RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Evrenzo 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Evrenzo 70 mg õhukese polümeerikattega tabletid Evrenzo 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Evrenzo 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Evrenzo 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg roksadustaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40,5 mg laktoosi, 0,9 mg võlupunast AC alumiiniumlakki ja 0,21 mg sojaletsitiini.

Evrenzo 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg roksadustaati. Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 50 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 101,2 mg laktoosi, 1,7 mg võlupunast AC alumiiniumlakki ja 0,39 mg sojaletsitiini.

Evrenzo 70 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 70 mg roksadustaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 70 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 141,6 mg laktoosi, 2,1 mg võlupunast AC alumiiniumlakki ja 0,47 mg sojaletsitiini.

Evrenzo 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg roksadustaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 100 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 202,4 mg laktoosi, 2,8 mg võlupunast AC alumiiniumlakki ja 0,63 mg sojaletsitiini.

Evrenzo 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg roksadustaati.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 303,5 mg laktoosi, 3,7 mg võlupunast AC alumiiniumlakki ja 0,84 mg sojaletsitiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Evrenzo 20 mg tabletid

Punased, ovaalsed tabletid (ligikaudu 8 mm × 4 mm), mille ühel küljel on pimetrükk ‘20’. Evrenzo 50 mg tabletid

Punased, ovaalsed tabletid (ligikaudu 11 mm × 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk ‘50’.

Evrenzo 70 mg tabletid

Punased, ümarad tabletid (ligikaudu 9 mm), mille ühel küljel on pimetrükk ‘70’.

Evrenzo 100 mg tabletid

Punased, ovaalsed tabletid (ligikaudu 14 mm × 7 mm), mille ühel küljel on pimetrükk ‘100’.

Evrenzo 150 mg tabletid

Punased, mandlikujulised tabletid (ligikaudu 14 mm × 9 mm), mille ühel küljel on pimetrükk ‘150’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Evrenzo on näidustatud kroonilise neeruhaigusega seotud sümptomaatilise aneemia raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi roksadustaadiga peab alustama aneemiaga patsientide ravis kogenud arst. Enne ravi alustamist Evrenzoga ja annuse suurendamise üle otsustamisel tuleb hinnata kõiki muid aneemia põhjusi.

Aneemia sümptomid ja järelnähud võivad sõltuda vanusest, soost ja üldisest haiguskoormusest; arstil on vaja hinnata konkreetse patsiendi haiguse kliinilist kulgu ja haigusseisundit. Lisaks aneemia sümptomitele võib konkreetse patsiendi haiguse kliinilise kulu ja haigusseisundi hindamisel olla oluline hinnata selliseid kriteeriume nagu hemoglobiinisisalduse (Hb) languse kiirus, varasem ravivastus rauaravile ja vere punaliblede ülekannete vajaduse tekkimise risk,

Annustamine

Roksadustaadi sobiv annus tuleb võtta suu kaudu kolm korda nädalas, mittejärjestikustel päevadel.

Annus tuleb määrata individuaalselt Hb sihtsisalduste 10 kuni 12 g/dl saavutamiseks ja säilitamiseks, nagu allpool kirjeldatud.

Kui hemoglobiinisisalduste kliiniliselt olulist tõusu ei saavutata, ei tohi ravi roksadustaadiga pärast 24 nädalat kestnud ravi jätkata. Enne ravi uuesti alustamist Evrenzoga tuleb leida ebapiisava ravivastuse alternatiivne põhjus ja seda ravida. Algannus ravi alustamisel Enne ravi alustamist tuleb tagada piisavate rauavarude olemasolu.

Hetkel erütropoeesi stimuleeriva ainega (ESA) mitteravitavad patsiendid Aneemiaravi alustamiseks patsientidel, keda ei ole ESA-ga varem ravitud, on patsientidel kehakaaluga alla 100 kg roksadustaadi soovitatav algannus 70 mg kolm korda nädalas ja patsientidel kehakaaluga 100 kg ja rohkem roksadustaadi soovitatav algannus 100 mg kolm korda nädalas.

Ravilt ESA-ga üleviidavad patsiendid Hetkel ESA-ga ravitavad patsiendid võib üle viia ravile roksadukstaadiga, kuid ESA-ga ravimisel muus osas stabiilsete dialüüsi saavate patsientide üleviimist võib kaaluda ainult piisava kliinilise põhjenduse korral (vt lõigud 4.4 ja 5.1). ESA-ga ravimisel muus osas stabiilsete dialüüsi mittesaavate patsientide üleviimist ei ole uuritud. Nende patsientide roksadustaadiga ravimise üle otsustamisel tuleb lähtuda kasu-riski suhtest konkreetsel patsiendil.

Roksadustaadi soovitatav algannus põhineb keskmisel määratud ESA annusel 4 nädala jooksul enne üleviimist (vt tabel 1). Roksadustaadi esimene annus tuleb võtta kasutatava ESA järgmise ettenähtud annuse asemel.

Tabel 1. ESA kasutamiselt üleviidavate patsientide roksadustaadi kolm korda nädalas võetavad algannused Alfadarbepoetiini Epoetiini Roksadustaadi intravenoosne või intravenoosne Metoksüpolüetüleenglükool-epoetiin annus subkutaanne annus või subkutaanne beeta intravenoosne või (milligrammi (mikrogrammi annus (RÜ subkutaanne annus (mikrogrammi kolm korda nädalas) nädalas) kuus) nädalas) Vähem kui 25 Vähem kui 5 000 Vähem kui 80 70

25 kuni vähem kui 40 5 000 kuni 8 000 80 kuni 120 (kaasa arvatud) 100 40 kuni 80 (kaasa Rohkem kui 120 kuni 200 (kaasa arvatud) arvatud) Rohkem kui 80 Rohkem kui 200 200 ESA: erütropoeesi stimuleeriv aine Annuse kohandamine ja Hb-sisalduse jälgimine Individuaalne säilitusannus on vahemikus 20 mg kuni 400 mg kolm korda nädalas (vt lõik „Maksimaalne soovitatav annus“). Hb-sisaldusi tuleb jälgida iga kahe nädala järel kuni soovitud Hb-sisalduse 10 kuni 12 g/dl saavutamiseni ja stabiliseerumiseni ning seejärel iga 4 nädala järel või vastavalt kliinilisele näidustusele. Roksadustaadi annust võib algannuselt astmeliselt suurendada või vähendada 4 nädala möödumisel ravi algusest ja seejärel iga 4 nädala järel, välja arvatud, kui Hb-sisaldus suureneb rohkem kui 2 g/dl võrra, sest sel juhul tuleb annust kohe ühe astme võrra vähendada. Roksadustaadi annuse kohandamisel tuleb arvesse võtta Hb-sisaldust hetkel ja Hb-sisalduse hiljutist muutust viimase 4 nädala jooksul ning järgida annuse kohandamise samme annuse kohandamise algoritmi järgi, nagu tabelis 2 kirjeldatud. Annuse astmelisel kohandamisel tuleb järgida saadaval olevate annuste järjestust: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (ainult dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel).

Tabel 2. Annuse kohandamise reeglid Hb-sisalduse muutus Hb-sisaldus hetkel (g/dl): viimase 4 nädala jooksul1 Vähem kui 10,5 10,5 kuni 11,9 12,0 kuni 12,9 13,0 või rohkem Väärtuse muutus Mitte muuta Vähendada Vähendada Jätta annus ära, rohkem kui annust ühe annust ühe jälgida Hb-sisaldust +1,0 g/dl astme võrra astme võrra ja jätkata Väärtuse muutus Suurendada Mitte muuta Vähendada annustamist, kui -1,0 kuni +1,0 g/dl annust ühe annust ühe Hb-sisaldus on Väärtuse muutus Suurendada Suurendada Mitte muuta kui 12,0 g/dl, kahe vähem kui annust ühe annust ühe astme võrra -1,0 g/dl astme võrra astme võrra väiksema annusega Roksadustaadi annust ei tohi kohandada sagedamini kui iga 4 nädala järel, välja arvatud, kui Hb-sisaldus tõuseb 4 nädala jooksul mingil ajal rohkem kui 2 g/dl, sest sel juhul tuleb annust kohe ühe astme võrra vähendada. 1Hemoglobiinisisalduse (Hb) muutus viimase 4 nädala jooksul = (Hb-sisaldus hetkel) – (eelmine Hb-sisaldus 4 nädalat tagasi). Kui patsient kasutab juba väikseimat annust (20 mg kolm korda nädalas) ja tal on vaja annust täiendavalt vähendada, ei tohi 20 mg tabletti annuse vähendamiseks osadeks murda, vaid tuleb vähendada sagedust kahe korrani nädalas. Kui annust on vaja täiendavalt vähendada, võib annuse sagedust veelgi vähendada, ühe korrani nädalas. Säilitusannus Pärast Hb-sisalduse stabiliseerumist sihttasemel 10 kuni 12 g/dl, tuleb Hb-sisalduse regulaarset jälgimist jätkata ning järgida annuse kohandamise reegleid (vt tabel 2).

Ravi ajal roksadustaadiga dialüüsi saamist alustavad patsiendid Kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel alustatakse dialüüsi ravi ajal roksadustaadiga, ei ole annuse spetsiaalne kohandamine vajalik. Tuleb järgida tavalisi reegleid annuse kohandamiseks (vt tabel 2).

Roksadustaadi kasutamine samaaegselt indutseerivate või inhibeerivate ainetega CYP2C8 tugevate inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin) või UGT1A9 inhibiitoritega (nt probenetsiid) samaaegse ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb rutiinselt jälgida Hb-sisaldusi ja järgida annuse kohandamise reegleid (vt tabel 2; vt ka lõigud 4.5 ja 5.2).

Maksimaalne soovituslik annus Dialüüsi mittesaavatel patsientidel

Ei tohi ületada roksadustaadi annust 3 mg/kg kehakaalu kohta või 300 mg kolm korda nädalas, olenevalt sellest, kumb on väiksem.

Dialüüsi saavatel patsientidel

Ei tohi ületada roksadustaadi annust 3 mg/kg kehakaalu kohta või 400 mg kolm korda nädalas, olenevalt sellest, kumb on väiksem. Vahelejäänud annus Kui annus on vahele jäänud ja järgmise ettenähtud annuseni on rohkem kui 1 ööpäev, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik. Kui järgmise ettenähtud annuseni on jäänud üks ööpäev või vähem, tuleb vahelejäänud annus vahele jätta ja võtta järgmine annus järgmisel ettenähtud päeval. Seejärel tuleb igal juhul jätkata regulaarse annustamise ajakavaga.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste A) patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ei ole algannuse kohandamine vajalik.

Roksadustaadi määramisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Ravi alustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ aste B) tuleb algannust vähendada poole võrra või poolele algannusele lähedase tasemeni. Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel ei ole Evrenzo kasutamine soovitatav, sest sellel rühmal ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Roksadustaadi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Evrenzo õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta suu kaudu koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb tervelt alla neelata ja neid ei tohi närida, katki murda ega purustada, sest nendes tingimustes kliinilised andmed puuduvad ning tableti valgustundlikku tuuma tuleb kaitsta valguse toimel lagunemise eest.

Tablette tuleb võtta vähemalt 1 tund pärast fosfaate siduvate ainete (välja arvatud lantaan) või muude mitmevalentseid katioone, nagu kaltsium, raud, magneesium või alumiinium, sisaldavate ravimite manustamist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, maapähklite, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Raseduse kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame-veresoonkonna ja suremusega seotud risk

Roksadustaadi raviga kaasnev südame-veresoonkonna ja suremusega seotud risk on hinnangute kohaselt võrreldav ESA raviga kaasneva südame-veresoonkonna ja suremusega seotud riskiga, lähtudes nende kahe raviviisi otsesest võrdlusest (vt lõik 5.1). Kuna kroonilise neeruhaigusega seotud aneemiaga patsientidel, kes ei saanud dialüüsi, ei saanud seda riski platseeboga võrreldes piisava kindlusega hinnata, tuleb nende patsientide roksadustaadiga ravimise üle otsustamisel lähtuda samadest kaalutlustest, mida kohaldatakse enne ravi ESA-ga. Peale selle on tuvastatud mitu kaasnevat tegurit, mis võivad seda riski põhjustada, sealhulgas ravile mitteallumine ja ESA-ga ravitavate stabiilsete dialüüsi saavate patsientide üleviimine (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Ravile mitteallumise korral ei tohi ravi roksadustaadiga jätkata kauem kui 24 nädalat alates ravi alustamisest (vt lõik 4.2). ESA-ga ravitavate muus osas stabiilsete dialüüsi saavate patsientide üleviimist võib kaaluda ainult piisava kliinilise põhjenduse korral (vt lõik 4.2). Stabiilsetel ESA-ga ravitavatel patsientidel, kellel on kroonilise neeruhaigusega seotud aneemia ja kes ei saa dialüüsi, ei saanud seda riski hinnata, sest neid patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide roksadustaadiga ravimise üle otsustamisel tuleb lähtuda kasu-riski suhtest konkreetsel patsiendil.

Veresoonte trombootilised nähud

Tuvastatud veresoonte trombootiliste nähtude, muu hulgas süvaveeni tromboosi, kopsuarterite trombemboolia ning ajuinfarkti riski ja roksadustaadiga ravi kasulikkust tuleb hoolikalt kaaluda eelkõige patsientidel, kellel on olemasolevad riskifaktorid veresoonte tromboosi tekkeks, sealhulgas ülekaal ja varem esinenud veresoonte trombootilised nähud (nt süvaveeni tromboos ja kopsuarterite

trombemboolia). Kliinilistes uuringutes esines patsientidel süvaveeni tromboosi sageli ja kopsuarterite trombembooliat aeg-ajalt. Enamik süvaveeni tromboosi, kopsuarterite trombemboolia ja ajuinfarkti juhte olid tõsised. Teatatud on surmaga lõppenud ajuinfarkti juhtudest. Mõningatel tserebrovaskulaarsete tüsistuste juhtudel on täheldatud Hb-taseme kiiret tõusu.

Kliinilistes uuringutes esines dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel väga sageli vaskulaarse juurdepääsutee tromboosi (vt lõik 4.8). Nende patsientide seas oli vaskulaarse juurdepääsutee tromboosi juhtude esinemissagedus ravi ajal roksadustaadiga suurim esimese 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist, eeskätt Hb-taseme korral üle 12 g/dl ja Hb-taseme tõusu korral rohkem kui 2 g/dl 4 nädala jooksul. Soovitatav on hoolikalt jälgida Hb-taset ja kohandada annust vastavalt annuse kohandamise reeglitele (vt tabel 2), et HB-taseme tõusu vältida.

Veresoonte trombootiliste nähtude ja sümptomitega patsiente tuleb kohe hinnata ja ravida tavaravi juhiste kohaselt. Otsus ravi katkestada või lõpetada peab põhinema individuaalsel kasu-riski suhte hinnangul.

Krambihood

Kliinilistes uuringutes esines roksadustaadiga ravitud patsientidel sageli krambihooge (vt lõik 4.8). Roksadustaadi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud krambihooge (krampikiskumine), epilepsiat või krambihoogude tekkimist soodustavaid haigusseisundeid, nagu kesknärvisüsteemi infektsioonid. Otsus konkreetsel patsiendil ravi katkestada või lõpetada peab põhinema kasu-riski suhtel.

Rasked infektsioonid

Kõige sagedamini esinenud rasked infektsioonid olid kopsupõletik ja kuseteede infektsioonid. Infektsiooni nähtude ja sümptomitega patsiente tuleb kohe hinnata ja ravida tavaravi juhiste kohaselt.

Sepsis

Sepsis oli üks sagedamini esinenud raskeid infektsioone ja hõlmas surmaga lõppenud juhtumeid. Sepsise (nt kogu kehas leviv infektsioon madala vererõhu ja potentsiaalse elundipuudulikkusega) nähtude ja sümptomitega patsiente tuleb kohe hinnata ja ravida tavaravi juhiste kohaselt.

Sekundaarne hüpotüreoos

Roksadustaadi kasutamise ajal on teatatud sekundaarse hüpotüreoosi juhtudest (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid olid pöörduvad roksadustaadi ärajätmisel. Kliinilise näidustuse korral on soovituslik kilpnäärme funktsiooni jälgimine. Ebapiisav allumine ravile

Kui ravivastus roksadustaadiga ravimisele on ebapiisav, tuleb välja selgitada põhjustavad tegurid. Toiteainete puudused tuleb korrigeerida. Erütropoeetilist ravivastust võivad kahjustada ka samaaegsed infektsioonid, varjatud verekaotus, hemolüüs, raske alumiiniumimürgistus, olemasolevad hematoloogilised haigused või luuüdi fibroos. Hindamisel tuleb võtta arvesse ka retikulotsüütide arvu. Kui ravile allumatuse tüüpilised põhjused on välistatud ja patsiendil on retikulotsütopeenia, tuleb kaaluda luuüdi uurimist. Ebapiisava ravivastuse selge põhjuse puudumisel ei tohi ravi Evrenzoga pärast 24-nädalast ravi jätkata.

Maksafunktsiooni kahjustus

Roksadustaadi manustamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (Childi-Pugh’ aste B). Evrenzo kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (Childi-Pugh’ aste C) (vt lõik 5.2).

Rasedus ja rasestumisvastased vahendid Ravi roksadustaadiga ei tohi alustada naistel, kes soovivad rasestuda, raseduse ajal või kui raseduse ajal on diagnoositud kroonilise neeruhaigusega seotud aneemia. Sel juhul tuleb vajadusel alustada alternatiivset ravi. Kui patsient rasestub roksadustaadi manustamise ajal, tuleb ravi lõpetada ja alustada vajadusel alternatiivset ravi. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast Evrenzo viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Väärkasutamine

Väära kasutamise korral võib hematokrit liigselt suureneda. Sellega võivad kaasneda eluohtlikud südame ja veresoonkonnaga seotud tüsistused.

Abiained

Laktoos

Evrenzo sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Võlupunane AC alumiiniumlakk Evrenzo sisaldab võlupunast AC alumiiniumlakki, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Sojaletsitiin Evrenzo sisaldab sojaletsitiini ja on vastunäidustatud maapähklite või soja vastu allergilistele patsientidele (vt lõik 4.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime roksadustaadile

Fosfaate siduvad ained ja muud mitmevalentseid katioone sisaldavad ravimid Roksadustaadi manustamine koos fosfaate siduvate ainete sevelameerkarbonaadi või kaltsiumatsetaadiga tervetele uuringus osalejatele vähendas roksadustaadi AUC-d vastavalt 67% ja 46% ja C -i 66% ja 52%. Roksadustaat võib moodustada kelaate mitmevalentsete katioonidega, max mida sisaldub fosfaate siduvates ainetes või teistes kaltsiumi, rauda, magneesiumi või alumiiniumi sisaldavates ravimites. Fosfaate siduvate ainetega koosmanustamise ajatamine (vähemalt 1 tund vahet) kroonilise neeruhaigusega patsientidel roksadustaadi kontsentratsioonidele kliiniliselt olulist mõju ei avaldanud. Roksadustaati tuleb võtta vähemalt 1 tund pärast fosfaate siduvate ainete või teiste mitmevalentseid katioone sisaldavate ravimite või toidulisandite manustamist (vt lõik 4.2). See piirang ei kohaldu lantaankarbonaadi suhtes, sest roksadustaadi manustamine koos lantaankarbonaadiga ei põhjustanud roksadustaadi plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. CYP2C8 või UGT1A9 aktiivsust mõjutavad ained Roksadustaat on CYP2C8 ja UGT1A9 substraat. Roksadustaadi manustamisel koos gemfibrosiiliga (CYP2C8 ja OATP1B1 inhibiitor) või probenetsiidiga (UGT ja OAT1/OAT3 inhibiitor) tervetele uuringus osalejatele suurenes roksadustaadi AUC 2,3 korda ja C 1,4 korda. Samaaegse ravi alustamisel või lõpetamisel gemfibrosiili, probenetsiidi või teiste CYP2C8 tugevate inhibiitorite või indutseerijatega või UGT1A9 tugevate inhibiitoritega tuleb jälgida Hb-sisaldusi. Roksadustaadi annuse kohandamisel tuleb järgida Hb-sisalduste jälgimisel põhinevaid annuse kohandamise reegleid (vt tabel 2) .

Roksadustaadi toimed teistele ravimitele

OATP1B1 või BCRP substraadid Roksadustaat on BCRP ja OATP1B1 inhibiitor. Neil transporteritel on tähtis roll statiinide omastamises ja väljavoolus soolestikus ja maksas. 200 mg roksadustaadi manustamisel koos simvastatiiniga tervetele uuringus osalejatele suurenesid simvastatiini AUC ja C vastavalt 1,8- ja 1,9-kordselt ning simvastatiinhappe (simvastatiini aktiivne metaboliit) AUC ja C vastavalt 1,9- ja 2,8-kordselt. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsioonid tõusid ka simvastatiini manustamisel 2 tundi enne või 4 või 10 tundi pärast roksadustaati. 200 mg roksadustaadi manustamisel koos rosuvastatiiniga suurenesid rosuvastatiini AUC ja C vastavalt 2,9- ja 4,5-kordselt. 200 mg roksadustaadi manustamisel koos atorvastatiiniga suurenesid atorvastatiini AUC ja C vastavalt 2,0- ja 1,3-kordselt. Koostoimeid tekib eeldatavalt ka teiste statiinidega. Manustamisel koos roksadustaadiga tuleb jälgida patsienti statiinidega seostatavate kõrvaltoimete ja statiini annuse vähendamise vajaduse suhtes. Konkreetsele patsiendile sobiva statiini annuse üle otsustamiseks lugege teavet statiini ravimi omaduste kokkuvõttest. Roksadustaat võib suurendada BCRP või OATP1B1 substraatideks olevate teiste ravimite plasmakontsentratsiooni. Patsienti tuleb jälgida samaaegselt manustatavate ravimite võimalike kõrvaltoimete suhtes ja kohandada annust vastavalt. Roksadustaat ja ESA-d Roksadustaadi kombineerimine ESA-dega ei ole soovitatav, sest seda kombinatsiooni ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus, rasestumisvõimelised naised ja rasestumisvastased vahendid

Roksadustaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Roksadustaat on vastunäidustatud raseduse kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Roksadustaati ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel ja teisel trimestril (vt lõik 4.4). Kui patsient rasestub Evrenzo manustamise ajal, tuleb ravi lõpetada ja alustada vajaduse korral alternatiivset ravi (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas roksadustaat/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et roksadustaat eritub piima (täpsemalt vt lõik 5.3). Evrenzo on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes roksadustaat meeste ja naiste fertiilsust ei mõjutanud. Rottidel täheldati siiski muutusi isasloomade reproduktiivorganites. Roksadustaadi potentsiaalsed toimed meeste fertiilsusele on praegu teadmata. Emasloomadele toksiliste annuste korral täheldati embrüo kadude sagenemist (vt lõik 5.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast Evrenzo viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Roksadustaat mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal Evrenzoga on esinenud krambihooge (vt lõik 4.4). Seepärast on soovitatav olla autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Evrenzo ohutust hinnati 3542 dialüüsist mittesõltuval ja 3353 dialüüsist sõltuval aneemia ja kroonilise neeruhaigusega patsiendil, kes on saanud vähemalt ühe roksadustaadi annuse.

Roksadustaadiga seotud kõige sagedamad (≥ 10%) kõrvaltoimed on hüpertensioon (13,9%), vaskulaarse juurdepääsutee tromboos (12,8%), kõhulahtisus (11,8%), perifeerne turse (11,7%), hüperkaleemia (10,9%) ja iiveldus (10,2%).

Kõige sagedamad (≥ 1%) roksadustaadiga seotud tõsised kõrvaltoimed olid sepsis (3,4%), hüperkaleemia (2,5%), hüpertensioon (1,4%) ja süvaveeni tromboos (1,2%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgse kogemuse käigus esinenud kõrvaltoimed on loetletud selles lõigus esinemissageduse kategooriate järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Esinemissageduse kategooria Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja Sage Sepsis infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsütopeenia Endokriinsüsteemi häired Teadmata Sekundaarne hüpotüreoos

Ainevahetus- ja Väga sage Hüperkaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised häired Sage Unetus

Närvisüsteemi häired Sage Krambihood, peavalu

Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon, veresoonte Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Kopsuarterite trombemboolia mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe Teadmata Generaliseerunud eksfoliatiivne kahjustused dermatiit Üldised häired ja Väga sage Perifeerne turse manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Teadmata Kilpnääret stimuleeriva hormooni 1 See kõrvaltoime esines kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes said ravi ajal roksadustaadiga dialüüsi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Veresoonte trombootilised nähud Dialüüsi mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines süvaveeni tromboosi juhtumeid aeg-ajalt, sagedusega 1,0% (0,6 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 0,2% (0,2 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) platseeborühmas. Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines süvaveeni tromboosi juhtumeid sagedusega 1,3% (0,8 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 0,3% (0,1 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) ESA rühmas (vt lõik 4.4).

Dialüüsi mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines kopsuarterite trombembooliat sagedusega 0,4% (0,2 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas võrreldes 0,2%-ga (0,1 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) platseeborühmas. Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines kopsuarterite trombembooliat sagedusega 0,6% (0,3 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 0,5% (0,3 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) ESA rühmas (vt lõik 4.4).

Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines vaskulaarse juurdepääsutee tromboosi sagedusega 12,8% (7,6 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas võrreldes 10,2%-ga (5,4 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) ESA rühmas (vt lõik 4.4). Dialüüsist mittesõltuvate kroonilise neeruhaigusega patsientide koondandmed osutasid sellele, et isheemiliste kesknärvisüsteemi haaravate vaskulaarsete tüsistuste üldine esinemus oli roksadustaadi rühmas (3,9%) kõrgem kui platseeborühmas (2,4%) ning ka järelkontrolli korrigeeritud juhtude arv oli roksadustaadi rühmas (2,3) kõrgem kui platseeborühmas (1,8). Ajuinfarkti esinemus oli platseeborühmaga võrdluses roksadustaadi rühmas 0,2% kõrgem (0,6% vs. 0,4%).

Dialüüsist sõltuvate kroonilise neeruhaigusega patsientide koondandmed osutasid sellele, et isheemiliste kesknärvisüsteemi haaravate vaskulaarsete tüsistuste üldine esinemus oli roksadustaadi rühmas (4,8%) võrdlusravimi rühmaga (4,2%) sarnane. Juhtude esinemus kasutamise 100 patsiendiaasta kohta oli roksadustaadi rühmas 2,8 ja võrdlusravimi rühmas 2,2. Isheemilise insuldi esinemus oli võrdlusravimi rühmaga võrdluses roksadustaadi rühmas 0,2% kõrgem (0,8% vs. 0,6%).

Krambihood Dialüüsi mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines krambihooge sagedusega 1,1% (0,6 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 0,2% (0,2 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) platseeborühmas (vt lõik 4.4).

Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines krambihooge sagedusega 2,0% (1,2 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 1,6% (0,8 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) ESA rühmas (vt lõik 4.4).

Sepsis Dialüüsi mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esines sepsist sagedusega 2,1% (1,3 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 0,4% (0,3 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) platseeborühmas. Dialüüsi saavatel patsientidel esines sepsist sagedusega 3,4% (2,0 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) roksadustaadi rühmas ja 3,4% (1,8 juhtudega patsienti kasutamise 100 patsiendiaasta kohta) ESA rühmas (vt lõik 4.4).

Naha reaktsioonid Turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud generaliseerunud eksfoliatiivsest dermatiidist, mis on raske naha kõrvaltoime, mis on näidanud seost roksadustaadi raviga (esinemissagedus teadmata). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Roksadustaadi 5 mg/kg (kuni 510 mg) ühekordsete supraterapeutiliste annuste manustamisega tervetele uuringus osalejatele seostati südame löögisageduse mööduvat suurenemist, kerge kuni mõõduka lihaste ja luustiku valu sagenemist, peavalusid, siinustahhükardiat ja harvemini vererõhu langust ning ükski neist leidudest ei olnud tõsine. Roksadustaadi üleannustamisel võivad Hb-sisaldused tõusta üle soovitud taseme (10...12 g/dl), mille raviks tuleb roksadustaadi kasutamine lõpetada või selle annust vähendada (vt lõik 4.2) ning patsienti hoolikalt jälgida ja ravida olenevalt kliinilisest näidustusest. Roksadustaati ja selle metaboliite ei saa hemodialüüsi teel olulisel määral eemaldada (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: aneemiavastased preparaadid, teised aneemiavastased preparaadid, ATC kood: B03XA05.

Toimemehhanism

Roksadustaat on hüpoksiaga indutseeritav faktor, prolüülhüdroksülaasi inhibiitor (HIF-PHI). HIF-PH ensüümide aktiivsus reguleerib erütropoeesis osalevate geenide ekspressiooni reguleeriva transkriptsioonifaktori HIF sisaldusi rakkudes. HIF-raja aktiveerimine on tähtis adaptatiivsel reageerimisel hüpoksiale, et suurendada vere punaliblede produktsiooni. Roksadustaat stimuleerib HIF-PH pöörduva inhibeerimise teel erütropoeesi koordineeritud reageerimist, mis hõlmab endogeense erütropoetiini (EPO) plasmasisalduste suurenemist, rauda transportivate valkude regulatsiooni ja heptsidiini (raua ainevahetust reguleeriv valk, mille sisaldus kroonilise neeruhaigusega seotud põletiku tõttu suureneb) vähenemist. Selle tulemusena paraneb raua biosaadavus ning suurenevad Hb produktsioon ja vere punaliblede mass.

Farmakodünaamilised toimed

Toimed Qtc-le ja südame löögisagedusele Põhjalik QT (TQT) uuring tervetel uuringus osalejatel roksadustaadi kasutamise kohta ühekordses raviannuses 2,75 mg/kg ja ühekordses supraterapeutilises annuses 5 mg/kg (kuni 510 mg) Qtc-intervalli pikenemist ei näidanud. Sama põhjalik QT uuring näitas südame löögisageduse platseebo suhtes korrigeeritud suurenemist annusega 2,75 mg/kg kuni 9 kuni 10 lööki/min 8 kuni 12 tunni möödumisel annusest ja annusega 5 mg/kg kuni 15 kuni 18 lööki/min 6 kuni 12 tunni möödumisel annusest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Arendusprogramm kroonilise neeruhaigusega seotud aneemia suhtes Roksadustaadi efektiivsust ja ohutust hinnati vähemalt 52 nädala jooksul ülemaailmselt läbiviidud III faasi programmis, mis koosnes 8 mitmekeskuselisest ja randomiseeritud uuringust dialüüsist mittesõltuvate ja dialüüsist sõltuvate aneemiaga kroonilise neeruhaigusega patsientidel (vt tabel 4).

Kolm uuringut III...V astme kroonilise neeruhaigusega, dialüüsist mittesõltuvatel patsientidel olid topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) ja üks uuring oli avatud, ESA-kontrolliga uuring (DOLOMITES, 1517-CL-0610), milles kasutati võrdlusravimina alfadarbepoetiini. Kõigis dialüüsist mittesõltuvate patsientide uuringutes hinnati efektiivsust ja ohutust ESA-ga ravimata patsientidel, korrigeerides Hb-sisaldust ja hoides seda seejärel sihtvahemikus 10 kuni 12 g/dl (Hb-sisalduse korrigeerimise korral).

Neljas avatud ESA-kontrolliga uuringus dialüüsist sõltuvatel patsientidel (kontroll: alfaepoetiin ja/või alfadarbepoetiin), kes said hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi, hinnati efektiivsust ja ohutust erinevate raviviisidega:

• Hb-sisalduse korrigeerimine (HIMALAYAS, FGCL-4592-063);
• ESA-lt üleviimine, milles patsiendid viidi üle ravilt ESA-ga Hb-sisalduse säilitamiseks sihtvahemikus (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064);
• või Hb-sisalduse korrigeerimise ja ESA-lt üleviimise kombinatsioon (ROCKIES, D5740C00002).

Dialüüsist mittesõltuvate patsientide uuringutes oli patsientidel III...V astme krooniline neeruhaigus ja nad ei saanud dialüüsi. Kõigi patsientide keskmine Hb oli ≤ 10,0 g/dl, välja avatud uuringus DOLOMITES (1517-CL-0610), kus oli lubatud Hb ≤ 10,5 g/dl. Nõutavad ferritiini sisaldused olid

≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) või ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Välja arvatud uuring (OLYMPUS, D5740C00001), kus oli lubatud ravi ESA-ga kuni 6 nädalat enne randomiseerimist, ei olnud patsientidel ravi ESA-ga 12 nädala jooksul enne randomiseerimist lubatud. Dialüüsist sõltuvate patsientide uuringutes pidid patsiendid saama dialüüsi: uuringus PYRENEES (1517-CL-0613) said dialüüsist sõltuvad stabiilselt dialüüsi, mida määratleti dialüüsi saamisena kauem kui 4 kuud; või dialüüsist sõltuvad patsiendid said uuringus HIMALAYAS (FGCL-4592-063) lühiajalist dialüüsi, mida määratleti dialüüsi saamisena ≥ 2 nädalat, kuid ≤ 4 kuud. Uuringutes SIERRAS (FGCL-4592-064) ja ROCKIES (D5740C00002) osalesid nii stabiilset (ligikaudu 80% kuni 90%) kui ka lühiajalist dialüüsi (ligikaudu 10% kuni 20%) saavad patsiendid. Kõigil patsientidel oli nõutav ferritiinisisaldus ≥ 100 ng/ml. Kõik patsiendid vajasid intravenoosset või subkutaanset ravi ESA-ga vähemalt 8 nädalat enne randomiseerimist, välja arvatud uuringus HIMALAYAS (FGCL-4592-063), millest jäeti välja patsiendid, kes olid saanud ravi ESA-ga 12 nädala jooksul enne randomiseerimist.

Ravis roksadustaadiga järgiti lõigus 4.2 kirjeldatud annustamisjuhiseid. Kõigis uuringutes olid demograafilised andmed ja kõik ravieelsed omadused roksadustaadi rühmade ja kontrollrühmade vahel võrreldavad. Mediaanne vanus randomiseerimisel oli 55 kuni 69 aastat, 65...74 aasta vanuseid oli 16,6% kuni 31,1% ja ≥ 75 aasta vanuseid 6,8% kuni 35%. Naispatsientide osakaal oli 40,5% kuni 60,7%. Uuringutes kõige sagedamini esindatud rassid olid heledanahalised, mustanahalised või afroameeriklased ja asiaadid. Kroonilise neeruhaiguse kõige sagedamad etioloogiad olid diabeetiline ja hüpertensiivne nefropaatia. Mediaansed Hb-sisaldused olid 8,60 kuni 10,78 g/dl. Ligikaudu 50...60%-l dialüüsist mittesõltuvatest patsientidest ja 80...90%-l dialüüsist sõltuvatest patsientidest olid ravi algul piisavad rauavarud.

Seitsme III faasi uuringu andmed koondati kahte eraldi rühma (kolm dialüüsist mittesõltuvate patsientide kohta ja neli dialüüsist sõltuvate patsientide kohta) (vt tabel 4).

Dialüüsist mittesõltuvate patsientide andmekogumisse koondati kolm platseebokontrolliga uuringut dialüüsist mittesõltuvate patsientidega (2386 patsienti said ravi roksadustaadiga; 1884 patsienti said platseebot). III faasi ESA-kontrollrühmaga uuringust DOLOMITES dialüüsist mittesõltuvatel patsientidel (1517-CL-0610; 323 patsienti said ravi roksadustaadiga ja 293 patsienti said ravi alfadarbepoetiiniga) saadud andmeid dialüüsist mittesõltuvate patsientide andmete koondanalüüsi ei lisatud, sest see on ainus avatud, aktiivse kontrollrühmaga uuring dialüüsist mittesõltuvatel patsientidel.

Dialüüsist sõltuvate patsientide koondandmetesse võeti neli dialüüsist sõltuvate patsientide ESA-kontrollrühmaga uuringut (2354 patsienti said ravi roksadustaadiga; 2360 patsienti said ravi ESA-ga [alfaepoetiin ja/või alfadarbepoetiin]). Dialüüsist sõltuvate patsientide koondandmetes moodustati kaks alarühma, et kajastada kaht tüüpi raviviise.

• Dialüüsist sõltuvate patsientide rühma patsiendid, kes olid saanud dialüüsi kauem kui 2 nädalat ja vähem kui 4 kuud, loeti lühiajaliselt dialüüsist sõltuvateks patsientideks (lühiajaliselt dialüüsist sõltuvate patsientide koondandmed), mis kajastas Hb-sisalduse korrigeerimist.
• Dialüüsist sõltuvad patsiendid, kes olid saanud dialüüsi sellest neljakuulisest piirmäärast kauem, loeti stabiilseteks dialüüsist sõltuvateks patsientideks (stabiilsete dialüüsist sõltuvate patsientide koondandmed), mis kajastas ESA-lt üleviimist.

Tabel 4. Ülevaade roksadustaadi III faasi arendusprogrammist kroonilise neeruhaigusega seotud aneemia korral Uuringud dialüüsist mittesõltuvate patsientidega Raviviis Hb-sisalduse korrigeerimine Uuring ALPS ANDES OLYMPUS DOLOMITES Randomiseeritud 594 916 2760 616 (roksadustaat/ (391/203) (611/305) (1384/1376) (323/293) võrdlusravim) Uuringud dialüüsist sõltuvate patsientidega Raviviis ESA-lt üleviimine Hb-sisalduse ESA-lt üleviimine Uuring PYRENEES SIERRAS HIMALAYAS ROCKIES Randomiseeritud 834 740 1039 2101 (roksadustaat/ (414/420) (370/370) (522/517) (1048/1053) võrdlusravim) ESA: erütropoeesi stimuleeriv aine; Hb: hemoglobiin. Dialüüsist mittesõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid Efektiivsuse tulemused Hb-sisalduse muutused ravi ajal

Kliinilistes uuringutes oli roksadustaat efektiivne Hb-sihtsisalduste (10...12 g/dl) saavutamisel ja säilitamisel kroonilise neeruhaigusega seotud aneemiaga, dialüüsi mittesaavatel patsientidel (vt joonis 1).

Joonis 1. Keskmine (standardhälve) Hb-sisaldus (g/dl) aja jooksul kuni 52. nädalani (täielik analüüsikogum); dialüüsist mittesõltuvate patsientide koondandmed (Hb-sisalduse korrigeerimine)

Hb: hemoglobiin.

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Hb-sisalduse osas dialüüsist mittesõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel Dialüüsist mittesõltuvate patsientide seas, kes vajasid Hb-sisalduse korrigeerimiseks aneemia ravi, oli esimese 24 nädala jooksul Hb-sisalduse suhtes ravivastuse saavutanud patsientide osakaal suurem roksadustaadi rühmas (80,2%) võrreldes platseeboga (8,7%). Hb-sisalduse suurenemine roksadustaadi rühmas 28. kuni 36. nädalaks ravieelsega võrreldes oli statistiliselt oluline (1,91 g/dl) platseeboga võrreldes (0,14 g/dl) ja 95% usaldusvahemiku alampiir on suurem kui 1. Dialüüsist mittesõltuvate patsientide uuringutes saavutati Hb-sisalduse suurenemine vähemalt 1 g/dl mediaanse ajaga 4,1 nädalat (vt tabel 5). Avatud, ESA-kontrollrühmaga uuringus DOLOMITES (1517-CL-0610) dialüüsist mittesõltuvatel patsientidel, oli nende patsientide osakaal, kellel saavutati esimese 24 nädala jooksul Hb-sisalduse osas ravivastus, roksadustaadi rühmas samaväärne (89,5%) osakaaluga alfadarbepoetiini rühmas (78%) (vt tabel 5).

Tabel 5. Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Hb osas dialüüsist mittesõltuvatel patsientidel Populatsioon Dialüüsist mittesõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid Raviviis Hb-sisalduse Hb-sisalduse korrigeerimine

Tulemusnäitaja/ n = 2368 n = 1865 n = 286 n = 273 parameeter Hb-sisalduse osas ravivastuse saavutanud patsientide osakaal1 Ravivastusega patsiendid, n (%) 1 899 (80,2) 163 (8,7) 256 (89,5) 213 (78,0) [95% usaldusvahemik] [78,5; 81,8] [7,5; 10,1] [85,4; 92,8] [72,6; 82,8] Osakaalude vahe [95% usaldusvahemik] Tõenäosuste suhe [95% usaldusvahemik] P-väärtus < 0,0001 Määramata Hb-sisalduse muutus ravieelsega võrreldes (g/dl)2 Keskmine (standardhälve) 9,10 (0,74) 9,10 (0,73) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69) rKaevsiekemlninee (standardhälve) muutus ravieelsega võrreldes Vähimruutude keskmine 1,91 0,14 1,85 1,84 Vähimruutude keskmiste vahe 1,77 [ 1,69; 1,84 ] 0,02 [ -0,13; 0,16 ] [P9-5v%ää rutusasl dusvahemik] < 0,0001 0,844 Hb: hemoglobiin. 1Hb ravivastus esimesel 24 nädalal 2Hb muutus ravieelsega võrreldes 28.–36. nädalaks Dialüüsist sõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid Hb-sisalduse muutused ravi ajal Kliinilistes uuringutes oli roksadustaat efektiivne Hb-sihtsisalduste (10...12 g/dl) saavutamisel ja säilitamisel kroonilise neeruhaigusega, dialüüsi saavatel patsientidel olenemata varasemast ravist ESA-ga (vt joonised 2 ja 3).

Joonis 2. Keskmine (standardhälve) Hb-sisaldus kuni 52. nädalani (täielik analüüsikogum); dialüüsist sõltuvate lühiajalist dialüüsi saavate patsientide koondandmed (Hb-sisalduse korrigeerimine)

Hb: hemoglobiin.

Joonis 3. Keskmine (standardhälve) Hb-sisaldus (g/dl) kuni 52. nädalani (täielik analüüsikogum); dialüüsist sõltuvate stabiilsete patsientide koondandmed (ESA-lt üleviimine)

ESA: erütropoeesi stimuleeriv aine; Hb: hemoglobiin

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Hb-sisalduse osas dialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel Hb-sisalduse korrigeerimiseks aneemiaravi vajavatel ja ravilt ESA-ga üleviidavatel dialüüsist sõltuvatel patsientidel suurenes roksadustaadi rühmas Hb-sisaldus ravieelselt tasemelt 28. kuni 36. nädalani; see suurenemine oli võrreldav ESA-rühmas täheldatud suurenemisega ja ületas eelnevalt kehtestatud samaväärsuse piirmäära –0,75 g/dl. Hb-sisalduse osas esimesel 24. nädalal ravivastuse saavutanud patsientide osakaal oli roksadustaadi rühmas ja ESA rühmas sarnane (vt tabel 6).

Tabel 6. Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Hb osas dialüüsist sõltuvatel patsientidel Populatsioon Dialüüsist sõltuvad patsiendid Raviviis Hb-sisalduse korrigeerimine ESA-lt üleviimine Tulemusnäitaja/ lühiajalist dialüüsi saavate stabiilsete patsientide Parameeter patsientide koondandmed koondandmed Hb-sisalduse muutus ravieelsega võreldes (g/dl) Keskmine (standardhälve) ravieelne 8,77 (1,20) 8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99) Keskmine (standardhälve) muutus 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) rVaävhieimelsrueguatu vdõer kreelsdkems ine 2,17 1,89 0,58 0,28

Vähimruutude keskmiste vahe [95% usaldusvahemik] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 [0,228; 0,373] P-väärtus 0,0013 < 0,0001 Hb-sisalduse osas ravivastuse saavutanud patsientide osakaal1,2 Ravivastusega patsiendid, n (%) 453 (59,9) 452 (59,6) 978 (70,9) 959 (67,7) [95% usaldusvahemik] [56,3; 63,4] [56,0; 63,1] [68,4; 73,3] [65,2; 70,1] Osakaalude vahe [95% 0,3 [-4,5; 5,1] 2,7 [-0,7; 6,0] usaldusvahemik] Tõenäosuste suhe [95% Määramata Määramata usaldusvahemik] P-väärtus Määramata Määramata Hb: hemoglobiin. 1Hb-sisaldus sihtvahemikus 10,0 kuni 12.0 g/dl 28. kuni 36. nädalal, kasutamata päästvat ravi 6 nädalat enne 8-nädalast hindamisperioodi ja selle ajal. 2Dialüüsist sõltuvate lühiajalist dialüüsi saavate patsientide koondandmeid analüüsiti ainult 28. kuni 52. nädalal.

Päästev ravi, vere punaliblede ülekanded ja intravenoosne raud Roksadustaadiga ravimise mõju päästva ravi, vere punaliblede ülekannete ja intravenoosse raua kasutamisele on esitatud tabelis 7 (dialüüsist mittesõltuvad patsiendid) ja tabelis 8 (dialüüsist sõltuvad patsiendid). Kliinilistes uuringutes vähendas roksadustaat heptsidiini (raua ainevahetuse regulaator) sisaldust, vähendas ferritiinisisaldust ja suurendas seerumi rauasisaldust, kuid transferriini küllastatus jäi stabiilseks; neid kõiki hinnati aja jooksul raua oleku näitajatena.

Madala tihedusega lipoproteiin (LDL), kolesterool Roksadustaadiga ravimise mõju LDL-kolesterooli sisaldusele on esitatud tabelites 7 ja 8. Roksadustaadiga ravitud patsientidel vähenesid keskmised LDL-kolesterooli ja kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterooli sisaldused võrreldes platseeboga või ESA-ga ravitud patsientidega. Toime LDL-kolesteroolile oli märgatavam ja vähendas LDL/HDL-kolesterooli suhet ning seda täheldati olenemata statiinide kasutamisest.

Tabel 7. Muud efektiivsuse tulemusnäitajad: päästva ravi kasutamine, igakuine intravenoosse raua kasutamine ja LDL-kolesterooli sisalduse muutus ravieelsega võrreldes (dialüüsist mittesõltuvad patsiendid) Populatsioon Dialüüsist mittesõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid Raviviis Korrigeerimine Korrigeerimine Tulemusnäitaja/parameet Roksadustaat Platseebo Roksadustaat Alfadarbepoetiin er n = 2368 n = 1865 n = 322 n = 292

Päästvat ravi kasutanud patsientide arv, n (%)1 Vere punalibled 118 (5,0) 240 (12,9) i.v. raud 50 (2,1) 90 (4,8) ESA 48 (2,0) 257 (13,8) Sagedus (riskiga 100 patsiendiaasta kohta) Riskitiheduste suhe 0,19 95% usaldusvahemik 0,16; 0,23 Määramata P-väärtus < 0,0001 i.v. rauda kasutanud patsientide arv, n (%)2 Sagedus (riskiga 100 patsiendiaasta kohta) Määramata Riskitiheduste suhe 0,45 95% usaldusvahemik 0,26; 0,78 P-väärtus 0,004 LDL-kolesterooli sisalduse (mmol/l) muutus ravieelsega võrreldes 12. kuni 28. nädalaks3 Kovariatsioonanalüüs Vähimruutude keskmine 95% usaldusvahemik -0,484; -0,409 0,017; 0,116 -0,432; -0,280 -0,033; 0,127 Vähimruutude keskmiste vahe -0,513 -0,403 (R-võrdlusravim) 95% usaldusvahemik -0,573; -0,453 -0,510; -0,296 P-väärtus < 0,0001 < 0,001 Dialüüsist mittesõltuvate patsientide koondandmete p-väärtused on nominaalsed p-väärtused. ESA: erütropoeesi stimuleeriv aine; LDL: madala tihedusega lipoproteiin, R: roksadustaat. 1Päästva ravi kasutamiseks analüüsiti dialüüsist mittesõltuvate patsientide koondandmeid kuni 52. nädalani. 21. kuni 36. nädalal. 3LDL-kolesterooli sisalduse muutust ravieelsega võrreldes hinnati uuringus OLYMPUS (D5740C00001) ainult 24. nädalani.

Tabel 8. Muud efektiivsuse tulemusnäitajad: päästva ravi kasutamine, igakuine intravenoosse raua kasutamine ja LDL-kolesterooli sisalduse muutus ravieelsega võrreldes (dialüüsist sõltuvad patsiendid) Populatsioon Dialüüsist sõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid Raviviis Korrigeerimine Üleviimine Tulemusnäitaja/ Roksadustaat ESA Roksadustaat ESA parameeter n = 756 n = 759 n = 1586 n = 1589 Keskmine igakuine i.v. raud 28. ... 52. nädalal (mg)1 N 606 621 1414 1486 Keskmine (standardhälve) 53,57 70,22 42,45 61,99 LDL-kolesterooli sisalduse (mmol/l) muutus ravieelsega võrreldes 12. kuni 28. nädalaks Kovariatsioonanalüüs

Vähimruutude -0,610 -0,157 -0,408 -0,035 keskmine 95% usaldusvahemik -0,700; –0,520 -0,245; -0,069 -0,449; -0,368 -0,074; 0,003

Vähimruutude -0,453 -0,373 keskmiste vahe (R-võrdlusravim) 95% usaldusvahemik -0,575; -0,331 -0,418; -0,328 P-väärtus < 0,0001 < 0,0001 Dialüüsist sõltuvate lühiajalist dialüüsi saavate ja dialüüsist sõltuvate stabiilsete patsientide koondandmete p-väärtused on nominaalsed p-väärtused. ESA: erütropeesi stimuleeriv aine; i.v.: intravenoosne; LDL: madala tihedusega lipoproteiin, R: roksadustaat. 1Uuringu PYRENEES (1517-CL-0613) periood oli kuni 36. nädalani ja uuringu ROCKIES(D5740C0002) periood oli 36. nädalast uuringu lõpuni. Dialüüsiga uuringus SIERRAS (FGCL-4592-064) oli vere punaliblede ülekandeid ravi ajal saanud patsientide osakaal roksadustaadi rühmas oluliselt väiksem kui EPO-alfarühmas (vastavalt 12,5% versus 21,1%); uuringus ROCKIES (D5740C00002) ei olnud arvuline vähenemine statistiliselt oluline (9,8% versus 13,2%).

Dialüüsi mittesaanud patsientide teatatud ravitulemused Uuringus DOLOMITES (1517-CL-0610) tõestati roksadustaadi samaväärsust darbepoetiiniga SF-36 PF ja SF-36 VT suhtes.

Dialüüsi saanud patsientide teatatud ravitulemused Uuringus PYRENEES (1517-CL-0613) tõestati roksadustaadi samaväärsust ESA-ga SF-36 PF ja SF-36 VT muutuste suhtes ravieelsega võrreldes 12. kuni 28. nädalaks.

Kliiniline ohutus Diagnoositud südame-veresoonkonna nähtude koondandmete metaanalüüs III faasi uuringuprogrammis 8984 patsiendil diagnoositud suuremate südame-veresoonkonna nähtude kohta (major adverse cardiovascular events, MACE; liitnäitaja, mille hulka kuulusid suremus kõigil põhjustel [all-cause mortality, ACM], müokardiinfarkt, insult) ja MACE+ (liitnäitaja, mille hulka kuulusid suremus kõigil põhjustel, müokardiinfarkt, insult ja haiglaravile võtmine kas ebastabiilse stenokardia või südame paispuudulikkuse tõttu) viidi läbi metaanalüüs.

Ravitulemused MACE, MACE+ ja ACM-i osas on esitatud kolme andmekogumi kohta, kasutades riskitiheduste koondsuhet (HR) ja selle 95% usaldusvahemikku. Need kolm andmekogumit on:

• dialüüsist mittesõltuvate patsientide platseebokontrolliga Hb-sisalduse korrigeerimise

koondandmekogum [hõlmab uuringute OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-

060) ja ALPS (1517-CL-0608) patsiente; vt tabel 4]

• dialüüsist mittesõltuvate ja dialüüsist sõltuvate lühiajalist dialüüsi saavate patsientide ESA-kontrollrühmaga Hb-sisalduse korrigeerimise koondandmekogum [hõlmab uuringute DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) patsiente ja uuringute SIERRAS (FGCL-4592-064) ja ROCKIES (D5740C00002) dialüüsist sõltuvaid lühiajalist dialüüsi saavaid patsiente; vt tabel 4]
• ESA-kontrollrühmaga, ravilt ESA-ga ületoodud stabiilsete dialüüsist sõltuvate patsientide andmekogum [hõlmab uuringu PYRENEES (1517-CL-0613) ja patsiente ja uuringute ROCKIES (D5740C00002) ja SIERRAS (FGCL-4592-064) stabiilseid dialüüsist sõltuvaid patsiente; vt tabel 4]

MACE, MACE+ ja suremus kõigil põhjustel dialüüsist mittesõltuvate kroonilise neeruhaigusega patsientide platseebokontrolliga Hb-sisalduse korrigeerimise andmekogumis Dialüüsist mittesõltuvatel patsientidel hõlmas ravi ajal tehtud MACE, MACE+ ja kõigil põhjustel suremuse andmete analüüs kõiki andmeid alates uuringuravi alustamisest kuni ravi 28-päevase järelkontrolli lõpuni. Ravi ajal tehtud analüüsides kasutati Coxi mudelit, mis on kaalutud tsenseerimise pöördvõrdelise tõenäosusega (inverse probability of censoring weighting, IPCW meetod) eesmärgiga korrigeerida tulemust roksadustaadi ja platseebo vaheliste järelkontrolli ajaliste erinevuste suhtes, sealhulgas riske ja katkestamisi suurendavate tuvastatud tegurite suhtes, eelkõige hinnangulist glomeerulite filtratsioonikiirust (eGFR) määravad tegurid ja Hb-sisaldused ravieelselt ja aja jooksul. Ei ole kindel, kas selle mudeli puhul esineb veel muid segavaid tegureid. Ravi ajal tehtud analüüside riskitiheduste suhted olid 1,26, 1,17 ja 1.16 (vt tabel 9). Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsid hõlmasid kõiki andmeid alates uuringuravi algusest kuni ravijärgse ohutuse järelkontrolli lõpuni. Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs on lisatud, et näidata riskide jaotumise tasakaalutust platseebo paremuse poole ravi ajal tehtud analüüsis, kuid ravikatsusliku populatsiooni analüüsid näitavad üldjuhul uuringuraviga ravimise toime lahjendumist ning ka neis ravikavatsusliku populatsiooni analüüsides ei saa kallutatust täielikult välistada, eriti kuna pärast uuringuravimi kasutamise lõpetamist alustati päästvat ravi ESA-ga. Riskitiheduste suhted olid vastavalt 1,10, 1,07 ja 1,08, 95% usaldusvahemiku ülempiiriga 1,27, 1,21 ja 1,26.

Tabel 9. Südame-veresoonkonnaga seotud ohutus ja suremus dialüüsist mittesõltuvate patsientide platseebokontrolliga Hb-sisalduse korrigeerimise koondanalüüsi põhjal Ravi ajal Juhtudega patsientide arv (%) Järelkontrolli korrigeeritud juhtude 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,0 arv Riskitiheduste suhe (95% 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,99; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50) usaldusvahemik) Ravikavatsuslik populatsioon Juhtudega patsientide arv (%) Järelkontrolli 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1 korrigeeritud juhtude arv Riskitiheduste suhe 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26) (95% usaldusvahemik) Suremus kõigil põhjustel (ACM) on MACE/MACE+ liitnäitaja. Järelkontrolli korrigeeritud juhtude arv: juhtudega patsientide arv 100 patsiendiaasta kohta; MACE: suurem südame-veresoonkonna kõrvaltoime (surm, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja/või insult); MACE+: suurem südame-veresoonkonna kõrvaltoime, sealhulgas haiglaravile võtmine ebastabiilse stenokardia ja/või südame paispuudulikkuse tõttu. MACE, MACE+ ja suremus kõigil põhjustel dialüüsist mittesõltuvatel ja lühiajalisest dialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel ESA-kontrollrühmaga Hb-sisalduse korrigeerimise andmekogumis Hb-sisalduse korrigeerimisel dialüüsist mittesõltuvatel ja lühiajalisest dialüüsist sõltuvatel patsientidel olid ravieelsed parameetrid ja ravi katkestamise sagedused roksadustaadi koondrühmade ja ESA-koondrühmade patsientidel võrreldavad. Dialüüsist sõltuvate patsientide andmete analüüsis MACE, MACE+ ja kõigil põhjustel suremuse suhtes ravi ajal olid riskitiheduste suhted vastavalt 0,79, 0,78 ja 0,78 ja 95% usaldusvahemiku ülempiirid vastavalt 1,02; 0,98 ja 1,05 (vt tabel 10). Ravi ajal tehtud analüüsid ei näita Hb-sisalduse korrigeerimist vajavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel südame-veresoonkonna ohutusega seotud riski või suremusriski suurenemist roksadustaadi kasutamisel võrreldes ESA-ga.

Tabel 10. Südame-veresoonkonnaga seotud ohutus ja suremus dialüüsist sõltuvate patsientide ESA-kontrollrühmaga Hb-sisalduse korrigeerimise koondanalüüsi põhjal Roksadust ESA Roksadustaat ESA Roksadustaat ESA Ravi ajal Juhtudega patsientide 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3) arv (%) Sagedus 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,0 (juhtudega patsientide arv 100 patsiendiaasta kohta) Riskitiheduste 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05) suhe (95% usaldusvahemik) Suremus kõigil põhjustel (ACM) on MACE/MACE+ liitnäitaja; ESA: erütropoeesi stimuleeriv aine; MACE: suurem südame-veresoonkonna kõrvaltoime (surm, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja/või insult); MACE+: suurem südame-veresoonkonna kõrvaltoime, sealhulgas haiglaravile võtmine ebastabiilse stenokardia ja/või kroonilise südamepuudulikkuse tõttu. MACE, MACE+ ja suremus kõigil põhjustel ESA-kontrollrühmaga, ESA-lt üleviidud stabiilsetel dialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel ESA-lt üleviidud stabiilsetel dialüüsist sõltuvatel patsientidel olid ravi ajal saadud analüüsitulemuste kohaselt MACE, MACE+ ja kõigil põhjustel suremuse kohta riskitiheduste suhted vastavalt 1,18, 1,03 ja 1,23 ning riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemiku ülempiirid 1,38, 1,19 ja 1,49 (vt tabel 11). Tabelis 11 esitatud tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, sest roksadustaadi rühma määratud patsiendid viidi ravilt ESA-ga üle uuringu algul ning ükskõik millisele uuele ravile üleviimisega kaasnev risk võrreldes sama ravi jätkamisega stabiliseeritud Hb korral võib täheldatud tulemusi mõjutada ning seega ei saa ravitoime võrdlusi usaldusväärselt hinnata.

Tabel 11. Südame-veresoonkonnaga seotud ohutus ja suremus ESA-kontrollrühmaga, ESA-lt üleviidud stabiilsete dialüüsist sõltuvate patsientide koondandmete põhjal Ravi ajal Juhtudega patsientide arv (%) Sagedus (juhtudega patsientide arv 100 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,3 patsiendiaasta kohta) Riskitiheduste suhe (95% 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49) usaldusvahemik) Suremus kõigil põhjustel (ACM) on MACE/MACE+ liitnäitaja; ESA: erütropoeesi stimuleeriv aine; MACE: suurem südame-veresoonkonna kõrvaltoime (surm, surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt ja/või insult); MACE+: suurem südame-veresoonkonna kõrvaltoime, sealhulgas haiglaravile võtmine ebastabiilse stenokardia ja/või kroonilise südamepuudulikkuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Roksadustaadi plasmakontsentratsioon (plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala [AUC] ja maksimaalsed plasmakontsentratsioonid [C ]) on soovitatud terapeutilises annusevahemikus annusega proportsionaalsed. Kolm korda nädalas annustamise annustamisskeemiga saavutatakse roksadustaadi plasmakontsentratsioonid tasakaalukontsentratsioonil ühe nädalaga (3 annusega), minimaalse akumuleerumisega. Roksadustaadi farmakokineetika aja jooksul ei muutu. Imendumine

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saavutatakse tavaliselt tühja kõhuga manustamisel 2 tundi pärast annust. Roksadustaadi manustamine koos toiduga vähendas C -i 25%, kuid ei muutnud AUC-d võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Seetõttu võib roksadustaati võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2). Jaotumine Roksadustaat seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (ligikaudu 99%), valdavalt albumiiniga. Roksadustaadi vere-plasma suhe on 0,6. Näiv jaotumismaht stabiilses olekus on 24 l.

Biotransformatsioon

In vitro andmete põhjal on roksadustaat ensüümide CYP2C8 ja UGT1A9, samuti BCRP, OATP1B1, OAT1 ja OAT3 substraat. Roksadustaat ei ole OATP1B3 ega P-gp substraat. Roksadustaat metaboliseerub eelkõige hüdroksü-roksadustaadiks ja roksadustaat-O-glükuroniidiks. Peamine komponent inimese vereplasmas oli roksadustaat muutumatul kujul; mitte ükski inimese vereplasmas leitud metaboliit ei moodustanud rohkem kui 10% kogu ravimiga seotud materjali kontsentratsioonist ning ei leitud ühtki inimesel spetsiifiliselt esinevat metaboliiti. Eritumine

Roksadustaadi keskmine efektiivne poolväärtusaeg (t ) on kroonilise neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 15 tundi. Roksadustaadi näiv kogu keha kliirens (CL/F) dialüüsi mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel on 1,1 l/h ja dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel 1,4 l/h. Roksadustaati ja selle metaboliite ei saa hemodialüüsi teel olulisel määral eemaldada. Radiomärgistusega roksadustaadi manustamisel suu kaudu tervetele uuringus osalejatele eritus radioaktiivsusest keskmiselt 96% (50% väljaheitega, 46% uriiniga). Väljaheites eritus 28% annusest roksadustaadina muutumatul kujul. Vähem kui 2% annusest eritus uriiniga roksadustaadina muutumatul kujul. Erirühmad

Vanuse, soo, kehakaalu ja rassi mõju Roksadustaadi farmakokineetikas ei täheldatud vanusel (≥ 18), sool, rassil, kehakaalul, neerufunktsioonil (eGFR) või dialüüsistaatusel põhinevaid kliiniliselt olulisi erinevusi kroonilisest neeruhaigusest põhjustatud aneemiaga täiskasvanud patsientidel.

Hemodialüüs Dialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei täheldatud roksadustaadi manustamisel 2 tundi enne või 1 tund pärast hemodialüüsi farmakokineetiliste parameetrite väärtustes märgatavaid erinevusi. Dialüüs on roksadustaadi üldise kliirensi väheoluline tee.

Maksafunktsiooni kahjustus Pärast 100 mg roksadustaadi ühekordse annuse manustamist oli mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ aste B) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel roksadustaadi keskmine AUC 23% suurem ja keskmine C oli 16% väiksem kui normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ aste B) ja normaalse

neerufunktsiooniga uuringus osalejatel suurenes seondumata roksadustaadi AUC (+70%) võrreldes tervete uuringus osalejatega. Roksadustaadi farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ aste C) ei ole hinnatud. Ravimitevahelised koostoimed In vitro andmete põhjal on roksadustaat CYP2C8, BCRP, OATP1B1 ja OAT3 inhibiitor (vt lõik 4.5). Rosiglitasooni (mõõdukas tundlik CYP2C8 substraat) farmakokineetikat roksadustaadi samaaegne manustamine ei mõjutanud. Roksadustaat võib olla soole, kuid mitte maksa UGT1A1 inhibiitor ning ei inhibeerinud teisi CYP metaboliseerivaid ensüüme ega transportereid ning ei indutseerinud CYP ensüüme kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Suukaudne adsorbeeriv süsi ega omeprasool ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt roksadustaadi farmakokineetikat. Klopidogreel ei mõjutanud kroonilise neeruhaigusega patsientidel roksadustaadi kontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud 26-nädalases aeg-ajalt manustatava korduva annusega uuringus Sprague-Dawley või Fisheri liini rottidega saadi roksadustaadi manustamisel ligikaudu 4- kuni 6-kordse AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, histopatoloogilisi leide, sealhulgas aordi ja atrioventrikulaarse (A-V) klapi valvulopaatiat. Need leiud esinesid elusloomadel nende surma ajal ja varem surmatud haigetel loomadel. Peale selle ei olnud need leiud täielikult pöörduvad, sest neid esines loomadel ka pärast 30-päevase taastumisperioodi lõppu.

Tervete loomade korduvtoksilisuse uuringutes on täheldatud ülemäärast farmakoloogilist toimet, mis põhjustas liigset erütropoeesi.

Rottidel täheldati hematoloogilisi muutusi, näiteks trombotsüütide arvu vähenemist vereringes ja aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja ja protrombiiniaja pikenemist ligikaudu 2-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Luuüdis (süsteemsete kontsentratsioonide korral rottidel, mis esinesid 7-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega), neerudes (süsteemsete kontsentratsioonide korral rottidel, mis esinesid 5- kuni 6-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega), kopsudes ((süsteemsete kontsentratsioonide korral rottidel ja Jaava makaakidel, mis esinesid vastavalt 8- kuni 2-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega) ja südames (süsteemsete kontsentratsioonide korral rottidel, mis esinesid 6-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega) täheldati trombe. Ohutus ajule 26-nädalases aeg-ajalt manustatava korduva annusega uuringus Sprague-Dawley liini rottidega saadi ühel loomal ligikaudu 6-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, histopatoloogiline leid, aju nekroos ja glioos. Sama kestusega ravitud Fisheri liini rottidest leiti kokku neljal loomal aju//hipokampuse nekroos ligikaudu 3- kuni 5-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega.

Jaava makaakidel, kellele manustati aeg-ajalt roksadustaati 22 või 52 nädala jooksul, samasuguseid tulemusi ei leitud süsteemsete kontsentratsioonide korral kuni ligikaudu 2-kordse kogu AUC-ni, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega.

Kantserogeensus ja mutageensus Roksadustaat oli negatiivne in vitro Amesi mutageensuse testis, in vitro kromosoomaberratsioonide testis inimese perifeerse vere lümfotsüütidega ja in vivo mikrotuumade testis hiirtel 40-kordse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, lähtudes inimese samaväärset annusest.

Hiirte ja rottide kantserogeensuse uuringutes manustati loomadele roksadustaati kliinilise annustamisskeemi järgi kolm korda nädalas. Roksadustaadi kiire kliirensi tõttu närilistel ei olnud süsteemsed kontsentratsioonid kogu annustamisperioodi jooksul pidevad. Seetõttu võidakse sihtmärgiväliseid kantserogeenseid toimeid alahinnata. 2-aastases hiirte kantserogeensuse uuringus täheldati kopsude bronhoalveolaarse kartsinoomi olulist sagenemist väikese ja suure annusega rühmades (süsteemsete kontsentratsioonidega ligikaudu 1-kordse ja ligikaudu 3-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega). Emasloomadel täheldati suure annusega rühmas subkutaanse fibrosarkoomi olulist sagenemist (süsteemsete kontsentratsioonidega ligikaudu 3-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega.

2-aastases rottide kantserogeensuse uuringus täheldati rinnanäärme adenoomi olulist sagenemist keskmise annusega rühmas (süsteemsete kontsentratsioonidega vähem kui 1-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega). See leid ei olnud siiski annusega seotud ning suurima testitud annusega rühmas oli seda tüüpi kasvajate esinemissagedus väiksem (süsteemsete kontsentratsioonidega ligikaudu 2-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega).

Kliinilistes uuringutes hiirte ja rottide kantserogeensuse uuringute leidudega sarnaseid leide ei leitud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Roksadustaat ei mõjutanud rottide isas- ega emasloomade paaritumist või fertiilsust 4-kordse inimesel tekkiva kontsentratsiooni korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Kuid isastel rottidel esines kõrvaltoimeteta tasemel munandimanuste ja (vedelikku sisaldavate) seemnepõiekeste kaalu vähenemist toimeteta isasloomade fertiilsusele. Isasloomade reproduktiivorganitega seotud leidude puhul oli kõrvaltoimeteta tase 1,6-kordne maksimaalne inimesele soovitatav annus. Emastel rottidel esines sellel annusetasemel mitteelujõuliste embrüote arvu suurenemist ja implantatsioonijärgseid kadusid võrreldes kontrollrühma loomadega.

Rottide ja küülikute reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringutes vähenes loodete või järglaste keskmine kaal ning suurenes platsenta keskmine kaal ning abortide sagedus ja järglaste suremus.

Tiinetel Sprague-Dawley liini rottidel, kellele manustati roksadustaati iga päev alates implantatsioonist kuni suulae sulgumiseni (tiinuse 7. kuni 17. päev), vähenes loodete kehakaal ja suurenesid luustiku muutused ligikaudu 6-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega. Roksadustaat ei mõjutanud implantatsioonijärgset loodete elulemust.

Tiinetele Uus-Meremaa küülikutele manustati roksadustaati iga päev alates 7. kuni 19. tiinusepäevani ja 29. tiinusepäeval tehti keisrilõiked. Roksadustaadi manustamisel süsteemsetel kontsentratsioonidel kuni ligikaudu 3-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, embrüo-lootega seotud leide ei täheldatud. Kuid ligikaudu 1-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, tekkis ühel küülikul abort, ja ligikaudu 3-kordse kogu AUC korral, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, tekkis 2 küülikul abort, ja emasloomad, kellel abort tekkis, olid kõhna kehaehitusega. Peri-/postnataalse arengu uuringus manustati Sprague-Dawley liini rottide emasloomadele roksadustaati iga päev tiinuse 7. päevast 20. laktatsioonipäevani. Laktatsiooni ajal oli emasloomadel, kellele oli manustatud roksadustaati 2-kordse kogu C -i tasemel, mis saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, järglaste suremus võõrutuseelsel perioodil kõrge ja võõrutusel nad surid. Emasloomadel, kellel oli manustatud roksadustaati süsteemsete kontsentratsioonidega ligikaudu 3-kordse maksimaalse inimesele soovitatava annusega, vähenes oluliselt järglaste 21-päevane elulemus pärast sündi (laktatsiooniindeks) võrreldes järglastega kontrollrühma pesakondadest. Pesakondade vahetamise uuringus täheldati kõige märgatavamaid toimeid rottide järglaste elujõulisusele järglastel, kes puutusid roksadustaadiga kokku ainult sünnijärgselt, ning kuni sünnini

roksadustaadiga kokkupuutunud järglaste elujõulisus oli väiksem kui sellega mittekokkupuutunud järglastel. Pesakondade vahetamise uuringus, milles roksadustaadiga mittekokkupuutunud järglased anti roksadustaadiga ravitud emasloomadele (inimese annusega samaväärne annus, ligikaudu 2-kordne maksimaalne inimesele soovitatav annus), sisaldus roksadustaat järglaste vereplasmas, mis näitab ravimi ülekandumist piima kaudu. Nende emasloomade piim sisaldas roksadustaati. Roksadustaati sisaldavat piima joonud järglastel vähenes elulemus (85,1%) võrreldes ravimata emasloomade järglastega, kes anti ravimata emasloomadele (elulemus 98,5%). Laktatsiooni ajal roksadustaadiga kokkupuutunud ja ellujäänud järglaste keskmine kehakaal oli samuti väiksem kui kontrollrühma järglastel (kellel ei olnud kokkupuudet emakas ega piima kaudu).

Ohutus südamele-veresoonkonnale Kardiovaskulaarse farmakoloogilise ohutuse uuringus suurenes südame löögisagedus pärast 100 mg/kg roksadustaadi ühekordset manustamist ahvidele. Toimeid hERG-le ega EKG-le ei täheldatud. Täiendavad farmakoloogilise ohutuse uuringud rottidega näitasid, et roksadustaat vähendas perifeersete soonte kogutakistust, mille järel südame löögisagedus reflektoorselt suurenes alates ligikaudu kuuekordsest kontsentratsioonist maksimaalse inimesele soovitatava annusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460 (i)) Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203) Talk (E553b) makrogool (E1521) Võlupunane AC alumiiniumlakk (E129) Titaandioksiid (E171) Sojaletsitiin (E322)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist/alumiiniumist perforeeritud üksikannuselised blistrid karpides.

Pakendi suurused

12 x 1 õhukese polümeerikattega tablettid 36 x 1 õhukese polümeerikattega tablettid

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

12 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

EU/1/21/1574/001 - 005

36 x 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/21/1574/006 - 010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. august 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30. märts 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud kasutusega retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid roxadustatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg roksadustaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, sojaletsitiini jääke ja võlupunast AC alumiiniumlakki (E129). Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

12 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 36 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1574/001 12 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1574/006 36 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

evrenzo 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 20 mg tabletid roxadustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid roxadustatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg roksadustaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, sojaletsitiini jääke ja võlupunast AC alumiiniumlakki (E129). Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

12 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 36 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1574/002 12 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1574/007 36 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

evrenzo 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 50 mg tabletid roxadustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 70 mg õhukese polümeerikattega tabletid roxadustatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 70 mg roksadustaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, sojaletsitiini jääke ja võlupunast AC alumiiniumlakki (E129). Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

12 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 36 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1574/003 12 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1574/008 36 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

evrenzo 70 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 70 mg tabletid roxadustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid roxadustatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg roksadustaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, sojaletsitiini jääke ja võlupunast AC alumiiniumlakki (E129). Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

12 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 36 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1574/004 12 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1574/009 36 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

evrenzo 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 100 mg tabletid roxadustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid roxadustatum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg roksadustaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, sojaletsitiini jääke ja võlupunast AC alumiiniumlakki (E129). Lisateabe saamiseks vt infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

12 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 36 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Neelata alla tervelt, mitte närida, poolitada ega purustada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1574/005 12 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1574/010 36 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

evrenzo 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evrenzo 150 mg tabletid roxadustatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU