Emtricitabinetenofovir disoproxil sandoz – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili.

INN. Emtricitabinum, tenofovirum

Teadaolevat toimet omav abiaine üks tablett sisaldab 216 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinine kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett mõõtmetega ligikaudu 19 mm x 9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk H ja teisel küljel E29.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastane kombineeritud ravi (vt lõik 5.1).

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI- vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika Kokkupuute-eelne profülaktika koos turvalisema seksi harrastamisega, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozega peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas. HIV-i ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze annus võimalikult ruttu manustada ja jätkata plaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Patsientide erirühmad

Eakad: annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerukahjustusega patsientidel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega täiskasvanud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt võib kasutada ainult patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 80 ml/min ning leitakse, et võimalik kasu on suurem võimalikest ohtudest. Vt tabel 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused neerukahjustusega täiskasvanutele

Kerge neerukahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud Kliiniliste uuringute käigus saadud (CrCl 50...80 ml/min) piiratud andmed toetavad piiratud andmed toetavad Mõõdukas Soovitatav manustada iga 48 tunni Ei soovitata sellel patsientide rühmal neerukahjustus (CrCl järel, lähtudes emtritsitabiini ja kasutada. 30...49 ml/min) tenofoviirdisoproksiili ühekordse Raske neerukahjustus Ei soovitata kasutada, sest sobiv Ei soovitata sellel patsientide rühmal (CrCl <30 ml/min) ja annuse vähendamine ei ole kasutada. hemodialüüsi saavad saavutatav kombineeritud tabletiga. patsiendid

Neerukahjustusega lapsed Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus: maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed: emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Suukaudne. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze tablette on soovitatav manustada koos toiduga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze tabletid võib lahustada ligikaudu 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe sisse võtta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks isikutel, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 mutatsioonidega patsiendid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle esineb HIV-1 K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz ei ole alati tõhus HIV-1 viiruse saamise ennetamisel. Kaitse tekkimise algus pärast ravi alustamist Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozega ei ole teada.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV-1 infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine).

Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV-1 infektsiooni korral Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt tohib kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks patsientidel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Patsiendid peavad saama sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnituse, et nad on HIV-negatiivsed, kasutades kombineeritud antigeeni-antikeha testi ja võttes samal ajal Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt kokkupuute-eelseks profülaktikaks. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz üksi ei toimi HIV-1 täieliku ravirežiimina ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes on võtnud ainult Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt, on tekkinud HIV-1 resistentsuse mutatsioonid.

Kui esineb ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevaid kliinilisi sümptomeid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamine edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus Mõõdetavad toimeainesisaldused veres on näidanud, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus HIV-1-ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (vt lõik 5.1). Ilma HIV-1 infektsioonita isikuid tuleb sageli nõustada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze annustamisgraafiku igapäevase range järgimise osas.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV- infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-i ravijuhendeid.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV- või HCV-infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviir (disoproksiil) on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiin on näidanud farmakodünaamilistes uuringutes HBV-vastast toimet, kuid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozega ravi katkestamine HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozega katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

HIV-1 nakatunud patsientidel, kellel on maksakahjustus, kaasa arvatud aktiivne krooniline hepatiit, esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozega ravi alustamist HIV-1 infektsiooni raviks või kokkupuute-eelseks profülaktikaks on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõik „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientidel Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili saaval patsiendil on seerumi fosfaadikontsentratsioon < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min, tuleb ühe nädala jooksul neerufunktsiooni uuesti hinnata, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus vähenenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozega ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval halvenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ning neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna kombineeritud tabletiga ei ole annuse sobiv vähendamine saavutatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelse profülaktika ajal Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda sellel patsientide rühmal kasutada. Kui kokkupuute-eelseks profülaktikaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili saaval patsiendil on seerumi fosfaadikontsentratsioon < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 60 ml/min, tuleb ühe nädala jooksul neerufunktsiooni uuesti hinnata, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosikontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus vähenenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Toime luudele Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi Randomiseeritud, 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus täheldati HIV või HBV infektsiooniga patsientidel luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. See LMT vähenemine üldiselt paranes ravi katkestamisel.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ning luumurdude riskile,

tuleb osteoporoosiga või anamneesis esinenud luumurdudega patsientidel kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud isikutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oli emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili profülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks puusaluu, lülisamba, reieluukaela ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus –0,4% kuni –1,0%.

Toime neerudele ja luudele lastel HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged, samuti emtritsitabiini ja tenofoviiri pikaajaliste mõjude kohta neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks nakatumata noorukitel (vt lõik 5.1). Lisaks ei saa täiesti kindel olla, et nefrotoksiline toime pöördub pärast tenofoviirdisoproksiili HIV-1 infektsiooni raviks kasutamise lõpetamist või pärast emtritsitabiini/tenofoviiri kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutamise lõpetamist. Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata emtritsitabiini/tenofoviiri HIV-1 infektsiooni ravi või kokkupuute-eelse profülaktika riski/kasu suhet, otsustada ravi ajal asjakohaste jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda individuaalselt täiendava ravi vajadust. Kui emtritsitabiini/tenofoviiri kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb patsiendil igal visiidil uuesti hinnata, kas HIV-1 infektsiooni risk on endiselt suur. HIV-1 infektsiooni risk peab olema tasakaalustatud emtritsitabiini/tenofoviiri pikaajalise kasutamisega kaasnevate võimalike toimetega neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne emtritsitabiini/tenofoviiriga HIV-1 ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist tuleb hinnata neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) ning jälgida kasutamise ajal nagu täiskasvanutel (vt ülal).

Neerufunktsiooni käsitlus Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamise katkestamist. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval halvenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18 aasta vanustel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise ajal tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele

Tenofoviirdisoproksiili kasutamine võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1).

Kui lastel on emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu suurenemise puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist. Oportunistlikud infektsioonid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel HIV-1 infektsiooniga patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-iga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja suure kehamassiindeksi), on teatatud haiguse esinemisest eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või liikumisraskusi.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui kasutamine nefrotoksiliste toimeainetega samal ajal ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega HIV-1 infektsiooniga patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ning farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti neerufunktsiooni kahjustuse suurenenud riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kolmekomponentne nukleosiidravi HIV-1 infektsiooniga patsientidel on kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Eakad Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt manustades.

Abiained

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz sisaldab naatriumi ja laktoosmonohüdraati

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjutanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

In vitro katsetes ja kliinilistes farmakokineetiliste koostoimete uuringutes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin: Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid: kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed Alljärgnevas tabelis 2 on toodud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2. Koostoimed emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise max min koosmanustamise kohta kategooria järgi (emtritsitabiin 200 mg, INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ ritonaviir/ Atasanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3) soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300 mg q.d./ 100 mg q.d. C : ↓ 28% (↓ 50...↑ 5) kontsentratsioonid võivad põhjustada /245 mg q.d.) C : ↓ 26% (↓ 46...↑ 10) tenofoviiriga seotud kõrvalnähte, sh Atasanaviir/ ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin Darunaviir/ ritonaviir/ Darunaviir Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300 mg q.d./ 100 mg q.d./ C : ↔ kontsentratsioonid võivad põhjustada 245 mg q.d.) tenofoviiriga seotud kõrvalnähte, sh Darunaviir/ ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin Lopinaviir/ ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d/ C : ↔ kontsentratsioonid võivad põhjustada 245 mg q.d.) C : ↔ tenofoviiriga seotud kõrvalnähte, sh Lopinaviir/ ritonaviir/ Koostoimeid ei ole uuritud. emtritsitabiin NRTI-d Didanosiin/ Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini Emtricitabine/Tenofovir disoproxil tenofoviirdisoproksiil koosmanustamise tagajärjel suureneb Sandoze ja didanosiini Didanosiin/ emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Didanosiini suurem süsteemne

Lamivudiin/ Lamivudiin: Lamivudiini ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 3% (↓ 8%...↑ 15) Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Efavirens/ Efavirens: Efavirensi annuse korrigeerimine ei tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 7...↓ 1) ole vajalik. INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/ Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 11% (↓ 14...↓ 7) Emtricitabine/Tenofovir disoproxil C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid

Ledipasviir/ sofosbuviir L e di pasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/ 400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74...↑ 121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ ritonaviir C : ↑ 68% (↑ 54...↑ 84) atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./ 100 mg C : ↑ 118% (↑ 91...↑ 150) manustamisest põhjustatud tenofoviiri q.d.) + suurenenud plasmakontsentratsioon emtritsitabiin/ Sofosbuviir: võib süvendada tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/ 245 mg q.d.)1 C : ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/ sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/ 400 mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./ 100 mg q.d.) C : ↔ manustamisest põhjustatud tenofoviiri + suurenenud plasmakontsentratsioon emtritsitabiin/ Sofosbuviir: võib süvendada tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 27% (↓ 35...↓ 18) tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/ 245 mg q.d.)1 C : ↓ 37% (↓ 48...↓ 25) kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ledipasviir/ sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/ 400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41...↓ 25) soovitatav. Suurenenud tenofoviiri efavirens/ emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 41...↑ 25) kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 34% (↓ 43...↑ 24) tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600 mg/ 200 mg/ 245 mg kõrvaltoimeid, sealhulgas q.d.) Sofosbuviir: neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb Ledipasviir/ sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/ 400 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/ rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/25 mg/245 mg kõrvaltoimeid, sealhulgas q.d.) Sofosbuviir: neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb

Ledipasviir/ sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse kohandamine ei ole vajalik. (90 mg/ 400 mg q.d.) + AUC: ↔ Suurenenud tenofoviiri dolutegraviir (50 mg q.d.) + C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiiliga seotud tenofoviirdisoproksiil GS-3310072 kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/ 245 mg q.d.) AUC: ↔ neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb Sofosbuviir/ velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, sofosbuviiri/ (400 mg/ 100 mg q.d.) + AUC: ↔ velpatasviiri ja atasanaviiri/ ritonaviiri atasanaviir/ ritonaviir C : ↔ samaaegsest manustamisest (300 mg q.d./ 100 mg q.d.) põhjustatud tenofoviiri suurenenud + emtritsitabiin/ GS-3310072: plasmakontsentratsioon võib tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga (200 mg/ 245 mg q.d.) C : ↔ seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas

Sofosbuviir/ velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, sofosbuviiri/ (400 mg/ 100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34…↓ 20) velpatasviiri ja darunaviiri/ ritonaviiri darunaviir/ ritonaviir C : ↓ 38% (↓ 46…↓ 29) samaaegsest manustamisest (800 mg q.d./ 100 mg q.d.) põhjustatud tenofoviiri suurenenud + emtritsitabiin/ GS-3310072: plasmakontsentratsioon võib tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga (200 mg/ 245 mg q.d.) C : ↔ seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas Sofosbuviir/ velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, sofosbuviiri/ (400 mg/ 100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36…↓ 22) velpatasviiri ja lopinaviiri/ ritonaviiri lopinaviir/ ritonaviir C : ↓ 41% (↓ 51…↓ 29) samaaegsest manustamisest (800 mg/ 200 mg q.d.) + põhjustatud tenofoviiri suurenenud emtritsitabiin/ GS-3310072: plasmakontsentratsioon võib tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ süvendada tenofoviirdisoproksiiliga (200 mg/ 245 mg q.d.) C : ↔ seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas

Sofosbuviir/ velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/ 100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri raltegraviir (400 mg b.i.d) + C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/ tenofoviirdisoproksiiliga seotud tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/ 245 mg q.d.) AUC: ↔ neeruhäireid. Sofosbuviir/ velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/ velpatasviiri ja (400 mg/ 100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirensi samaaegne manustamine efavirens/ emtritsitabiin/ C : ↑ 38% (↑ 14…↑ 67) vähendab eeldatavalt velpatasviiri tenofoviirdisoproksiil plasmakontsentratsiooni. (600 mg/ 200 mg/ 245 mg GS-3310072: Sofosbuviiri/ velpatasviiri ja q.d.) AUC: ↔ efavirensi sisaldavate raviskeemide

Sofosbuviir/ velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/ 100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/ rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/ 25 mg/ 245 mg GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas q.d.) AUC: ↔ neeruhäireid. Neerufunktsiooni tuleb Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/ (400 mg/100 mg/100 mg + C : ↓ 30% voksilapreviiri koosmanustamisel 100 mg q.d.)3 + darunaviir C : N/A suureneb tenofoviiri (800 mg q.d.) + ritonaviir plasmakontsentratsioon. (100 mg q.d.) + GS-3310072: Darunaviir/ritonaviir võivad emtritsitabiin/ AUC: ↔ suurendada tenofoviirdisoproksiiliga tenofoviirdisoproksiil C :↔ seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/300 mg q.d.) C : N/A reaalseid häireid.

Sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. (400 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirens/ emtritsitabiin/ C : ↓ 19% (↓ 40...↑ 10) tenofoviirdisoproksiil (600 mg/ 200 mg/ 245 mg GS-3310072: q.d.) AUC: ↔ Ribaviriin/ Ribaviriin: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. tenofoviirdisoproksiil AUC: ↑ 26% (↑ 20...↑ 32) Herpesviirusvastased ravimid

Famtsükloviir/ Famtsükloviir: Famtsükloviiri annuse korrigeerimine emtritsitabiin AUC: ↓ 9% (↓ 16...↓ 1) ei ole vajalik. Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/ Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole vajalik. tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 12% (↓ 16...↓ 8) SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Norgestimaat/ Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli etünüülöstradiool/ AUC: ↓ 4% (↓ 32...↑ 34) annuse korrigeerimine ei ole vajalik. tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 5% (↓ 27...↑ 24) IMMUNOSUPRESSANDID Takroliimus/ Takroliimus: Takroliimuse annuse korrigeerimine tenofoviirdisoproksiil/ AUC: ↑ 4% (↓ 3...↑ 11) ei ole vajalik. emtritsitabiin C : ↑ 3% (↓ 3...↑ 9) NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/ Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine ei tenofoviirdisoproksiil AUC: ↑ 5% (↓ 2...↑ 13) ole vajalik. NC = ei ole arvutatud. 1 Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik.

Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad inimese rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt kasutada rinnaga toitmise ajal.

HIV-i ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellegipoolest tuleb isikuid teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV-1 infektsioon: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutel (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis loeti võimalikult või tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika: kahes randomiseeritud platseebo kontrollrühmaga uuringus (iPrEx, Partners PrEP), kus 2830 ilma HIV-1 infektsioonita täiskasvanut sai emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud uusi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimeid. Patsiente jälgiti keskmiselt vastavalt 71 ja 87 nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas uuringus iPrEx, oli peavalu (1%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alljärgnevalt on tabelis 3 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt täheldatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonraviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Tabel 3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni komponentidega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: neutropeenia Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired Sage: allergiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüpofosfateemia1 Sage: hüperglükeemia Aeg-ajalt: hüpokaleemia1 Harv: laktatsidoos Psühhiaatrilised häired Sage: unetus, ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu pearinglus Sage: pearinglus peavalu Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Sage: amülaasi (kaasa arvatud pankrease amülaasi) kõhuvalu, kõhu paisumine, soolegaasid Aeg-ajalt: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage: seerumi aspartaataminotransferaasi (ASAT) transaminaaside aktiivsuse suurenemine Harv: maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve Sage: vesivilliline lööve, mädavilliline lööve, Aeg-ajalt: angioödeem3 Harv: angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus Sage luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1 Harv: osteomalaatsia (väljendub luuvaluna ning Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kreatiniinisisalduse suurenemine, Harv: neerupuudulikkus (äge ja krooniline), äge Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: asteenia Sage: valu, asteenia 1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerukahjustus: emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Tavaliselt lahenes või paranes neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult, vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks, vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele (vt lõik 4.4). Laktatsidoos: tenofoviirdisoproksiili kasutamisel üksi või koos teiste viirusevastaste ravimitega on teatatud laktatsidoosi juhtudest. Eelsoodumusega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega või kes saavad samaaegset ravi teadaolevalt laktatsidoosi põhjustavate ravimitega, on ravi ajal tenofoviirdisoproksiiliga suurem raske laktatsidoosi tekkerisk, sh surmaga lõppevateks juhtudeks.

Metaboolsed näitajad: retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4). Lapsed Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravi mittesaanud (n = 123) ja varem ravi saanud (n = 46) HIV infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis laste kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete loetelu tabelina).

Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni <18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel läbi viidud tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, Kõrvaltoimete loetelu tabelina ja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni <18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Uuringus GS-US-104-0352 said 89 HIV-1 infektsiooniga last mediaanvanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331 nädalat. Kaheksa patsienti 89-st (9,0%) katkestas ravi neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel osalejal (5,6%) olid proksimaalse renaalse tubulopaatia kliinilistele tunnustele vastavad laboratoorsed näitajad; neist neli katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m2. Neist kolmel patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes.

Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid: tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu kõigil Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoz-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandoze kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid: uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n = 13) või HCV-infektsiooniga (n =

26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-

infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT aktiivsuse tõusu sagedamini kui HIV- infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist: HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidi nähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9. Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb inimest jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada vajadusel standardset üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii

emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus In vitro: resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiin- või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

In vivo HIV-1 ravi: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA > 400 koopia/ml 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144. nädalal järgmised:

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensigrupis (p-väärtus <0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiili gruppi lamivudiini/zidovudiini grupiga kõikide patsientide hulgas).
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
• Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensi grupis ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

In vivo - kokkupuute-eelne profülaktika: ilma HIV-1 infektsioonita isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV- infektsioon, tuvastati HIV-is M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2-st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas.

Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2 isikul 14-st,

kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon 1 isikul 5-st 245 mg tenofoviirdisoproksiili saaval rühmal ja (emtritsitabiini resistentsusega seotud) M184V mutatsioon 1 isikul 3-st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas.

Kliinilised andmed

HIV-1 infektsiooni ravi: avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n = 255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooni, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n = 254). Emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiili rühma patsientidele anti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensit alates 96. kuni 144. nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1 RNA-s (5,02 ja 5,00 log koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241 rakku/mm3 ) randomiseeritud gruppides sarnased. Käesoleva uuringu efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid <400 koopia/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1 RNA kontsentratsioonidega <400 koopiat/ml või <50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega. 48 nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka 144 nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4. 48 ja 144 nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensit

HIV-1 RNA 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) <400 koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** % erinevus 11% (4%...19%) 13% (4%...22%) (95% CI) HIV-1 RNA 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) <50 koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** % erinevus 9% (2%...17%) 8% (-1%...17%) (95% CI) Keskmine muutus +190 +158 +312 +271 CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega (rakud/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus (95% CI) 32 (9...55) 41 (4...79) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96. kuni 144. nädalani emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks. TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir)

a: Van Eltereni test

Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti 190 retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1 RNA <50 koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 ja +196 rakku/mm3.

Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV- infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5log ) (vt lõik 4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika: uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon

Vanus (aastat), keskmine (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, N (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Latiino, N (%) 906 (73) 900 (72)

Seksuaalsed riskitegurid skriinimisel Partnerite arv eelneval 12 nädalal, keskmine (SD) 18 (43) 18 (35) URAI eelneval 12 nädalal, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV-positiivse (või teadmata staatusega) 1009 (81) 992 (79) partneriga eelneva 6 kuu jooksul, N (%) Osalus seksiäris viimase 6 kuu jooksul, N (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolevalt HIV-positiivne partner viimase 6 kuu 32 (3) 23 (2) jooksul, N (%) Süüfilise seropositiivsus, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Lihtherpese viiruse 2. tüübi infektsioon seerumis, N (%) 430/ 1243 458/1241 (37) Leukotsüütide esteraas uriinis positiivne, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI (unprotected receptive anal intercourse) = kaitsmata retseptiivne anaalühe

HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis 6. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel 7). Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx)

mITT analüüs Serokonversioonid / N 83 / 1217 48 / 1224

Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 42% (18%, 60%) 0,002 URAI 12 nädala jooksul enne skriinimist, mITT analüüs Serokonversioonid / N 72 /753 34 /732 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 52% (28%, 68%) 0,0349 a P-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). b Suhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, s.t. ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi väljajagamist).

Tabel 7. Efektiivsus ja järjepidevus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtumikontrolli analüüs)

Kohort Tuvastatud ravim Tuvastamata ravim Riski suhteline HIV-positiivsed isikud 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatiivsega 63 (44%) 81 (56%) ------ sobitatud kontrollisikud a Suhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Ainsates proovides, mis saadi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili randomiseerimise läbinud isikutelt, hinnati tuvastatava plasma või rakusiseste tenofoviirdisoproksiili-DP tasemete suhtes.

Kliinilise uuringuga Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili, 245 mg tenofoviirdisoproksiili või platseebot 4758 ilma HIV-infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon

Vanus (aastat), mediaan (Q1, 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40) Q3) Sugu, N (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36) Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3) Uuringupartneriga abielus 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Uuringupartneriga kooselatud 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0, 13,5) 7,1 (3,0, 14,0) aastad Mitu aastat on diskordantsusest 0,4 (0,1, 2,0) 0,5 (0,1, 2,0) 0,4 (0,1, 2,0) oldud teadlik

HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil-ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil-ravi inimaasta kohta. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli suurem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis 10. Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Serokonversioonid / Na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576 Esinemus 100 inimaasta kohta 1,99 (1,49, 2,62) 0,65 (0,38, 1,05) 0,50 (0,27, 0,85) (95% CI) Suhtelise riski vähenemine ------- 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) (95% CI)b a Suhtelise riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga. Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Uuringuravimi kvantifitseerimine FTC/ tenofoviir- 3 /12 (25%) 375 / 465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 disoproksiili rühma Tenofoviirdisoproksiili 6 /17 (35%) 363 / 437 (83%) 86% (67%, 95%) <0,001 rühma Ravijärgimuse CI) alamuuring Platseebo Tenofoviirdisoproksiil 245 mg + Serokonversioonid / Nb 14 / 404 0 / 745 (0%) 100% (87%, 100%) <0,001 a Juhtum = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili rühmast. Plasma tuvastatava tenofoviiri tasemeid hinnati ainult juhtumi või kohordi proovides isikutelt, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviidisoproksiili või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili. b Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti etteteatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks. Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aastat ei ole tõestatud. HIV-1 nakkuse ravi lastel HIV-1 nakkusega lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neid manustati monoravimitena.

Emtritsitabiini uuringud 48 nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni <18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24. nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiili kasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid

täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik 5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z- skoor enne ravi algust oli vastavalt –1,004 ja –0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli –0,866 ja –0,584. Keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili ja platseebo rühmas oli vastavalt –0,215 ja –0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning –0,254 ja – 0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseebo rühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseebo rühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 28 patsiendil vähenesid lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor –0,341 ja organismi üldine LMT Z-skoor −0,458 võrra.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni <12 aastat saama 48 nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili (n = 48) või jätkama endise raviskeemiga (n = 49). 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt –1,034 ja –0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt –0,471 ja –0,386. Tenofoviirdisoproksiili rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning –0,184 ja –0,027 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48. nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z- skoor -0,012 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule. Uuringus GS-US-104-0352 katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89 lapsest kaheksa (9,0%) uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel osalejal (5,6%) olid proksimaalse renaalse tubulopaatia kliinilistele tunnustele vastavad laboratoorsed näitajad; neist neli katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne eksponeeritus tenofoviirdisoproksiilile oli 331 nädalat).

Kokkupuute-eelne profülaktika lastel Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus ja ohutus kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutamisel on igapäevast annustamisskeemi järgivatel noorukitel eeldatavasti samasugune kui sama ravijärgimusega täiskasvanutel. Emtritsitabiini/tenofoviiri võimalikud neerude ja luudega seotud kõrvaltoimed pikaajalisel kasutamisel kokkupuute-eelseks profülaktikaks noorukitel ei ole teada (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühe emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad

emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ligikaudu kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C -i väärtust vastavalt ligikaudu 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Sandozt manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt ligikaudu 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Ei emtritsitabiin ega ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi. Eakad Eakatel (üle 65-aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Sugu Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-l HIV-1-ga nakatunud noorukieas patsiendil (vanuses 12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 35 kg ja 23-l HIV-1-ga nakatunud lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse

annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili või 6,5 mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuse 245 mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said üks kord ööpäevas annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2-aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutele.

Võttes aluseks emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnased ekspositsioonid HIV-1 infektsiooniga noorukitel ja täiskasvanutel ning emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnased ekspositsioonid HIV-1 infektsiooniga ja infektsioonita täiskasvanutel, on emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetika HIV-1 infektsiooniga nakatunud ja nakatumata noorukitel eeldatavasti sarnane.

Neerukahjustus Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta neerufunktsiooni kahjustusega isikutel pärast manustamist eraldi preparaatidena või kombinatsioonpreparaadina on piiratud. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (> 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel.

Arvatakse, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel annab suurema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (C ) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease – ESRD) isikutel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 (29%) ng•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-infektsiooniga neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes tenofoviiri ekspositsioon 2...4 korda ja halvenes neerufunktsioon. Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV- infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga patsientidega.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksakahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil: tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh toksilised toimed neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Amesi testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri- ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehakaalu. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon: nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Eelželatiniseeritud maisitärklis Laktoosmonohüdraat

Tableti kate Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast pudeli esmast avamist: 30 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Pudel: Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna. See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA-Al-PVC/Al blister Pakendi suurused: 10, 30, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Valge läbipaistmatu kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab ränigeeliga desikandi mahutit, ja millel on valge läbipaistmatu polüpropüleenist lastekindel kork. Pakendi suurused: 30, 60 (2 × 30) ja 90 (3 × 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

937117

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2024