Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ezoleta 10 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi. INN. Ezetimibum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett. Valged kapslikujulised kaldservadega tabletid.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Primaarne hüperkolesteroleemia Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust. Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini. Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Estetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamiseks (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, lisatuna käimasolevale statiini ravile või alustatuna samaaegselt satiini manustamisega.
Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPH-ga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees).
Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda kogu Ezoleta-ravi ajal. Soovitatav annus on üks Ezoleta 10 mg tablett ööpäevas. Ezoletat võib manustada ükskõik millisel kellaajal koos toiduga või ilma. Ezoleta lisamisel statiinile tuleb jätkata eelnevalt määratud ravi vastava statiini algannusega või juba kindlaks määratud tõstetud annusega. Statiini annus tuleb sellise kombinatsiooni korral üle vaadata.
Kasutamine südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) juhtumitega
patsientidel Kardiovaskulaarsete nähtude jär-kjärguliseks vähendamiseks südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumitega patsientidel võib Ezoleta 10 mg manustada koos tõendatud kardiovaskulaarse kasuteguriga statiiniga.
Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega Ezolet’t peab manustama kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.
Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge maksakahjustuse korral (Child-Pugh’ skoor 5...6) ei ole vaja annust muuta. Ezoletat ei soovitata kasutada mõõduka (Child-Pugh’ skoor 7...9) või raske (Child-Pugh’ skoor üle 9) maksafunktsiooni häire korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Ravi peab alustama spetsialisti järelevalve all.
6-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6…17 aastat ei ole kindlaks tehtud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Ezoleta manustamisel koos statiiniga tuleb järgida statiinide annustamisjuhiseid lastele.
Lapsed vanuses alla 6 aasta: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis Ravimit manustatakse suu kaudu.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ezoleta manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Ezoleta kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal. Ezoleta kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega või ebaselgel põhjusel püsivalt kõrgenenud seerumi aminotransferaaside aktiivsusega patsientidel.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ezoleta manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.
Maksaensüümid Kontrollitud uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel täheldatud järjestikuseid transaminaaside aktiivsuse tõuse (≥3 korda üle normivahemiku ülemise piiri). Ezoleta manustamisel koos statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning ravi ajal vastavalt statiin ravi puhul soovitatule (vt lõik 4.8).
Uuringus IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsienti saama kas
esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077). Mediaanne jälgimisperiood oli 6,0 aastat ning selle aja jooksul oli transaminaaside aktiivsuse järjestikuste tõusude (≥ 3 korda üle normvahemiku ülempiiri) esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 2,5% ja simvastatiini rühmas 2,3% (vt lõik 4.8).
Kontrollrühmaga kliinilises uuringus, kus randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi, kes said esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga annuses 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (mediaanne jälgimisperiood 4,9 aastat), oli transaminaaside aktiivsuse järjestikuste tõusude (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri) esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,7% ja platseeborühmas 0,6% (vt lõik 4.8).
Skeletilihased Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid esetimiibiga samaaegselt statiini. Kuid rabdomüolüüsi on esetimiibi monoteraapia puhul kirjeldatud väga harva ning väga harva on seda kirjeldatud ka esetimiibi lisamisel ravile toimeainetega, mida seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi (KFK) tase, mis on üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist, tuleb otsekohe lõpetada Ezoleta, iga statiini ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Ezoleta’ga, tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil otsekohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8). Uuringus IMPROVE IT randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsienti saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077). Mediaansel jälgimisperioodil, 6,0 aastat, oli müopaatia esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2% ja simvastatiini rühmas 0,1%. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel mõõtmisel CK ≥ 5 kuni < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,1% ja simvastatiini rühmas 0,2%. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normvahemiku ülemise piiri ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel koos tõendatud neerukahjustusega või CK sisaldus ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta (vt lõik 4.8). Kliinilises uuringus, kus randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi, kes said esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga annuses 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n =
4620) (mediaanne jälgimisperiood 4,9 aastat), oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus
esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2% ja platseeborühmas 0,1% (vt lõik 4.8).
