Artikli sisukord
Näidustus: Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2 kuni 3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga. Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.
õhukese polümeerikattega tablett (25mg)
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Exemestane SanoSwiss, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Exemestane SanoSwiss ja milleks seda kasutatakse
Eksemestaan kuulub ravimite rühma, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena. Need ravimid takistavad aromataasiks nimetatava aine toimet, mida on tarvis naissuguhormoon östrogeeni tootmiseks, eeskätt menopausijärgses eas naistel. Östrogeeni taseme vähendamine organismis võimaldab ravida hormoonsõltuvat rinnanäärmevähki.
Eksemestaani kasutatakse:
- varase hormoonsõltuva rinnanäärmevähi ravimiseks menopausijärgses eas naistel pärast seda, kui nad on lõpetanud 2...3 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga ja
- kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnanäärmevähi ravimiseks menopausijärgses eas naistel, kui teistsugune hormonaalne ravi ei ole andnud piisavalt häid tulemusi.
2. Mida on vaja teada enne Exemestane SanoSwiss’i võtmist
Exemestane SanoSwiss’i ei tohi võtta
- kui olete eksemestaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
- kui teil ei ole veel olnud menopausi, st teil esineb veel igakuine menstruatsioon.
- kui te olete rase, võite rasestuda või toidate last rinnaga.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Exemestane SanoSwiss’i võtmist pidage nõu oma arstiga.
- Enne ravi Exemestane SanoSwiss’iga võib teie arst soovida võtta teilt vereanalüüsid veendumaks, et olete jõudnud menopausi.
- Enne ravi Exemestane SanoSwiss’iga võib teie arst soovida teha vereanalüüsi, et mõõta D- vitamiini taset, sest rinnavähi tõttu võib teie D-vitamiini tase olla väga madal. Kui tase on madal, määrab arst teile D-vitamiini toidulisandeid.
- Enne ravi Exemestane SanoSwiss’iga rääkige oma arstile, kui teil on probleeme maksa või neerudega.
- Rääkige oma arstile, kui teil on varem olnud või on praegu mõni seisund, mis mõjutab teie luude tugevust. Teie arst võib soovida mõõta teie luude tihedust enne ravi ja ravi ajal
eksemestaaniga. Seda põhjusel, et sellesse klassi kuuluvad ravimid langetavad naissuguhormoonide taset, mis võib põhjustada luudes mineraalaine sisalduse kadu ja vähendada seega nende tugevust.
Muud ravimid ja Exemestane SanoSwiss Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Eksemestaani ei tohi manustada samal ajal hormoonasendusraviga (HAR).
Eksemestaani võtmise ajal tuleb järgmisi ravimeid kasutada ettevaatusega. Andke oma arstile teada, kui te võtate selliseid ravimeid nagu:
- rifampitsiin (antibiootikum);
- karbamasepiin või fenütoiin (krambivastased ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks);
- taimne ravim naistepuna ürt (Hypericum perforatum) või seda sisaldavad preparaadid, mida kasutatakse depressiooni ja üldise põletiku raviks.
Rasedus ja imetamine Ärge võtke Exemestane SanoSwiss’i, kui olete rase või toidate last rinnaga. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Kui esineb mingi võimalus rasestumiseks, pidage oma arstiga nõu rasestumisvastaste vahendite suhtes.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui tunnete uimasust, pearinglust või nõrkust Exmestane SanoSwiss’i võtmise ajal, siis ärge püüdke juhtida autot ega käsitseda tööriistu või masinaid.
Exemestane SanoSwiss sisaldab glükoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba".
3. Kuidas Exemestane SanoSwiss’i võtta
Kasutamine täiskasvanutel ja eakatel Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Eksemestaani tablette võetakse suu kaudu pärast sööki iga päev ligikaudu samal kellaajal. Arst ütleb teile, kuidas ja kui kaua Exemestane SanoSwiss’i võtta.
Soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas.
Kui te peate minema haiglasse eksemestaani võtmise ajal, andke meditsiinipersonalile teada, milliseid ravimeid te võtate.
