Equoral 100 mg – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Siirdamisega seotud näidustused Elundite siirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast elundi siirdamist. Siiriku rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante. Luuüdi siirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast allogeenset luuüdi ja tüvirakkude siirdamist. Transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni (graft-versus-host disease, GVHD) ennetamine või ravi. Siirdamisega mitteseotud näidustused Endogeenne uveiit Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustava intermediaalse või posterioorse uveiidi ravi patsientidel, kellel konventsionaalne ravi on ebaõnnestunud või põhjustas vastuvõetavamatuid kõrvaltoimeid. Reetinat haaravate korduvate põletikuepisoodidega Behcet'i uveiidi ravi patsientidel, kellel puuduvad neuroloogilised leiud. Nefrootiline sündroom Steroidsõltuv ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest glomerulaarsetest haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit. Tsüklosporiini kasutatakse remissioonide indutseerimiseks ja säilitamiseks. Seda saab kasutada ka steroidindutseeritud remissiooni säilitamiseks, mis võimaldab steroidid ära jätta. Reumatoidartriit Raskekujulise aktiivse reumatoidartriidi ravi Psoriaas Raskekujulise psoriaasi ravi patsientidel, kelle puhul konventsionaalne ravi on sobimatu või ebaefektiivne. Atoopiline dermatiit Tsüklosporiin on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientide raviks, kes vajavad süsteemset ravi.

pehmekapsel (100mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Equoral ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Equoral Teie ravimi nimi on Equoral. See sisaldab toimeainena tsüklosporiini. Tsüklosporiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks (immuunsüsteemi pärssivad ravimid). Neid ravimeid kasutatakse organismi immuunreaktsioonide mahasurumiseks.

Milleks Equoral’i kasutatakse ja kuidas Equoral toimib

• Kui teile on plaanis teha elundite siirdamine, luuüdi või tüvirakkude siirdamine, siis on Equoral’i ülesandeks hoida teie organismi immuunsüsteemi kontrolli all. Equoral hoiab ära siirdatud elundite äratõukereaktsioonid, pidurdades teatud rakkude arenemist, mis tavaliselt ründaksid siirdatud kudesid.
• Kui teil on autoimmuunhaigus, mille korral teie keha immuunsüsteem ründab teie oma keharakke, peatab Equoral selle immuunreaktsiooni. Selliste haiguste hulka kuuluvad näiteks silmaprobleemid, mis ähvardavad teie nägemist (endogeenne uveiit, sh Behçet’i uveiit), teatud nahahaiguste rasked vormid (atoopiline dermatiit, ekseem või psoriaas), raskekujuline reumatoidartriit ja neeruhaigus, mida nimetatakse nefrootiliseks sündroomiks.

2. Mida on vaja teada enne Equoral’i võtmist

Kui te võtate Equoral’i pärast siirdamist, siis määrab selle teile ainult selline arst, kellel on kogemus siirdamise ja/või autoimmuunhaiguste alal.

Käesolevas infolehes antavad soovitused võivad olla erinevad, sõltudes sellest, kas te võtate ravimit pärast siirdamist või autoimmuunhaiguse raviks.

Järgige hoolikalt kõiki arsti poolt saadud juhiseid. Need võivad olla teistsugused kui käesolevas infolehes kirjeldatud üldine teave.

Equoral’i ei tohi võtta

• kui olete tsüklosporiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• koos preparaatidega, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum).

• koos preparaatidega, mis sisaldavad dabigatraaneteksilaati (kasutatakse verehüüvete ärahoidmiseks pärast kirurgilist operatsiooni) või bosentaani või aliskireeni (kasutatakse kõrge vererõhu alandamiseks),

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta, ärge võtke Equoral’i ja rääkige sellest oma arstile. Kui te ei ole milleski kindel, pidage enne Equoral’i võtmist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Equoral’i võtmist ja ravi ajal rääkige otsekohe oma arstile:

• kui teil on mingeid infektsiooni nähtusid, nt palavik või kurguvalu. Equoral pärsib immuunsüsteemi ja võib vähendada teie vastupanuvõimet infektsioonidele.
• kui teil on probleeme maksaga.
• kui teil on probleeme neerudega. Teie arst teeb teile regulaarselt vereanalüüse ja vajadusel muudab ravimi annuseid.
• kui teie vererõhk tõuseb. Teie arst kontrollib regulaarselt teie vererõhku ning võib teile vajadusel määrata vererõhku langetava ravimi.
• kui teie kehas on vähe magneesiumi. Teie arst võib teile soovitada magneesiumi toidulisandeid, eeskätt pärast operatsiooni, kui teile tehti siirdamine.
• kui teie veres on kõrge kaaliumi sisaldus.
• kui teil on podagra.
• kui teile on tarvis teha vaktsineerimine.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta enne ravi Equoral’iga või selle ajal, siis rääkige sellest kohe oma arstile.

Päikesevalgus ja päikesekaitse Equoral pärsib teie immuunsüsteemi. See suurendab teie riski vähktõve tekkeks, eeskätt naha ja lümfisüsteemi kasvajate osas. Te peate piirama päikesevalguse käes viibimist ja UV kiirgust. Selleks:

• kandke sobivat kaitsvat riietust
• kasutage tihti päikesekaitsevahendit, millel on kõrge kaitsefaktor

Enne Equoral’i võtmist rääkige oma arstiga:

• kui teil on või on kunagi olnud probleeme alkoholiga
• kui teil on epilepsia
• kui teil on mis tahes probleeme maksaga
• kui te olete rase
• kui te toidate last rinnaga
• kui see ravim on välja kirjutatud lapsele

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole päris kindel), pidage enne Equoral’i kasutamist nõu oma arstiga. See on tähtis ka seetõttu, et ravim sisaldab alkoholi (vt lõik „Equoral sisaldab etanooli“). Jälgimine ravi ajal Equoral’iga Teie arst kontrollib:

• tsüklosporiini sisaldust teie veres, eriti juhul kui teile tehti siirdamine
• teie vererõhku enne ravi alustamist ja ravi jooksul regulaarselt
• kui hästi töötavad teie maks ja neerud
• teie vere lipiidide (rasvade) sisaldust

Kui teil on küsimusi, kuidas Equoral toimib võib miks teile see ravim on määratud, pidage nõu oma arstiga.

Lisaks, kui te võtate Equoral’i mitte siirdamise tõttu, vaid muul põhjusel (intermediaalne või posterioorne uveiit ja Behçet’i uveiit, atoopiline dermatiit, raskekujuline reumatoidartriit või nefrootiline sündroom), ärge võtke Equoral’i:

• kui teil on probleeme neerudega (välja arvatud nefrootiline sündroom)
• kui teil on infektsioon, mis on ravimata
• kui teil on mis tahes tüüpi vähktõbi

• kui teil on kõrgvererõhutõbi (hüpertensioon) ja see ei ole korralikult ravitud. Kui teil tekib vererõhu tõus ravi ajal ja see ei allu ravile, tuleb arstil lõpetada teie ravimine Equoral’iga.

Ärge võtke Equoral’i, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole päris kindel, pidage enne Equoral’i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te saate ravi Behçet’i uveiidi tõttu, siis teie arst jälgib eriti hoolikalt, ega teil ei esine neuroloogilisi sümptomeid (nt suurem hajameelsus, aja jooksul tekkinud isiksuse muutused, psühhiaatrilised või meeleoluhäired, põletustunne jäsemetes, jäsemete tundlikkuse vähenemine, surin jäsemetes, jäsemete nõrkus, kõndimishäired, peavalu koos iivelduse ja oksendamisega või ilma, nägemishäired, sh silmamuna liikuvuse piiratus).

Teie arst jälgib teid hoolikalt, kui olete eakas ja saate ravi psoriaasi või atoopilise dermatiidi tõttu. Kui Equoral’i määrati teile psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks, ei tohi te ravi ajal viibida UVB kiirguse käes ega teha valgusteraapiat.

Lapsed ja noorukid Equoral’i ei tohi anda lastele mitte-siirdamise näidustustel, välja arvatud nefrootiline sündroom.

Eakate vanuserühm (65-aastased ja vanemad) Equoral’i kasutamise kohta eakatel patsientidel on vähe andmeid. Teie arst jälgib, kui hästi teie neerud töötavad. Kui olete vanem kui 65-aastane ja teil on psoriaas või atoopiline dermatiit, siis ei peaks te saama raviks Equoral’i, välja arvatud juhul kui teie seisund on erakordselt raske.

Muud ravimid ja Equoral Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Eeskätt rääkige oma arstile või apteekrile, kui te olete enne Equoral’iga ravi alustamist võtnud mõnda järgmistest ravimitest:

• Ravimeid, mis mõjutavad kaaliumi taset. Siia kuuluvad ravimid, mis sisaldavad kaaliumi, kaaliumi toidulisandid, veetabletid (diureetikumid), mida nimetatakse kaaliumisäästvateks diureetikumideks ja mõned vererõhku langetavad ravimid.
• Metotreksaat. Seda kasutatakse kasvajate, raske psoriaasi ja raske reumatoidartriidi raviks.
• Ravimid, mis võivad suurendada või vähendada tsüklosporiini (Equoral’i toimeaine) sisaldust teie veres. Teie arst kontrollib tsüklosporiini taset teie veres, kui alustate või lõpetate ravi mõne muu ravimiga. Ravimid, mis võivad tõsta tsüklosporiini taset teie veres: kannabidiool (kasutatakse muu hulgas epilepsiahoogude raviks), antibiootikumid (nt erütromütsiin või asitromütsiin), seentevastased ravimid (vorikonasool, itrakonasool), südame- või kõrgvererõhutõve ravimid (diltiaseem, nikardipiin, verapamiil, amiodaroon), metoklopramiid (iivelduse vastane), suukaudsed rasestumisvastased pillid, danasool (kasutatakse menstruaaltsükli häirete korral), podagra ravimid (allopurinool), koolhape ja selle derivaadid (kasutatakse sapikivide raviks), proteaasi inhibiitorid HIV raviks, imatiniib (kasutatakse leukeemia või kasvajate raviks), kolhitsiin, telapreviir (kasutatakse hepatiit C raviks). Ravimid, mis võivad langetada tsüklosporiini taset teie veres: barbituraadid (kasutatakse uinumise soodustamiseks), mõned krambivastased ravimid (nt karbamasepiin või fenütoiin), oktreotiid (kasutatakse akromegaalia või soole neuroendokriinsete kasvajate raviks), antibakteriaalsed tuberkuloosi ravimid, orlistat (kasutatakse kaalu langetamiseks), naistepuna ürti sisaldavad taimsed ravimid, tiklopidiin (kasutatakse pärast insulti), teatud vererõhku langetavad ravimid (bosentaan) ja terbinafiin (seentevastane ravim, mida kasutatakse varvaste ja sõrmede infektsiooni raviks).
• Ravimid, mis võivad mõjutada teie neerusid. Siia kuuluvad: antibakteriaalsed ravimid (gentamütsiin, tobramütsiin, tsiprofloksatsiin), amfoteritsiin B sisaldavad seentevastased ravimid, trimetoprimi sisaldavad kuseteede infektsiooni ravimid, melfalaani sisaldavad vähiravimid, maohappesuse vähendamiseks kasutatavad ravimid (H2 retseptori antagonisti tüüpi happe sekretsiooni inhibiitorid), takroliimus, valuvaigistid (mittesteroidsed põletikuvastased

ravimid, nt diklofenak), fibriinhappe preparaadid (kasutatakse vere rasvadesisalduse vähendamiseks).