Maksakahjustusega patsiendid Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni toimed teada, siis Ezoleta’t nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).
Lapsed Esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga 6 kuni 10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibi ravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).
Esetimiibi kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8.).
Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10 kuni 17-aastastel patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid (puberteedi aste Tanneri skaalal II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt aasta.
Selles piiratud kontrollitud uuringus ei täheldatud üldjuhul mõju kasvule või sugulisele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel ega menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel. Samas ei ole uuritud üle 33 nädala kestnud esetimiibi ravi toimet kasvule ja sugulisele küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat.
Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Ei ole uuritud esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust patsientidel vanuses alla 17 aasta, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.
Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Kui Ezoletat ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Tsüklosporiin Ezoleta lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezoletat ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).
Antikoagulandid Kui Ezoleta lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.
Kliinilistes koostoimeuuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Antatsiidid Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 55%. Ezoleta lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).
Fibraadid Fenofibraati ja Ezoletat kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui Ezoletat ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).
Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Ezoleta ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud. Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Ezoleta terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.
Statiinid Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga.
Tsüklosporiin Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiini annust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3…7,9 korda) võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n=17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi, 12 korda. Kaheperioodilises ristuva ülesehitusega uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Ezoleta lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezoleta’t ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4). Antikoagulandid Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui Ezoleta lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (vt lõik 4.4).
Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Raseduse ja imetamise ajal on Ezoleta kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3), palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
Rasedus Ezoletat ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Ezoleta kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).
Imetamine Ezoletat ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.
Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete loetelu tabelina (kliinilised uuringud ja turuletulekujärgne kogemus) Kliinilised uuringud kestusega kuni 112 nädalat, kus manustati esetimiibi annuses 10 mg ööpäevas monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185
patsiendile, näitasid, et kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli sarnane esetimiibi ja platseebo puhul. Sarnaselt oli kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamise sagedus võrreldav esetimiibi ja platseebo puhul.
Esetimiib monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga: Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul (N = 1159) või esetimiibi ja statiini koosmanustamisel (N = 11 308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (N = 9361). Andmed turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus esetimiibi manustati üksi või koos statiiniga. Esetimiibi (monoteraapiana või statiiniga koosmanustamisel) kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed või esetimiibi kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgsel kasutamisel manustatuna kas eraldi või koos statiiniga, on loetletud tabelis 1. Need reaktsioonid on esitatud organsüsteemi klasside ja sageduse järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata ülitundlikkus, sh lööve; urtikaaria; anafülaksia ja Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Teadmata depressioon Närvisüsteemi häired Sage peavalu Aeg-ajalt paresteesia Teadmata pearinglus Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt kuumahood; hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt köha Teadmata düspnoe Seedetrakti häired Sage kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus Aeg-ajalt düspepsia; gastroösofageaalne reflukshaigus; iiveldus;
Teadmata pankreatiit; kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt kihelus; lööve; urtikaaria Teadmata multiformne erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage müalgia Aeg-ajalt artralgia; lihasspasmid; kaelavalu; seljavalu; lihaste nõrkus; Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs (vt lõik 4.4)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus Aeg-ajalt valu rindkeres; valu; asteenia; perifeersed tursed Uuringud Sage ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemine veres;
Esetimiib koosmanustamisel fenofibraadiga: Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).
Mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni 1 aasta jooksul. Selles uuringus raviti esetimiibi ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja 230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult esetimiibi) 1 aasta jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravigruppides. Seerumi aminotransferaaside aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 x kõrgem normivahemiku ülempiirist, järjestikused mõõtmised) esinemissagedus (95% CI) oli 4,5% (1,9; 8,8) ja 2,7% (1,2; 5,4) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi kestuse järgi). Koletsüstektoomia sagedus oli 0,6% (0,0; 3,1) ja 1,7% (0,6; 4,0) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi kombinatsiooni puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat) Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normvahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud. Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised patsiendid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n = 248), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normvahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsienti) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsienti) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused KFK aktiivsuse suurenemise kohta olid 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.
Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.
Südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsiendid Uuring IMPROVE IT (vt lõik 5.1) hõlmas 18 144 patsienti, kes said kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067, kellest 6%-l tiitriti esetimiibi/simvastatiini annus 10/80 mg-ni) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077, kellest 27%-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni).
Ohutusprofiilid olid mediaanse jälgimisperioodi (6,0 aastat) ajal sarnased. Kõrvaltoimetest tingitud
katkestamisi oli esetimiibi/simvastatiini saanud patsientide hulgas 10,6% ja simvastatiini rühmas 10,1%. Müopaatia esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2% ja simvastatiini rühmas 0,1%. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK sisalduse tõusuga rohkem kui 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel mõõtmisel CK ≥ 5 ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus esetimiibi/sivastatiini rühmas oli 0,1% ja simvastatiini rühmas 0,2%. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasenõrkus või -valu koos seerumi CK sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normvahemiku ülemise piiri ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel koos tõendatud neerukahjustusega või seerumi CK sisaldus ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta. Transaminaaside aktiivsuse järjestikuse suurenemise (≥ 3 korda üle normivahemiku ülempiiri) esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 2,5% ja simvastatiini rühmas 2,3% (vt lõik 4.4). Sapipõiega seotud kõrvaltoimetest teatati esetimiibi/simvastatiini ning simvastatiini rühma määratud patsientidel vastavalt 3,1% ja 3,5%. Koletsüstektoomiast tingitud hospitaliseerimist esines mõlemas rühmas 1,5%-l juhtudest. Kasvajaid (defineeritud kui mis tahes uus pahaloomuline moodustis) diagnoositi uuringu jooksul vastavalt 9,4% ja 9,5% juhtudest.
Kroonilise neeruhaigusega patsiendid Uuringus SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (vt lõik 5.1), mis hõlmas üle 9000 patsiendi, kes said fikseeritud kombinatsioonis esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620), olid ohutusandmed 4,9-aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul sarnased. Selles uuringus dokumenteeriti ainult tõsised kõrvaltoimed ja ravi katkestamised mis tahes kõrvaltoimete tõttu. Kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr oli sarnane (esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel 10,4%, platseebot saanud patsientidel 9,8%). Müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel 0,2% ja platseebot saanud patsientidel 0,1%. Transaminaaside aktiivsuse järjestikust suurenemist (> 3 korda üle normivahemiku ülempiiri) oli 0,7%-l esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel võrreldes 0,6%-l platseebot saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Selles uuringus ei olnud statistiliselt olulist esinemissageduste suurenemist eelnevalt määratletud kõrvaltoimete, sh kasvaja (9,4% esetimiibi/simvastatiini rühmas, 9,5% platseebo rühmas), maksapõletiku, koletsüstektoomia ega sapikivide või kõhunäärmepõletiku tüsistuste osas. Laboratoorsete analüüside väärtused Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandus algtasemele (vt lõik 4.4).
Kliinilistes uuringutes teatati CPKst, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs. ühe patsiendiga 786-st (0,1%), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917-st (0,1%), kes sai esetimiibi koos statiiniga vs. nelja patsiendiga 929st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseebo või ainult statiin) (vt lõik 4.4.).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, oli esetimiib üldiselt hästi talutav. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete
annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg manustamist koertele. On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest. Enamikku neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09.
Toimemehhanism Ezoleta on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Ezoleta on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid. Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%. Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist. Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) sisaldusest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) sisaldusest.
Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumitega patsientidel.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (ÜK), madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) sisaldust veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust.
Primaarne hüperkolesteroleemia Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100...160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiini ravile.
Statiini ravi saanud patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam patsiente nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs. platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiini ravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt ÜK, Apo B, TG ning
tõstis HDL-C väärtusi. Statiini ravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.
Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt ÜK (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teiste lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.
Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti saama 2 aasta jooksul esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiini (n = 363). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite intima-meedia paksusele (intima-media thickness, IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud. Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearteri segmendi keskmise IMT muutus, ei erinenud oluliselt (p = 0,29) kahe ravigrupi vahel. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima-meedia paksus uuringu 2-aastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine unearterite IMT oli vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).
Esetimiib 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga langetas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja triglütseriidide sisaldust oluliselt enam kui simvastatiin 80 mg. HDL-kolesterooli protsentuaalne tõus oli sarnane kahe ravigrupi puhul. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.
Lapsed Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus randomiseeriti 138 heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti (59 poissi ja 79 tüdrukut) vanuses 6 kuni 10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 3,74...9,92 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg või platseebot 12 nädala jooksul.
12. nädalal olid esetimiibi toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (‒21% vs. 0%), LDL-kolesterooli (‒28% vs. ‒1%), Apo B (‒22% vs. ‒1%) ja mitte-HDL-kolesterooli väärtused (‒26% vs. 0%) võrreldes platseeboga. Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt ‒6% vs. +8% ja +2% vs. +1%). Mitmekeskuselises, topeltpimedas, kontrollitud uuringus randomiseeriti 142 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HePH) poissi (puberteedi aste Tanneri skaalal II või enam) ja 106 tüdrukut (kellel olid menstruatsioonid alanud) vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 4,1...10,4 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiini monoteraapiat (10, 20 või 40 mg) 6 nädala vältel, esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 40 mg simvastatiini järgneva 27 nädala vältel ning seejärel esetimiibi ja simvastatiini (10 mg, 20 mg või 40 mg) avatud kombinatsiooni 20 nädala jooksul.
6. nädalal olid koosmanustatud esetimiibi ja simvastatiini (kõik annused) toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (38% vs. 26%), LDL-kolesterooli (49% vs. 34%), Apo B (39% vs. 27%) ja mitte HDL- kolesterooli väärtused (47% vs. 33%) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (kõik annused). Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt 17% vs. -12% ja +7% vs. +6%). 33. nädala tulemused ühtisid 6. nädala tulemustega ning LDL- kolesterooli NCEP AAP ideaalse sihtväärtuse (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutas oluliselt rohkem esetimiibi ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62%) võrreldes 40 mg simvastatiini saanud patsientidega (25%). 53. nädalal (avatud jätku-uuringu lõppedes) püsis toime lipiide parameetritele.
Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat. Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel.
Ei ole uuritud esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust patsientidel vanuses alla 17 eluaasta, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.
Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Uuring IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivravi võrdlusrühmaga uuring, mis hõlmas ägeda koronaarsündroomi (ÄKS; kas äge müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseeritud 18 144 patsienti, kes kaasati esimese kümne haiglas oldud päeva jooksul. ÄKSi väljendumisel oli patsientide LDL-C sisaldus ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), kui nad ei olnud võtnud verelipiidide sisaldust vähendavaid ravimeid, või ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), kui nad olid võtnud verelipiidide sisaldust vähendavaid ravimeid. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas esetimiibi/simvastatiini annuses 10/40 mg (n = 9067) või simvastatiini 40 mg (n = 9077) ja neid jälgiti mediaanselt 6,0 aastat.
Patsientide mediaanne vanus oli 63,6 aastat; 76% olid mehed, 84% europiidid ja 27% diabeetikud. Uuringusse kvalifitseeruva seisundi ajal oli LDL-C keskmine väärtus lipiidide sisaldust vähendavaid ravimeid saanud patsientidel (n = 6390) 80 mg/dl (2,1 mmol/l) ja lipiidide sisaldust vähendavaid ravimeid mittesaanud patsientidel (n = 11594) 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Enne uuringusse kvalifitseeruva ÄKSi tõttu hospitaliseerimist sai statiini ravi 34% patsientidest. Ühe aasta möödudes oli ravi jätkavate patsientide keskmine LDL-C väärtus esetimiibi/simvastatiini rühmas 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) ja simvastatiini monoteraapia rühmas 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Lipiidide sisaldused võeti reeglina patsientidelt, kes tarvitasid püsivalt uuringuravimit. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude, raskete isheemiliste seisundite (defineeritud kui mitteletaalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud ja hospitaliseerimist vajanud ebastabiilne stenokardia või mis tahes pärgarterite revaskularisatsiooni protseduur, mis toimus vähemalt 30 päeva pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mitteletaalse insuldi liitnäitaja. Uuringus näidati, et simvastatiini ravile lisatud esetimiib andis kasvavat kasu esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid ja mitteletaalne insult) vähendamisel võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (suhtelise riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja saavutati esetimiibi/simvastatiini rühmas 9067 patsiendist 2572 puhul (Kaplan-Meieri [KM] määr 7. aastal 32,72%) ning simvastatiini monoteraapia rühmas 9077 patsiendist 2742 puhul (KMi määr 7. aastal 34,67%) (vt joonis 1 ja tabel 2). Selline järk-järguline kasu on eeldatav ka teiste samaaegselt manustatavate satiinide puhul, millel on näidatud efektiivsus kardiovaskulaarsete tüsistuste vähendamisel. Selles kõrgriskiga rühmas üldsuremus ei muutunud (vt tabel 2). Esines üldine kasu kõigi insultide puhul. Samas oli esetimiibi/simvastatiini rühmas hemorraagilise insuldi esinemissagedus veidi, kuid statistiliselt mitteoluliselt suurenenud võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (vt tabel 2). Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi ja tugevamatoimeliste statiinide koosmanustamisel ei ole pikaajaliste tulemuste suhtes uuritud.
Esetimiibi/simvastatiini ravi mõju oli üldiselt sarnane mitmete alarühmade (sh sugu, vanus, rass, suhkurtõve esinemine anamneesis, ravieelne vere lipiidisisaldus, eelnev statiini ravi, eelnev insult ja hüpertensioon) üldiste tulemustega.
Joonis 1. Esetimiibi/simvastatiini mõju esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid või mitteletaalne insult).
Tabel 2. IMPROVE IT uuringus kõikidel randomiseeritud patsientidel ilmnenud rasked kardiovaskulaarsed juhtumid ravirühmade kaupa Tulemusnäitaja Esetimiib/simvastatii Simvastatiin Riskide p-
Esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, rasked 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 0,016 isheemilised seisundid ja (0,887, mittefataalne insult) 0,988) Teisesed efektiivsuse liittulemusnäitajad Isheemiatõvest tingitud surm, 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 0,016 mitteletaalne müokardi infarkt, (0,847, erakorraline pärgarterite revaskularisatsioon 30 päeva möödudes Raske isheemiline seisund, 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 0,035 mitteletaalne insult, surm (kõik (0,903, põhjused) 0,996) Kardiovaskulaarne surm, 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 0,035 mitteletaalne müokardi infarkt, (0,897, hospitaliseerimist vajav ebastabiilne 0,996) stenokardia, igasugune revaskularisatsiooni protseduur, mitteletaalne insult Esmase liittulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (vastava seisundi esmased avaldumised mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997
Rasked isheemilised seisundid: Mitteletaalne müokardiinfarkt 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002 Hospitaliseerimist vajav 156 2,06% 148 1,92% 1,059 0,618 ebastabiilne stenokardia (0,846, Pärgarterite revaskularisatsioon 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 0,107 30 päeva möödudes (0,886, Mitteletaalne insult 245 3,49% 305 4,24% 0,802 0,010
Kõik müokardiinfarkti juhud 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 0,002 (letaalsed ja mitteletaalsed) (0,800, Kõik insuldi juhud (letaalsed ja 296 4,16% 345 4,77% 0,857 0,052 mitteletaalsed) (0,734, Mittehemorraagiline insult d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 0,007 Hemorraagiline insult 59 0,77% 43 0,59% 1,377 0,110 Mis tahes põhjusel surm 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 0,782
a 6% juhtudel tiitriti esetimiibi/simvastatiini annus 10/80 mg-ni. b 27% juhtudel tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni. c Kaplan-Meieri hinnanguline väärtus 7 aasta möödudes. d sh isheemiline insult või määramata insult.
Raskete vaskulaarsete juhtumite ennetamine kroonilise neeruhaiguse korral SHARP (The Study of Heart and Renal Protection) oli rahvusvaheline randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpime uuring, milles osales 9438 kroonilise neeruhaigusega patsienti, kellest kolmandik olid uuringu alguses dialüüsravil. Kokku sai 4650 patsienti esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis simvastatiini 20 mg annusega ja 4620 platseebot ning neid jälgiti mediaanselt 4,9 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat ja 63% olid meessoost, 72% olid europiidid, 23% suhkurtõvega ja dialüüsravi mittesaavate patsientide hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 26,5 ml/min/1,73 m2. Uuringusse valimisel puudusid kriteeriumid lipiidide osas. Uuringu alguse keskmine LDL-kolesterooli sisaldus oli 108 mg/dl. Pärast ühte aastat, arvestades ka uuringu ravimit enam mittevõtvaid patsiente, oli LDL-kolesterooli sisaldus vähenenud võrreldes platseeboga 26% 20 mg simvastatiini monoravi rühmas ja 38% esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg kombinatsioonravi rühmas. SHARP’i uuringukavas määratletud esmane võrdluseesmärk oli „raskete vaskulaarsete juhtumite“ (määratletud kui mitteletaalne müokardiinfarkt või kardiaalne surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur) ravikavatsuslik analüüs ainult nendel patsientidel, kes esialgselt randomiseeriti esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni (n = 4193) või platseebo (n = 4191) rühma. Teisesed analüüsid hõlmasid sama liitnäitaja ja selle üksiknäitajate analüüsimist kogu kohordi suhtes, kes randomiseeriti (ravi alguses või 1. aasta täitumisel) esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni (n =
4650) või platseebo (n = 4620) rühma.
Esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et esetimiibi/simvastatiini kombinatsioon vähendas oluliselt raskete vaskulaarsete juhtumite tekkeriski (749-l patsiendil platseeborühmas võrreldes 639-ga esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni rühmas) suhtelise riski vähenemisega 16% (p = 0,001).
Kuid selline uuringu ülesehitus ei võimaldanud eraldi hinnata esetimiibi efektiivsust monokomponendina raskete vaskulaarsete juhtumite tekkeriski olulisel vähendamisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel.
Raskete vaskulaarsete juhtumite üksiknäitajad kõigil randomiseeritud patsientidel on esitatud tabelis 3. Esetimiib koos simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldi ja mis tahes revaskularisatsiooni riski ilma oluliste arvuliste erinevusteta esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni kasuks mitteletaalse müokardiinfarkti ja kardiaalse surma osas.
Tabel 3. Kõigi SHARPa uuringus randomiseeritud patsientide rasked vaskulaarsed juhtumid ravirühma kaupa Tulemusnäitaja Esetimiib 10 mg/ Platseebo Riskisuhe p-väärtus Rasked vaskulaarsed 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 juhtumid Mitteletaalne 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 müokardiinfarkt Kardiaalne surm 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38
Mis tahes insult 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Mittehemorraagiline 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 insult Hemorraagiline 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 insult Mis tahes 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 revaskularisatsioon Rasked 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 aterosklerootilised juhtumidb
aRavikavatsuslik analüüs kõigil SHARP patsientidel, kes randomiseeriti võtma esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni või platseebot uuringu alguses või 1. aasta täitumisel. bRasked aterosklerootilised juhtumid olid määratletud kui mitteletaalse müokardiinfarkti, kardiaalse surma, mittehemorraagilise insuldi või mis tahes revaskularisatsiooni liitnäitajana.
Esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooniga saavutatud LDL-kolesterooli sisalduse absoluutne vähenemine oli väiksem patsientidel, kellel oli uuringu alguses madalam LDL-kolesterooli sisaldus (< 2,5 mmol/l) ja kes olid uuringu alguses dialüüsiravil, võrreldes teiste patsientidega ning vastavad riski vähenemised olid nendes rühmades väiksemad. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati 50 kliinilise ja/või geneetilise HoPH diagnoosiga patsienti, kes said eelnevalt atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) koos samaaegse LDL afereesiga või ilma. Esetimiib manustatuna koos atorvastatiiniga (40 või 80 mg) või simvastatiiniga (40 mg või 80 mg), vähendas oluliselt LDL-kolesterooli taset (15%) võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40 mg-lt 80 mg-le.
Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti saama esetimiibi 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid
said lisaks teisi ravimeid (nt statiinid, resiinid). Esetimiib vähendas märkimisväärselt kahe peamise
taimse sterooli, sitosterooli ja kampesterooli, taset vastavalt 21% ja 24% algtasemest. Sitosterooli taseme vähenemise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.
Aordistenoos Uuring SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud uuring, mis kestis keskmiselt 4,4 aastat ja kus osales 1873 patsienti asümptomaatilise aordistenoosiga (AS), mida dokumenteeriti kui Doppleriga mõõdetud maksimaalset verevoolu kiirust aordis vahemikus 2,5...4,0 m/s. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes ei vajanud alterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil statiini ravi. Patsiendid randomiseeriti 1:1 saama platseebot või samaaegselt manustatud 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas raskeid kardiovaskulaarseid juhtumeid, milleks olid kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, südame paispuudulikkus aordistenoosi süvenemise tulemusena, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararteri šunteerimine, perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate alamgruppide kombineeritud näitajad.
Platseeboga võrreldes esetimiib/simvastatiin 10/40 mg ei vähendanud märkimisväärselt raskete kardiovaskulaarsete juhtumite riski.
Esmane tulemusnäitaja ilmnes 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 355 patsiendil (38,2%) platseebo grupis (riskisuhe esetimiibi/simvastatiini grupis 0,96; 95% usaldusvahemik 0,83...1,12; p = 0,59). Aordiklapi asendamine tehti 267 patsiendile (28,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 278 patsiendile (29,9%) platseebo grupis (riskisuhe 1,00; 95% CI 0,84...1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini grupis (n = 148) esinesid isheemilised kardiovaskulaarsed tüsistused väiksemal arvul patsientidest kui platseebo grupis (n = 187) (riskisuhe 0,78; 95% CI 0,63...0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu patsientide tõttu, kellele tehti koronaararteri šunteerimine. Vähk tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini grupis (105 vs. 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge, kuna suuremas SHARP uuringus mis tahes vähiga patsientide üldarv ei erinenud (438 esetimiib/simvastatiin grupis vs. 439 platseebogrupis). Lisaks ei erinenud märkimisväärselt uuringus IMPROVE IT mis tahes uue pahaloomulise protsessiga patsientide koguarv (esetimiibi/simvastatiini rühmas 853, simvastatiini rühmas 863) ning seetõttu ei saa kinnitada SEAS uuringu leide SHARP'i või IMPROVE-IT'i uuringuga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas. Ravimi suukaudne manustamine samaaegselt toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi biosaadavust manustatuna esetimiib 10 mg tablettidena. Ezoleta’t võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%. Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad
ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.
Eritumine Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.
Patsientide erirühmad
Lapsed Esetimiibi farmakokineetika on lastel vanuses alates 6. eluaastast sarnane täiskasvanutega. Farmakokineetilised andmed laste (<6-aastased) kohta puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH, HePH või sitosteroleemia patsientidega.
Eakad Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (üle 65-aastasted) ligikaudu 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18...45-aastasted). Ezoleta’ga ravitud vanemate ja nooremate patsientide seas on LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.
Maksakahjustus Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC 1,7 korda. 14- päevases korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor >9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime ei ole teada, ei ole Ezoleta kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4). Neerukahjustus Võrreldes tervetega (n=9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n=8; keskmine kreatiniini kliirens alla 0,5 ml/s/1,73 m2 (30 ml/min/1,73 m2)) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist. Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.
Sugu Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad
(statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad). Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed. Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon K30 Mannitool (E421) Kroskarmelloosnaatrium (E468) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumstearüülfumaraat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blister (OPA/Al/PVC/Al): 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletti karbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA
UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu
8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER
1051122
9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
27.01.2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Oktoober 2024