Kasutamine lastel Eksemestaan ei sobi kasutamiseks lastel.
Kui te võtate Exemestane SanoSwiss’i rohkem, kui ette nähtud Kui kogemata on võetud liiga palju tablette, pöörduge kohe oma arsti poole või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Näidake neile eksemestaani pakendit.
Kui te unustate Exemestane SanoSwiss’i võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Kui unustate tableti võtmata, võtke see niipea kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu aeg võtta järgmine annus, võtke see tavalisel ajal.
Kui te lõpetate Exemestane SanoSwiss’i võtmise Ärge lõpetage eksemestaani võtmist, isegi kui tunnete ennast hästi, välja arvatud juhul, kui teie arst seda teile soovitab.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Üldiselt on eksemestaan hästi talutav ning järgnevad kõrvaltoimed, mida selle ravimiga ravitud patsientidel täheldati, on iseloomult peamiselt kerged või mõõdukad. Enamik kõrvaltoimetest seostub östrogeeni vähesusega (nt kuumahood).
Võib tekkida ülitundlikkus, maksapõletik (hepatiit) ja maksas sapijuhade põletik, mis põhjustab naha kollasust (kolestaatiline hepatiit). Sümptomite hulka kuuluvad üldine halb enesetunne, iiveldus, kollasus (naha ja silmade muutumine kollaseks), sügelus, valu paremal pool kõhus ja söögiisu kadumine. Pöörduge otsekohe esmaabi saamiseks arsti poole, kui te arvate, et teil esineb mõni sellistest sümptomitest.
Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) ● Depressioon ● Unehäired ● Peavalu ● Kuumahood ● Pearinglus ● Iiveldus ● Suurenenud higistamine ● Valu lihastes ja liigestes (sh liigesepõletik, seljavalu, artriit ja liigesejäikus) ● Väsimus ●Vere valgeliblede arvu vähenemine ●Kõhuvalu ●Maksaensüümide aktiivsuse tõus ●Hemoglobiini lagunemise suurenenud tase veres ●Maksakahjustuse tagajärjel suurenenud vereensüümide tase veres ●Valu.
Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) ● Söögiisu kadumine ● Kombinatsioon surinast, tuimusest ja valust, mis puudutab kogu labakätt, välja arvatud väike sõrm (karpaalkanali sündroom) või nahakipitus/pakitsus ●Oksendamine, kõhukinnisus, seedehäire, kõhulahtisus ● Juuste väljalangemine ● Nahalööve, kublad ja sügelus ● Luude hõrenemine, mis võib vähendada nende tugevust (osteoporoos) ja põhjustada mõnel juhul luumurde (murde või mõrasid) ● Käte ja jalgade tursed, lihasnõrkus ● Vereliistakute arvu vähenemine veres. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) ● Ülitundlikkus.
Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) ● Väikeste villikeste teke nahalööbe piirkonda ●Uimasus ●Maksapõletik, sapijuhade põletik maksas, mis põhjustab naha kollasust.
Teadmata kõrvaltoimed (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) ●Teatud valgete vererakkude arvu madal tase veres.
Võib esineda ka muutusi teatud vererakkude (lümfotsüüdid) ja vereliistakute hulgas, mis ringlevad teie veres, eriti ravieelse lümfopeeniaga patsientidel (vähenenud lümfotsüütide arv veres).
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Exemestane SanoSwiss’i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Exemestane SanoSwiss sisaldab
- Toimeaine on eksemestaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
- Teised koostisosad on mannitool (E421), hüpromelloos, krospovidoon (tüüp B), polüsorbaat 80, mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat tüüp A, magneesiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid.
- Abiained tableti kattes on karmelloosnaatrium (E466), maltodekstriin, glükoosmonohüdraat, titaandioksiid (E171), steariinhape (E570), kollane raudoksiid (E172).
Kuidas Exemestane SanoSwiss välja näeb ja pakendi sisu Exemestane SanoSwiss tabletid on kollased ümmargused (ligikaudu 6 mm) õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „E9MT“ ja teisele küljele „25“.
Exemestane SanoSwiss tabletid on saadaval blisterpakendites, mis sisaldavad 30, 90 või 100 tabletti; ühikannustena 30 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: UAB „SanoSwiss“ Lvovo g. 25-701 LT-09320 Vilnius Leedu
Tootja: Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland Synthon Hispania S.L Castello 1 Poligono Las Salinas 08830 Sant Boi De Lobregat Barcelona Hispaania
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Eesti Exemestane Sanoswiss Soome Xemestan 25 mg Saksamaa Exestan 25 mg Filmtabletten
Ungari Tearan 25 mg filmtabletta Itaalia STANEXAM 25 mg Leedu Exemestane Sanoswiss 25 mg, plėvele dengtos tabletės Läti Exemestane Sanoswiss 25 mg apvalkotās tabletes Holland Nateran 25 mg, filmomhunlde tabletten Hispaania Exemestano Desgen 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2023.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Exemestane SanoSwiss, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
INN. Exemestanum
Teadaolevat toimet omavad abiained 0,4 mg glükoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Kollased kaksikkumerad ümmargused (ligikaudu 6 mm) õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „E9MT“ ja teisele küljele „25“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2 kuni 3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga. Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja eakad Eksemestaani soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett (25 mg), mis võetakse üks kord ööpäevas, eelistatult pärast sööki. Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi eksemestaaniga kuni viieaastase kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel eksemestaan) lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem. Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi eksemestaaniga, kuni kasvaja progresseerumine on ilmne. Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed Ei ole soovitatav kasutada lastel.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, menopausieelses eas naised ja rasedad või last rinnaga toitvad naised.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Eksemestaani ei tohi manustada menopausieelse endokriinse staatusega naistele. Kliinilise sobivuse korral tuleb seetõttu kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramisega. Maksa- või neerukahjustusega patsientidel peab eksemestaani kasutama ettevaatusega. Eksemestaan on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse (bone mineral density, BMD) vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi alustamisel eksemestaaniga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel teha ravi algtasemel luu mineraalse tiheduse hindamine kehtivate kliiniliste juhendite ja kliinilise praktika kohaselt. Kaugelearenenud haigusega patsientidel tuleb luu mineraalse tiheduse hindamist käsitleda juhupõhiselt. Kuigi puuduvad piisavad andmed, et näidata ravi toimet eksemestaani poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb eksemestaaniga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida ja selle riskiteguriga patsientidel alustada osteoporoosiravi või profülaktikat. Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-vitamiin D sisalduse rutiinset kontrollimist, arvestades D-vitamiini tõsise puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel. D-vitamiini puudusega naistele tuleb määrata täiendavalt D-vitamiini.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba".
Harvaesineva glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro on tõestatud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale. Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% võrra ja Cmax 41% võrra. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (lihtnaistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada eksemestaani efektiivsust. Eksemestaani tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik. Eksemestaani ja teiste vähivastaste ravimite samaaegse kasutamise suhtes puudub kliiniline kogemus. Eksemestaani ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need annulleerivad selle ravimi farmakoloogilise toime.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad andmed eksemestaani kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Seetõttu on eksemestaan raseduse ajal vastunäidustatud.
Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Eksemestaani ei tohi manustada imetavatele naistele.
Perimenopausaalses eas või fertiilses eas naised Arst peab arutama vajaduse üle adekvaatse rasestumisvastase vahendi järele naistel, kellel on võimalus rasestuda, sh naised, kes on perimenopausaalses eas või kelle menopaus on olnud hiljuti, kuni nende menopausijärgne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on vajalikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõigis eksemestaani tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%). Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%). Enamikku kõrvaltoimeid saab pidada östrogeenide pärssimise normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood). Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on alljärgnevalt loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1: Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: Leukopeenia (**) Sage: Trombotsütopeenia (**) Teadmata: Lümfotsüütide arvu vähenemine (**)
Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: Ülitundlikkus
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Isutus
Psühhiaatrilised häired Väga sage Depressioon, unetus
Närvisüsteemi häired Väga sage: Peavalu, pearinglus Sage: Karpaalkanali sündroom, paresteesia Harv Unisus
Vaskulaarsed häired Väga sage: Kuumahood
Seedetrakti häired
Väga sage: Kõhuvalu, iiveldus Sage: Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia
Maksa ja sapiteede häired Väga sage: Maksaensüümide aktiivsuse tõus, vere bilirubiinisisalduse tõus, vere alkaalse Harv: Hepatiit (†), kolestaatiline hepatiit (†)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Suurenenud higistamine Sage: Alopeetsia, lööve, urtikaaria, kihelus Harv Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (†) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Liigesevalu ja lihaste, luustiku valu (*) Sage: Luumurrud, osteoporoos
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Valu, väsimus Sage: Perifeerne turse, asteenia
(*) Sealhulgas: artralgia ja harvem valu jäsemetes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigese jäikus. (**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel teatati harva trombotsütopeeniast ja leukopeeniast. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said eksemestaani, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud keskmised lümfotsüütide väärtused nendel patsientidel aja jooksul oluliselt ning sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varase rinnanäärmevähi uuringutes ravitud patsientidel. (†) Esinemissagedus on arvutatud 3/X baasil. Alljärgnevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus (vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (Intergroup Exemestane Study, IES) osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringuravi lõppemist.
Kõrvaltoimed ja haigused Eksemestaan Tamoksifeen Kuumahood 491 (21,8%) 457 (20,1%) Väsimus 367 (16,3%) 344 (15,1%) Peavalu 305 (13,6%) 255 (11,2%) Unetus 290 (12,9%) 204 (9,0%) Suurenenud higistamine 270 (12,0%) 242 (10,6%) Günekoloogilised vaevused 235 (10,5%) 340 (14,9%) Pearinglus 224 (10,0%) 200 (8,8%) Iiveldus 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoos 116 (5,2%) 66 (2,9%) Tupeverejooks 90 (4,0%) 121 (5,3%) Teised primaarsed vähid 84 (3,6%) 125 (5,3%) Oksendamine 50 (2,2%) 54 (2,4%) Nägemishäired 45 (2,0%) 53 (2,3%) Trombemboolia 16 (0,7%) 42 (1,8%) Osteoporootiline luumurd 14 (0,6%) 12 (0,5%) Müokardiinfarkt 13 (0,6%) 4 (0,2%)
IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete tüsistuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Individuaalsete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sh hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas olulisi erinevusi ei täheldatud. IES-uuringus seostus eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs 2,1%). Eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kes said 24 kuu jooksul ravi eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostus eksemestaaniga HDL-kolesterooli taseme keskmine vähenemine plasmas ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines eksemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele uuritud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline olulisus on ebaselge. IES-uuringus täheldati suuremat maohaavandite esinemissagedust eksemestaani harus kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaani grupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; need annused olid hästi talutavad. Teadmata on eksemestaani ühekordne annus, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast selliste annuste ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000-kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, aromataasi inhibiitorid, ATC-kood: L02BG06
Toimemehhanism Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra. Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast
adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes. Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest suurenemist seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus (IES), mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptor-positiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsiendil, kes olid 2…3 aasta jooksul pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 3…2 aasta jooksul randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.
IES-i keskmiselt 52 kuud kestnud jälgimine Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeenravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (HVE) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes riski rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeks 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,00015). Eksemestaani soodne toime HVE osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist. Samuti vähendas eksemestaan oluliselt riski kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeks (riski määr 0,57; p=0,04158). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda üldise elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st ER staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).
52 kuu peamised tulemused efektiivsuse osas kõikidel patsientidel (ravikavatsuslik populatsioon) ja östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel on kokku võetud alljärgnevas tabelis:
Tulemusnäitaja Eksemestaan Tamoksifeen Riski määr p-väärtus* Populatsioon Juhte /N (%) Juhte /N (%) (95% UI) Haigusvaba elulemus a Kõik patsiendid 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67...0,88) 0,00015
ER+ patsiendid 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65...0,88) 0,00030 Kontralateraalne rinnanäärmevähk Kõik patsiendid 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%) 0,57 (0,33...0,99) 0,04158 ER+ patsiendid 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30...0,95) 0,03048 Rinnanäärmevähivaba elulemus b Kõik patsiendid 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65...0,89) 0,00041 ER+ patsiendid 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62...0,87) 0,00038 Hilisretsidiividevaba elulemus c Kõik patsiendid 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70...0,98) 0,02621 ER+ patsiendid 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65...0,95) 0,01123 Üldine elulemus d Kõik patsiendid 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0,71...1,02) 0,07362 ER+ patsiendid 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68...1,02) 0,07569
* Logaritmiline astaktest; ER+ patsiendid = östrogeenretseptor-positiivsed patsiendid; a Haigusvaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana ükskõik mis põhjusel; b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana rinnanäärmevähi tõttu; c Hilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena või surmana rinnanäärmevähi tõttu; d Üleüldist elulemust defineeritakse suremusena ükskõik mis põhjusel.
Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist. IES luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast 2- või 3- aastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem eksemestaaniga ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038). IES endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati eksemestaaniga ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l patsientidest, kes said raviks eksemestaani.
IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine Ligikaudu 30 kuu pikkuse mediaanväärtusega ravi ja 87 kuu pikkuse mediaanväärtusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2- kuni 3-aastast ravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse (DFS) kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan võrreldes tamoksifeeniga märkimisväärselt rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p=0,002). Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemia- või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli tegemist enam kui 9 kasvajast haaratud lümfisõlmega, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi (tsüklofosfamiid, metotreksaat ja 5-fluorouratsiil). Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud, täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas. Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt ka rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82; p=0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p=0,02425). Eksemestaan vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p=0,12983). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373 surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89 (logaritmiliste järkude test: p=0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes (st östrogeeniretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82; Waldi hii-ruut test: p=0,0082). Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste järkude test: p=0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist. Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2- kuni 3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus
võrreldes algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: –3,37 (lülisammas) ja –2,96 (kogu puus) eksemestaani korral ning –1,29 (lülisammas) ja –2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks mõlemas ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeenirühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaanirühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks keskmiselt -2,17 (lülisammas), -3,06 (kogu puus) ja tamoksifeenirühmas –3,44 (lülisammas), –4,15 (kogu puus)]. Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli eksemestaanirühmas oluliselt suurem kui tamoksifeenirühmas (169 ehk 7,3% versus 122 ehk 5,2%; p=0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest luumurdudest.
Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression - TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure - TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Eksemestaani tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esmasel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne tase plasmas (18 ng/ml) 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40% võrra.
Jaotumine Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seonduvus plasmavalkudega on 90% ja ei sõltu kontsentratsioonist. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Korduval annustamisel ei kuhju eksemestaan ettearvamatul viisil.
Eritumine Eksemestaan metaboliseerub 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriiniga 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti nädala jooksul 14Cmärgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%).
Patsientide erigrupid
Vanus Olulist korrelatsiooni eksemestaani süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole leitud.
Neerukahjustus Eksemestaani süsteemne toime oli raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel 2 korda tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.
Maksakahjustus Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutusprofiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogilised uuringud: Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toime reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.
Mutageensus: Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.
Reproduktsioonitoksilisus: Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemel, mis sarnanes inimestel annusega 25 mg ööpäevas saavutatule. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.
Kartsinogeensus: Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma tõttu kroonilise nefropaatia tagajärjel. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemissageduse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, toimega, mida on täheldatud hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Mannitool (E421) Hüpromelloos Krospovidoon (tüüp B) Polüsorbaat 80 Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid
Tableti kate: Karmelloosnaatrium (E466) Maltodekstriin Glükoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Steariinhape (E570) Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC:alumiinium blistrid karbis.
30, 90 või 100 tabletti; ühikannustena 30 (30 x 1) tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
UAB „SanoSwiss“ Lvovo g. 25-701 LT-09320 Vilnius Leedu
8. MÜÜGILOA NUMBER
730911
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.02.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.10.2015
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Mai 2021