kindlaks tehtud. Nendel patsientidel ei täheldatud erinevust tüsistuste esinemissageduse osas ravi- ja platseebogrupi vahel (vt lõik 5.1).

Lapsed Praegu puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitust enneaegsetele lastele (viljastumisjärgne vanus on < 36 nädalat).

Raske neerukahjustus Raske neerukahjustuse korral on noorukitel (13...17-aastased) ja täiskasvanutel soovitatav korrigeerida nii ravi- kui profülaktilist annust. Neerufunktsiooni häiretega väikelaste ja laste (1-aastased või vanemad) kohta puuduvad annustamissoovituse andmiseks piisavad kliinilised andmed (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed Neuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud oseltamiviiri manustamise ajal gripihaigetele, eriti lastele ja noorukitele. Neid kõrvaltoimeid esineb ka gripihaigetel, kellele oseltamiviiri ei manustata. Patsiente tuleb hoolega jälgida käitumise muutuste suhtes ning iga patsiendi puhul tuleb hoolikalt hinnata ravi jätkamisest saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt lõik 4.8). Abiaine Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Oseltamiviiri farmakokineetilised omadused, nagu vähene seonduvus plasmavalkudega ja metabolism, ei sõltu CYP450-st ja glükuronidaasi süsteemist (vt lõik 5.2), mistõttu ei ole tõenäoline kliiniliselt oluliste koostoimete teke nende mehhanismide kaudu.

Probenetsiid Annuse korrigeerimine ei ole vajalik oseltamiviiri ja probenetsiidi samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga patsientidele. Renaalse tubulaarsekretsiooni anioonse raja tugeva inhibiitori probenetsiidi samaaegne manustamine viib oseltamiviiri aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni ligikaudu kahekordse suurenemiseni.

Amoksitsilliin Oseltamiviiril ei ole farmakokineetilist koostoimet amoksitsilliiniga, mis eritub sama mehhanismi kaudu, millest tulenevalt on oseltamiviiri toime sellele ainevahetusrajale väike.

Eritumine neerude kaudu Konkureerivat tubulaarsekretsiooni hõlmavate kliiniliselt oluliste koostoimete teke ei ole tõenäoline enamike nende ainete teadaoleva ohutusprofiili, aktiivse metaboliidi eliminatsiooni iseärasuste (glomerulaarfiltratsioon ja anioonne tubulaarsekretsioon) ning nende mehhanismide ekskretsioonivõime

tõttu. Siiski peab olema ettevaatlik oseltamiviiri määramisel patsientidele, kes kasutavad kitsa terapeutilise laiusega sama mehhanismi teel erituvaid ravimeid (nt kloorpropamiid, metotreksaat, fenüülbutasoon).

Täiendav informatsioon Farmakokineetilisi koostoimeid oseltamiviiri või tema peamise metaboliidiga ei ole täheldatud oseltamiviiri manustamisel koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe, tsimetidiini, antatsiidide (magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid ning kaltsiumkarbonaat), rimantadiini või varfariiniga (isikutel, kes saavad stabiilset varfariinravi ega põe grippi).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Gripiga on seotud ebasoodsad toimed rasedusele ja lootele, millega kaasneb suurte kaasasündinud väärarengute, sealhulgas kaasasündinud südamerikete risk. Suur hulk turuletulekujärgselt ja vaatlusuuringutest rasedate kohta saadud andmeid oseltamiviiriga kokkupuutel (rohkem kui 1000 esimesel trimestril ravimit kasutanud raseda andmed) ei näita väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Kuid ühes vaatlusuuringus, kus küll üldine väärarengute risk ei olnud suurenenud, ei olnud 12 esimese elukuu jooksul diagnoositud suurte kaasasündinud südamerikete tulemused lõplikud. Selles uuringus oli esimesel trimestril osaltamiviiriga kokkupuute järgne suurte kaasasündinud südamerikete esinemissagedus 1,76% (7 last 397 raseduse kohta) võrreldes 1,01%-ga ravimiga mitte kokku puutunud raseduste puhul üldpopulatsioonis (šansside suhe 1,75, 95% usaldusvahemik 0,51...5,98, statistiliselt mitteoluline). Selle avastuse kliiniline tähendus ei ole selge, kuna uuringul oli piiratud võimsus. Lisaks oli uuring liiga väike, et usaldusväärselt hinnata suurte väärarengute eritüüpe; pealegi ei olnud võimalik muuta oseltamiviiri saanud ja mittesaanud naisi (eriti gripi põdemise või mittepõdemise osas) täielikult võrreldavateks.

Loomkatsed ei näita reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Oseltamiviiri tohib raseduse ajal kasutada kliinilise vajaduse korral ning pärast olemasolevate ohutus- ja efektiivsusandmete (rasedatelt saadud efektiivsusandmed palun vt lõik 5.1 „Gripi ravi rasedatel“) ning ringleva gripiviiruse tüve patogeensuse kaalumist.

Imetamine Oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit erituvad lakteerivatel rottidel rinnapiima. Piiratud andmed on saadaval rinnaga toidetavate laste kohta, kelle emad võtavad oseltamiviiri ja oseltamiviiri eritumisest rinnapiima. Piiratud andmed näitasid, et oseltamiviiri ja selle aktiivset metaboliiti leiti rinnapiimast, kuid nii väikestes kogustes, mis oleksid imikule subterapeutilises annuses. Võttes arvesse seda informatsiooni, ringleva gripiviiruse tüve patogeensust ja rinnaga toitva naise seisundit, võib kaaluda oseltamiviiri manustamist, kui on olemas selge potentsiaalne kasu emale.

Fertiilsus Prekliinilistele andmetele tuginedes puuduvad tõendid oseltamiviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Oseltamiviir ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Oseltamiviiri üldine ohutusprofiil põhineb oseltamiviiri või platseebot gripi raviks saanud 6049 täiskasvanult/noorukilt ja 1473 lapselt ning gripi profülaktikaks oseltamiviiri või platseebot kasutanud/ravi mittesaanud 3990 täiskasvanult/noorukilt ja 253 lapselt kliinilistes uuringutes saadud andmetel. Lisaks said 245 nõrgenenud immuunsusega patsienti (sealhulgas 7 noorukit ja 39 last)

oseltamiviiri gripi raviks ning 475 nõrgenenud immuunsusega patsienti (sh 18 last, kellest 10 said oseltamiviiri ja 8 platseebot) said oseltamiviiri või platseebot gripi profülaktikaks.

Täiskasvanutel/noorukitel olid ravi uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed iiveldus ja oksendamine ning profülaktika uuringutes iiveldus. Enamikku neist kõrvaltoimetest kirjeldati ühekordselt esimesel või teisel ravipäeval ning need taandusid iseeneslikult 1...2 päeva jooksul. Lastel oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oksendamine. Enamiku patsientide puhul ei olnud vaja nende kõrvaltoimete tõttu oseltamiviiri kasutamist katkestada. Oseltamiviiri turuletulekujärgselt on harva kirjeldatud järgmisi raskeid kõrvaltoimeid: anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid, maksa häired (fulminantne hepatiit, maksafunktsiooni häire ja ikterus), angioneurootiline turse, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs, seedetrakti verejooks ja neuropsühhiaatrilised häired. (Neuropsühhiaatrilised häired, vt lõik 4.4.)

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Alljärgnevates tabelites loetletud kõrvaltoimed kuuluvad järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10000). Kõrvaltoimed on tabelite vastavasse kategooriasse lisatud kliiniliste uuringute ühendanalüüsi põhjal.

Gripi ravi ja profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel: Tabelis 1 on toodud täiskasvanute/noorukite ravi ja profülaktika uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mida esines kõige sagedamini soovitatava annuse kasutamisel (75 mg kaks korda päevas 5 päeva jooksul raviks ja 75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul profülaktikaks).

Oseltamiviiri gripi profülaktikaks soovitatavas annuses (75 mg üks kord päevas kuni 6 nädala jooksul) saanud isikutel oli ravimi ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane ravi uuringutes täheldatuga, vaatamata annustamise pikemale kestusele profülaktika uuringutes.

