Exemestane accord – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2 kuni 3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga. Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

õhukese polümeerikattega tablett (25mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Exemestane Accord 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib

olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Exemestane Accord ja milleks seda kasutatakse

Exemestane Accord kuulub ravimite rühma, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena. Need ravimid takistavad aromataasiks nimetatava aine toimet, mida on tarvis naissuguhormoon östrogeeni tootmiseks eeskätt menopausijärgses eas naistel. Östrogeeni taseme vähendamine organismis võimaldab ravida hormoonsõltuvat rinnanäärmevähki.

Exemestane Accord’i kasutatakse varase hormoonsõltuva rinnanäärmevähi ravimiseks menopausijärgses eas naistel pärast seda, kui nad on lõpetanud 2...3 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga.

Samuti kasutatakse seda kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnanäärmevähi ravimiseks menopausijärgses eas naistel, kui teistsugune hormonaalne ravi ei ole andnud piisavalt häid tulemusi.

2. Mida on vaja teada enne Exemestane Accord’i võtmist

Exemestane Accord’i ei tohi võtta

• kui olete eksemestaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil ei ole veel olnud menopausi, st teil esineb veel igakuine menstruatsioon;
• kui te olete rase, võite olla rase või toidate last rinnaga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Exemestane Accord’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne ravi Exemestane Accord’iga võib teie arst soovida võtta teilt vereanalüüsid veendumaks, et te olete menopausijärgses eas.
• Enne ravi kontrollitakse rutiinselt ka teie D-vitamiini taset, kuna see võib olla rinnanäärmevähi varases staadiumis väga madal. Teile antakse täiendavalt D-vitamiini, kui tase on alla vajaliku normi.
• Kui teil on probleeme maksa või neerudega, rääkige sellest oma arstile enne Exemestane Accord’i võtmist.

• Öelge oma arstile, kui teil on varem olnud või on praegu mõni seisund, mis mõjutab teie luude tugevust. Teie arst võib soovida mõõta teie luude tihedust enne ravi ja ravi ajal Exemestane Accord’iga. Seda põhjusel, et sellesse klassi kuuluvad ravimid langetavad naissuguhormoonide taset, mis võib põhjustada luudes mineraalaine sisalduse kadu ja vähendada seega nende tugevust.

Muud ravimid ja Exemestane Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Exemestane Accord’i ei tohi võtta samaaegselt hormoonasendusraviga (HAR). Järgnevaid ravimeid tuleb Exemestane Accord’i võtmise ajal kasutada ettevaatusega. Öelge oma arstile, kui te võtate ravimeid, nagu:

• rifampitsiin (antibiootikum);
• karbamasepiin või fenütoiin (krambivastased ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks);
• ravimtaim liht-naistepuna (Hypericum perforatum) või seda sisaldavad preparaadid.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Exemestane Accord’i, kui olete rase või toidate last rinnaga. Kui olete rase või arvate, et võite olla rase, rääkige sellest oma arstile. Kui esineb mingi võimalus rasestumiseks, pidage oma arstiga nõu rasestumisvastaste vahendite suhtes.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui te tunnete eksemestaani tablettide võtmise ajal uimasust, pearinglust või nõrkust, ei tohi te autot juhtida ega masinaid käsitseda.

Exemestane Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Exemestane Accord’i võtta

Täiskasvanud ja eakad Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Exemestane Accord tablette tuleb võtta suukaudselt pärast sööki, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Teie arst ütleb teile kuidas ja kui kaua tuleb Exemestane Accord’i võtta.

Soovitatav annus on üks 25 mg tablett ööpäevas.

Kui te peate minema haiglasse Exemestane Accord’i võtmise ajal, andke meditsiinipersonalile teada, milliseid ravimeid te võtate.

Kasutamine lastel Exemestane Accord ei sobi kasutamiseks lastel.

Kui te võtate Exemestane Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kui kogemata on võetud liiga palju tablette, pöörduge kohe oma arsti poole või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Näidake neile Exemestane Accord’i pakendit.

Kui te unustate Exemestane Accord’i võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Kui unustate tableti võtmata, võtke see niipea kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu aeg võtta järgmine annus, võtke see tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Exemestane Accord’i võtmise Ärge lõpetage oma tablettide võtmist, isegi kui tunnete ennast hästi, välja arvatud juhul, kui teie arst seda teile soovitab.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Üldiselt on Exemestane Accord hästi talutav ning järgnevad kõrvaltoimed, mida Exemestane Accord’iga ravitud patsientidel on täheldatud, on iseloomult peamiselt kerged või mõõdukad. Enamik kõrvaltoimetest seostub östrogeeni vähesusega (nt kuumahood).

Võib tekkida ülitundlikkus, maksapõletik (hepatiit) ja maksa sapiteede põletik, mis põhjustab naha kollasust (kolestaatiline hepatiit). Sümptomiteks on üldine halb enesetunne, iiveldus, ikterus (naha ja silmade kollasus), sügelus, parempoolne kõhuvalu ja söögiisu kaotus. Kui te arvate, et teil esineb mõni neist sümptomitest, võtke kohe ühendust oma arstiga, et saada kiiret meditsiinilist abi.

Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

• Depressioon
• Unehäired
• Peavalu
• Kuumahood
• Pearinglus
• Iiveldus
• Suurenenud higistamine
• Valu lihastes ja liigestes (sh osteoartriit, seljavalu, liigesepõletik ja liigesejäikus)
• Väsimus
• Valgete vereliblede arvu vähenemine
• Kõhuvalu
• Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
• Hemoglobiini lagunemise suurenenud tase veres
• Maksakahjustuse tagajärjel suurenenud vereensüümide tase veres
• Valu.

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st

• Söögiisu kadumine
• Karpaalkanali sündroom (kombinatsioon surinast, tuimusest ja valust, mis puudutab kogu labakätt välja arvatud väike sõrm) või pakitsev/torkiv nahk
• Juuste väljalangemine
• Oksendamine, kõhukinnisus, seedehäire, kõhulahtisus
• Nahalööve, nõgeslööve ja sügelus
• Luude hõrenemine, mis võib vähendada nende tugevust (osteoporoos) ja põhjustada mõnel juhul luumurde (murde või mõrasid)
• Käte ja jalgade tursed
• Vereliistakute arvu vähenemine veres
• Nõrkuse tunne.

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st

• Ülitundlikkus.

Harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st

• Väikeste villide tekkimine nahalööbe piirkonnas
• Uimasus
• Maksapõletik
• Maksa sapijuhade põletik, mis põhjustab naha kollasust.

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• Teatud valgete vererakkude madal tase veres.

Samuti võib ilmneda muutusi teatud vererakkude (lümfotsüüdid) ja vereliistakute arvus, eriti olemasoleva lümfopeeniaga (vähenenud lümfotsüütide arv veres) patsientidel.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Exemestane Accord’i säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Exemestane Accord sisaldab

• Toimeaine on eksemestaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
• Teised koostisosad on Tableti sisu: mannitool, mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), hüpromelloos E5, polüsorbaat 80, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos 6cp (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400.

Kuidas Exemestane Accord välja näeb ja pakendi sisu Exemestane Accord tabletid on valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E25” ja teine külg on sile. Exemestane Accord on saadaval valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-alumiinium blistrites, milles on 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 või 120 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootjad LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/C, 12-14 Pol.Ind. Zona FrancaBarcelona 08040 Barcelona Hispaania

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50

95-200 Pabianice

Poola Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaal) järgmiste nimetustega:

Liikmesriigi nimi Ravimi nimetus Taani Exemestan Accord Belgia Exemestane Accord Healthcare 25 mg comprimés pelliculés/ Filmomhulde Bulgaaria Exemestane Aкoрд 25 mg Филмирани таблетки Tšehhi Exemestane Accord 25 mg Potahované tablety Saksamaa Exemestane Accord 25 mg Filmtabletten Eesti Exemestane Accord Kreeka Exemestane Accord 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Hispaania Exemestano Accord 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Prantsusmaa Exemestane Accord 25 mg, comprimé pelliculé Ungari Exemestane Accord 25 mg Filmtabletta Iirimaa Exemestane 25 mg Film-coated Tablets Itaalia MEXABREST25 mg compresse rivestite con film Läti Exemestane Accord 25 mg apvalkotās tablets Leedu Exemestane Accord 25 mg plėvele dengtos tabletės

Holland Exemestaan Accord 25 mg, filmomhulde tabletten Poola Exemestane Accord Rumeenia Exemestan Accord 25 mg comprimate filmate Slovakkia Exemestane Accord 25 mg filmom obalené tablet Ühendkuningriik Exemestane 25 mg Film-coated Tablets (Põhja-Iirimaa)

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exemestane Accord 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.

INN. Exemestanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90,4 mg mannitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E25” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2 kuni 3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud ja eakad patsiendid Exemestane Accord’i soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas soovitavalt pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane Accord’iga kuni viieaastase kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel Exemestane Accord) lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane Accord’iga kuni kasvaja progresseerumine on ilmne.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Ei ole soovitatav kasutada lastel.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes,
• menopausieelses eas naised,
• rasedad või last rinnaga toitvad naised.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Exemestane Accord’i ei tohi manustada menopausieelse endokriinse staatusega naistele. Kliinilise sobivuse korral tuleb seetõttu kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramisega.

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel peab Exemestane Accord’i kasutama ettevaatusega.

Exemestane Accord on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi alguses Exemestane Accord’iga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel ravi alguses viia läbi luu mineraalse seisukorra hinnang kooskõlas kehtivate kliiniliste ravijuhenditega ja praktikaga. Kaugelearenenud haigusega patsientidel peab luu mineraalset tihedust (bone mineral density, BMD) hindama konkreetsest juhtumist lähtuvalt. Kuigi puuduvad piisavad andmed, et näidata ravi toimet Exemestane Accord’i poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb patsiente, kes saavad ravi Exemestane Accord’i tablettidega hoolikalt jälgida ning osteoporoosi ravi või profülaktikat tuleb alustada riskigruppi kuuluvatel patsientidel.

Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-D-vitamiini taseme rutiinset hindamist, arvestades D-vitamiini raske puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel. D- vitamiini puudulikkusega naistele tuleb anda lisaks D-vitamiini.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro on tõestatud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.

Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% võrra ja C 41% võrra. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (lihtnaistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada Exemestane Accord efektiivsust. Exemestane Accord’i tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik. Exemestane Accord ja teiste vähivastaste ravimite samaaegse kasutamise suhtes puudub kliiniline kogemus.

Exemestane Accord’i ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need annulleerivad selle ravimi farmakoloogilise toime.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed Exemestane Accord’i kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane Accord raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Exemestane Accord’i ei tohi manustada imetavatele naistele.

Perimenopausaalses või fertiilses eas naised Arst peab arutama adekvaatse rasestumisvastase vahendi vajaduse üle naistel, kellel on võimalus rasestuda, sh naised, kes on perimenopausaalses eas või kelle menopaus on olnud hiljuti, kuni nende menopausijärgne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Exemestane Accord mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Eksemestaani kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on vajalikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõigis Exemestane Accord’i tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi Exemestane Accord’iga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).

Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).

Enamikku kõrvaltoimeid saab pidada östrogeenide pärssimise normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood).

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed on alljärgnevalt loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on defineeritud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukopeenia (**) Sage Trombotsütopeenia (**)

Teadmata Lümfotsüütide arvu vähenemine (**) Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Isutus Psühhiaatrilised häired Väga sage Depressioon, unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Sage Karpaalkanali sündroom, paresteesia

Harv Unisus Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, iiveldus Sage Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia Maksa ja sapiteede häired Harv Hepatiit (†), kolestaatiline hepatiit (†) Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage Hüperhidroos Sage Alopeetsia, lööve, urtikaaria, kihelus Harv Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (†) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Liigesevalu ja lihaste ning luustiku valu (*) Sage Osteoporoos, luumurd Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Valu, väsimus Sage Perifeerne turse, asteenia

Uuringud Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus, vere bilirubiinisisalduse

(*) Sealhulgas: artralgia ja harvem valu jäsemetes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigese jäikus.