• Nifedipiin. Seda kasutatakse kõrge vererõhu ja südames olevate valude raviks. Kui võtate tsüklosporiinravi ajal nifedipiini, siis võivad teie igemed hakata paistetama ning kasvada üle hammaste.
• Digoksiin (kasutatakse südamehaiguste raviks), kolesteroolisisaldust langetavad ravimid (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid e statiinid), prednisoloon, etoposiid (kasutatakse vähi raviks), repagliniid (suukaudne diabeediravim), immunosupressandid (everolimus, sirolimus), ambrisentan ja spetsiifilised vähivastased ravimid, mida nimetatakse antratsükliinideks (nt doksorubitsiin).
• Mükofenolaatnaatrium või mükofenolaatmofetiil (immunosupressant) ja eltrombopaag (kasutatakse veritsushäirete raviks).

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole päris kindel), pidage enne Equoral’i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Equoral koos toidu ja joogiga Ärge võtke Equoral’i koos greibi ega greibimahlaga. See võib mõjutada Equoral’i toimet.

Rasedus ja imetamine Enne ravimi kasutamist pidage nõu arsti või apteekriga.

• Rääkige oma arstile, kui olete rase või kavatsete rasestuda. Kogemus Equoral’i kasutamisega raseduse ajal on vähene. Üldjuhul ei tohiks Equoral’i raseduse ajal võtta. Kui seda ravimit on kindlasti tarvis võtta, siis teie arst räägib teile, millised on kasud ja riskid, kui võtate seda ravimit raseduse ajal.
• Öelge oma arstile, kui te imetate last. Tsüklosporiiniga ravi ajal ei soovitata imetamist. Seda seetõttu, et toimeaine tsüklosporiin kandub rinnapiima. See võib mõjutada teie last.

C-hepatiit Öelge oma arstile, kui teil on C-hepatiit. Teie maksatalitlus võib C-hepatiidi ravi tõttu muutuda ja see võib mõjutada tsüklosporiini sisaldust teie veres. Võimalik, et teie arst peab hoolikalt jälgima tsüklosporiini sisaldust veres ja kohandama annuseid pärast C-hepatiidi raviga alustamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast Equoral’i võtmist võite tunda unisust, desorientatsiooni või nägemise hägustumist. Olge Equoral’i võtmise ajal ettevaatlik autojuhtimise või masinate käsitsemisega, kuni te olete aru saanud, kuidas see ravim teid mõjutab. Equoral sisaldab etanooli Equoral sisaldab ligikaudu 18,8 vol. % etanooli (alkoholi), mis vastab kuni 798 mg-le annuse kohta, mida kasutatakse siirdamispatsientidel. See vastab umbes 20 ml õllele (5%) või 8,3 ml veinile (12%) annuse kohta. Alkohol võib olla teile kahjulik, kui teil on alkoholiga seonduvaid probleeme, epilepsia, ajukahjustus, maksaprobleeme, olete rase või toidate last rinnaga. Samuti võib see olla kahjulik, kui ravimit antakse lastele.

Equoral sisaldab sorbitooli Ravim sisaldab 28,7 mg 70%-list sorbitooli (E420) ühes kapslis. Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui arst on teile öelnud, et te (või teie laps) ei talu teatud suhkruid või teil (või teie lapsel) on diagnoositud pärilik harvaesinev fruktoositalumatus (mistõttu organism ei suuda lagundada fruktoosi), peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Equoral sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati Võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust.

3. Kuidas Equoral’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ärge võtke soovitatavast suuremat annust.

Teie arst kohandab selle ravimi annust hoolikalt vastavalt teie individuaalsetele vajadustele. Liiga suured annused võivad kahjustada teie neerusid. Teil tuleb regulaarselt käia arsti vastuvõttudel ja vereanalüüse andmas, eriti juhul kui teile tehti siirdamine. Sedasi on teil võimalik rääkida arstiga oma ravist ja kõigist probleemidest, mis teil võivad tekkida.

Kui palju Equoral’i võtta Arst valib teile sobiva Equoral’i annuse. See sõltub teie kehakaalust ja ravi põhjusest. Arst ütleb teile, kui tihti te peate seda ravimit võtma.

• Täiskasvanud: Elundite, luuüdi ja tüvirakkude siirdamine Ööpäevane koguannus on tavaliselt vahemikus 2 mg kuni 15 mg kilogrammi kehakaalu kohta. See jagatakse kaheks annuseks. Tavaliselt kasutatakse enne siirdamist ja kohe pärast siirdamist suuremaid annuseid. Kui siirdatud elund või luuüdi on stabiliseerunud, kasutatakse väiksemaid annuseid. Arst kohandab annust, nii et see oleks teie jaoks ideaalne. Selleks peab arst tegema mõned vereanalüüsid. Endogeenne uveiit Ööpäevane koguannus on tavaliselt vahemikus 5 mg kuni 7 mg kilogrammi kehakaalu kohta. See jagatakse kaheks annuseks. Nefrootiline sündroom Ööpäevane koguannus on tavaliselt 5 mg kilogrammi kehakaalu kohta. See jagatakse kaheks annuseks. Neeruprobleemidega patsientidel ei tohi päeva esimene annus ületada 2,5 mg/kg kehakaalu kohta. Raske reumatoidartriit Ööpäevane koguannus on tavaliselt vahemikus 3 mg kilogrammi kehakaalu kohta kuni 5 mg kilogrammi kehakaalu kohta. See jagatakse kaheks annuseks. Psoriaas ja atoopiline dermatiit Ööpäevane koguannus on tavaliselt vahemikus 2,5 mg kilogrammi kehakaalu kohta kuni 5 mg kilogrammi kehakaalu kohta. See jagatakse kaheks annuseks.
• Lapsed: Nefrootiline sündroom Lastel on ööpäevane koguannus tavaliselt 6 mg kilogrammi kehakaalu kohta. See jagatakse kaheks annuseks. Neeruprobleemidega patsientidel ei tohi päeva esimene annus ületada 2,5 mg/kg kehakaalu kohta

Pidage täpselt kinni oma arsti juhistest ja ärge kunagi muutke annuseid omal algatusel, isegi kui te tunnete ennast tervena. Üleminek teiselt suukaudselt tsüklosporiinilt Equoral’ile Võimalik, et olete juba võtnud teist suukaudset tsüklosporiini preparaati. Teie arst otsustab, kas viia teid üle sellele ravimile (Equoral želatiinist pehmekapslid).

• Kõik need ravimid sisaldavad toimeainena tsüklosporiini.
• Equoral’i erinevus seisneb selles, et tsüklosporiini ravimvormi on täiustatud. Equoral’is sisaldub tsüklosporiin imendub paremini vereringesse ning imendumine sõltub vähem ravimiga koos võetud toidust. See tähendab, et Equoral’i kasutamisel on tsüklosporiini tase teie veres ühtlasem.

Kui teie arst viib teid teiselt suukaudselt tsüklosporiinilt üle Equoral’ile:

• Ärge hakake taas võtma eelmist ravimit, kui arst ei ole seda soovitanud.
• Pärast üleminekut jälgib arst teid hoolikalt teatud aja jooksul. See on vajalik, sest tsüklosporiini imendumine verre on muutunud. Teie arst teeb kindlaks, et te saate õigeid annuseid, mis vastavad teie vajadustele.

• Teil võib esineda mõningaid kõrvaltoimeid. Sel juhul rääkige nendest oma arstile või apteekrile. Võimalik, et teie annust tuleb vähendada. Ärge kunagi vähendage ise oma annuseid, kui arst ei ole seda teile soovitanud.

Kui arst viib teid üle ühelt tsüklosporiini suukaudselt ravimvormilt teisele Kui üks tsüklosporiini suukaudne ravimvorm on vahetatud teise vastu:

• Arst jälgib teid teatud aja jooksul hoolikalt
• Teil võib esineda mõningaid kõrvaltoimeid. Sel juhul rääkige nendest oma arstile või apteekrile. Võimalik, et teie annust tuleb vähendada. Ärge kunagi vähendage ise oma annuseid, kui arst ei ole seda teile soovitanud.

Millal Equoral’i võtta Võtke Equoral’i iga päev samal kellaajal. See on väga tähtis, kui teile on tehtud siirdamine.

Kuidas Equoral’i võtta Ööpäevane annus tuleb alati jagada kaheks manustamiskorraks. Võtke kapsel blistrist välja. Neelake kapsel tervelt, koos veega.

Kui kaua Equoral’i võtta Teie arst ütleb teile, kui kaua te peate Equoral’i võtma. See sõltub sellest, kas te saate ravi pärast siirdamist või raske nahahaiguse, reumatoidartriidi, uveiidi või nefrootilise sündroomi tõttu. Raske lööbe korral kestab ravi tavaliselt 8 nädalat.

Jätkake Equoral’i võtmist nii kaua, kui arst on teile soovitanud.

Kui te ei tea, kui kaua Equoral’i võtta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Equoral’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate kogemata liiga palju ravimit, rääkige sellest otsekohe oma arstile või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Te võite vajada arstiabi.

Kui te unustate Equoral’i võtta

• Juhul kui te unustasite Equoral’i võtta, võtke see niipea kui see teile meenub. Kui aga on peaaegu aeg võtta järgmine annus, jätke vahelejäänud annus võtmata ning jätkake vastavalt raviskeemile.
• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Equoral’i võtmise Ärge lõpetage Equoral’i võtmist enne kui arst on seda teile soovitanud.

Jätkake Equoral’i võtmist ka siis, kui tunnete ennast tervena. Kui lõpetate Equoral’i võtmise, võib teil tekkida siirdatud elundi äratõukereaktsioon.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised Rääkige kohe oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

• Sarnaselt teistele immuunsüsteemi mõjutavatele ravimitele võib ka tsüklosporiin mõjutada teie organismi vastupanuvõimet infektsioonidele ning põhjustada kasvajate või teiste vähkide tekkimist, eeskätt nahal. Infektsiooninähtudeks võivad olla palavik ja kurguvalu.

• Nägemishäired, koordinatsioonihäired, kohmakus, mälukaotus, raskused rääkimisel või teiste kõnest arusaamisel, lihasnõrkus. Need nähud võivad viidata ajuinfektsioonile, mida nimetatakse progresseeruvaks multifokaalseks leukoentsefalopaatiaks.
• Ajuprobleemid, mille nähtudeks on krambid, segasus, düsorienteeritus, vähenenud reaktsioonivõime, isiksuse muutused, erutatus, unetus, nägemise muutused, pimedus, kooma, osaline või täielik halvatus, kaela jäikus, koordinatsioonihäire koos ebatavalise kõnehäirega või silmaliigutustega või ilma.
• Silmapõhja turse. Sellega võib kaasneda hägune nägemine. See võib mõjutada teie nägemist ka koljusisese rõhu suurenemise tõttu (healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon).
• Maksaprobleemid ja maksakahjustus, millega võivad, kuid ei pruugi kaasneda silmade ja naha kollaseks muutumine, iiveldus, isukaotus ja tume uriin.
• Neeruprobleemid, mistõttu võib oluliselt väheneda teie kehas tekkiva uriini hulk.
• Punaste vereliblede või vereliistakute vähesus. Nähtudeks on kahvatu nahk, väsimustunne, õhupuudus, tume uriin (see viitab punaste vereliblede lagunemisele), ilma selge põhjuseta tekkivad verevalumid ja veritsused, segasustunne, desorientatsioon (orienteerimatus ajas, kohas, enese isikus), tähelepanuvõime langus ja neeruprobleemid.

Muud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10st):

• Neeruhaigused
• Kõrge vererõhk
• Peavalu
• Keha rappumine, mis ei allu tahtele
• Liigne karvakasv näol ja kehal
• Lipiidide kõrge tase veres

Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raskekujuline, rääkige sellest oma arstile.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10st):

• Tõmblused (krambid)
• Maksaprobleemid
• Veresuhkru kõrge tase
• Väsimus
• Isukaotus
• Iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus
• Liigne karvakasv
• Akne, kuumahood
• Palavik
• Valgete vereliblede vähesus
• Tuimus või surin
• Lihasvalu, lihasspasmid
• Maohaavand
• Igemete koe vohamine, igemed katavad hambaid
• Kusihappe või kaaliumi kõrge tase veres, magneesiumi madal tase veres

Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raskekujuline, rääkige sellest oma arstile. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 10 inimesel 100st):

• Ajuhäirete sümptomid, sh järsud tõmblused, vaimne segasus, unetus, desorienteeritus, nägemishäired, teadvusetus, jäsemete nõrkus, liigutushäired
• Lööve
• Üldised tursed
• Kaalutõus
• Punaste vereliblede vähesus, vereliistakute vähesus veres, mis võib suurendada veritsuste riski

Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raskekujuline, rääkige sellest oma arstile.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 10 inimesel 1000st):

• Neuroloogilised probleemid, tuimus ja surin sõrmedes ja varvastes

• Kõhunäärme põletik ja tugev ülakõhuvalu
• Lihasnõrkus, lihasjõu kadumine, valud käte ja jalgade lihastes või mujal kehas
• Punaste vereliblede lagunemine koos neeruprobleemidega, sümptomiteks on näo, kõhu, käte ja/või jalgade paistetus, uriini hulga vähenemine, hingamisraskused, valu rinnus, tõmblused, teadvusetus
• Menstruaaltsükli muutused, rindade suurenemine meestel

Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raskekujuline, rääkige sellest oma arstile.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 10 inimesel 10 000st):

• Silmapõhja turse, millega võib kaasneda koljusisese rõhu tõus (healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon) ja nägemisehäired.

Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raskekujuline, rääkige sellest oma arstile.

Muud kõrvaltoimed, teadmata esinemissagedusega (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• Tõsised maksaprobleemid, millega võivad, kuid ei pruugi kaasneda silmade ja naha muutumine kollaseks, iiveldus, isukaotus, uriini muutumine tumedaks, näo, jalgade, käte ja/või kogu keha paistetus.
• Nahaalune veritsus või lillad laigud nahal, järsku tekkiv ilmse põhjuseta veritsus.
• Migreen või tugev peavalu, tihti koos iiveldusega (iiveldus, oksendamine) ja valgusetalumatusega.
• Jalgade ja jalalabade valu
• Kuulmiskahjustus

Kui mõni neist kõrvaltoimetest on raskekujuline, rääkige sellest oma arstile.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Lastel ja noorukitel ei ole oodata mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid, mis erineksid täiskasvanutel täheldatutest.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Equoral’i säilitada

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage Equoral’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Kui blister on avatud, võib tunda iseloomulikku lõhna. See on normaalne ja ei tähenda, et kapslid oleksid riknenud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Equoral sisaldab

• Toimeaine on tsüklosporiin.Üks pehmekapsel sisaldab 100 mg tsüklosporiini.
• Teised koostisosad on:

Kapsli sisu: veevaba etanool, polüglütserool-3-oleaat, polüglütserool-10-oleaat, makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat, alfatokoferool. Kapsli kest: želatiin, glütserool, sorbitooli lahus (mittekristalluv), pruun raudoksiid, titaandioksiid, glütsiin.

Kuidas Equoral välja näeb ja pakendi sisu Equoral 100 mg on pikliku kujuga helepruunid želatiinist pehmekapslid, suurusega 26 x 10 mm, mis sisaldavad kollakat kuni kollakaspruuni õlist vedelikku.

Pakendi suurus: üks pakend 50 kapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootja TEVA Czech Industries s.r.o. Ostravska 29 747 70 Opava-Komárov Tšehhi Vabariik

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel.: +372 6610801

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Equoral 100 mg, pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 100 mg tsüklosporiini. INN. Ciclosporinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kapsel sisaldab: 159,6 mg (18,8% v/v ehk 14,9% w/v) etanooli, 294,7 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, 28,7 mg mittekristalluvat sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Pikliku kujuga helepruun želatiinist pehmekapsel, suurusega 26 x 10 mm, mis sisaldab kollakat kuni kollakaspruuni õlist vedelikku.

Blisterpakendi avamisel võib olla tunda iseloomulikku lõhna.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Siirdamisega seotud näidustused

Elundite siirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast elundi siirdamist. Siiriku rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante. Luuüdi siirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast allogeenset luuüdi ja tüvirakkude siirdamist. Transplantaat-peremehe-vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi.

Siirdamisega mitteseotud näidustused

Endogeenne uveiit Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustava intermediaalse või posterioorse uveiidi ravi patsientidel, kellel konventsionaalne ravi on ebaõnnestunud või põhjustas vastuvõetavamatuid kõrvaltoimeid. Reetinat haaravate korduvate põletikuepisoodidega Behçet’i uveiidi ravi patsientidel, kellel puuduvad neuroloogilised leiud.

Nefrootiline sündroom

Steroidsõltuv ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest glomerulaarsetest haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit. Tsüklosporiini kasutatakse remissioonide indutseerimiseks ja säilitamiseks. Seda saab kasutada ka steroidindutseeritud remissiooni säilitamiseks, mis võimaldab steroidid ära jätta.

Reumatoidartriit Raskekujulise aktiivse reumatoidartriidi ravi

Psoriaas Raskekujulise psoriaasi ravi patsientidel, kelle puhul konventsionaalne ravi on sobimatu või ebaefektiivne.

Atoopiline dermatiit Tsüklosporiin on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientide raviks, kes vajavad süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Siin antud suukaudsete annuste vahemikud on mõeldud kasutamiseks üksnes üldiste ravijuhistena.

Equoral’i ööpäevane annus manustatakse jagatuna kaheks võrdseks annuseks ühtlaselt ööpäeva peale. Equoral’i on soovitatav manustada püsiva raviskeemi alusel, mis arvestab kellaaegade ja söögikordadega. Equoral’i tohib patsiendile määrata üksnes arst, kes omab kogemusi immunosupressiivse ravi ja/või organsiirdamise alal või lähedases koostöös sellise arstiga.

Siirdamine

Elundite siirdamine Equoral-ravi peab algama 12 tunni jooksul enne kirurgilist operatsiooni annusega 10 kuni 15 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Sellise ööpäevase annusega jätkub ravi 1 kuni 2 nädala jooksul pärast operatsiooni, hakates seda järk-järgult vähendama vastavalt tsüklosporiini väärtusele veres ja kohalike immunosupressant-ravi protokollide alusel, kuni jõutakse säilitusannuseni 2 kuni 6 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse samuti jagatuna kaheks annuseks. Kui Equoral’i manustatakse koos mõne teise immunosupressandiga (näiteks koos kortikosteroididega või osana 3- või 4-preparaadilisest raviskeemist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt ravi alustatakse annusega 3 kuni 6 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks). Luuüdi siirdamine Algannus manustatakse siirdamisele eelneval päeval. Enamikul juhtudel on soovitatav kasutada sel eesmärgil infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav intravenoosne annus on 3 kuni 5 mg/kg ööpäevas. Infusiooni jätkatakse samal annusetasemel vahetu siirdamisjärgse perioodi jooksul kuni kaks nädalat, enne kui patsient viiakse üle suukaudsele säilitusravile Equoral’i ööpäevase annusega ligikaudu 12,5 mg/kg, jagatuna kaheks annuseks. Säilitusannusega jätkatakse ravi vähemalt 3 kuu jooksul (kuid eelistatult 6 kuud), enne kui annust järkjärgult vähendatakse kuni ravi lõpetamiseni 1 aasta pärast siirdamist.

Kui Equoral’i kasutatakse ravi alustamisel, siis manustatakse soovitatav ööpäevane annus 12,5 kuni 15 mg/kg jagatuna kaheks annuseks, alustades siirdamisele eelneval päeval.

Seedetrakti häirete korral, millega võib kaasneda imendumise vähenemine, võib olla vajalik kasutada suuremaid Equoral’i annuseid või intravenoosset ravi.

Mõnel patsiendil tekib pärast tsüklosporiinravi ärajätmist GVHD (graft versus host disease, transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon), mis tavaliselt allub hästi ravi taasalustamisele. Sellisel juhul

manustatakse algul suukaudselt küllastusannus 10 kuni 12,5 mg/kg, seejärel manustatakse ööpäevased suukaudsed säilitusannused, mis varem andsid rahuldava tulemuse. Kerge kroonilise GVHD raviks kasutatakse Equoral’i väikseid annuseid.

Siirdamisega mitteseotud näidustused Kasutades Equoral’i ükskõik millisel kinnitatud siirdamisega mitteseotud näidustusel, tuleb lähtuda järgmistest üldreeglitest:

Enne ravi alustamist tuleb ravieelne neerufunktsiooni tase teha kindlaks vähemalt kahel määramisel. Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada arvestusliku glomerulaarfiltratsiooni (eGFR, estimated glomerular filtration rate) määramist MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) valemi abil. Lastel tuleb eGFR määramiseks kasutada vastavat valemit. Kuna Equoral võib kahjustada neerufunktsiooni, siis on hädavajalik neerufunktsiooni sageli kontrollida. Kui eGFR langeb ravieelsega võrreldes üle 25% rohkem kui ühel määramisel, tuleb Equoral’i annust vähendada 25% kuni 50% võrra. Kui eGFR langus ravieelsega võrreldes on suurem kui 35%, tuleb kaaluda Equoral’i annuse edasist vähendamist. Need soovitused kehtivad isegi juhul kui patsiendi väärtused jäävad endiselt labori normivahemikku. Kui ühe kuu jooksul pärast annuse vähendamist eGFR ei parane, tuleb ravi Equoral’iga lõpetada (vt lõik 4.4).

Nõutav on regulaarne vererõhu kontroll.

Enne ravi alustamist on nõutav määrata bilirubiin ja maksafunktsiooni parameetrid ning ravi ajal on soovitatav hoolikas jälgimine. Enne ravi ja perioodiliselt ravi ajal on soovitav määrata seerumis lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe sisaldus.

Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral võib olla asjakohane aeg-ajalt kontrollida tsüklosporiini taset veres, nt kui Equoral’i manustatakse koos toimeainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või juhul kui esineb ebatavaline kliiniline ravivastus (nt toime puudumine või suurenenud ravimi talumatus, nt neerufunktsiooni häire).

Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt arvestada, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on konsulteerida arstiga, kellel on kogemus tsüklosporiini kasutamisega. Ööpäevane koguannus ei tohi kunagi ületada 5 mg/kg, välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise sündroomiga lastel.

Säilitusraviks sobiv väikseim efektiivne ja hästi talutav annus tuleb määrata individuaalselt. Patsientidel, kellel määratud aja jooksul (vt allpool) ei saavutata piisavat ravivastust või kelle efektiivne annus ei vasta kehtivatele ravijuhistele, tuleb ravi Equoral’iga lõpetada.

Endogeenne uveiit Remissiooni indutseerimiseks on soovitatav algul manustada suukaudne annus 5 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks, kuni aktiivse uvea põletiku remissiooni saabumiseni ning nägemisteravuse paranemiseni. Rasketel juhtudel võib annust lühiajaliselt suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas.

Esialgse remissiooni saavutamiseks või silmapõletiku ägenemisega võitlemiseks võib lisada süsteemse kortikosteroidravi, kasutades prednisooni ööpäevaseid annuseid 0,2 kuni 0,6 mg/kg või sellega ekvivalentset ravi, kui Equoral’i monoteraapia ei võimalda saavutada piisavat kontrolli haiguse üle. 3 kuu pärast tuleb kortikosteroidi annuseid järk-järgult vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Säilitusravi puhul tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse tasemeni. Remissioonifaaside ajal ei tohi annus ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Enne immunosupressandi kasutamist tuleb välistada uveiidi infektsioosne etioloogia.

Nefrootiline sündroom

Remissiooni indutseerimiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus jagatuna kaheks suukaudseks annuseks.

Kui neerufunktsioon (arvestamata proteinuuriat) on normaalne, siis on ööpäevased annused järgmised:

• täiskasvanud: 5 mg/kg
• lapsed: 6 mg/kg.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei tohiks algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Patsientidel, kellel Equoral’i toime on ebapiisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel, on soovitatav manustada koos Equoral’iga väikeses annuses peroraalseid kortikosteroide.

Aeg paranemiseni võib kõikuda 3 kuust 6 kuuni, sõltuvalt glomerulopaatia tüübist. Kui patsiendi seisund ei parane selle aja jooksul, tuleb Equoral’i võtmine lõpetada.

Annuseid kohandatakse individuaalselt vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need ei tohi ületada täiskasvanutel 5 mg/kg ööpäevas ja lastel 6 mg/kg ööpäevas.

Säilitusravis vähendatakse annust järk-järgult kuni väikseima efektiivse kontsentratsioonini.

Reumatoidartriit Ravi esimese 6 nädala jooksul on soovitatavaks annuseks 3 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse suukaudselt jagatuna kaheks annuseks. Kui kliiniline efekt ei ole piisav, võib ööpäevast annust vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele järk-järgult suurendada, kuid mitte ületada annust 5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vajalik kuni 12-nädalane ravi Equoral’iga.

Säilitusravi annus tuleb tiitrida individuaalselt väikseima efektiivse kontsentratsioonini vastavalt patsiendi taluvusele.

Equoral’i võib manustada kombineeritult väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (MSPVAd) (vt lõik 4.4). Equoral’i saab kombineerida ka väikeseannuselise metotreksaadiga üks kord nädalas neil patsientidel, kellel ainult metotreksaadiga on saadud mitterahuldav ravivastus, kasutades algul Equoral’i annust 2,5 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks, võimalusega suurendada annuseid vastavalt patsiendi taluvusele.

Psoriaas Equoral-ravi tohib alustada arst, kes omab kogemust psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Selle seisundi mitmekesisuse tõttu peab ravi olema individuaalne. Soovitatav algannus remissiooni esilekutsumiseks on 2,5 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse suukaudselt jagatuna kaheks annuseks. Kui ühe kuu möödudes patsiendi seisund ei ole paranenud, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Patsientidel, kellel 6-nädalase ravi järel annusega 5 mg/kg ööpäevas ei saavutata psoriaatiliste lesioonide piisavat paranemist või kellel toimiv annus ei vasta kehtivatele ohutusnõuetele, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4). Algannus 5 mg/kg ööpäevas on õigustatud patsientide puhul, kelle seisund nõuab kiiret paranemist. Niipea, kui saavutatakse piisav ravitoime, tuleb Equoral ära jätta ning edasisi retsidiive ravitakse Equoral-raviga eelmisel korral efektiivseks osutunud annustes. Mõnedel patsientidel võib olla vajalik ka kestev säilitusravi.

Säilitusraviks peab kasutama individuaalselt tiitritud vähimat toimivat Equoral’i annust, mis ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Atoopiline dermatiit Equoral-ravi tohib alustada arst, kes omab kogemust atoopilise dermatiidi diagnoosimises ja ravis. Selle seisundi mitmekesisuse tõttu peab ravi olema individuaalne. Soovitatav annusevahemik on 2,5 kuni 5,0 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Kui algannus 2,5 mg/kg ööpäevas ei anna patsiendil kahe nädala jooksul soovitud tulemust, võib annust kiiresti suurendada

maksimaalse ööpäevase annuseni 5,0 mg/kg. Väga rasketel juhtudel on kiire ja adekvaatse kontrolli saavutamine haiguse üle tõenäolisem algannusega 5,0 mg/kg ööpäevas. Rahuldava ravivastuse saavutamisel tuleb annuseid järk-järgult vähendada ning kui patsiendi seisund seda võimaldab, Equoral-ravi lõpetada. Edasisi retsidiive ravitakse Equoral’i uute ravikuuridega.

Paranemiseks võib olla piisav 8-nädalane ravi, kuid ka kuni 1 aasta pikkune ravi on olnud efektiivne ja hästi talutav, tingimusel et peetakse kinni ravi jälgimise juhistest.

Üleminek algselt tsüklosporiini ravimvormilt Equoral’ile Olemasolevate andmete alusel võib väita, et pärast algselt tsüklosporiini ravimvormilt Equoral’ile 1:1 vahekorras üleminekut on tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldaval tasemel. Paljudel patsientidel võib aga esineda kõrgemaid tippkontsentratsioone (C ) ja suuremat ekspositsiooni toimeainele (AUC). Väikesel osal patsientidest on need muutused enam väljendunud ja võivad omada kliinilist tähendust. Lisaks sellele imendub tsüklosporiin Equoral’ist väiksemate erinevustega ning tsüklosporiini korrelatsioon minimaalsete kontsentratsioonide ja ekspositsiooniga (AUC) on selle ravimvormi puhul tugevam kui algse tsüklosporiini ravimvormi puhul. Kuna üleminekul algselt tsüklosporiini ravimvormilt Equoral’ile võib esineda tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemine, tuleb kinni pidada järgmistest reeglitest:

Siirdamise patsientidel alustatakse Equoral-ravi samades ööpäevastes annustes nagu eelnevalt kasutatud algne tsüklosporiini ravimvorm. Algul kontrollitakse tsüklosporiini minimaalset kontsentratsiooni täisveres 4 kuni 7 päeva jooksul pärast Equoral’ile üleminekut. Lisaks tuleb esimesel 2 üleminekujärgsel kuul jälgida kliinilise ohutuse parameetreid, nt neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid ületavad terapeutilist vahemikku ja/või kliinilise ohutuse parameetrid on halvenenud, tuleb annustamist sellele vastavalt kohandada.

Siirdamisega mitteseotud näidustusel ravi saavatel patsientidel alustatakse Equoral’iga samades annustes nagu eelnevalt kasutatud algne tsüklosporiini ravimvorm. Kaks korda, 4 ja 8 nädalat pärast üleminekut kontrollitakse neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui vererõhk ületab märkimisväärselt üleminekueelseid väärtusi või eGFR väärtus langeb rohkem kui 25% võrreldes väärtusega, mis mõõdeti enne algse tsüklosporiini ravimvormi ravi alustamist rohkem kui ühel määramisel, tuleb annust vähendada (vt ka „Täiendavad ettevaatusabinõud“ lõigus 4.4). Kui esineb ootamatu toksilisus või tsüklosporiini toime puudumine, tuleb jälgida ka minimaalseid kontsentratsioone veres.

Üleminek ühelt suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt teisele Üleminek ühelt suukaudselt tsüklosporiini ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sh tsüklosporiini taseme jälgimine veres siirdamise patsientide puhul. Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid Kõik näidustused Tsüklosporiini renaalne eliminatsioon on minimaalne ning neerukahjustus ei mõjuta oluliselt selle farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Nefrotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 4.8) on siiski soovitatav neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Siirdamisega mitteseotud näidustused Jättes välja nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, kes on erandiks, ei tohiks neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt lõik 4.4 alalõik täiendavate ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel). Nefrootilise sündroomiga, neerufunktsiooni kahjustusega patsientide algannus ei tohi ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid Tsüklosporiini metabolism maksas on ulatuslik. Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud ligikaudu 2- kuni 3-kordset tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik vähendada annuseid, et säilitada veres tsüklosporiini tasemeid

soovitatavas sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning on soovitatav jälgida tsüklosporiini tasemeid veres, kuni on saavutatud stabiilne kontsentratsioon.

Laste vanuserühm Kliinilisi uuringuid on läbi viidud lastega, kes on vähemalt 1-aastased. Mitmetes uuringutes vajasid ja talusid lapspatsiendid tsüklosporiini suuremaid annuseid kg/kehakaalu kohta kui täiskasvanutel kasutatavad annused.

Equoral’i kasutamist lastel teistel siirdamisega mitteseotud näidustustel kui nefrootiline sündroom ei saa soovitada (vt lõik 4.4).

Eakate vanuserühm (65-aastased ja vanemad) Equoral’i kasutamisega eakatel on vähe kogemusi.

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes tsüklosporiiniga oli 65-aastastel ja vanematel patsientidel suurem tõenäosus süstoolse hüpertensiooni tekkimiseks hüpertensiooni ravi foonil ja suurem tõenäosus seerumi kreatiniinisisalduse tõusuks ≥50% üle baasväärtuse pärast 3- kuni 4-kuulist ravi.

Eakale patsiendile annuse valimisel tuleb olla ettevaatlik, alustades tavaliselt annustamisvahemiku alumiselt piirilt, arvestades sagedasema maksa-, neeru- ja südamefunktsiooni langusega, kaasuvate haigustega ning teiste ravimite samaaegse kasutamisega ning suurema vastuvõtlikkusega infektsioonide suhtes.

Manustamisviis Suukaudne Equoral kapslid neelatakse tervelt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kombinatsioon preparaatidega, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

Kombinatsioon ravimitega, mis on substraadiks paljude ravimite väljavoolu transporterile P- glükoproteiinile (P-gp) või orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ja mille kontsentratsioonide suurenemine plasmas on seotud tõsiste ja/või eluohtlike sündmustega: nt bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik järelevalve Equoral’i tohib määrata ainult arst, kellel on küllalt kogemusi immunosupressiivse ravi läbiviimisel ning kellel on võimalused patsiendi hoolikaks jälgimiseks, sh regulaarseks üldiseks füüsiliseks läbivaatuseks, vererõhu mõõtmiseks ning laboratoorsete ohutusparameetrite määramiseks. Pärast siirdamist peab patsiendi ravi toimuma keskuses, kus on olemas vajalikud laboriseadmed ning teised meditsiinilised vahendid. Arstile, kes hakkab läbi viima säilitusravi, tuleb anda patsiendi jälgimiseks täpne informatsioon.

Lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad Sarnaselt teistele immunosupressantidele suurendab ka tsüklosporiin lümfoomide jt pahaloomuliste kasvajate tekkeriski, peamiselt nahal. Suurenenud risk näib olevat seotud pigem immunosupressiooni määraga ja kestusega kui mingi spetsiifilise toimeaine kasutamisega.

Raviskeemi, mis sisaldab mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini), tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega, kuna see võib viia lümfoproliferatiivsete häireteni ja kõvade elundite kasvajateni, millest mõned on lõppenud surmaga.

Arvestades potentsiaalse pahaloomulisuse riskiga nahale, tuleb Equoral’i saavatele patsientidele, eriti juhul kui neil ravitakse psoriaasi või atoopilist dermatiiti, soovitada vältida liigset kaitseta päikese käes viibimist ja nad ei tohiks saada samaaegset ultraviolett B kiiritusravi ega PUVA fototeraapiat.

Infektsioonid Sarnaselt teistele immunosupressantidele soodustab ka tsüklosporiin paljude bakteriaalsete, seen-, parasiit- ja viirusinfektsioonide arenemist, sageli on tegemist oportunistlike patogeenidega.

Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusinfektsioonide ägenemist, mis võib viia polüoomiviiruse poolt põhjustatud nefropaatiani (PVAN, Polyomavirus associated nephropathy), eeskätt BK viirus-nefropaatiani (BKVN, BK virus nephropathy), või JC viiruse poolt põhjustatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiani (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy). Need seisundid on tihti seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ja neid tuleb arvesse võtta neerufunktsiooni halvenemise või neuroloogiliste sümptomitega immunosupressiooniga patsientide diferentsiaaldiagnostikas. Teatatud on tõsistest ja/või surmaga lõppenud juhtudest. Efektiivset ennetavat ja ravistrateegiat tuleb rakendada eeskätt pikaajalist immunosupressiivset mitme ravimiga ravi saavate patsientide puhul.

Neerutoksilisus Equoral-ravi ajal võib esineda sagedane, potentsiaalselt tõsine tüsistus - seerumi kreatiniini- ja uureasisaldusse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja algselt pöörduvad, alludes tavaliselt annuse vähendamisele. Pikaajalise ravi korral võivad mõnedel patsientidel tekkida struktuursed muutused neerukoes (nt interstitsiaalne fibroos), mida neerusiirikuga patsientidel tuleb eristada kroonilise äratõukereaktsiooni poolt põhjustatud muutustest. Seetõttu on kõnealuse näidustuse korral nõutav sage neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Maksatoksilisus Sõltuvalt annusest võib Equoral põhjustada vere bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse pöörduvat tõusu (vt lõik 4.8). Tsüklosporiinravi saanud patsientide kohta on nii spontaanseid kui järelepärimisel saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse kohta, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus. Enamus teateid on saadud patsientide kohta, kellel oli oluline kaasnev haigus, olemasolev seisund või muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnedel juhtudel, enamasti siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.8). Nõutav on maksafunktsiooni hindamiseks kasutatavate näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete korral võib olla hädavajalik annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eakate vanuserühm (65-aastased ja vanemad) Neerufunktsiooni tuleb eriti hoolikalt jälgida eakatel patsientidel.

Tsüklosporiini taseme jälgimine (vt lõik 4.2) Kui Equoral’i kasutatakse siirdamise patsientidel, on üheks tähtsaks ohutusabinõuks tsüklosporiini taseme rutiinne määramine veres. Tsüklosporiini taseme jälgimiseks täisveres on eelistatud spetsiifiline monoklonaalse antikeha meetod (lähteravimi mõõtmine), samuti võib kasutada kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (high-performance liquid chromatography) HPLC meetodit, mille abil mõõdetakse samuti lähteühendi taset. Kui analüüsiks kasutatakse seerumit või plasmat, tuleb järgida standardset separatsiooni protokolli (aeg ja temperatuur).

Maksasiirikuga patsientide jälgimise alustamisel tuleb kasutada ühte neist spetsiifilistest monoklonaalse antikeha meetoditest või teostada paralleelselt määramisi nii spetsiifilise monoklonaalse antikehaga kui ka mittespetsiifilise monoklonaalse antikehaga, et kindlustada annustamine, mis pakub piisavat immunosupressiooni.

Ka mitte-siirdamise patsientidel on mõnikord soovitatav määrata tsüklosporiini taset veres, nt kui Equoral’i manustatakse koos toimeainetega, mis võivad muuta tsüklosporiini farmakokineetikat või

kui kliiniline ravivastus ei ole tavapärane (nt toime puudumine või suurenenud talumatus ravimi suhtes nagu neerufunktsiooni häire).

Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on vaid üks paljudest teguritest, mis mõjutavad patsiendi kliinilist staatust. Seetõttu tuleb tulemusi rakendada ainult ühe juhisena annustamisel koos teiste kliiniliste ja laboratoorsete näitajatega.

Hüpertensioon Equoral-ravi ajal on vajalik regulaarselt jälgida vererõhu väärtusi. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat ravi. Eelistada tuleks antihüpertensiivseid ravimeid, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiini (vt lõik 4.5).

Vere lipiididesisalduse suurenemine On teatatud, et tsüklosporiin põhjustab vere lipiidisisalduse kerget pöörduvat suurenemist. Sel põhjusel on soovitatav enne ravi alustamist ja pärast ühekuulist ravi määrata vere lipiididesisaldust. Kui vere lipiidisisaldus suureneb, on vajalik kaaluda dieedis rasvade piiramist ja vajadusel ka annuse vähendamist.

Hüperkaleemia Tsüklosporiin suurendab hüperkaleemia tekkeriski, seda eeskätt neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Samuti on nõutav ettevaatus, kui tsüklosporiini manustatakse koos kaaliumi säästvate ravimitega (nt kaaliumi säästvate diureetikumide, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistidega) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti kaaliumirikkal dieedil patsientidele. Sellistel juhtudel on soovitav jälgida kaaliumi taset.

Hüpomagneseemia Tsüklosporiin võib suurendada magneesiumi eritumist, mis võib viia sümptomaatilise hüpomagneseemiani, eriti peritransplantatsiooni perioodil. Seetõttu on peritransplantatsiooni perioodil soovitatav kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti juhul kui patsiendil esineb neuroloogilisi sümptomeid/nähtusid. Vajadusel võib manustada magneesiumilisandeid.

Hüperurikeemia Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel on nõutav ettevaatus.

Nõrgestatud elusvaktsiinid Tsüklosporiinravi jooksul võib vaktsineerimise efektiivsus võib väheneda. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Koostoimed Ettevaatus on vajalik tsüklosporiini manustamisel koos ainetega, mis oluliselt suurendavad või vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas, inhibeerides või indutseerides CYP3A4 ja/või P- glükoproteiini (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad tsüklosporiini tasemeid või millel on tsüklosporiiniga nefrotoksiline sünergia, tuleb patsienti jälgida neerutoksilisuse suhtes (vt lõik 4.5). Patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla vere tsüklosporiinisisalduse jälgimine ja tsüklosporiini annuse kohandamine.

Tsüklosporiini samaaegsest manustamisest koos takroliimusega tuleb hoiduda (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin on inhibiitoriks CYP3A4-le, paljude ravimite väljavoolu transporterile P- glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada plasmatasemeid samaaegsel manustamisel ravimitega, mis on nende ensüümide ja/või transporterite substraadiks. Tsüklosporiini manustamisel nende ravimitega tuleb olla ettevaatlik või hoiduda samaaegsest manustamisest (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin suurendab ekspositsiooni HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele (statiinidele). Samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga tuleb vähendada statiinide annuseid ning teatud statiinide samaaegset kasutamist tuleb vältida, lähtudes

teabest nende ravimite dokumentatsioonis. Statiinravi tuleb ajutiselt ära jätta või lõpetada patsientidel, kellel esineb müopaatia nähtusid ja sümptomeid või kellel on riskitegureid, mis loovad eelsoodumuse raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkuse) tekkeks sekundaarselt rabdomüolüüsile (vt lõik 4.5)

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini samaaegsel manustamisel suurenes lerkanidipiini AUC kolmekordselt ja tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb hoiduda tsüklosporiini ja lerkanidipiini kombinatsiooni üheaegsest kasutamisest. Manustades tsüklosporiini 3 tundi pärast lerkanidipiini, jäi lerkanidipiini AUC muutumatuks, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Seetõttu tuleb antud kombinatsiooni manustada ettevaatusega ja vähemalt 3-tunnise intervalliga.

Täiendavad ettevaatusabinõud Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral Tsüklosporiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on neerufunktsiooni kahjustus (välja arvatud nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatud neerukahjustuse aste), ravile allumatu hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või mistahes liiki pahaloomuline kasvaja.

Enne ravi alustamist peab ravieelne neerufunktsioon olema usaldusväärselt kindlaks määratud vähemalt kahel korral määratud eGFR väärtuse kaudu. Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal sageli kontrollida, et muuta vajadusel annuseid (vt lõik 4.2).

Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral Equoral’i tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on neuroloogiline Behcet’i sündroom. Selliste patsientide puhul tuleb hoolikalt jälgida neuroloogilist staatust.

Equoral’i kasutamise kohta endogeense uveiidiga lastel on vähe kogemusi.

Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral Ravieelselt mittenormipärase neerufunktsiooniga patsientidel alustakse ravi annustega 2,5 mg/kg ööpäevas ja nende seisundit jälgitakse ülihoolikalt.

Mõnedel patsientidel võib olla raske kindlaks teha Equoral’i poolt põhjustatud neerukahjustust, sest muutused võivad olla tingitud nefrootilisest südroomist endast. See selgitab, miks harvadel juhtudel on Equoral’iga seotud neerukoe muutusi täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta. Patsientidel, kellel Equoral-ravi on kestnud üle 1 aasta, tuleb steroidsõltuva minimaalsete muutustega nefropaatia korral kaaluda neerubiopsiat.

Haigetel, kellel esines nefrootiline sündroom ja keda raviti immunosupressiivsete ravimitega (sh tsüklosporiin), on mõnikord tekkinud maligniseerumine (sh Hodgkini lümfoom). Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral Pärast 6-kuulist ravi tuleb neerufunktsiooni hinnata iga 4 kuni 8 nädala tagant sõltuvalt haiguse stabiilsusest, teistest kasutatavatest ravimitest ja teistest haigustest. Sagedasemad kontrollid on vajalikud Equoral’i annuse suurendamisel või paralleelse ravi alustamisel MSPVAga või viimaste annuse suurendamisel.

Equoral’i manustamise lõpetamine võib olla vajalik ka juhul kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu sobivale ravile.

Sarnaselt teistele pikaajaliste immunosupressiivsetele ravidele tuleb meeles pidada suurenenud ohtu lümfoproliferatiivsete muutuste tekkeks. Eriline ettevaatus on vajalik Equoral’i kombineerimisel metotreksaadiga, sest need ravimid omavad nefrotoksilist sünergiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral Equoral-ravi lõpetamine on soovitatav juhul kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu sobivale ravile.

Eakate patsientide ravi on mõeldav üksnes puuet põhjustava psoriaasi korral ning neil tuleb erilise hoolega jälgida neerufunktsiooni.

Equoral’i kasutamise kohta psoriaasiga lastel on väga vähe kogemusi.

On täheldatud, et psoriaasihaigetel, kes saavad tsüklosporiini, nagu konventsionaalset ravi saavatel haigetelgi, võivad tekkida pahaloomulised kasvajad (eriti nahakasvajad). Psoriaasile ebatüüpiliste nahakahjustuste korral, mil kahtlustatakse pahaloomulisust või selle eelseisundit, tuleb enne tsüklosporiinravi alustamist teha biopsiauuring. Naha maliigsete ja prekantseroossete muutustega haigetel võib tsüklosporiini kasutada vaid pärast nahakahjustuste ravi või juhul, kui puudub mõne teise efektiivse ravi valikuvõimalus.

Mõnedel psoriaasiga patsientidel, kes said ravi Equoral’iga, kirjeldati lümfoproliferatiivseid häireid, mis siiski näitasid soodsat reaktsiooni ravi kohesele katkestamisele.

Equoral’i kasutamise ajal tuleb vältida ultraviolett B kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral Equoral-ravi lõpetamine võib olla vajalik juhul kui ravi ajal tekkinud hüpertensioon ei allu sobivale ravile.

Equoral’i kasutamise kohta atoopilise dermatiidiga lastel on väga vähe kogemusi.

Eakate patsientide ravi on mõeldav üksnes puuet põhjustava atoopilise dermatiidi korral ning neil tuleb erilise hoolega jälgida neerufunktsiooni.

Healoomuline lümfadenopaatia on sageli seotud atoopilise dermatiidi nähtudega, mis võib iseeneslikult või ravi käigus taanduda.

Tsüklosporiin-ravi käigus täheldatud lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida.

Kui lümfadenopaatia ei taandu ravi käigus vaatamata haiguse positiivsele dünaamikale, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoom.

Enne Equoral-ravi alustamist peavad manifestsed Herpes simplex- ja Herpes zoster-infektsioonid olema paranenud, kuid need ei ole tingimata põhjuseks katkestada ravi, kui need tekivad ravi jooksul, välja arvatud juhul kui tegemist on raskekujulise haigestumisega.

Staphylococcus aureus-infektsioonid nahal ei ole absoluutseks Equoral-ravi vastunäidustuseks, kuid neid tuleb kontrolli all hoida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Erütromütsiini suukaudset kasutamist tuleb vältida, kuna on teada, et see võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni tõusu veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel tuleb selle samaaegsel kasutamisel jälgida hoolikalt vere tsüklosporiini taset ja neerufunktsiooni ning tsükloporiini kõrvaltoimete tunnuste esinemist. Equoral’i kasutamise ajal tuleb vältida ultraviolett B kiirgust või PUVA fotokemoteraapiat.

Kasutamine lastel transplantatsiooniga mitteseotud näidustustel Puudub piisav kogemus Equoral’i kasutamisega alla 16-aastastel lastel (välja arvatud nefrootiline sündroom). Ravimi kasutamist alla 16-aastastel lastel muudel siirdamisega mitteseotud näidustustel kui nefrootiline sündroom ei saa soovitada.

Oluline teave abiainete kohta Equoral kapslid sisaldavad sorbitooli, mistõttu päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Equoral kapslid sisaldavad makrogoolglütseroolhüdroksüstearaati, mis võib põhjustada maoärritust ja kõhulahtisust. Equoral kapslid sisaldavad 18,8% v/v etanooli. 500 mg Equoral’i annus sisaldab 798 mg etanooli, mis vastab ligikaudu 20 ml õllele (5%) või 8,3 ml veinile (12%). See võib olla kahjulik alkohoolikutest patsientidele ning sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, maksahaigusega või epilepsiaga patsientide puhul ning juhul kui ravimit manustatakse lapsele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed teiste ravimitega Paljudest ravimitest, mille puhul on teatatud koostoimetest tsüklosporiiniga, on alljärgnevalt loetletud need, mille puhul koostoimed on piisavalt tõestatud ja millel on kliiniline toime.

Mitmed ained kas suurendavad või langetavad teadaolevalt tsüklosporiini sisaldust plasmas või täisveres, tavaliselt inhibeerides või indutseerides ensüüme, mis osalevad tsüklosporiini metabolismis, eriti CYP3A4.

Tsüklosporiin on inhibiitoriks CYP3A4, paljude ravimite väljavoolu transportvalgule P- glükoproteiinile ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada samaaegselt manustatud ravimite plasmatasemeid, kui need on mainitud ensüümi/transporterite substraadiks.

Ravimid, mis võivad suurendada või vähendada tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamise patsientidel on nõutav sageli määrata tsüklosporiini tasemeid ja vajadusel kohandada tsüklosporiini annuseid, eeskätt samaaegselt kasutatavate ravimitega ravi alustamisel või lõpetamisel. Mitte-siirdamise patsientidel on seos veretaseme ja kliiniliste toimete vahel vähem selge. Kui samaaegselt manustatakse ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad tsüklosporiini taset, võib veres ravimi sisalduse määramisest kasulikum olla hoopis sagedane neerufunktsiooni kontrollimine ja hoolikas jälgimine tsüklosporiini kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiini sisaldust Eeldatavasti langetavad tsüklosporiini tasemeid kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini indutseerijad. Tsüklosporiini taset langetavad ravimid on näiteks: barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin, naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistat, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan.

Naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid ravimeid ei tohi kasutada koos Equoral’iga, sest on risk tsüklosporiini taseme languseks veres koos toime vähenemisega (vt lõik 4.3).

Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Samaaegsel manustamisel tuleb tsüklosporiini annuseid suurendada 3 kuni 5 korda. Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset biosaadavust ja vajalik on suurendada tsüklosporiini annust 50% või üle minna intravenoossele manustamisele.

Ravimid, mis suurendavad tsüklosporiini sisaldust Eeldatavasti tõstavad tsüklosporiini sisaldust kõik CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeerijad. Näiteks nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed rasestumisvastased pillid, metüülprednisoloon (suurtes annustes), allopurinool, sapphape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon.

Makroliidantibiootikumid: erütromütsiin suurendab tsüklosporiini ekspositsiooni 4 kuni 7 korda, mis mõnikord põhjustab nefrotoksilisust. Klaritromütsiini puhul on teatatud, et see kahekordistab tsüklosporiini ekspositsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20%.

Asoolitüüpi antibiootikumid: ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad suurendada tsüklosporiini sisaldust rohkem kui kahekordselt.

Verapamiil suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni veres 2 kuni 3 kordselt.

Telapreviiri samaaegsel manustamisel suureneb tsüklosporiini annus-normaliseeritud ekspositsioon (AUC) ligikaudu 4,64 korda.

Amiodaroon suurendab oluliselt plasma tsüklosporiinisisaldust ja samal ajal ka seerumi kreatiniinisisaldust. See koostoime võib esineda pikka aega pärast amiodarooni ärajätmist, kuna ravimil on väga pikk poolväärtusaeg (umbes 50 päeva).

On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni veres ligikaudu 50% võrra.

Diltiaseem (annuses 90 mg ööpäevas) suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni plasmas kuni 50% Imatiniib suurendab tsüklosporiini ekspositsiooni ja C ligikaudu 20%. Kannabidiool (P-gp inhibiitor): On teatatud kaltsineuriini inhibiitori sisalduse suurenemisest veres samaaegsel kasutamisel kannabidiooliga. See koostoime võib tekkida soole P-glükoproteiini väljavoolu inhibeerimise tõttu, mis suurendab kaltsineuriini inhibiitori biosaadavust. Seetõttu tuleb tsüklosporiini ja kannabidiooli samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik, jälgides hoolikalt kõrvalnähte. Siiriku retsipientidel tuleb jälgida tsüklosporiini minimaalset kontsentratsiooni täisveres ja vajadusel kohandada tsüklosporiini annust. Siirdamisega mitteseotud näidustusega patsientidel tuleb kaaluda tsüklosporiinisisalduse jälgimist ja vajadusel annuse kohandamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Koostoimed toiduga On teatatud, et samaaegne greibi või greibimahla tarvitamine suurendab tsüklosporiini biosaadavust.

Kombinatsioonid, mis suurendavad tsüklosporiini nefrotoksilisust Tsüklosporiini kasutamisel koos teiste toimeainetega, millel on nefrotoksiline sünergia, tuleb olla ettevaatlik. Siia kuuluvad: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (pluss sulfametoksasool), fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat), MSPVAd (sh diklofenak, naprokseen, sulindak), melfalaan, histamiin H2- retseptori antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel ravimiga, mis võib põhjustada nefrotoksilisuse suurenemist, tuleb teostada hoolikat neerufunktsiooni jälgimist. Kui tekib märkimisväärne neerufunktsiooni kahjustus, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi.

Tuleb hoiduda tsüklosporiini ja takroliimuse kombinatsiooni kasutamisest, sest sellega kaasnevad nefrotoksilisuse risk ja CYP3A4 ja/või P-gp farmakokineetilised koostoimed (vt lõik 4.4). Otsese viirusevastase toimega ravimite mõju Ravi ajal otsese viirusevastase toimega ravimitega võivad muutused maksafunktsioonis mõjutada tsüklosporiini farmakokineetikat tulenevalt C-hepatiidi viiruse (HCV) kliirensist. Jätkuva efektiivsuse tagamiseks on vajalik hoolikas jälgimine ja tsüklosporiini annuse võimalik kohandamine.

Tsüklosporiini mõju teistele ravimitele Tsüklosporiin on inhibiitoriks CYP3A4-le, paljude ravimite väljavoolu transporterile P- glükoproteiinile (P-gp) ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP). Tsüklosporiini samaaegne manustamine ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadiks, võib suurendada veres kaasnevate ravimite taset, mis on selle ensüümi ja/või transporterite substraadiks.

Alljärgnevalt on loetletud mõned näited: Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinide) ja etoposiidi kliirensit. Kui neid ravimeid kasutatakse samaaegselt tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et võimaldada ravimite toksilisuse ilmingute varajast avastamist, millele järgneb nende ravimite annuse vähendamine või ravi lõpetamine. Samaaegsel manustamisel tsüklosporiiniga tuleb vähendada statiinide annuseid ning tuleb hoiduda teatud statiinide samaaegsest kasutamisest vastavalt statiini dokumentatsioonis olevatele soovitustele. Tavapäraselt kasutatavate statiinide ekspositsiooni muutused tsüklosporiini toimel on esitatud tabelis 1. Statiinravi tuleb ajutiselt peatada või lõpetada, kui patsiendil esineb müopaatia nähtusid või sümptomeid või kui esineb riskitegureid,

mis loovad eelsoodumuse raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkuse) tekkimiseks sekundaarselt rabdomüolüüsile.