Tabel 1 Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati oseltamiviiri kasutamist gripi raviks ja profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel või turuletulekujärgsel perioodil

Organsüsteemi Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Bronhiit, herpes infestatsioonid simplex, Vere ja Trombotsütopeenia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- Anafülaktilised häired reaktsioon reaktsioonid, Psühhiaatrilised Agitatsioon, häired käitumishäired, Närvisüsteemi Peavalu Unetus Teadvuse häired, häired krambid Silma Nägemishäired kahjustused Südame häired Südame Respiratoorsed, Köha, kurguvalu, rindkere ja rinorröa mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus Oksendamine, Seedetrakti häired kõhuvalu (sh verejooks, Maksa ja Maksaensüümide Fulminantne sapiteede häired aktiivsuse hepatiit, Naha ja Ekseem, Angioneurootiline nahaaluskoe dermatiit, lööve, turse, multiformne kahjustused urtikaaria erüteem, Stevensi-

Organsüsteemi Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Üldised häired ja Valu, pearinglus manustamiskoha (sh vertiigo), reaktsioonid väsimus, palavik,

Gripi ravi ja profülaktika lastel:

Kliinilistes uuringutes, kus oseltamiviiri kasutati gripi raviks, osales kokku 1473 last (sh muidu terved 1...12- aastased lapsed ja 6...12-aastased astmaga lapsed). Nendest 851 last said ravi oseltamiviiri suspensiooniga. Kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades (n = 99), 6-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus (n = 49) ja 12-nädalases laste sesoonse profülaktika uuringus nõrgenenud immuunsusega isikutel (n = 10), sai kokku 158 last oseltamiviiri soovitatavas annuses üks kord päevas.

Tabelis 2 on toodud laste kliinilistes uuringutes kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed.

Tabel 2 Kõrvaltoimed uuringutes, kus hinnati oseltamiviiri kasutamist gripi raviks ja profülaktikaks lastel (vanusel/kehakaalul põhinev annustamine [30...75 mg üks kord päevas])

Organsüsteemi Kõrvaltoimed esinemissageduse järgi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Keskkõrvapõletik infestatsioonid Närvisüsteemi Peavalu häired Silma Konjunktiviit (sh kahjustused silmade punetus, Kõrva ja Kõrvavalu Kuulmekile labürindi kahjustus kahjustused Respiratoorsed, Köha, Rinorröa rindkere ja ninakinnisus mediastiinumi häired Seedetrakti Oksendamine Kõhuvalu (sh häired ülakõhuvalu), Naha ja Dermatiit (sh nahaaluskoe allergiline ja kahjustused atoopiline

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Psühhiaatrilised häired ja närvisüsteemi häired Gripp võib olla seotud mitmesuguste neuroloogiliste ja käitumuslike sümptomitega, milleks võivad olla näiteks hallutsinatsioonid, deliirium ja käitumishäired, mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga. Need häired võivad ilmneda entsefaliidi või entsefalopaatia foonil, kuid ka väljendunud tõsise haiguse puudumisel.

Oseltamiviiri saanud gripihaigetel on ravimi turuletulekujärgselt kirjeldatud krampe ja deliiriumit (sealhulgas sümptomeid, nagu teadvuse häired, segasus, käitumishäired, meelepetted, hallutsinatsioonid, agitatsioon,

ärevus, hirmuunenäod), mis väga üksikutel juhtudel on lõppenud enesevigastamise või surmaga. Neid kõrvaltoimeid kirjeldati peamiselt lastel ja noorukitel ning need algasid sageli järsku ja taandusid kiiresti. Oseltamiviiri roll nende häirete tekkes on teadmata. Selliseid neuropsühhiaatrilisi ilminguid on kirjeldatud ka gripihaigetel, kes oseltamiviiri ei saanud.

Maksa ja sapiteede häired Maksa ja sapiteede häired, sh hepatiit ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine gripitaolise haigusega patsientidel. Need hõlmavad surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi/maksapuudulikkuse juhtusid.

Teised patsientide erigrupid

Lapsed (alla 1-aastased imikud) Kahes oseltamiviirravi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutusprofiili iseloomustavas uuringus, kus osales 135 grippi nakatunud alla 1-aastast last, oli ohutusprofiil vanuserühmade lõikes sarnane; kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid oksendamine, kõhulahtisus ja mähkmelööve (vt lõik 5.2). Ebapiisaval hulgal andmeid on saadud väikelaste kohta, kelle viljastumisjärgne vanus on alla 36 nädala.

Olemasolevad ohutusandmed oseltamiviiri manustamise kohta gripi raviks alla 1-aastastel imikutel prospektiivsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest (mis hõlmavad kokku üle 2400 imiku selles vanuserühmas), epidemioloogiliste andmebaaside uuringud ja turuletulekujärgsed teated viitavad sellele, et ravimi ohutusprofiil alla 1-aastastel imikutel on sarnane kindlaks tehtud ohutusprofiiliga 1-aastastel ja vanematel lastel.

Eakad ning kroonilise südame- ja/või respiratoorse haigusega patsiendid Gripi ravi uuringutesse kaasatud populatsioon koosneb muidu tervetest täiskasvanutest/noorukitest ja „riskirühma“ patsientidest (need on patsiendid, kellel on suurem risk gripiga seotud komplikatsioonide tekkeks, nt eakad ning kroonilise südame- või respiratoorse haigusega patsiendid). Üldiselt oli „riskirühma“ patsientidel kirjeldatud ohutusprofiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel täiskasvanutel/noorukitel täheldatuga.

Nõrgenenud immuunsusega patsiendid Gripi ravi nõrgenenud immuunsusega patsientidel hinnati kahes uuringus, kus oseltamiviiri manustati standardannuses või suures annuses (kahe- või kolmekordses annuses) (vt lõik 5.1). Oseltamiviiri ohutusprofiil, mida täheldati nendes uuringutes, oli kooskõlas eelnevate kliiniliste uuringutega, kus oseltamiviiri manustati gripi raviks kõigisse vanuserühmadesse kuuluvatele ilma nõrgenenud immuunsuseta patsientidele (üldiselt tervetele patsientidele või riskirühma kuuluvatele patsientidele [st kaasnevad hingamisteede ja/või südame haigused]). Nõrgenenud immuunsusega lastel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli oksendamine (28%).

12-nädalases profülaktika uuringus, kus osales 475 nõrgenenud immuunsusega patsienti, sh 18 last vanuses 1...12 aastat ja enam, oli 238 oseltamiviiri saanud patsiendil täheldatud ohutusprofiil sarnane oseltamiviiri profülaktika kliinilistes uuringutes eelnevalt kirjeldatuga.

Bronhiaalastmaga lapsed Üldiselt oli bronhiaalastmaga lastel kõrvaltoimete profiil kvalitatiivselt sarnane muidu tervetel lastel kirjeldatuga. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Oseltamiviiri üleannustamisest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Enamikel üleannustamise juhtudel kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

Üleannustamise järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed olid olemuselt ja levimuselt sarnased oseltamiviiri terapeutiliste annuste puhul täheldatuga, mida on kirjeldatud lõigus 4.8 „Kõrvaltoimed“.

Spetsiifiline antidoot puudub. Lapsed Üleannustamisest on sagedamini teatatud lastel kui täiskasvanutel ja noorukitel. Ettevaatlik peab olema oseltamiviiri suukaudse suspensiooni valmistamisel ja oseltamiviiri preparaatide manustamisel lastele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, neuraminidaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AH02

Oseltamiviirfosfaat on aktiivse metaboliidi (oseltamiviirkarboksülaadi) eelravim. Aktiivne metaboliit on gripiviiruse neuraminidaasensüümide, viriooni pinnal leiduvate glükoproteiinide selektiivne inhibiitor. Viiruse neuraminidaasensüümi aktiivsus on tähtis viiruse tungimiseks infitseerumata rakkudesse ning äsja moodustunud viiruspartiklite vabastamiseks infitseeritud rakkudest ja viiruse edasiseks levikuks organismis.

Oseltamiviirkarboksülaat pärsib A- ja B-gripiviiruste neuraminidaase in vitro. Oseltamiviirfosfaat pärsib gripiviirusega nakatumist ja selle replikatsiooni in vitro. Suu kaudu manustatud oseltamiviir pärsib A- ja B-gripi viiruse replikatsiooni ja patogeensust in vivo gripi loommudelites viirusevastaste kontsentratsioonide juures, mis on sarnased 75 mg kaks korda päevas manustamisel saavutatavate kontsentratsioonidega inimesel.

Oseltamiviiri antiviraalset toimet A- ja B-tüüpi gripi puhul toetasid tervetel vabatahtlikel teostatud uuringud.

Oseltamiviiri puhul olid neuraminidaasensüümi IC väärtused 0,1...1,3 nM ja 2,6 nM vastavalt kliiniliselt isoleeritud A-gripi ja B-gripi puhul. Avaldatud uuringutes on täheldatud kõrgemaid IC väärtusi B-gripi puhul (kuni keskmiselt 8,5 nM). Kliinilised uuringud Gripi ravi

Näidustus põhineb loomulikul teel leviva gripi kliinilistel uuringutel, kus peamiseks gripi põhjustajaks oli A-tüüpi gripiviirus.

Oseltamiviir on efektiivne ainult gripiviiruste poolt põhjustatud haiguste korral. Seetõttu on statistiline analüüs esitatud ainult grippi nakatunud isikute kohta. Ühendatud ravipopulatsioonis, mis hõlmas nii laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga kui ka gripidiagnoosi laboratoorse kinnituseta isikuid (ITT), vähenes esmane efektiivsus proportsionaalselt gripiviirus-negatiivsete isikute arvuga. Üldises ravipopulatsioonis leidis gripp kinnitust 67% (46...74%) uuringus osalevatest patsientidest. 64% eakatest patsientidest ja 62% kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidest olid laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga. Kõikides III faasi raviuuringutes osalesid patsiendid ainult perioodil, mil elanikkonnas oli gripipuhang.

Täiskasvanud ning noorukid vanused 13 aastat ja vanemad: Patsiendid olid sobilikud uuringus osalema, kui nad pöördusid arsti poole 36 tunni jooksul pärast esimeste haigusnähtude ilmnemist, neil oli palavik  37,8C, millega kaasnes vähemalt üks hingamisteede sümptom (köha, nohu või kurguvalu) ja vähemalt üks süsteemne sümptom (lihasevalu, külmavärinad/higistamine, üldine halb enesetunne, väsimus või peavalu). Kõikide ravimiuuringutes osalenud laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga täiskasvanute ja noorukite ühendatud analüüsis (N = 413) vähendas 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul gripi keskmist kestust ligikaudu ühe päeva võrra 5,2 päevalt (95% CI 4,9-5,5 päeva) platseebogrupis 4,2 päevani (95 % CI 4,0-4,4 päeva; p ≤ 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel tekkisid antibiootikumravi vajavad alumiste hingamisteede tüsistused (põhiliselt bronhiit), vähenes 12,7%-lt (135/1063) platseebogrupis kuni 8,6%-ni (116/1350) oseltamiviiriga ravitud populatsioonis (p = 0,0012).

Gripi ravi kõrge riskiga patsientidel: Gripi keskmine kestus ei vähenenud oluliselt eakatel (≥65 eluaasta) ning kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigusega patsientidel, kes said 75 mg oseltamiviiri kaks korda päevas 5 päeva jooksul. Oseltamiviirravi gruppides vähenes palaviku kogukestus ühe päeva võrra. Laboratoorselt kinnitust leidnud gripidiagnoosiga eakatel patsientidel vähenes oseltamiviiri toimel oluliselt antibiootikumravi vajavate alumiste hingamisteede tüsistuste (peamiselt bronhiidi) esinemissagedus, 19%-lt (52/268) platseebogrupis kuni 12 %-ni (29/250) oseltamiviiriga ravitud populatsioonis (p = 0,0156).

Gripiviirus-positiivsetel kroonilise südame- ja/või hingamisteede haigustega patsientidel oli antibiootikumravi vajanud alumiste hingamisteede tüsistuste (peamiselt bronhiit) kombineeritud esinemissagedus platseebogrupis 17% (22/133) ja oseltamiviiri saanute grupis 14% (16/118) (p = 0,5976).

Gripi ravi rasedatel: rasedatel ei ole oseltamiviiri kasutamise kohta kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud; samas näitavad turuletulekujärgsetest ja retrospektiivsetest vaatlusuuringutest saadud andmed praegu soovitatava annustamisskeemi tõhusust antud patsientidel madalama haigestumuse/suremuse põhjal. Farmakokineetiliste analüüside tulemused näitavad aktiivse metaboliidi madalamat ekspositsiooni, siiski ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused, patsientide erigrupid). Gripi ravi lastel: Uuringus, mis viidi läbi muidu tervetel lastel (65% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsiendid) vanuses 1...12 aastat (keskmine vanus 5,3 aastat), kellel esines palavik ( 37,8°C) koos köha või nohuga, olid laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga patsientidest 67% nakatunud A-grippi ja 33% B-grippi. 48 tunni jooksul pärast haigusnähtude ilmnemist alustatud oseltamiviir- ravi vähendas oluliselt haigusest vabanemiseni kulunud aega (seda defineeriti kui tervise ja tegutsemisvõime üheaegset taastumist ning palaviku, köha ja nohu taandumist) 1,5 päeva võrra (95% CI 0,6-2,2 päeva; p <0,0001) platseeboga võrreldes. Oseltamiviir vähendas ägeda keskkõrvapõletiku esinemissagedust 26,5%-lt (53/200) platseebogrupis 16%-ni (29/183) oseltamiviiriga ravitud patsientidel (p = 0,013).

Teise uuringusse kaasati 334 astmahaiget last vanuses 6…12 aastat, kelledest 53,6% olid gripiviirus-positiivsed. Oseltamiviiriga ravitute grupis ei vähenenud keskmine haiguse kestus oluliselt. Uuritud populatsioonis suurenes kuuendaks päevaks (viimane ravipäev) FEV 10,8% oseltamiviiriga ravitute grupis võrreldes 4,7%-ga platseebogrupis (p = 0,0148). Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada ühe või enama laste alagrupiga läbi viidud oseltamiviiri uuringute tulemused gripi korral. Andmed ravimi kasutamise kohta lastel, vt lõik 4.2.

Alla 1-aastastel väikelastel põhineb näidustus suurematelt lastelt saadud efektiivsusandmete laiendamisel ja annustamissoovitused põhinevad farmakokineetilise modelleerimise andmetel (vt lõik 5.2).

B-gripi ravi: Kokku 15% laboratoorselt kinnitatud gripidiagnoosiga populatsioonist oli nakatunud B-grippi, erinevate uuringute andmetel on see vahemik 1...33%. Haiguse keskmine kestus B-grippi nakatunud isikutel ei erinenud oluliselt erinevate uuringute ravigruppide vahel. Analüüsimiseks ühendati kõigis uuringutes osalenud 504 B-grippi nakatunud patsiendi andmed. Oseltamiviir lühendas platseeboga võrreldes aega kõigi

sümptomite kadumiseni 0,7 päeva võrra (95% CI 0,1-1,6 päeva; p = 0,022) ning palaviku ( 37,8°C), köha ja nohu kestust ühe päeva võrra (95% CI 0,4-1,7 päeva; p < 0,001).

Gripi ravi nõrgenenud immuunsusega patsientidel: Randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis hindas ohutust ja iseloomustas oseltamiviiri toimet resistentse gripiviiruse arengule (esmane analüüs) gripi nakkusega nõrgenenud immuunsusega patsientidel, hõlmas 151 täiskasvanud patsiendil, 7 noorukil ja 9 lapsel oseltamiviiri efektiivsuse hindamist (sekundaarne analüüs, mitte võimendatud) . Uuringus osalesid siirdatud organiga patsiendid, vereloome tüvirakkude siirdamise läbi teinud patsiendid, HIV-positiivsed patsiendid, kellel oli CD4 + rakkude arv <500 rakku/mm3, süsteemsel immunosupressiivsel ravil olevad patsiendid ja hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega patsiendid. Need patsiendid randomiseeriti raviks 96 tunni jooksul pärast sümptomite ilmnemist ja ravi kestis 10 päeva. Raviskeemid olid järgmised: oseltamiviiri standardannus (75 mg või lastel kehakaalu järgi kohandatud annus) kaks korda ööpäevas (73 täiskasvanud patsienti, 4 noorukit ja 4 last) või kahekordne annus (150 mg või lastel kehakaalu järgi kohandatud annus) kaks korda ööpäevas (78 täiskasvanud patsienti, 3 noorukit ja 5 last).

Sümptomite kestuse mediaan (TTRS) oli täiskasvanutel ja noorukitel sarnane standardannuse rühma (103,4 tundi [95% CI 75,4…122,7]) ja kahekordse annuse rühma (107,2 tundi [95% CI 63,9…140,0]) vahel. TTRS lastel oli varieeruv ja tõlgendamist raskendab valimi väike suurus. Sekundaarsete infektsioonidega täiskasvanud patsientide osakaal standardannuse rühmas ja kahekordse annuse rühmas oli võrreldav (8,2% vs. 5,1%). Noorukite ja laste seas tekkis sekundaarne infektsioon (bakteriaalne sinusiit) ainult ühel patsiendil (noorukil) standardannuse rühmas. Farmakokineetika ja farmakodünaamika uuring viidi läbi tugevalt nõrgenenud immuunsusega lastel (vanuses ≤ 12 aastat, n = 30), kes said oseltamiviiri standardannust (75 mg või kehakaalu järgi kohandatud annus kaks korda ööpäevas) või kolmekordset annust (225 mg või kehakaalu järgi kohandatud annus kaks korda ööpäevas) 5…20-päevase adaptiivse annustamisperioodi jooksul, mis sõltus viiruse eritumise kestusest (keskmine ravi kestus: 9 päeva). Sekundaarsetest bakteriaalsetest infektsioonidest (bronhiit ja sinusiit) teatati kahel patsiendil kolmekordse annuse rühmas ja mitte ühelgi patsiendil standardannuse rühmas.