(**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel teatati harva trombotsütopeeniast ja leukopeeniast. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said Exemestane Accord’i, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud keskmised lümfotsüütide väärtused nendel patsientidel aja jooksul oluliselt ning sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varase rinnanäärmevähi uuringutes ravitud patsientidel. (†) Esinemissageduse arvutamise reegel: 3/X.

Alljärgnevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus (vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (Intergroup Exemestane Study, IES) osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.

Kõrvaltoimed ja haigused Eksemestaan Tamoksifeen

Kuumahood 491 (21,8%) 457 (20,1%) Väsimus 367 (16,3%) 344 (15,1%) Peavalu 305 (13,6%) 255 (11,2%) Unetus 290 (12,9%) 204 (9,0%) Suurenenud higistamine 270 (12,0%) 242 (10,6%) Günekoloogilised vaevused 235 (10,5%) 340 (14,9%) Pearinglus 224 (10,0%) 200 (8,8%) Iiveldus 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoos 116 (5,2%) 66 (2,9%) Tupeverejooks 90 (4,0%) 121 (5,3%) Teised primaarsed vähid 84 (3,6%) 125 (5,3%) Oksendamine 50 (2,2%) 54 (2,4%) Nägemishäired 45 (2,0%) 53 (2,3%) Trombemboolia 16 (0,7%) 42 (1,8%) Osteoporootiline luumurd 14 (0,6%) 12 (0,5%) Müokardiinfarkt 13 (0,6%) 4 (0,2%)

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete tüsistuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Individuaalsete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sh hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas olulisi erinevusi ei täheldatud.

IES-uuringus seostus eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs 2,1%).

Eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kes said 24 kuu jooksul ravi eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostus eksemestaaniga HDL-kolesterooli taseme keskmine vähenemine plasmas ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines eksemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele uuritud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline olulisus on ebaselge.

IES-uuringus täheldati suuremat maohaavandite esinemissagedust eksemestaani harus kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaani grupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; need annused olid hästi talutavad. Teadmata on eksemestaani ühekordne annus, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast selliste annuste ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000-kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, aromataasi inhibiitorid, ATC- kood: L02BG06

Toimemehhanism Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (> 90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.

Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.

Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest suurenemist seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus (IES), mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsiendil, kes olid 2…3 aasta jooksul pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 3…2 aasta jooksul randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.

IES, 52-kuuline keskmine jälgimisperiood Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeeni ravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (disease free survival, DFS) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeeni ravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes riski rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeks 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,00015). Eksemestaani soodne toime DFS osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist.

Samuti vähendas eksemestaan oluliselt riski kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeks (riski määr 0,57; p=0,04158).

Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda üldise elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline

astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).

52 kuu peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (ravikavatsuslik populatsioon) ja östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel

Tulemusnäitaja Eksemestaan Tamoksifeen Riskitiheduse suhe p-väärtus* Populatsioon Juhte/N (%) Juhte/N (%) (95% UI) Haigusvaba elulemusa Kõik patsiendid 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67...0,88) 0,00015 ER+ patsiendid 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65...0,88) 0,00030

Kontralateraalne rinnanäärmevähk Kõik patsiendid 20/2352 (0,9%) 35/2372 (1,5%) 0,57 (0,33...0,99) 0,04158 ER+ patsiendid 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30...0,95) 0,03048 Rinnanäärmevähivaba elulemusb Kõik patsiendid 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65...0,89) 0,00041 ER+ patsiendid 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62...0,87) 0,00038 Hilisretsidiividevaba elulemusc Kõik patsiendid 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70...0,98) 0,02621 ER+ patsiendid 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65...0,95) 0,01123 Üldine elulemusd Kõik patsiendid 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0,71...1,02) 0,07362 ER+ patsiendid 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68...1,02) 0,07569

* Logaritmiline astaktest; ER+ patsiendid = östrogeenretseptor-positiivsed patsiendid; a Haigusvaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana ükskõik mis põhjusel; b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana rinnanäärmevähi tõttu; c Hilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kaugmetastaaside esmakordse esinemisena või surmana rinnanäärmevähi tõttu; d Üldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.

IES-i luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast 2- või 3- aastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem Exemestane Accord’iga ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038). IES-i endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati eksemestaaniga ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes < 5 mm-ni) 54%-l patsientidest, kes said raviks eksemestaani.

IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine Pärast ravi mediaanväärtusega 30 kuud ja jälgimisperioodi mediaanväärtusega 87 kuud täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2…3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeeni ravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan võrreldes tamoksifeeniga rinnanäärmevähi retsidiivi

tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p=0,002).

Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varasemast keemiaravist või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli enam kui 9 kasvajast haaratud lümfisõlme, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi. Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud, täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas.

Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82; p=0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p=0,02425). Eksemestaan vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p=0,12983). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373 surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89 (logaritmiliste järkude test: p=0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes (östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82; Waldi hii-ruut test: p=0,0082).

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste järkude test: p=0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist.

Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2...3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: -3,37 (lülisammas) ja -2,96 (kogu puus) eksemestaani korral ning -1,29 (lülisammas) ja -2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks pärast ravi lõppu mõlemas ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeenirühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaanirühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks pärast ravi keskmiselt -2,17 (lülisambas), -3,06 (üldine puusas) ja tamoksifeenirühmas -3,44 (lülisambas), -4,15 (üldine puusas)].

Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli eksemestaanirühmas oluliselt suurem kui tamoksifeenirühmas (169 ehk 7,3% versus 122 ehk 5,2%; p=0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest luumurdudest.

IES-i 119 kuud kestnud lõplik jälgimine 30 kuulise mediaankestusega ravi ja 119 kuulise mediaankestusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2...3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeeni ravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 14% võrra tamoksifeeniga võrreldes (riskide suhe 0,86; p=0,00393). Eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega eelnevast keemiaravist.

Lisaks pikendas eksemestaan oluliselt rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,83; p< 0,00152) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,86; p=0,02213). Eksemestaan vähendas ka kontralateraalse rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,75; p=0,10707).

Kogu uuringupopulatsioonis ei erinenud üldine elulemus kahe rühma vahel statistiliselt: eksemestaani rühmas oli 467 surmajuhtu (19,9%) ja tamoksifeeni rühmas 510 surmajuhtu (21,5%) (riskide suhe 0,91; p=0,15737; korduvtestimise suhtes kohandamata). Positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alarühmas oli kohandamata üldise elulemuse riski suhe 0,89 (logaritmiline astaktest: p=0,07881) eksemestaani rühmas võrreldes tamoksifeeni rühmaga.

Kogu uuringupopulatsioonis täheldati pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite suhtes (s.t. östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, eelnev keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) eksemestaani rühmas statistiliselt olulist 14%- list surma riski vähenemist tamoksifeeniga võrreldes (üldise elulemuse riskide suhe 0,86; Waldi hii-ruut- test: p=0,0257). Eksemestaani ravi saanud patsientidel täheldati tamoksifeeni monoteraapiat saanud patsientidega võrreldes muude (rinnanääret mittehaaravate) primaarsete kasvajate madalamat esinemissagedust (9,9% vs. 12,4%).

Põhiuuringus, kus kõigi patsientide jälgimisperioodi mediaankestus oli 119 kuud (0…163,94) ja eksemestaani ravi mediaankestus 30 kuud (0…40,41), teatati luumurdude esinemisest 169 (7,3%) eksemestaani rühma patsiendil võrreldes 122 (5,2%) tamoksifeeni rühma patsiendiga (p=0,004).

IES-uuringus varajase rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel saadud efektiivsuse tulemused (ITT)

30–kuuline keskmine raviperiood ja 34,5–kuuline keskmine jälgimisperiood

Haigusvaba elulemusa 213 306 0,69 (95% 0,00003 Rinnanäärmevähivaba 171 262 0,65 (95% < 0,00001 elulemusb CI: 0,54…0,79) Kontralateraalne 8 25 0,32 (95% 0,00340 rinnanäärmevähk CI: 0,15…0,72)

Hilisretsidiividevaba 142 204 0,70 (95% 0,00083 elulemusc CI: 0,56…0,86) Üldine elulemusd 116 137 0,86 (95% 0,22962

30–kuuline keskmine raviperiood ja 52–kuuline keskmine jälgimisperiood

Haigusvaba elulemusa 354 453 0,77 (95% 0,00015 Rinnanäärmevähivaba 289 373 0,76 (95% 0,00041 elulemusb CI: 0,65…0,89)

Kontralateraalne 20 35 0,57 (95% 0,04158 rinnanäärmevähk CI: 0,33…0,99) Hilisretsidiividevaba 248 297 0,83 (95% 0,02621 elulemusc CI: 0,70…0,98) Üldine elulemusd 222 262 0,85 (95% 0,07362

30–kuuline keskmine raviperiood ja 87–kuuline keskmine jälgimisperiood

Haigusvaba elulemusa 552 641 0,84 (95% 0,002 Rinnanäärmevähivaba 434 513 0,82 (95% 0,00263 elulemusb CI: 0,72…0,94)

Kontralateraalne 43 58 0,74 (95% 0,12983 rinnanäärmevähk CI: 0,50…1,10) Hilisretsidiividevaba 353 409 0,85 (95% 0,02425 elulemusc CI: 0,74…0,98) Üldine elulemusd 373 420 0,89 (95% 0,08972

30–kuuline keskmine raviperiood ja 119–kuuline keskmine jälgimisperiood

Haigusvaba elulemusa 672 761 0,86 (95% 0,00393 Rinnanäärmevähivaba 517 608 0,83 (95% 0,00152 elulemusb CI: 0,74…0,93)

Kontralateraalne 57 75 0,75 (95% 0,10707 rinnanäärmevähk CI: 0,53…1,06) Hilisretsidiividevaba 411 472 0,86 (95% 0,02213 elulemusc CI: 0,75…0,98) Üldine elulemusd 467 510 0,91 (95% 0,15737

CI (confidence interval) = usaldusintervall; IES (Intergroup Exemestane Study) = rühmadevaheline eksemestaani uuring; ITT (intention-to-treat) = ravikavatsuslik. a Haigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana ükskõik mis põhjusel; b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana rinnanäärmevähi tõttu; c Hilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kaugmetastaaside esmakordse esinemisena või surmana rinnanäärmevähi tõttu; d Üldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression, TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure, TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeeni ravi järel või ajal.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Exemestane Accord tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esmasel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne tase plasmas (18 ng/ml) 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga

suurendab biosaadavust 40% võrra.

Jaotumine Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seonduvus plasmavalkudega on 90% ja ei sõltu kontsentratsioonist. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Korduval annustamisel ei kuhju eksemestaan ettearvamatul viisil.

Eritumine Eksemestaan metaboliseerub 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriiniga 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti nädala jooksul 14C- märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%).

Patsientide erigrupid Vanus Olulist korrelatsiooni Exemestane Accord süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole leitud.

Neerukahjustus Eksemestaani süsteemne toime oli raske neerukahjustusega (CL <30 ml/min) patsientidel 2 korda tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Maksakahjustus Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega, nagu toime reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.

Mutageensus Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemel, mis sarnanes inimestel annusega 25 mg ööpäevas saavutatule. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.

Kartsinogeensus Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma tõttu kroonilise nefropaatia tagajärjel. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemissageduse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, toimega, mida on täheldatud hiirtel, kuid mitte

kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Hüpromelloos E5 Polüsorbaat 80 Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 6cp (E464) Makrogool (400) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Exemestane Accord tabletid on pakendatud valgetesse läbipaistmatutesse PVC/PVdC-alumiinium blistritesse.

Pakendi suurused:

15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 või 120 tabletti blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

690910

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.05.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2023