Tabel 1 Kokkuvõte tavapäraselt kasutatavate statiinide ekspositsioonide muutustest tsüklosporiini toimel

Statiin Olemasolevad Muutus kordades Atorvastatiin 10…80 mg 8…10 Simvastatiin 10…80 mg 6…8 Fluvastatiin 20…80 mg 2…4 Lovastatiin 20…40 mg 5…8 Pravastatiin 20…80 mg 5…10 Rosuvastatiin 5…40 mg 5…10 Pitavastatiin 1…4 mg 4…6

Tsüklosporiini manustamisel koos lerkanidipiiniga on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Pärast tsüklosporiini manustamist koos aliskireeniga, mis on P-gp substraat, suurenes aliskireeni C ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Tsüklosporiini farmakokineetiline profiil aga oluliselt ei muutunud. Tsüklosporiini ei ole soovitatav manustada koos aliskireeniga (vt lõik 4.3). Dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine ei ole soovitatav tsüklosporiini P-gp-d inhibeeriva aktiivsuse tõttu (vt lõik 4.3).

Nifedipiini samaaegne manustamine tsüklosporiiniga võib suurendada igemete hüperplaasia ulatust võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini manustamisel.

On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegne kasutamine viib diklofenaki biosaadavuse märkimisväärse tõusuni, mille võimalikuks tagajärjeks on mööduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse tõus on kõige tõenäolisemalt põhjustatud esmase maksapassaaži vähenemisest. Kui koos tsüklosporiiniga manustatakse MSPVAsid, millel on väike esmase maksapassaaži toime (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole oodata mingit tõusu nende biosaadavuses.

Uuringutes, kus kasutati everoliimust või siroliimust kombinatsioonis täisannuses tsüklosporiini mikroemulsiooniga, täheldati kreatiniini sisalduse tõusu seerumis. See toime oli sageli pöörduv pärast tsüklosporiini annuse vähendamist. Everoliimus ja siroliimus omasid vaid väikest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegne manustamine suurendab oluliselt everoliimuse ja siroliimuse taset veres.

Samaaegsel kasutamisel kaaliumi sisaldavate ravimite (nt kaaliumisäästvate diureetikumide, AKE inhibiitorite, angiotensiin II antagonistide) või kaaliumi sisaldavate ravimitega on nõutav ettevaatus, sest need võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset tõusu (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin võib suurendada plasmas repagliniidi sisaldust ja seeläbi suurendada hüpoglükeemia riski.

Tervetele vabatahtlikele manustatud bosentaan ja tsüklosporiin suurendasid bosentaani ekspositsiooni mitmekordselt ning tsüklosporiini ekspositsioon vähenes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani ei ole soovitatav manustada samaaegselt (vt eespool alalõik „Ravimid, mis vähendavad tsüklosporiini sisaldust“ ja lõik 4.3). Ambrisentaani korduvate annuste ja tsüklosporiini manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas ligikaudu 2-kordse ambrisentaani ekspositsiooni tõusu, samas kui tsüklosporiini ekspositsiooni tõus oli marginaalne (ligikaudu 10%).

Onkoloogilistel patsientidel täheldati olulist antratsükliinantibiootikumide (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ekspositsiooni suurenemist pärast antratsükliinantibiootikumide intravenoosset manustamist tsüklosporiini väga suurte annustega samal ajal.

Tsüklosporiinravi ajal võivad vaktsineerimised olla vähem efektiivsed ning nõrgestatud elusvaktsiine ei tohi kasutada.

Teiste ravimite kontsentratsiooni langetavad koostoimed Tsüklosporiini ja mükofenolaatnaatriumi või mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel siirdamispatsientidele võib mükofenoolhappe keskmine kontsentratsioon langeda 20...50% võrreldes teiste immunosupressantidega. Seda tuleb arvesse võtta eriti nendel juhtudel, kui tsüklosporiinravi katkestatakse või lõpetatakse.

Tsüklosporiini üksikannuse (200 mg või 600 mg) manustamine koos eltrombopaagi üksikannusega (50 mg) langetas eltrombopaagi plasma AUC 18...24% võrra ning C 25...39% võrra. Eltrombopaagi annuse kohandamine ravi jooksul, arvestades patsiendi trombotsüütide arvu, on lubatud. Trombotsüütide arvu tuleb kontrollida vähemalt üks kord nädalas kahe kuni kolme nädala jooksul, kui eltrombopaagi manustatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vajalik eltrombopaagi annuse suurendamine. Laste vanuserühm Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tsüklosporiini ravi saavatel rasedatel naistel ei ole adekvaatseid või hästikontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Turuletulekujärgse kogemusena on mõõdukal hulgal andmeid tsüklosporiini kasutavate rasedate patsientide kohta, sealhulgas andmed siirdamisregistritest ja kirjandusallikad, millest enamus juhtudest on siirdamispatsientide kohta. Rasedatel, kes saavad immunosupressiivset ravi pärast siirdamist, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, on enneaegse sünnituse (< 37 nädalat) risk.

Tsüklosporiini embrüofetaalse arengu (EFD) uuringutes rottidel ja küülikutel on ilmnenud embrüofetaalset toksilisust väiksemate annuste juures kui maksimaalne inimesele soovitatav annus, mis on arvutatud vastavalt kehapindalale (vt lõik 5.3). Equoral’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu emale õigustab potentsiaalset riski lootele. Rasedate naiste puhul tuleb arvestada ka Equoral’i ravimvormi koostisse kuuluva etanooli kogusega (vt lõik 4.4).

Riikliku siirdamise rasedusregistri andmete kohaselt oli tsüklosporiini saavate naissoost siirdamispatsientide seas rasedusjuhte siirdatud neeruga (482), maksaga (97) ja südamega (43). Andmete kohaselt oli rasestumine edukas ja elussündide määr 76%, 76,9% ja 64% vastavalt neeru-, maksa- ja südamesiirikuga patsientidel. Enneaegsest sünnitusest (< 37 nädalat) teatati 52% neeru-, 35% maksa- ja 35% südamesiirikuga patsientidel.

Teadaolevalt on raseduse katkemiste ja suurte sünnidefektide esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud määradega. Tsüklosporiini võimalikku otsest mõju ema hüpertensioonile, preeklampsiale, infektsioonidele või diabeedile ei saa välistada, võttes arvesse registritele ja turuletulekujärgsetele ohutusaruannetele omaseid piiranguid.

Intrauteriinselt tsüklosporiinile eksponeeritud laste kohta on piiratud arvul andmeid kuni vanuseni ligikaudu 7 aastat. Nendel lastel olid neerufunktsioon ja vererõhk normaalsed.

Imetamine

Tsüklosporiin eritub rinnapiima tavaliselt väikestes kogustes, kuid emapiima sisaldus võib erineda. Kui ema vere tsüklosporiinisisaldus on tüüpiline, ei saa rinnapiimatoidul imik tavaliselt rohkem kui ligikaudu 2% ema kehamassile kohandatud annusest. Enamikul rinnapiimatoidul imikutel ei olnud tsüklosporiin veres tuvastatav, kuid mõnel juhul oli veres mõõdetud sisaldus vahemikus tuvastatav kuni terapeutiline, isegi kui tsüklosporiinisisaldus piimas oli väike. Rinnaga toidetavate imikute järelkontroll ei ole tuvastanud kahjulikku mõju, kuid isegi väikeste kokkupuutekoguste pikaajalised riskid ei ole veel teada. Tsüklosporiini ei soovitata kasutada imetamise ajal, sest see võib põhjustada imikul kõrvaltoimeid.

Fertiilsus Equral’i mõju kohta inimese viljakusele on andmed piiratud (vt lõik 5.3). Isastel ja emastel rottidel kuni 15 mg/kg/ööpäevas (vähem kui maksimaalne inimesele soovitatav annus vastavalt kehapindalale) ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsüklosporiin võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid (vt lõik 4.8). Tsüklosporiin võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mootorsõiduki juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Uuringuid Equoral’i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Põhilised kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes ja mida seostati tsüklosporiini manustamisega, olid neerufunktsiooni häire, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine.

Paljud tsüklosporiinraviga seostatud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiliselt samasugune; esinevad siiski erinevused esinemissageduses ja raskuses. Pärast siirdamist on kõrvaltoimed sagedasemad ja tõsisemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel, mis on tingitud siirdamisjärgse ravi suurematest algannustest ja vajadusest pikema kestusega säilitusravi järele.

Pärast intravenoosset manustamist on täheldatud ka anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Infektsioonid ja infestatsioonid Patsientidel, kes saavad immunosupressiivset ravi (sh tsüklosporiin ja tsüklosporiini sisaldavad raviskeemid), on suurem risk infektsioonide tekkimiseks (viiruslikud, bakteriaalsed, seen- ja parasiitnakkused) (vt lõik 4.4). Võib esineda nii generaliseerunud kui lokaliseerunud infektsioone. Ka olemasolevad infektsioonid võivad süveneda ja polüoomiviirusinfektsioonide aktiveerumine võib viia polüoomiviirusest tingitud nefropaatia (PVAN) või JC viirusest tingitud progresseeruva multifokaalse leukopaatiani (PML). On teatatud tõsistest ja/või surmaga lõppenud juhtudest. Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi (sh tsüklosporiin või tsüklosporiini sisaldavad raviskeemid) saavatel patsientidel on suurem risk lümfoomide ja lümfoproliferatiivsete häirete või teiste pahaloomuliste kasvajate tekkeks, eriti nahal. Pahaloomulise kasvaja esinemissagedus suureneb koos ravi kestuse ja intensiivsusega (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised protsessid võivad lõppeda surmaga.

Kliinilistes uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Kliinilistes uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimed (Tabel 1) on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile. Igas organsüsteemi klassi rühmas on kõrvaltoimed loetletud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõrvaltoimed eespool. Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks vastavale esinemissageduste kategooriale on iga ravimi kõrvaltoime hindamisel lähtutud järgmisest konventsioonis (CIOMS): väga

sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: Kliinilistes uuringutes esinenud ravimi kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: leukopeenia Aeg-ajalt: trombotsütopeenia, aneemia Harv: hemolüütilis-ureemiline sündroom, mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia Teadmata*: trombootiline mikroangiopaatia,trombootiline trombotsütopeeniline purpur

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüperlipideemia Sage: hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia

Närvisüsteemi häired Väga sage: treemor, peavalu Sage: konvulsioonid, paresteesia Aeg-ajalt: entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome), nt konvulsioonid, segasus, düsorienteeritus, vähenenud reaktsioon, agiteeritus, unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees, tserebellaarne ataksia Harv: motoorne polüneuropaatia Väga harv: nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem, koos võimaliku nägemiskahjustusega sekundaarselt healoomulisele intrakraniaalsele hüpertensioonile Teadmata*: migreen

Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata**: kuulmiskahjustus#

Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Sage: õhetus

Seedetrakti häired Sage: iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, peptiline haavand Harv: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Sage: maksafunktsiooni kõrvalekalded (vt lõik 4.4) Teadmata*: maksatoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikus koos mõne surmajuhuga (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: hirsutism Sage: akne, hüpertrihhoos Aeg-ajalt: allergilised lööbed

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, lihaskrambid Harv: lihasnõrkus, müopaatia Teadmata*: alajäsemete valu

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: neerude düsfunktsioon (vt lõik 4.4)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv: menstruatsioonihäired, günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: püreksia, väsimus Aeg-ajalt: tursed, kehakaalu suurenemine

* Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata, sest puudub õige nimetaja. # Kuulmiskahjustusest on turustamise ajal teatatud patsientidel, kellel tsüklosporiinisisaldus on organismis kõrge.

Muud kõrvaltoimed turustusjärgse kogemuse jooksul Tsüklosporiinravi saanud patsientide kohta on nii spontaanseid kui järelepärimisel saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse kohta, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksakahjustus. Enamus teateid on saadud patsientide kohta, kellel oli oluline kaasnev haigus, olemasolev seisund või muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnedel juhtudel, enamasti siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik).

Akuutne ja krooniline nefrotoksilisus Klatsineuriini inhibiitoritega (KNI) ravi saavatel patsientidel (sh tsüklosporiini monoteraapia ja tsüklosporiini sisaldavad raviskeemid) on suurenenud risk akuutse või kroonilise nefrotoksilisuse kujunemiseks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, mis seostuvad tsüklosporiini kasutamisega. Akuutse nefrotoksilisuse juhtudel teatati häiretest ioonide homöostaasis, nt hüperkaleemiast, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Juhtudel, kui teatati kroonilistest morfoloogilistest muutustest, oli tegemist arterioolide hüalinoosi,tuubulite atroofia ja interstitsiaalse fibroosiga (vt lõik 4.4).

Alajäsemete valu Tsüklosporiini kasutamisega seoses on teatatud alajäsemete valu üksikutest juhtudest. Alajäsemete valu on täheldatud ka kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana.

Lapsed Kliinilistes uuringutes vähemalt 1-aastastel lastel, kellele annustati tsüklosporiini standardannustes, oli ohutusprofiil võrreldav täiskasvanutega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tsüklosporiini oraalne LD oli hiirtel 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg. Intravenoosne LD oli hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg. Sümptomid Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemused on minimaalsed. Tsüklosporiini suukaudne annus 10 g (ligikaudu 150 mg/kg) oli talutav minimaalsete kliiniliste tagajärgedega nagu oksendamine, unisus, peavalu, tahhükardia ning mõnedel patsientidel mõõduka raskusega mööduv neerufunktsiooni kahjustus. Siiski on teatatud tõsistest intoksikatsiooni sümptomitest enneaegselt sündinud imikutel pärast tsüklosporiini kogemata üleannustamist parenteraalsel teel. Ravi Kõigil üleannustamise juhtudel tuleks rakendada üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Oksendamise indutseerimine ja maoloputus võivad olla mõttekad paari esimese tunni jooksul pärast

ravimi sisse võtmist. Tsüklosporiin ei ole kuigi suurel määral dialüüsitav, samuti ei eritu see oluliselt hemoperfusioonil aktiveeritud söega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid ATC-kood: L04AD01

Tsüklosporiin (ehk tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest.See on tugev immunosupressiivne aine, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, kõhunäärme, luuüdi, peensoole ja kopsu allogeensete siirikute eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pidurdab raku poolt vahendatud reaktsioonide arengut, sh allosiiriku vastu suunatud imuunsus, hilist tüüpi naha ülitundlikkusreaktsioon, eksperimentaalne allergiline entsefalomüeliit, Freund’i adjuvantartriit, transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon (GVHD) ja T-rakk-sõltuv antikehade tootmine. Rakutasemel see pidurdab lümfokiinide, sh interleukiin 2 (T-raku kasvufaktor, TCGF) tootmist ja vabanemist. Tsüklosporiin näib blokeerivat ka rakutsükli G või G faasis olevaid lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatavat lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest. Kõik olemasolevad tõendusmaterjalid näitavad, et tsüklosporiin mõjutab lümfotsüüte spetsiifiliselt ja pöörduvalt. Erinevalt tsütostaatikumidest ei pärsi see hemopoeesi ega oma toimet fagotsütaarsete rakkude funktsioonile.

Elundite ja luuüdi edukate siirdamiste ajal on tsüklosporiini kasutatud GVHD ennetamiseks ja raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui HCV negatiivsetel maksasiiriku retsipientidel. Tsüklosporiinravi positiivseid toimeid on näidatud ka paljude erinevate seisundite puhul, millel kas on teadaolev või arvatav autoimmuunne tagapõhi.

Laste vanuserühm On tõestatud tsüklosporiini efektiivsus steroidsõltuva nefrootilise sündroomi ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel saabub tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1…2 tunniga. Tsüklosporiini manustamise järel on tsüklosporiini absoluutne suukaudne biosaadavus 20…50%. Tsüklosporiini manustamisel rasvarikka einega täheldati AUC langust ligikaudu 13% ja C langust ligikaudu 33%. Terapeutilises annusevahemikus on seos tsüklosporiini manustatud annuse ja ekspositsiooni (AUC) vahel lineaarne. AUC ja C inter- ja intrasubjektiivsed erinevused on ligikaudu 10…20% piires. Tsüklosporiini lahus ja pehmekapslid on bioekvivalentsed. Equoral’i manustamisel on C 59% suurem ja biosaadavus ligikaudu 29% suurem võrreldes algse tsüklosporiini ravimvormiga. Olemasolevate andmete alusel võib öelda, et algsetelt tsüklosporiini želatiinist pehmekapslitelt Equoral’i želatiinist pehmekapslitele üleminekul vahekorras 1:1 on täisvere tippkontsentratsioonid võrreldaval tasemel ning jäävad soovitud terapeutilisse vahemikku. Equoral’i manustamisel paraneb tsüklosporiini ekspositsiooni annuse lineaarsus (AUC ). See tagab püsivama imendumisprofiili, mis on vähem mõjutatud samaaegsest toidu manustamisest või ööpäevarütmist kui algne tsüklosporiini ravimvorm. Jaotumine Tsüklosporiin jaotub ulatuslikult väljaspool verevoluumenit, keskmise näiva jaotusmahuga 3,5 l/kg: Veres jaguneb tsüklosporiin järgnevalt: 33 kuni 47% plasmas, 4 kuni 9% lümfotsüütides, 5 kuni 12% granulotsüütides, 41 kuni 58% erütrotsüütides. Plasmas seondub ligikaudu 90% valkudele, enamasti lipoproteiinidele.

Biotransformatsioon Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult ja saaduseks on umbes 15 metaboliiti. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ning peamised metabolismirajad on mono- ja dihüdroksüleerimine ja N-demetüleerimine molekuli erinevates paikmetes. Kõik siiani kindlaks tehtud metaboliidid sisaldavad eelühendi intaktset peptiidstruktuuri; mõnel neis on nõrk immuunosupressiivne aktiivsus (kuni üks kümnendik võrreldes toimeainega muutumatul kujul).

Eritumine Eritumine toimub peamiselt sapiga, vaid 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga; vaid 0,1% eritub uriinis muutumatu eelühendina.

Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta on väga erinevaid andmeid, mis sõltuvad kasutatud uuringumeetodist ja sihtpopulatsioonist. Poolväärtusajad kõiguvad 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerusiirikuga patsientidel oli eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 11 tundi, vahemikus 4 kuni 25 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid Terminaalse neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus oli süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku süsteemsest kliirensist normaalselt funktsioneerivate neerudega patsientidel. Dialüüsiga saab eemaldada vähem kui 1% manustatud annusest.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel täheldati ligikaudu 2- kuni 3-kordset tsüklosporiini ekspositsiooni suurenemist. Raske maksahaigusega, biopsiaga kinnitatud tsirroosiga patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemikus 10,8 kuni 48,0 tundi), võrreldes 7,4 kuni 11,0 tunniga tervetel uuritavatel.

Laste vanuserühm Farmakokineetilisi andmeid pediaatriliste patsientide kohta, kellele manustati tsüklosporiini, on väga vähe. 15 neerusiirikuga patsiendil vanuses 3…16 eluaastat oli tsüklosporiini kliirens täisveres pärast tsüklosporiini intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (uuringumeetod: Cyclo-trac spetsiifiline RIA). Uuringus 7 neerusiirikuga patsiendil vanuses 2…16 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (uuringumeetodi: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamise populatsiooniga, on suukaudse tsüklosporiini ravimvormide biosaadavuse erinevused lastel täiskasvanutega võrreldavad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsüklosporiinil ei ilmnenud suukaudsel manustamisel (kuni 300 mg/kg/ööpäevas) rottidele ja küülikutele teratogeenset toimet. Tsüklosporiin oli embrüo- ja lootetoksiline, millele viitas loote kaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti alaarenguga. NOEL-id on väiksemad kui maksimaalne inimesele soovitatav annus (MRHD), mis on arvutatud vastavalt kehapindalale. Tiinetel rottidel, kes said intravenoosselt tsüklosporiini 6 ja 12 mg/kg/ööpäevas (alla kehapindalale vastava MRHD), oli suurem loodete vatsakeste vaheseina defektide esinemissagedus.

Kahes avaldatud katseuuringus esines in utero tsüklosporiinile eksponeeritud küülikutel (10 mg/kg ööpäevas subkutaanselt) nefronite arvu vähenemine, neerude hüpertroofia, süsteemne hüpertensioon ja progresseeruv neerupuudulikkus kuni vanuseni 35 nädalat. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähtsus inimestele on teadmata. Peri- ja postnataalse arengu uuringus rottidel suurendas tsüklosporiin suurima annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel järglaste pre- ja postimplantatsioonijärgset suremust ning vähendas ellujäänud poegade kehakaalu juurdevõtmist, NOEL on väiksem kui kehapindalale vastav MRHD.

Rottidega läbiviidud fertiilsusuuringus ei täheldatud isas- ja emasrottidel annuse juures kuni 15 mg/kg/ööpäevas (väiksem kui kehapindalale vastav MRHD) kõrvaltoimeid fertiilsusele ja reproduktsioonile.

Tsüklosporiini on testitud arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, kuid ravimi kliiniliselt oluline mutageenne potentsiaal on tõestamata.

Kartsinogeensuse uuringud on läbi viidud isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus ööpäevaste annustega 1, 4 ja16 mg/kg leiti statistiliselt oluline trend lümfotsütaarsete lümfoomide esinemissageduse suurenemisele emastel hiirtel ning kontrollväärtustega võrreldes arvestatavalt suurem hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus keskmisi annuseid saanud isastel hiirtel. 24 kuud kestnud uuringus rottidel kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg ööpäevas. Väikese annuse korral ületas pankrease Langerhansi saarekeste adenoomide esinemissagedus märgatavalt kontrollrühma väärtusi. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja pankrease Langerhansi saarekeste adenoomid ei olnud annusest sõltuvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Veevaba etanool Polüglütserool-3-oleaat (E475) Polüglütserool-10-oleaat Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat Alfatokoferool

Kapsli kest Želatiin Glütserool Sorbitooli lahus (mittekristalluv) Pruun raudoksiid Titaandioksiid Glütsiin

6.2 Sobimatus

Temperatuuril üle 40°C võivad kapslid pehmeneda või deformeeruda. Kui suhteline õhuniiskus on üle 75%, võivad kapslid pehmeneda või deformeeruda; esineda võib ka teisi soovimatuid protsesse, eelkõige želatiini saastumine mikroobidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid, mis on pakendatud kartongkarpidesse. Pakendi suurus: 50 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

432904

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.02.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025