Gripi profülaktika Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi profülaktikas on demonstreeritud kokkupuutejärgses profülaktikauuringus perekondades ja kahes sesoonse profülaktika uuringus. Kõigis nendes uuringutes oli esmane efektiivsuse näitaja laboratoorselt diagnoositud gripi esinemissagedus. Gripiviiruse virulentsus ei ole prognoositav ning varieerub regiooni piires ja hooajati, mistõttu varieerub ka ühe gripijuhu ennetamiseks ravi vajajate arv (number needed to treat-NNT).

Kokkupuutejärgne profülaktika: Gripihaigetega kontaktis olnud isikutel (12,6% gripi vastu vaktsineeritud) teostatud uuringus alustati oseltamiviiri manustamist (75 mg üks kord päevas) kahe päeva jooksul pärast kokkupuudet haigega ja seda jätkati 7 päeva jooksul. Gripidiagnoos haigete grupis leidis kinnitust 163 juhul 377-st. Oseltamiviiri toimel vähenes oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedus diagnoositud gripijuhtude kontaktisikutel 12%-lt (24/200) platseebogrupis kuni1%-ni (2/205) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 6-16; p ≤ 0,0001]). Tõeliste gripijuhtude kontaktisikutel oli ravijuhtude arv ühe haigusjuhu ärahoidmiseks (NNT – number needed to treat) 10 (95% CI 9-12) ja kõigil uuringus osalejatel (ITT) 16 (95% CI 15-19), hoolimata infektsioonist esimesel haigusjuhul.

Oseltamiviiri efektiivsust loomulikul teel omandatud gripi ennetamisel on näidatud kokkupuutejärgse profülaktika uuringus perekondades, kus oli täiskasvanuid, noorukeid ja 1...12-aastaseid lapsi nii nakkusallikate kui kontaktisikutena. Selle uuringu esmane efektiivsuse näitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades. Oseltamiviiri profülaktika kestis 10 päeva. Kogupopulatsioonis vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus perekondades 20%-lt (27/136) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (10/135) profülaktikat saanud grupis (62,7% vähenemine [95% CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). Gripi nakkusallikate perekondades vähenes gripi esinemissagedus 26%-lt (23/89) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 11%-ni profülaktikat saanud grupis (58,5% vähenemine [95% CI 15,6-79,6; p = 0,0114]). Vastavalt 1…12-aastaste laste alagrupi analüüsile vähenes lastel märgatavalt laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 19%-lt (21/111) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 7%-ni (7/104) profülaktikat saanud grupis (64,4 % vähenemine [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). Laste hulgas, kes ei olnud

uuringu alguses veel nakatunud, vähenes laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus 21%-lt (15/70) profülaktikat mittesaanud grupis kuni 4%-ni (2/47) profülaktikat saanud grupis (80,1 % vähenemine [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Kogu laste populatsioonis oli NNT 9 (95% CI 7-24) ja 8 (95 % CI 6, ülempiir mitte määratav) vastavalt kogupopulatsioonis (ITT) ja laste nakkusallikate kontaktisikute hulgas (ITTII).

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika alla 1 aasta vanustel imikutel pandeemia ajal: Gripi pandeemia aegset profülaktikat ei ole uuritud kontrolliga kliinilistes uuringutes 0...12 kuu vanustel lastel. Teave ekspositsiooni simuleerimise kohta vt lõik 5.2. Profülaktika gripiepideemia ajal elanikkonnas: Kahe teise uuringu, kus osalesid vaktsineerimata, muidu terved täiskasvanud, ühendatud analüüsis vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,8%-lt (25/519) platseebogrupis 1,2%-ni (6/520) oseltamiviiri grupis (76% vähenemine [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) gripipuhangu ajal elanikkonnas. Selles uuringus oli NNT 28 (95% CI 24-50). Hooldekodudes elavatel eakatel inimestel teostatud uuringus, kus 80% osalejatest vaktsineeriti uuringuhooajal, vähendas 75 mg oseltamiviiri üks kord päevas kuue nädala jooksul oluliselt kliiniliselt väljendunud gripi esinemissagedust 4,4%-lt (12/272) platseebogrupis 0,4%-ni (1/276) oseltamiviiri grupis (92% vähenemine [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Selles uuringus oli NNT 25 (95% CI 23-62).

Gripi profülaktika nõrgenenud immuunsusega patsientidel: Viidi läbi gripi sesoonse profülaktika topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud uuring 475-l nõrgenenud immuunsusega patsiendil (388 patsiendile oli tehtud soliidorgani transplantatsioon [195 platseebo; 193 oseltamiviir], 87 patsiendile vereloome tüvirakkude siirdamine [43 platseebo; 44 oseltamiviir], ühelgi patsiendil ei esinenud teisi immunosupressiooni põhjustavaid seisundeid), sealhulgas 18 lapsel vanuses 1...12 aastat. Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus, mida määrati viiruskultuuri ja/või HAI antikehade neljakordse tõusu alusel. Laboratoorselt ja kliiniliselt diagnoositud gripi esinemissagedus oli 2,9% (7/238) platseebogrupis ja 2,1% (5/237) oseltamiviiri grupis (95 % CI - 2,3%...4,1%; p = 0,772).

Tüsistuste riski vähenemise hindamiseks ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Oseltamiviir-resistentsus Kliinilised uuringud: Roche’i poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes on uuritud oseltamiviiri suhtes vähenenud tundlikkusega või resistentsete gripiviiruste tekkeriski. Oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkesagedus ravi ajal oli suurem lastel kui täiskasvanutel, jäädes vahemikku alla 1% täiskasvanutel kuni 18% alla 1-aastastel imikutel. Lapsed, kes leiti kandvat oseltamiviiri suhtes resistentset viirust, eritasid viirust üldiselt pikema aja jooksul kui tundliku viirusega nakatunud isikud. Kuid ravist tingitud resistentsus oseltamiviiri suhtes ei mõjutanud ravivastust ega põhjustanud gripi sümptomite pikemat kestust.

Oseltamiviiri suhtes täheldati resistentsuse sageduse üldist suurenemist täiskasvanud ja noorukieas nõrgenenud immuunsusega patsientidel, keda raviti standardse annusega või oseltamiviiri kahekordse annusega 10 päeva jooksul [14,5% (10/69) standardannuse grupis ja 2,7% (2/74) kahekordse annuse rühmas], võrreldes oseltamiviiriga ravitud uuringute andmetega üldiselt tervete täiskasvanute ja noorukite puhul. Enamik täiskasvanud patsientidest, kellel arenes resistentsus, olid transplantaadiga patsiendid (8/10 patsienti standardannuse grupis ja 2/2 patsienti kahekordse annuse grupis). Enamik oseltamiviiri suhtes resistentset viirust põdevatest patsientidest olid nakatunud A-gripiviirusega ja neil oli pikaajaline viiruse levik.

Oseltamiviir-resistentsuse esinemissagedus nõrgenenud immuunsusega lastel (vanuses ≤ 12 aastat), kes said ravi oseltamiviiriga kahes uuringus ja kellel hinnati resistentsuse teket, oli 20,7% (6/29). Nendest kuuest nõrgenenud immuunsusega lapsest, kellel tuvastati ravist tingitud resistentsus oseltamiviiri suhtes, said 3 patsienti standardannust ja 3 patsienti suurt annust (kahe- või kolmekordset annust). Enamikul oli äge lümfoidne leukeemia ja nad olid 5-aastased või nooremad.

Oseltamiviiri resistentsuse esinemissagedus kliinilises uuringus

Patsiendid Fenotüpiseerimine* Geno- ja fenotüpiseerimine* Täiskasvanud ja noorukid 0,88% (21/2382) 1,13% (27/2396)

Lapsed (vanuses 1…12 aastat) 4,11% (71/1726) 4,52% (78/1727)

Imikud (alla 1-aastased) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71) * Kõikides uuringutes ei viidud läbi täielikku genotüpiseerimist.

Gripi profülaktika Seni läbi viidud oseltamiviiri kliinilistes uuringutes, kus seda kasutati gripi kokkupuutejärgseks profülaktikaks (7 päeva), kokkupuutejärgseks profülaktikaks perekondades (10 päeva) ja sesoonseks profülaktikaks (42 päeva) immuunkompetentsetel patsientidel, ei ole leitud ravimresistentsuse teket. Resistentsust ei täheldatud ka nõrgenenud immuunsusega patsientidega läbi viidud 12-nädalases profülaktika uuringus.

Kliinilised- ja vaatlusandmed: Loomulikke mutatsioone, mis on seotud vähenenud tundlikkusega oseltamiviiri suhtes in vitro, on leitud oseltamiviiriga mitte kokku puutunud patsientidelt isoleeritud A- ja B-gripi viirustes. Oseltamiviirravi ajal selekteerunud resistentseid tüvesid on isoleeritud nii immuunkompetentsetelt kui ka nõrgenenud immuunsusega patsientidelt. Nõrgenenud immuunsusega patsientidel ja väikestel lastel on suurem risk oseltamiviiri suhtes resistentse viiruse tekkeks ravi ajal.

Oseltamiviiriga ravitud patsientidelt isoleeritud oseltamiviir-resistentsetes viirustes ja oseltamiviiri suhtes resistentsetes laboratoorsetes gripiviiruse tüvedes on leitud mutatsioone N1 ja N2 neuraminidaasis. Resistentsusmutatsioonid kalduvad olema viiruse alatüübi spetsiifilised. Alates 2007. aastast on sporaadiliselt tuvastatud sesoonsetes H1N1 tüvedes esineva H275Y mutatsiooniga seotud loomulikku resistentsus. Tundlikkus oseltamiviiri suhtes ning selliste viiruste levimus tundub varieeruvat sesoonselt ja geograafiliselt. 2008. aastal leiti H275Y > 99 %-l ringlevatest H1N1 gripi isolaatidest Euroopas. 2009 H1N1 gripp („seagripp“) oli peaaegu ühtlaselt tundlik oseltamiviiri suhtes, saadi vaid sporaadilisi teateid resistentsuse kohta seoses nii raviskeemide kui ka profülaktiliste skeemide kasutamisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine informatsioon

Imendumine Oseltamiviir imendub seedetraktist kiiresti pärast oseltamiviirfosfaadi (eelravim) suukaudset manustamist ning see muudetakse peamiselt maksa esteraaside poolt ulatuslikult aktiivseks metaboliidiks (oseltamiviirkarboksülaadiks). Vähemalt 75% suukaudsest annusest jõuab süsteemsesse vereringesse aktiivse metaboliidina. Eelravimi kontsentratsioon on alla 5% aktiivse metaboliidi omast. Nii eelravimi kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon on proportsionaalne annusega ning seda ei mõjuta manustamine koos toiduga.

Jaotumine Keskmine jaotusruumala oseltamiviirkarboksülaadi tasakaalukontsentratsiooni faasis on inimestel ligikaudu 23 liitrit, mis on samaväärne ekstratsellulaarse vedeliku mahuga. Kuna neuraminidaasi aktiivsus on ekstratsellulaarne, jaotub oseltamiviirkarboksülaat kõikjale, kuhu levib gripiviirus.

Oseltamiviirkarboksülaadi seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline (ligikaudu 3%).

Biotransformatsioon Oseltamiviir muudetakse ulatuslikult oseltamiviirkarboksülaadiks peamiselt maksas olevate esteraaside poolt. In vitro uuringud näitavad, et oseltamiviir ja aktiivne metaboliit ei ole tähtsamate tsütokroom P450 isoensüümide substraadiks ega inhibiitoriks. In vivo ei ole identifitseeritud ühtegi kummagi ühendi 2. faasi konjugaati.

Eritumine Imendunud oseltamiviir elimineeritakse peamiselt (> 90%) konversiooni teel oseltamiviirkarboksülaadiks. Edasist metabolismi ei toimu ja ravim eritub uriiniga. Oseltamiviirkarboksülaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon väheneb enamikel patsientidel poolväärtusajaga 6...10 tundi. Aktiivne metaboliit eritub täielikult neerude kaudu. Renaalne kliirens (18,8 l/h) ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (7,5 l/h), mis näitab, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile leiab aset ka tubulaarsekretsioon. Alla 20% suukaudsest radioloogiliselt märgistatud annusest eritub väljaheitega.

Muud patsientide erigrupid

Lapsed

Alla 1 aasta vanused imikud: Oseltamiviiri farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutust on uuritud kahes mittekontrollitud avatud uuringus, kus osalesid alla ühe aasta vanused grippi nakatunud lapsed (n=135). Aktiivse metaboliidi eritumise kiirus, korrigeerituna kehakaalu järgi, väheneb alla ühe aasta vanuste väikelaste puhul. Kõige väiksematel lastel on ka metaboliidi ekspositsiooni väärtused varieeruvamad. Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 3 mg/kg annuse manustamist 0...12 kuu vanustele väikelastele saavutatakse sellised eelravimi ja metaboliidi ekspositsiooni väärtused, mis on eeldatavasti efektiivsed ja mille ohutusprofiil on võrreldav suurematel lastel ja täiskasvanutel heakskiidetud annuse kasutamisel täheldatuga (vt lõigud 4.1 ja 4.2). Kirjeldatud kõrvaltoimed olid vastavuses suurematel lastel tuvastatud ohutusprofiiliga.

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta kokkupuutejärgseks gripi profülaktikaks alla 1 aasta vanustel lastel. Ravimi profülaktilist kasutamist gripiepideemia ajal elanikkonnas ei ole uuritud alla 12 aasta vanustel lastel.

Kokkupuutejärgne gripi profülaktika alla 1 aasta vanustel imikutel pandeemia ajal: 3 mg/kg üks kord ööpäevas alla 1-aastastele lastele manustamise simuleerimisel saadud ekspositsiooni väärtused olid samas vahemikus või suuremad kui 75 mg üks kord ööpäevas manustanud täiskasvanutel täheldatud väärtused. Ekspositsiooni väärtused ei ületa alla 1 aasta vanuste väikelaste ravimisel (3 mg/kg kaks korda ööpäevas) saavutatud väärtusi ja oodata on sarnast ohutusprofiili (vt lõik 4.8). Alla 1 aasta vanustel lastega ei ole profülaktika kliinilisi uuringuid läbi viidud. 1-aastased või vanemad väikelapsed ja lapsed: Oseltamiviiri farmakokineetikat on uuritud ühekordse annuse farmakokineetika uuringutes väikelastel, lastel ja noorukitel vanuses 1...16 aastat. Korduva annuse farmakokineetikat uuriti väikesel arvul lastel, kes osalesid ravimi efektiivsuse kliinilises uuringus. Noorematel lastel oli nii eelravimi kui tema aktiivse metaboliidi kliirens kiirem kui täiskasvanutel, mille tulemuseks on madalam kontsentratsioon antud mg/kg annuse puhul. Annuse 2 mg/kg manustamisel saavutatav oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on võrreldav täiskasvanutel ühekordse 75 mg annuse (ligikaudu 1 mg/kg) järgselt saavutatava kontsentratsiooniga. Oseltamiviiri farmakokineetika 12-aastastel või vanematel lastel ja noorukitel on sarnane täiskasvanutega.

Eakad Aktiivse metaboliidi kontsentratsioon oli eakatel patsientidel (vanus 65...78 aastat) tasakaalukontsentratsiooni faasis 25...35% kõrgem kui alla 65-aastastel täiskasvanutel, kes said oseltamiviiri võrreldavates annustes. Poolväärtusajad olid eakatel sarnased noorte täiskasvanutega. Ravimi kontsentratsiooni ja talutavuse põhjal ei ole eakatel patsientidel annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne mõõdukat või rasket neerufunktsiooni häiret (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus 100 mg oseltamiviirfosfaadi manustamine kaks korda päevas 5 päeva jooksul erineva neerukahjustuse raskusega patsientidele näitas, et oseltamiviirkarboksülaadi kontsentratsioon on pöördvõrdeline neerufunktsiooni langusega. Annustamine vt lõik 4.2.

Maksakahjustus In vitro uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole oodata oseltamiviiri kontsentratsiooni olulist tõusu ega aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni olulist langust (vt lõik 4.2).

Rasedad Kombineeritud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et lõigus 4.2 Annustamine ja manustamisviis kirjeldatud Ebilfumin annustamisskeemi kasutamisel saavutatakse rasedatel aktiivse metaboliidi madalam ekspositsioon (keskmiselt 30% kõigi trimestrite lõikes) kui mitterasedatel. Prognoositav madalam ekspositsioon on siiski kõrgem inhibeeriva kontsentratsiooni (IC95) väärtustest ja terapeutilisel tasemel erinevate gripiviiruse tüvede vastu. Lisaks on vaatlusuuringutest saadud andmeid praegu soovitatava annustamisskeemi tõhususe kohta antud patsientidel. Seetõttu ei ole soovitatav annuse kohandamine rasedatel, kes saavad gripi ravi või profülaktikat (vt lõik 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine). Nõrgenenud immuunsusega patsiendid Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et täiskasvanud ja lapseeas (alla 18-aastastel) nõrgenenud immuunsusega patsientidel, kes said oseltamiviiri (nagu on kirjeldatud lõigus 4.2 "Annustamine ja manustamisviis"), suureneb aktiivse metaboliidi prognoosita ekspositsioon (ligikaudu 5%-st kuni 50%-ni) võrreldes samaväärse kreatiniini kliirensiga nõrgenenud immuunsuseta patsientidega. Tulenevalt aktiivse metaboliidi laiast ohutusvahemikust ei ole nõrgenenud immuunsusega patsientide jaoks annuse kohandamine vajalik. Kuid neerukahjustusega nõrgenenud immuunsusega patsientidel tuleb annuseid kohandada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Nõrgenenud immuunsusega patsientidel läbi viidud kahe uuringu farmakokineetilised ja farmakodünaamilised analüüsid näitasid, et standardannuse manustamise järgselt saavutatud ekspositsiooni väärtustest suurematel väärtustel puudub märkimisväärne täiendav kasu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse tavapärased prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tavapärased kartsinogeensuse uuringud närilistega näitasid osade kasvajate puhul annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu tendentsi, mis on tüüpilised uuringusse kaasatud näriliste liikidele. Võttes arvesse kontsentratsioonide lubatud piire ja inimestele mõeldud annuste võtmisel oodatavaid kontsentratsioone, ei muuda need leiud oseltamiviiri kasutamise riski-kasu suhet registreeritud näidustuste puhul.

Teratoloogilised uuringud on teostatud rottidel ja küülikutel vastavalt annustega kuni 1500 mg/kg/päevas ja 500 mg/kg/päevas. Kahjulikku toimet loote arengule ei täheldatud. Rottidel teostatud fertiilsuse uuring annustega kuni 1500 mg/kg päevas ei näidanud ebasoodsat toimet kummalegi soole. Rottidel teostatud pre- ja postnataalses uuringus täheldati 1500 mg/kg päevas puhul sünnituse pikenemist: ohutuspiir inimesel saavutatava kontsentratsiooni ja suurima annuse (500 mg/kg päevas) vahel rottidel on oseltamiviiri puhul 480-kordne ja aktiivse metaboliidi puhul 44-kordne. Ravimi sisaldus loote veres oli rottidel ja küülikutel ligikaudu 15...20% ema omast.

Lakteerivatel rottidel erituvad oseltamiviir ja aktiivne metaboliit rinnapiima. Piiratud andmed näitavad, et oseltamiviir ja selle aktiivne metaboliit erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud andmete põhjal tuletatud väärtused on 0,01 mg päevas ja 0,3 mg päevas.

Merisigadel on uuritud naha sensibilisatsiooni teket oseltamiviiri suhtes „maksimeerimise” testiga. Ligikaudu 50%-l puhta toimeainega ravi saanud loomadest tekkis erüteem. Küülikutel täheldati mööduvat silmaärritust.

Samal ajal kui oseltamiviirfosfaadi soola väga suured ühekordsed suukaudsed annused (kuni suurima uuritud annuseni 1310 mg/kg) ei avaldanud ebasoodsaid toimeid täiskasvanud rottidele, avaldasid need annused toksilist toimet noortele, 7 päeva vanustele rotipoegadele, põhjustades muuhulgas surmajuhtumeid. Neid toimeid täheldati 657 mg/kg ja suuremate annuste puhul. 500 mg/kg annuse kasutamisel ebasoodsaid toimeid

ei täheldatud, kaasa arvatud pikaajalise ravi puhul (500 mg/kg/päevas manustamisel 7.-21. päevani pärast poegimist).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Eelželainiseeritud maisitärklis (toodetud maisitärklisest) talk povidoon (K-29/32) naatriumkroskarmelloos naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest Želatiin kollane raudoksiid (E171) titaandioksiid (E 171)

Trükitint Šellak glasuur-45% (20% esterdatud) must raudoksiid (E 172) propüleenglükool (E 1520) 28 % ammooniumvesinikoksiid (E 527)

Ebilfumin 45 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Eelželainiseeritud maisitärklis (toodetud maisitärklisest) talk povidoon (K-29/32) naatriumkroskarmelloos naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest Želatiin titaandioksiid (E 171)

Trükitint Šellak glasuur-45% (20% esterdatud) must raudoksiid (E 172) propüleenglükool (E 1520) 28 % ammooniumvesinikoksiid (E 527)

Ebilfumin 75 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Eelželainiseeritud maisitärklis (toodetud maisitärklisest) talk povidoon (K-29/32) naatriumkroskarmelloos naatriumstearüülfumaraat Kapsli kest

Kapslikaas: Želatiin, kollane raudoksiid (E171), titaandioksiid (E 171). Kapslikeha: Želatiin, titaandioksiid (E 171). Trükitint Šellak glasuur-45% (20% esterdatud), must raudoksiid (E 172), propüleenglükool (E 1520), 28 % ammooniumvesinikoksiid (E 527).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blistrid

7 aastat

HDPE-st purgid

6 aastat.

Apteegis valmistatud suspensiooni säilitamine

Kõlblikkusaeg on 3 nädalat, kui hoitakse temperatuuril kuni 25°C. Kõlblikkusaeg on 6 nädalat temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Apteegis valmistatud suspensiooni säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVdC/alumiinim blistrid või kõrgtihedast polüetüleenist purgid, mis on suletud madala tihedusega polüetüleenist kaanega (ning sisaldab niiskust imava aine kotikest).

Pakendi suurus 10 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ekstemporaalne ravim

Kui oseltamiviiri suukaudse suspensiooni pulber ei ole kättesaadav Tööstuslikult toodetud oseltamiviiri suukaudse suspensiooni pulber (6 mg/ml) on eelistatud preparaat lastele ja täiskasvanutele, kellel on raskusi kapslite neelamisega või juhul, kui on vaja kasutada väiksemaid annuseid. Kui oseltamiviiri tööstuslikult toodetud suukaudse suspensiooni pulber ei ole kättesaadav, võib

apteeker valmistada suspensiooni (6 mg/ml) Ebilfumin’i kapslitest, samuti võivad patsiendid valmistada kapslitest suspensiooni kodus.

Apteegis valmistatud ravimit tuleb eelistada kodus valmistatud ravimile. Detailne teave ravimi valmistamise kohta kodus leidub Ebilfumin kapslite pakendi infolehe lõigus „Vedela Ebilfumin’i valmistamine kodus“.

Sobiva mahu ja märgistusega süstlad peavad olema olemas nii apteegis valmistatud suspensiooni kui ka kodus valmistatud ravimi manustamise jaoks. Mõlemal juhul peavad õiged mahud olema eelistatult süstaldele märgitud.

Valmistamine apteegis

Apteegis kapslitest valmistatud 6 mg/ml suspensioon

Täiskasvanud, noorukid ja 1-aastased või vanemad väikelapsed ja lapsed, kes ei ole võimelised terveid kapsleid neelama See protseduur kirjeldab 6 mg/ml suspensiooni valmistamist, millest piisab ühele patsiendile 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks. Nõrgenenud immuunsusega patsientide puhul on vajalik 10-päevane ravikuur.

Apteeker võib valmistada 6 mg/ml suspensiooni Ebilfumin 30 mg, 45 mg või 75 mg kapslitest, kasutades säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett.

Esiteks, arvutage kogumaht, mis on vaja valmistada ja väljastada patsiendile 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks. Vajalik kogumaht määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu järgi vastavalt alljärgnevas tabelis toodud soovitustele. Võimaldamaks õige koguse mõõtmist kuni 10 annuse puhul (2 annuse mõõtmine päevas 5-päevase ravikuuri puhul), tuleb suspensiooni valmistamisel lähtuda tulbast, kus on arvesse võetud mõõtmiskadu.

Nõrgenenud immuunsusega patsientide puhul arvutage kogumaht, mis on vaja valmistada ja väljastada patsiendile 10-päevaseks ravikuuriks. Alljärgnevas tabelis on toodud nõrgenenud immuunsusega patsientidele vajalik kogumaht, mis määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu järgi. Võimaldamaks õige koguse mõõtmist kuni 20 annuse puhul (2 annuse mõõtmine päevas 10-päevase ravikuuri puhul), tuleb suspensiooni valmistamisel lähtuda tulbast, kus on arvesse võetud mõõtmiskadu.

6 mg/ml suspensiooni maht, mis valmistatakse apteegis patsiendi kehakaalu alusel 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks

Kehakaal Kogumaht vastavalt patsiendi Kogumaht vastavalt patsiendi (kg) kehakaalule kehakaalule 10 kg...15 kg 50 ml 60 ml või 75 ml* > 15 kg...23 kg 75 ml 90 ml või 100 ml* > 23 kg...40 kg 100 ml 125 ml > 40 kg 125 ml 137,5 ml (või 150 ml)* *Sõltuvalt kasutatud kapsli tugevusest.

6 mg/ml suspensiooni maht, mis valmistatakse apteegis patsiendi kehakaalu põhjal 10-päevaseks ravikuuriks nõrgenenud immuunsusega patsientidele

Kehakaal Kogumaht vastavalt patsiendi Kogumaht vastavalt patsiendi (kg) kehakaalule kehakaalule 10 kg...15 kg 100 ml 125 ml > 15 kg...23 kg 150 ml 187,5 ml > 23 kg...40 kg 200 ml 250 ml > 40 kg 250 ml 300 ml

Teiseks, määrake kindlaks kapslite arv ja vehiikli (säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldava vee) kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu (arvutatud ülaltoodud tabeli põhjal) valmistamiseks apteegis järgneva tabeli põhjal:

Kapslite arv ja vehiikli kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu valmistamiseks apteegis (5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks)

Valmistatava Vajalik Ebilfumin’i kapslite arv suspensiooni (mg oseltamiviiri) Vajalik vehiikli kogumaht 75 mg 45 mg 30 mg kogus 60 ml Palun kasutage 8 kapslit 12 kapslit 59,5 ml 75 ml 6 kapslit 10 kapslit 15 kapslit 74 ml 90 ml Palun kasutage 12 kapslit 18 kapslit 89 ml 100 ml 8 kapslit Palun kasutage 20 kapslit 98,5 ml 125 ml 10 kapslit Palun kasutage 25 kapslit 123,5 ml 137,5 ml 11 kapslit Palun kasutage Palun kasutage 136 ml * Sihtkontsentratsiooni saavutamiseks ei saa kasutada täisarvu selle tugevuse kapsleid; seetõttu palun kasutage muud kapsli tugevust.

Kapslite arv ja vehiikli kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu valmistamiseks apteegis (10-päevaseks ravikuuriks nõrgenenud immuunsusega patsientidele)

Valmistatava Vajalik Ebilfumin’i kapslite arv suspensiooni (mg oseltamiviiri) Vajalik vehiikli kogumaht 75 mg 45 mg 30 mg kogus 125 ml 10 kapslit Palun kasutada 25 kapslit 123,5 ml 187,5 ml 15 kapslit 25 kapslit Palun kasutada 185 ml 250 ml 20 kapslit Palun kasutada 50 kapslit 246,5 ml 300 ml 24 kapslit 40 kapslit 60 kapslit 296 ml * Puudub selle kapsli tugevuse kombinatsioon, mida kasutada sihtkontsentratsiooni saavutamiseks; seetõttu kasutage palun muud kapslit tugevust.

Kolmandaks, järgige Ebilfumin kapslitest 6 mg/ml suspensiooni valmistamise protseduuri: 1. Pange määratud kogus säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett sobiva suurusega klaasmensuuri. 2. Avage määratud kogus Ebilfumin kapsleid ja pange iga kapsli sisu otse klaasmensuuris olevasse säilitusainet sisaldavasse vette. 3. Segage sobiva segamisvahendiga 2 minutit. (Märkus: Toimeaine oseltamiviirfosfaat lahustub kergesti vees. Suspensiooni teket põhjustavad mõned Ebilfumin kapslite lahustumatud abiained.) 4. Pange suspensioon merevaigukollasest klaasist või merevaigukollasest polüetüleentereftalaadist (PET) pudelisse. Üleloksumise vältimiseks võib kasutada lehtrit. 5. Sulgege pudel lastekindla turvakorgiga. 6. Pange pudelile etikett kirjaga „Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada“. (Märkus: Valmis suspensiooni tuleb enne manustamist ettevaatlikult loksutada, et õhumulle tekiks võimalikult vähe.) 7. Teavitage lapsevanemat või hooldajat sellest, et pärast ravi lõpetamist tuleb allesjäänud ravim minema visata. See informatsioon on soovitatav lisada pudelile vastava sildina või teabena apteegi etiketil. 8. Pange pudelile etikett kõlblikkusajaga vastavalt säilitamistingimustele (vt lõik 6.3).

Kleepige pudelile apteegi etikett, kus on kirjas patsiendi nimi, annustamisjuhised, kõlblikkusaeg, ravimpreparaadi nimetus ja muu vajalik teave, mis on kooskõlas kohalike juhistega. Õiged annustamisjuhised on toodud järgnevas tabelis.

Apteegis Ebilfumin’i kapslitest valmistatud 6 mg/ml suspensiooni annustamisjuhised 1-aastastele või vanematele patsienditele

Kehakaal Annus Annuse maht (5 päeva immuunsusega (10 päeva (kg) (mg) 6 mg/ml jooksul) patsiendid jooksul) 10 kg...15 kg 30 mg 5 ml 5 ml kaks korda 5 ml kaks korda 5 ml üks kord > 15 kg...23 k 45 mg 7,5 ml 7,5 ml kaks korda 7,5 ml kaks 7,5 ml üks g ööpäevas korda ööpäevas kord ööpäevas > 23 kg...40 k 60 mg 10 ml 10 ml kaks korda 10 ml kaks 10 ml üks g ööpäevas korda ööpäevas kord ööpäevas > 40 kg 75 mg 12,5 ml 12,5 ml kaks 12,5 ml kaks 12,5 ml üks *Soovitatav ravi kestus nõrgenenud immuunsusega patsientidel (alates 1 aasta vanusest) on 10 päeva. Lisateabe saamiseks vt Patsientide erirühmad, nõrgenenud immuunsusega patsiendid.

Väljastage apteegis valmistatud suspensioon koos gradueeritud suusüstlaga, mis on mõeldud suspensiooni väikeste koguste mõõtmiseks. Võimalusel märkige suusüstlal ära iga patsiendi jaoks sobivale annusele (vastavalt ülaltoodud annustamisjuhiste tabelile) vastav jaotus.

Mõru maitse varjamiseks peab hooldaja segama sobiva annuse samaväärses koguses magusa vedela toiduga, nagu suhkruvesi, šokolaadisiirup, kirsisiirup, magustoidukastmed (nt karamelli- või šokolaadikaste).

Alla 1-aastased imikud See protseduur kirjeldab 6 mg/ml suspensiooni valmistamist, millest piisab ühele patsiendile 5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks. Nõrgenenud immuunsusega patsientide puhul on vajalik 10-päevane ravikuur.

Apteeker võib valmistada 6 mg/ml suspensiooni Ebilfumin 30 mg, 45 mg või 75 mg kapslitest, kasutades säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett.

Esiteks, arvutage kogumaht, mis on vaja valmistada ja igale patsiendile väljastada. Vajalik kogumaht määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu põhjal vastavalt alljärgnevale tabelile. Võimaldamaks õige koguse mõõtmist kuni 10 annuse puhul (2 annuse mõõtmine päevas 5-päevase ravikuuri puhul), tuleb suspensiooni valmistamisel lähtuda tulbast, kus on arvesse võetud mõõtmiskadu.

Nõrgenenud immuunsusega patsientide puhul arvutage kogumaht, mis on vaja valmistada ja väljastada patsiendile 10-päevaseks ravikuuriks. Alljärgnevas tabelis on toodud vajalik kogumaht, mis määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu järgi. Võimaldamaks õige koguse mõõtmist kuni 20 annuse puhul (2 annuse mõõtmine päevas 10-päevase ravikuuri puhul), tuleb suspensiooni valmistamisel lähtuda tulbast, kus on arvesse võetud mõõtmiskadu.

Apteegis valmistatava 6 mg/ml suspensiooni maht patsiendi kehakaalu põhjal (5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks)

Kehakaal Suspensiooni kogumaht patsiendi Suspensiooni kogumaht patsiendi (kg) kehakaalu kohta kehakaalu kohta ≤7 kg kuni 40 ml 50 ml > 7 kg…10 kg 50 ml 60 ml või 75 ml*

*Sõltuvalt kasutatud kapsli tugevusest.

Apteegis valmistatava 6 mg/ml suspensiooni maht patsiendi kehakaalu põhjal (10-päevaseks ravikuuriks nõrgenenud immuunsusega patsientidele)

Kehakaal Suspensiooni kogumaht patsiendi Suspensiooni kogumaht patsiendi (kg) kehakaalu kohta kehakaalu kohta ≤7 kg kuni 80 ml 100 ml > 7 kg…10 kg 100 ml 125 ml

Teiseks, määrake kindlaks kapslite arv ja vehiikli (säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldava vee) kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu (arvutatud ülaltoodud tabeli põhjal) valmistamiseks apteegis järgneva tabeli põhjal:

Kapslite arv ja vehiikli kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu valmistamiseks apteegis (5-päevaseks ravikuuriks või 10-päevaseks profülaktikaks)

Valmistatava Vajalik Ebilfumin’i kapslite arv suspensiooni (mg oseltamiviiri) Vajalik vehiikli kogumaht 75 mg 45 mg 30 mg kogus 50 ml 4 kapslit Palun kasutage 10 kapslit 49,5 ml 60 ml Palun kasutage 8 kapslit 12 kapslit 59,5 ml 75 ml 6 kapslit 10 kapslit 15 kapslit 74 ml * Sihtkontsentratsiooni saavutamiseks ei saa kasutada täisarvu selle tugevuse kapsleid; seetõttu palun kasutage muud kapsli tugevust.

Kapslite arv ja vehiikli kogus, mis on vajalik 6 mg/ml suspensiooni kogumahu valmistamiseks apteegis (10-päevaseks ravikuuriks nõrgenenud immuunsusega patsientidele)

Valmistatava Vajalik Ebilfumin’i kapslite arv suspensiooni (mg oseltamiviiri) Vajalik vehiikli kogumaht 75 mg 45 mg 30 mg kogus 100 ml 8 kapslit Palun kasutada 20 kapslit 98,5 ml 125 ml 10 kapslit Palun kasutada 25 kapslit 123,5 ml * Puudub selle kapsli tugevuse kombinatsioon, mida kasutada sihtkontsentratsiooni saavutamiseks; seetõttu kasutage palun muud kapsli tugevust.

Kolmandaks, järgige Ebilfumin’i kapslitest 6 mg/ml suspensiooni valmistamise protseduuri: 1. Pange määratud kogus säilitusainena 0,05 % naatriumbensoaati sisaldavat vett sobiva suurusega klaasist mensuuri. 2. Avage määratud kogus Ebilfumin kapsleid ja pange iga kapsli sisu otse klaasmensuuris olevasse säilitusainet sisaldavasse vette. 3. Segage sobiva segamisvahendiga 2 minutit.

(Märkus: Toimeaine oseltamiviirfosfaat lahustub kergesti vees. Suspensiooni teket põhjustavad mõned Ebilfumin kapslite lahustumatud abiained.) 4. Pange suspensioon merevaigukollasest klaasist või merevaigukollasest polüetüleentereftalaadist (PET) (PET) pudelisse. Üleloksumise vältimiseks võib kasutada lehtrit. 5. Sulgege pudel lastekindla turvakorgiga. 6. Pange pudelile etikett kirjaga „Enne kasutamist ettevaatlikult loksutada“. (Märkus: Valmis suspensiooni tuleb enne manustamist ettevaatlikult loksutada, et õhumulle tekiks võimalikult vähe.) 7. Teavitage lapsevanemat või hooldajat sellest, et pärast ravi lõpetamist tuleb allesjäänud ravim minema visata. See informatsioon on soovitatav lisada pudelile vastava sildina või teabena apteegi etiketil. 8. Pange pudelile etikett kõlblikkusajaga vastavalt säilitamistingimustele (vt lõik 6.3).

Kleepige pudelile apteegi etikett, kus on kirjas patsiendi nimi, annustamisjuhised, kõlblikkusaeg, ravimpreparaadi nimetus ja muu vajalik teave, mis on kooskõlas kohalike juhistega. Õiged annustamisjuhised on toodud järgnevas tabelis.

Apteegis Ebilfumin’i kapslitest valmistatud 6 mg/ml suspensiooni annustamisjuhised alla 1 aasta vanustele lastele

Kehakaal Raviannus (ümardatud (10 päeva lähima Maht jooksul) Profülaktiline Kasutatava 0,5 kg-ni) annuse Raviannus Nõrgenenud annus süstla suurus Annus kohta (5 päeva immuunsusega (10 päeva (skaalajaotuse (mg) (6 mg/ml) jooksul) patsiendid jooksul) vahe 0,1 ml) 3 kg 9 mg 1,5 ml 1,5 ml kaks 1,5 ml kaks 1,5 ml üks kord 2,0 ml (või 3,5 kg 10,5 mg 1,8 ml 1,8 ml kaks 1,8 ml kaks 1,8 ml üks kord 2,0 ml (või 3,0 4 kg 12 mg 2,0 ml 2,0 ml kaks 2,0 ml kaks 2,0 ml üks kord 3,0 ml 4,5 kg 13,5 mg 2,3 ml 2,3 ml kaks 2,3 ml kaks 2,3 ml üks kord 3,0 ml 5 kg 15 mg 2,5 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 3,0 ml 5,5 kg 16,5 mg 2,8 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 3,0 ml 6 kg 18 mg 3,0 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml) 6,5 kg 19,5 mg 3,3 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 7 kg 21 mg 3,5 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 7,5 kg 22,5 mg 3,8 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 8 kg 24 mg 4,0 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 8,5 kg 25,5 mg 4,3 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 9 kg 27 mg 4,5 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 9,5 kg 28,5 mg 4,8 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml 10 kg 30 mg 5,0 ml korda ööpäevas korda ööpäevas ööpäevas 5,0 ml

* Soovitatav ravi kestus nõrgenenud immuunsusega imikutel (vanuses 0…12 kuud) on 10 päeva. Lisateabe saamiseks vt Patsientide erirühmad, nõrgenenud immuunsusega patsiendid.

Väljastage apteegis valmistatud suspensioon koos gradueeritud suusüstlaga, mis on mõeldud suspensiooni väikeste koguste mõõtmiseks. Võimalusel märkige suusüstlal ära iga patsiendi jaoks sobivale annusele (vastavalt ülaltoodud annustamisjuhistele) vastav jaotus.

Mõru maitse varjamiseks peab hooldaja segama sobiva annuse samaväärses koguses magusa vedela toiduga, nagu suhkruvesi, šokolaadisiirup, kirsisiirup, magustoidukastmed (nt karamelli- või šokolaadikaste).

Valmistamine kodus

Kui oseltamiviiri tööstuslikult toodetud suukaudse suspensiooni pulber ei ole kättesaadav, peab kasutama Ebilfumin kapslitest apteegis valmistatud suspensiooni (detailne teave on toodud eespool). Kui tööstuslikult toodetud oseltamiviiri suspensioon ja apteegis valmistatud suspensioon pole samuti kättesaadavad, võib Ebilfumin suspensiooni valmistada kodus. Kui vajaliku annuse valmistamiseks sobiva tugevusega kapslid on saadaval, manustatakse annus avades kapsli ja segades selle sisu mitte enam kui ühe teelusikatäie sobiva magusa toiduainega. Kibedat maitset saab varjata selliste toiduainetega nagu suhkruvesi, šokolaadisiirup, kirsisiirup, magustoidukastmed (nt karamelli- või šokolaadikaste). Segu tuleb segada ja manustada kogu segu patsiendile. Segu tuleb alla neelata kohe pärast valmistamist.

Kui saadaval on ainult 75 mg kapslid ja vajalikud on 30 mg või 45 mg annused, sisaldab Ebilfumin suspensiooni valmistamine lisaetappe. Detailne teav on leitav Ebilfumin kapslite pakendi infolehe lõigust „Vedela Ebilfumin valmistamine kodus“.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid

EU/1/14/915/001 (10 kõvakapsliga blister) EU/1/14/915/002 (10 kõvakapsliga purk)

Ebilfumin 45 mg kõvakapslid

EU/1/14/915/003 (10 kõvakapsliga blister) EU/1/14/915/004 (10 kõvakapsliga purk)

Ebilfumin 75 mg kõvakapslid

EU/1/14/915/005 (10 kõvakapsliga blister) EU/1/14/915/006 (10 kõvakapsliga purk)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22 mai 2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12 veebruar 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Balkanpharma-Dupnitsa AD 3 Samokovsko Shosse Str. Dupnitsa 2600 Bulgaaria B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HDPE tabletipurgi etikett ja tabletipurgi ning blistrite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid oseltamivirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 30 mg oseltamiviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Actavis Group PTC ehf. Hafnarfjörður Island

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/915/001 (10 kõvakapsliga blister) EU/1/14/915/002 (10 kõvakapsliga purk)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

[Ainult välispakendil:] Ebilfumin 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

[Ainult välispakendil:] Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

[Ainult välispakendil:] PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 30 mg kõvakapslid oseltamivirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Actavis

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HDPE tabletipurgi etikett ja tabletipurgi ning blistrite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 45 mgkõvakapslid oseltamivirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 45 mg oseltamiviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Actavis Group PTC ehf. Hafnarfjörður Island

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/915/003 (10 kõvakapsliga purk) EU/1/14/915/004 (10 kõvakapsliga blister)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

[Ainult välispakendil:] Ebilfumin 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

[Ainult välispakendil:] Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

[Ainult välispakendil:] PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 45 mg kõvakapslid oseltamivirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Actavis

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

HDPE tabletipurgi etikett ja tabletipurgi ning blistrite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 75 mg kõvakapslid oseltamivirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab oseltamiviirfosfaati koguses, mis vastab 75 mg oseltamiviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Actavis Group PTC ehf. Hafnarfjörður Island

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/14/915/005 (10 kõvakapsliga blister) EU/1/14/915/006 (10 kõvakapsliga purk)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

[Ainult välispakendil:] Ebilfumin 75 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

[Ainult välispakendil:] Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

[Ainult välispakendil:] PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebilfumin 75 mg kõvakapslid oseltamivirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Actavis

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU