RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Everio Airmaster 50/500 mikrogrammi annuses, annustatud inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga inhalatsiooniga vabaneb pihustist väljutatud annus (läbi huuliku), mis sisaldab 43 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 432 mikrogrammi flutikasoonpropionaati. See vastab mõõdetud annusele 50 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati.

INN. Salmeterolum, fluticasonum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga pihustist väljutatud annus sisaldab ligikaudu 13 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber.

Vormitud plastseade, milles on fooliumiriba 60 korrapäraselt paigutatud blistriga. Igas blistris on annustatud valge kuni tuhmvalge inhalatsioonipulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Everio Airmaster on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

Astma Bronhiaalastma regulaarne ravi pikatoimelise beeta -adrenoretseptori agonisti ja inhaleeritava glükokortikosteroidi kombinatsioonpreparaadiga on sobiv, kui:

• inhaleeritavad glükokortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritav lühitoimeline beeta -adrenoretseptori agonist ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle

• on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta - adrenoretseptori agonistiga.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (FEV < 60% eeldatavast normist enne bronhodilataatori manustamist) ja korduvate ägenemiste anamneesiga patsientide sümptomaatiline ravi, kui väljendunud haigussümptomid püsivad vaatamata bronhodilataatori regulaarsele kasutamisele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsientidele tuleb selgitada, et optimaalse toime saavutamiseks tuleb Everio Airmasterit manustada iga päev, seda ka sümptomite puudumisel.

Arst peab regulaarselt hindama patsiendi seisundit, et tagada Everio Airmasteri optimaalse raviannuse kasutamine ning annust tohib muuta ainult arsti soovitusel. Annus tuleb tiitrida väikseima efektiivse annuseni, mis tagab veel kontrolli sümptomite üle. Kui kaks korda ööpäevas manustatud kombinatsioonpreparaadi väikseim tugevus tagab püsiva kontrolli haigusnähtude üle, võib järgmisena proovida ainult inhaleeritava glükokortikosteroidi kasutamist. Teise võimalusena võivad pikatoimelist beeta -adrenoretseptori agonisti vajavad patsiendid üle minna Everio Airmasteri üks kord ööpäevas manustamisele, kui arsti arvates piisab sellest kontrolli säilitamiseks. Kui patsiendil on varem esinenud rohkem öiseid sümptomeid, tuleb üks kord ööpäevas manustatav annus inhaleerida õhtul, ja kui rohkem päevaseid sümptomeid, siis hommikul. Patsientidele tuleb määrata Everio Airmaster tugevusega, mis sisaldab haiguse raskusastmele sobivas annuses flutikasoonpropionaati. Kui patsient vajab soovitatust erinevaid annuseid, tuleb määrata talle sobivad beeta -adrenoretseptori agonisti ja/või glükokortikosteroidi annused. Soovitatavad annused Astma

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest Üks inhalatsioon 50 mikrogrammi salmeterooli ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati kaks korda ööpäevas. Mõõduka püsiva astmaga täiskasvanutele või noorukitele (patsiendid, kellel esinevad astma sümptomid iga päev, vajadus kasutada sümptomeid leevendavat ravimit iga päev ja mõõdukas kuni raske õhuvoolu takistus), kellel on oluline saavutada kiiresti kontroll astma üle, võib kaaluda Everio Airmasteri lühiajalist kasutamist esmase säilitusravina. Sellisel juhul on soovitatav algannus üks inhalatsioon 50 mikrogrammi salmeterooli ja 100 mikrogrammi flutikasoonpropionaati kaks korda ööpäevas. Pärast astma üle kontrolli saavutamist tuleb ravi üle vaadata ja kaaluda, kas patsient võib jätkata ravi ainult inhaleeritavate glükokortikosteroididega. Annuse vähendamise ajal on oluline patsiendi seisundit regulaarselt jälgida.

Patsientidel, kellel puudub üks või kaks astma raskuse kriteeriumit, ei ole tõestatud esmase kombinatsioonravi eelist võrreldes ainult inhaleeritava flutikasoonpropionaadi kasutamisega säilitusravis. Üldjuhul on enamikule patsientidele esmavaliku raviks inhaleeritavad glükokortikosteroidid. Everio Airmaster ei ole ette nähtud kerge astma esmavaliku raviks.

Lapsed Everio Airmasterit ei soovitata kasutada alla 12-aastastel lastel. Everio Airmasteri ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 12-aastastel lastel.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)

Täiskasvanud Üks inhalatsioon 50 mikrogrammi salmeterooli ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati kaks korda ööpäevas. Patsientide erigrupid Eakatel või neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad andmed Everio Airmasteri kasutamise kohta maksakahjustuse korral.

Manustamisviis Inhalatsioon.

Juhised õigeks kasutamiseks Efektiivse ravi saavutamiseks tuleb Everio Airmasterit kasutada õigesti. Kõiki patsiente peab

juhendama lugema kasutamisjuhendit pakendi infolehest ja järgima seal antud täpseid juhiseid. Ravimi väljakirjutanud tervishoiutöötaja peab kõiki patsiente koolitama Everio Airmasterit kasutama, eriti kui nad kasutavad seda inhalaatorit esimest korda. Eesmärgiks on tagada, et patsient oskaks inhalaatorit õigesti kasutada.

Everio Airmasteri kasutamisel järgitakse kolme lihtsat sammu, mis on toodud allpool.

1. Seade avatakse punasele turvalukustusele vajutamisega ja eeltäidetakse lillakat (tugevus 50/500 mikrogrammi) huulikukatet keerates, kuni on kuulda klõpsatust. 2. Patsient peab kõigepealt välja hingama. Seejärel asetatakse huulik suhu ja huuled suletakse selle ümber. Seejärel saab annuse inhalaatori kaudu sisse hingata, hingates ühtlaselt ja sügavalt. Seejärel eemaldatakse inhalaator suust ja patsient peab hinge kinni hoidma ligikaudu 10 sekundit või nii kaua, kui see on mugav. 3. Seejärel tuleb juhendada patsienti rahulikult välja hingama ja sulgema inhalaatori kaas, kuni kostub uuesti klõpsatus. Patsiente tuleb ka nõustada, et nad loputaksid suud veega ja sülitaksid selle välja ja/või peseksid hambaid pärast ravimiannuse manustamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Haiguse ägenemine Everio Airmaster ei ole ette nähtud kasutamiseks ägedate astmahoogude korral, nende leevendamiseks vajab patsient kiire- ja lühitoimelist inhaleeritavat bronhodilataatorit. Patsiendile tuleb selgitada, et hooravimi inhalaator peab tal kogu aeg käepärast olema.

Ravi Everio Airmasteriga ei tohi alustada astma ägenemise ajal või kui esineb astmanähtude märgatav süvenemine. Everio Airmasteriga ravi ajal võivad tekkida astmaga seotud rasked kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid ravi, kuid pöörduksid arsti poole, kui astmanähud ei ole kontrolli all või süvenevad pärast ravi alustamist Everio Airmasteriga.

Hooravimi (lühitoimelised bronhodilataatorid) suurenenud vajadus või hooravimi toime vähenemine ravi ajal näitab astma halvenemist ning patsiendi seisundit peab arst uuesti hindama.

Ootamatu ja progresseeruv astma halvenemine on potentsiaalselt eluohtlik ja sellisel juhul peab arst patsiendi seisundit viivitamatult hindama. Kaaluda tuleb glükokortikosteroidide annuse suurendamist.

Kui on saavutatud kontroll astmanähtude üle, võib kaaluda Everio Airmasteri annuse järk-järgulist vähendamist. Annuse vähendamise ajal on tähtis patsientide regulaarne jälgimine. Kasutada tuleb Everio Airmasteri väikseimat toimivat annust (vt lõik 4.2). KOK-iga patsientidele, kellel esineb haiguse ägenemine, on tavaliselt näidustatud ravi süsteemsete kortikosteroididega. Seetõttu tuleb patsiente juhendada arstiga ühendust võtma, kui nende sümptomid Everio Airmasteriga halvenevad.

Ravi lõpetamine Astmaga patsientidel ei tohi Everio Airmasteriga ravi lõpetada järsku, kuna esineb haiguse ägenemise oht. Annust tuleb järk-järgult vähendada arsti järelevalve all. KOK-iga patsientidel võib ravi lõpetamisega samuti kaasneda sümptomaatiline dekompensatsioon ja vajalik on arstlik järelevalve.

Ettevaatus teatud haiguste korral Nagu kõigi inhaleeritavate glükokortikosteroidide korral, tuleb ettevaatlik olla Everio Airmasteri manustamisel aktiivse või latentse kopsutuberkuloosiga ning hingamisteede seen-, viirus- või muude infektsioonidega patsientidele. Vajadusel tuleb kohe alustada sobiva raviga.

Kardiovaskulaarsed toimed Harva võivad Everio Airmasteri suured terapeutilised annused põhjustada südame rütmihäireid, nt supraventrikulaarset tahhükardiat, ekstrasüstooliat ja kodade virvendust ning seerumi kaaliumisisalduse kerget mööduvat vähenemist. Everio Airmasterit tuleb ettevaatusega manustada raskete südame ja veresoonkonna häirete või südame rütmihäirete ning suhkurtõve, türeotoksikoosi ja ravimata hüpokaleemia korral või patsientidele, kellel on eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks. Hüperglükeemia Väga harva on kirjeldatud vere glükoosisisalduse tõusu (vt lõik 4.8) ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel diabeedi anamneesiga patsientidele.

Paradoksaalne bronhospasm Nagu ka teiste inhaleeritavate ravimite puhul, võib kohe pärast manustamist tekkida paradoksaalne bronhospasm vilistava hingamise ja hingelduse süvenemisega. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelisele bronhodilataatorile ja ravida tuleb otsekohe. Everio Airmasteri kasutamine tuleb kohe lõpetada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel rakendada alternatiivset ravi. Beeta -adrenoretseptori agonistid Kirjeldatud on beeta -adrenoretseptori agonistide farmakoloogilisi kõrvaltoimeid, nagu treemor, südamepekslemine ja peavalu, kuid need on üldiselt mööduvad ja taanduvad regulaarse ravi puhul. Abiained Everio Airmaster sisaldab ligikaudu 13 mg laktoosmonohüdraati annuses. See kogus laktoositalumatusega inimestel tavaliselt probleeme ei tekita. Abiaine laktoos sisaldab väikestes kogustes piimavalke, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Glükokortikosteroidide süsteemsed toimed Inhaleeritavate glükokortikosteroidide kasutamisel võivad tekkida süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Süsteemsete toimete teke on vähem tõenäoline kui suukaudsete glükokortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on järgmised: Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom ning harvem erinevad psühholoogilised või käitumuslikud toimed, sealhulgas psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel) (teave inhaleeritavate glükokortikosteroidide süsteemsete toimete kohta lastel ja noorukitel vt alalõik „Lapsed“ allpool). Seetõttu on oluline patsiendi regulaarne jälgimine ning inhaleeritava glükokortikoidi annuse tiitrimine väikseima efektiivse annuseni, mille abil on võimalik astma sümptomeid kontrolli all hoida. Neerupealiste funktsioon Patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi inhaleeritavate glükokortikosteroidide suurte annustega, võib tekkida neerupealiste supressioon ja äge adrenaalkriis. Väga harvadel juhtudel on neerupealiste supressiooni ja ägedat adrenaalkriisi kirjeldatud ka flutikasoonpropionaadi 500…1000 mikrogrammiste annuste puhul. Ägeda adrenaalkriisi võivad vallandada näiteks trauma, operatsioon, infektsioon või annuse kiire vähendamine. Sümptomid on tüüpiliselt ebamäärased ja võivad olla järgmised: isutus, kõhuvalu, kehakaalu langus, väsimus, peavalu, iiveldus, oksendamine, vererõhu langus, teadvuse häired, hüpoglükeemia ja krambihood. Stressiperioodidel või plaaniliste operatsioonide ajal tuleb kaaluda täiendava ravi kasutamist süsteemsete glükokortikosteroididega. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi kasutuselevõtmisel peaks vähenema vajadus suukaudse glükokortikosteroidravi järele, kuid suu kaudu glükokortikosteroide kasutavate patsientide üleviimisel võib kaua aega püsida neerupealiste funktsiooni halvenemise oht. Seetõttu peab nende patsientide

ravimisel olema eriti ettevaatlik ja regulaarselt tuleb kontrollida adrenokortikaalset funktsiooni. Sama oht võib olla patsientidel, kes on varem vajanud suurtes annustes erakorralist ravi glükokortikosteroidega. Neerupealiste funktsiooni võimaliku halvenemisega tuleb arvestada ka erakorralistes või plaanilistes stress-situatsioonides ning kaaluda sobiva glükokortikosteroidiga ravi kasutamist. Enne plaanilisi protseduure võib neerupealiste kahjustuse ulatus vajada spetsialisti konsultatsiooni.

Pneumoonia KOK-iga patsientidel Inhaleeritavaid kortikosteroide saavatel KOK-iga patsientidel on täheldatud pneumoonia, sh haiglaravi vajava pneumoonia esinemissageduse suurenemist. On mõningaid tõendeid pneumoonia tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, kuid see ei ole kõikide uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses pneumoonia tekkeriski raskusastmega.

Arstid peavad olema KOK-iga patsientide puhul valvsad võimaliku pneumoonia tekke suhtes, sest selliste infektsioonide kliinilised nähud kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega.

KOK-iga patsientidel kuuluvad pneumoonia riskitegurite hulka suitsetamine, kõrgem vanus, väike kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK. Koostoimed teiste ravimitega Ritonaviir võib flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsiooni oluliselt suurendada. Seetõttu tuleb nende samaaegsest kasutamisest hoiduda, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab süsteemsete glükokortikosterodide kõrvaltoimete ohu. Süsteemsete kõrvaltoimete tekke risk suureneb ka flutikasoonpropionaadi kombineerimisel teiste tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Süsteemse ketokonasooli samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt salmeterooli süsteemne ekspositsioon. See võib viia süsteemsete toimete esinemissageduse suurenemiseni (nt QTc-intervalli pikenemine ja südamepekslemine). Seetõttu tuleb vältida samaaegset ravi ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab salmeterooli ravi süsteemsete kõrvaltoimete potentsiaalselt suurenenud riski (vt lõik 4.5). Nägemishäired Kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või teisi nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti konsultatsioonile, et uurida võimalikke põhjusi, milleks võivad olla näiteks kae, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel.

Lapsed Everio Airmasterit ei soovitata kasutada alla 12-aastastel lastel (vt lõik 4.2). Eriti ohustatud võivad olla alla 16-aastased noorukid, kes saavad flutikasoonpropionaati suurtes annustes (tavaliselt ≥ 1000 mikrogrammi ööpäevas). Võivad esineda süsteemsed toimed, eelkõige suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on järgmised: Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon, äge adrenaalkriis ning kasvupeetus noorukitel ning harvem erinevad psühholoogilised või käitumuslikud toimed, sealhulgas psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus. Kaaluda tuleb nooruki suunamist lastepulmonoloogi konsultatsioonile.

Soovitatav on kasvu regulaarne jälgimine noorukitel, kes saavad pikaajalist ravi inhaleeritavate glükokortikosteroididega. Inhaleeritava glükokortikosteroidi annust tuleb vähendada väikseima efektiivse annuseni, mis tagab kontrolli säilitamise astmanähtude üle.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Beeta-adrenoblokaatorid võivad vähendada või antagoniseerida salmeterooli toimet. Nii mitteselektiivsete kui ka selektiivsete beeta-adrenoblokaatorite määramist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui nende kasutamine on äärmiselt vajalik. Ravi beeta -adrenoretseptori agonistidega võib põhjustada potentsiaalselt tõsist hüpokaleemia. Eriline ettevaatus on soovitatav ägeda raske astma korral, sest seda toimet võib tugevdada samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide ja diureetikumidega. Teiste beeta-adrenomimeetikume sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel võib olla aditiivne toime. Flutikasoonpropionaat Tavatingimustes on inhaleerimise järgselt flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon plasmas väike tsütokroom CYP3A4 poolt vahendatud ulatusliku maksas ja sooles toimuva esmase metabolismi ning suure süsteemse kliirensi tõttu. Seega on flutikasoonpropionaadiga kliiniliselt oluliste koostoimete teke ebatõenäoline.

Tervete isikutega tehtud koostoimeuuringust intranasaalse flutikasoonpropionaadiga ilmnes, et ritonaviiri (tugevatoimeline tsütokroom CYP3A4 inhibiitor) 100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel suureneb mitusada korda flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsioon, mille tulemusena väheneb märkimisväärselt seerumi kortisoolisisaldus. Puuduvad andmed selle koostoime kohta inhaleeritava flutikasoonpropionaadi puhul, kuid oodata on flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Kirjeldatud on Cushingi sündroomi ja neerupealiste supressiooni. Selle kombinatsiooni kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui kasu patsiendile ületab süsteemsete glükokortikosteroidide kõrvaltoimete suurenenud riski.

Väikeses tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus suurenes veidi nõrgema toimega CYP3A inhibiitori ketokonasooli toimel pärast flutikasoonpropionaadi ühekordset inhalatsiooni plasmakontsentratsioon 150% võrra. Selle tulemusena oli plasma kortisoolisisalduse langus suurem kui ainult flutikasoonpropionaadi manustamise järgselt. Samaaegne ravi koos teiste tugevate CYP3A inhibiitoritega, nt itrakonasooli ja kobitsitaati sisaldavad ravimid, ning mõõdukate CYP3A inhibiitoritega, nt erütromütsiin, suurendab eeldatavalt samuti flutikasoonpropionaadi ekspositiooni ja süsteemsete kõrvaltoimete riski. Nende ravimite kombinatsiooni tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui kasu ületab süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete potentsiaalselt suurenenud riski. Sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes. Salmeterool

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasooli (400 mg suukaudselt üks kord ööpäevas) ja salmeterooli (50 mikrogrammi inhalatsioonina kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine 15 tervele isikule 7 päeva jooksul viis salmeterooli ekspositsiooni olulise suurenemiseni plasmas (C 1,4 korda ja AUC 15 korda). See võib põhjustada salmeterooli ravi teiste süsteemsete toimete (nt QTc-intervalli pikenemine ja südamepekslemine) esinemissageduse suurenemist võrreldes ainult salmeterooli või ketokonasooli raviga (vt lõik 4.4). Ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet vererõhule, südame löögisagedusele, vere glükoosi- ega kaaliumisisaldusele. Ketokonasooliga koosmanustamisel ei suurenenud salmeterooli eliminatsiooni poolväärtusaeg ega suurenenud salmeterooli kuhjumine korduval manustamisel. Vältida tuleb samaaegset ravi ketokonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab salmeterooliga ravi süsteemsete kõrvaltoimete potentsiaalselt suurenenud riski. Teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, telitromütsiin, ritonaviir) puhul esineb tõenäoliselt sarnane koostoimete risk.

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid Erütromütsiini (500 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas) ja salmeterooli (50 mikrogrammi inhalatsioonina kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine 15 tervele isikule 6 päeva jooksul viis salmeterooli ekspositsiooni vähese, kuid statistiliselt mitteolulise suurenemiseni (C 1,4 korda ja AUC 1,2 korda). Koosmanustamine erütromütsiiniga ei olnud seotud ühegi tõsise kõrvaltoimega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Puuduvad andmed inimeste kohta, kuid loomkatsetes ei ilmnenud salmeterooli või flutikasoonpropionaadi toimet fertiilsusele.

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi kasutamine ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele beeta - adrenoretseptori agonistide ja glükokortikosteroidide manustamise järgselt (vt lõik 5.3). Everio Airmasteri kasutamist rasedatel tuleb kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui võimalikud ohud lootele. Rasedatel naistel tuleb kasutada flutikasoonpropionaadi väikseimat efektiivset annust, mis tagab piisava kontrolli astmanähtude üle.

Imetamine Ei ole teada, kas salmeterool ja flutikasoonpropionaat/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Uuringud on näidanud, et salmeterool ja flutikasoonpropionaat ning nende metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima.

Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Everio Airmasteri ravi katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Everio Airmaster ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kuna Everio Airmaster sisaldab nii salmeterooli kui flutikasoonpropionaati, võivad tekkida mõlema ühendiga seotud kõrvaltoimed. Kahe ühendi samaaegsel manustamisel ei ole täheldatud täiendavate kõrvaltoimete lisandumist. Salmeterool/flutikasoonpropionaadiga seotud kõrvaltoimed on toodud allpool ning loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel. Platseebo puhul täheldatud esinemissagedust arvesse ei võetud.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja Suuõõne ja neelu kandidiaas Sage infestatsioonid Kopsupõletik (KOK-iga patsientidel) Sage1,3,5 Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid järgmiste ilmingutega: häired Naha ülitundlikkusreaktsioonid Aeg-ajalt Endokriinsüsteemi Cushingi sündroom, Cushingi sündroomiga sarnased Harv4 häired sümptomid, neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja Ainevahetus- ja Hüpokaleemia Sage3 toitumishäired Hüperglükeemia Aeg-ajalt4 Psühhiaatrilised häired Ärevus Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage1 Silma kahjustused Katarakt Aeg-ajalt Südame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt Respiratoorsed, Nasofarüngiit Väga sage2,3 rindkere ja Neelu ärritus Sage mediastiinumi häired Hääle kähedus/düsfoonia Sage Naha ja nahaaluskoe Kontusioonid Sage1,3 kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihaskrambid Sage sidekoe kahjustused Traumaatilised luumurrud Sage1,3 1. Kirjeldatud sageli platseebo puhul. 2. Kirjeldatud väga sageli platseebo puhul. 3. Kirjeldatud 3 aasta jooksul KOK-i uuringus. 4. Vt lõik 4.4. 5. Vt lõik 5.1. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus On teatatud beeta -adrenoretseptori agonisti farmakoloogilistest kõrvaltoimeid, nt treemor, südamepekslemine ja peavalu, kuid üldiselt on need mööduvad ja taanduvad regulaarse ravi korral. Nagu ka teiste inhaleeritavate ravimite puhul, võib vahetult pärast manustamist tekkida paradoksaalne bronhospasm vilistava hingamise ja hingelduse süvenemisega. Paradoksaalne bronhospasm allub

kiiretoimelisele bronhodilataatorile ja seda tuleb ravida kohe. Everio Airmasterii kasutamine tuleb kohe lõpetada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Flutikasoonpropionaadi sisalduse tõttu võivad mõnel patsiendil tekkida hääle kähedus ning suuõõne ja neelu ning harva ka söögitoru kandidiaas (soor). Nii hääle kähedust kui ka suuõõne ja neelu kandidiaasi juhte saab leevendada, kui vahetult pärast inhalaatori kasutamist suud veega loputada ja/või hambaid puhastada. Sümptomaatilist suuõõne ja neelu kandidiaasi võib ravida lokaalsete seenevastaste ravimitega, jätkates samal ajal ravi Everio Airmasteriga. Lapsed Võimalikeks süsteemseteks kõrvaltoimeteks on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomiga sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon ning kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel (vt lõik 4.4). Lastel võib samuti esineda ärevust, unehäireid ja muutusi käitumises, sh hüperaktiivsust ja ärrituvust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed Everio Airmasteri üleannustamise kohta, kuid olemasolevad andmed mõlema toimeaine üleannustamise kohta on toodud allpool.

Salmeterool Salmeterooli üleannustamise nähud ja sümptomid on pearinglus, süstoolse vererõhu tõus, treemor, peavalu ja tahhükardia. Kui Everio Airmasteri ravi jäetakse ära preparaadis sisalduva beeta-agonisti üleannustamise tõttu, tuleb kaaluda sobiva hormoonasendusravi kasutamist. Lisaks võib tekkida hüpokaleemia ja seetõttu peab jälgima seerumi kaaliumisisaldust. Tuleb kaaluda kaaliumi asendamist.

Flutikasoonpropionaat Äge üleannustamine: soovitatust suuremate flutikasoonpropionaadi annuste inhaleerimine võib põhjustada neerupealiste funktsiooni ajutist pärssumist. See ei nõua erakorraliste ravimeetmete rakendamist, kuna neerupealiste funktsioon taastub tavaliselt mõne päevaga, mida hinnatakse plasma kortisoolisisalduse järgi. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi korduv üleannustamine: jälgida tuleb neerupealiste reservi ja vajalikuks võib osutuda ravi süsteemse glükokortikosteroidiga. Pärast seisundi stabiliseerumist tuleb jätkata inhaleeritava glükokortikosteroidi manustamist soovitatud annuses. Vt lõik 4.4: neerupealiste supressiooni oht.

Flutikasoonpropionaadi nii ägeda kui kroonilise üleannustamise puhul tuleb ravi Everio Airmasteriga jätkata sobivas annuses, mis tagab sümptomite kontrolli.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: adrenergilised ained kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste ainetega, v.a. antikolinergilised, ATC-kood: R03AK06

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Everio Airmaster sisaldab salmeterooli ja flutikasoonpropionaati, millel on erinevad toimemehhanismid. Kummagi ravimi vastavaid toimemehhanisme on kirjeldatud järgnevalt. Salmeterool

Salmeterool on pikatoimeline (12 tundi) selektiivne beeta -adrenoretseptori agonist, millel on pikk kõrvalahel, mis seondub retseptori eksopiirkonnaga. Salmeterooli poolt esile kutsutud bronhodilatatsioon püsib kauem (vähemalt 12 tundi) kui tavapäraste lühitoimeliste beeta -adrenoretseptori agonistide soovituslike annuste kasutamisel. Flutikasoonpropionaat Inhaleeritav flutikasoonpropionaat soovitatavates annustes avaldab glükokortikosteroididele iseloomulikku põletikuvastast toimet kopsudes, vähendades astma sümptomeid ja ägenemisi, omades vähem kõrvaltoimeid, kui glükokortikosteroidide süsteemsel manustamisel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Allpool kirjeldatud uuringud (GOAL, TORCH ja SMART) viidi läbi sama fikseeritud annuse kombinatsiooni(de)ga, salmeteroolksinafoaadi ja flutikasoonpropionaadiga, kuid uuriti teist, varem müügiloa saanud ravimit; kirjeldatud uuringuid ei tehtud Everio Airmasteriga.

Salmeterool/flutikasoonpropionaat - astma kliinilised uuringud 12-kuulises uuringus (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), kus osales 3416 püsiva astmaga täiskasvanut ja noorukit, võrreldi salmeterool/flutikasoonpropionaadi ja ainult inhaleeritava glükokortikosteroidi (flutikasoonpropionaat) efektiivsust ja ohutust astma ravieesmärkide saavutamisel. Annust suurendati iga 12 nädala järel kuni **täieliku kontrolli või uuritava ravimi suurima annuse saavutamiseni. GOAL uuring näitas, et kontrolli astma üle saavutas rohkem salmeterool/flutikasoonpropionaadi kui ainult inhaleeritavat glükokortikosteroidi saanud patsiente ning see kontroll saavutati väiksema glükokortikosteroidi annusega. *Hea kontroll astma üle saavutati kiiremini salmeterool/flutikasoonpropionaadi kui ainult inhaleeritava glükokortikosteroidi (IKS) kasutamisel. Ravi kestus, mille jooksul 50% uuritavatest saavutab esimese individuaalse hea kontrolliga nädala, oli salmeterool/flutikasoonpropionaadi puhul 16 päeva ja IKS puhul 37 päeva. Varem steroidravi mittesaanud astmahaigete alagrupis oli aeg individuaalse hea kontrolliga nädalani 16 päeva salmeterool/flutikasoonpropionaadi ja 23 päeva IKS puhul.

Üldised uuringu tulemused näitasid Patsientide protsent, kes saavutasid *hea kontrolli (HK) ja **täieliku kontrolli (TK) astma üle

Uuringueelne ravi Salmeterool/FP FP IKS ei kasutatud (ainult SABA) 78% 50% 70% 40% Väikeses annuses IKS (≤ 500 mikrogrammi 75% 44% 60% 28% kaks korda ööpäevas või samaväärset ööpäevas) Keskmises annuses IKS (> 500 kuni 62% 29% 47% 16% 1000 mikrogrammi kaks korda ööpäevas või samaväärset ööpäevas) Koondtulemused kolme ravitasandi lõikes 71% 41% 59% 28% FP – flutikasoonpropionaat. IKS – inhaleeritav kortikosteroid. * Astma hea kontroll: ≤ 2 päeval sümptomite skoor üle 1 (sümptomite skoori 1 määratletakse kui „sümptomite esinemist ühe lühikese perioodi vältel päeva jooksul“), lühitoimeliste beeta-adrenoretseptori agonistide (SABA) kasutamine ≤ 2 päeval ja ≤ 4 korral nädalas, hommikul mõõdetud ekspiratoorne tippvool ≥ 80% eeldatavast normist, öiste ärkamiste, ägenemiste ja kõrvaltoimete, mis vajaksid ravi muutmist, puudumine. ** Täielik astma kontroll: haigusnähtude puudumine, SABA (lühitoimeliste beeta-adrenomimeetikumide) mittekasutamine, hommikul mõõdetud ekspiratoorne tippvool ≥ 80% eeldatavast normist, öiste ärkamiste, ägenemiste ja kõrvaltoimete, mis vajaksid ravi muutmist, puudumine. Uuringu tulemused näitavad, et salmeterool/flutikasoonpropionaati annuses 50/100 mikrogrammi 2

korda ööpäevas võib kasutada mõõduka püsiva astma esmaseks säilitusraviks patsientidel, kellel peetakse väga oluliseks kiiret astma kontrolli saavutamist.

Topeltpimedas, randomiseeritud, paralleelgruppidega uuringus, kus osales 318 püsiva astmaga patsienti vanuses ≥ 18 aastat, hinnati salmeterool/flutikasoonpropionaadi ohutust ja talutavust kahe inhalatsiooni manustamisel kaks korda ööpäevas (topeltannus) kahe nädala jooksul. Uuring näitas, et salmeterool/flutikasoonpropionaadi iga tugevuse inhalatsioonide kahekordistamine kuni 14 päeva jooksul viis beeta-agonistiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse vähese suurenemiseni (treemor; 1 patsient [1%] vs. 0, südamepekslemine; 6 [3%] vs. 1 [< 1%], lihaskrambid; 6 [3%] vs. 1 [< 1%]) ning inhaleeritava glükokortikosteroidiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane [nt suuõõne kandidiaas; 6 [6%] vs. 16 [8%], häälekähedus; 2 [2%] vs. 4 [2%]) võrreldes ühe inhalatsiooniga kaks korda ööpäevas. Beeta-adrenoretseptori agonistiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse vähese suurenemisega tuleb arvestada juhul, kui kaalutakse salmeterool/flutikasoonpropionaadi annuse kahekordistamist täiskasvanud patsientidel, kes vajavad täiendavat lühiajalist (kuni 14 päeva) ravi inhaleeritava glükokortikosteroidiga. Salmeterool/flutikasoonpropionaat – KOK-i kliinilised uuringud TORCH oli 3-aastane uuring, et hinnata ravi salmeterool/flutikasoonpropionaadi 50/500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, salmeterooli 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, flutikasoonpropionaadi (FP) 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas või platseebo toimet üldisele suremusele KOK-iga patsientidel. Topeltpimeravimit saama randomiseeriti KOK-iga patsiendid, kellel oli ravieelne (bronhodilataatori manustamisele eelnev) FEV < 60% normist. Uuringu jooksul oli patsientidele lubatud tavaline KOK-i ravi, välja arvatud teised inhaleeritavad glükokortikosteroidid, pikatoimelised bronhodilataatorid ja pikaajaline süsteemne glükokortikosteroidravi. Elulemust hinnati 3-ndal aastal kõigil patsientidel, hoolimata uuritava ravi katkestamisest. Esmane tulemusnäitaja oli üldise suremuse vähenemine 3 aasta möödudes salmeterool/flutikasoonpropionaadi vs. platseebo puhul. Suremus kõikidel põhjustel 3 aasta möödudes Surmade arv (%) 231 205 246 193 Riskitiheduste suhe vs. platseebo 0,879 1,060 0,825 (usaldusvahemikud) N/A (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00 ) p-väärtus 0,180 0,525 0,0521 Riskitiheduste suhe salmeterool/FP 50/500 vs. 0,932 0,774 komponendid N/A (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) N/A (usaldusvahemikud) 0,481 0,007 p-väärtus 1 Mitteoluline p-väärtus pärast kohandamist kahe esmase efektiivsuse võrdluse vaheanalüüsi järgi suitsetamisharjumuste järgi stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. Salmeterool/FP-ga ravitud patsientidel täheldati elulemuse pikenemist 3 aasta jooksul võrreldes platseeboga, kuid see ei saavutanud statistilise olulisuse piiri p ≤ 0,05. Patsientide protsent, kes surid 3 aasta jooksul KOK-iga seotud põhjustel, oli 6,0% platseebo, 6,1% salmeterooli, 6,9% FP ja 4,7% salmeterool/FP puhul. Mõõdukate kuni raskete ägenemiste keskmine arv aastas vähenes oluliselt salmeterool/FP puhul võrreldes salmeterooli, FP ja platseeboga (keskmine sagedus salmeterool/FP rühmas 0,85 võrreldes 0,97-ga salmeterooli rühmas, 0,93-ga FP rühmas ja 1,13-ga platseebo puhul). See tähendab mõõdukate kuni raskete ägenemiste sageduse vähenemist 25% (95% CI: 19...31%; p < 0,001) võrreldes platseeboga, 12% võrreldes salmeterooliga (95% CI: 5...19%, p = 0,002) ja 9% võrreldes FP-ga (95% CI: 1...16%, p = 0,024). Salmeterooli ja FP toimel vähenes oluliselt ägenemiste sagedus võrreldes platseeboga vastavalt 15% (95% CI: 7...22%; p < 0,001) ja 18% (95% CI: 11...24%; p < 0,001) võrra.

Tervisega seotud elukvaliteet, mida hinnati SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire) alusel, paranes kõigi aktiivsete ravide toimel võrreldes platseeboga. Keskmine paranemine kolme aasta jooksul oli salmeterool/FP puhul -3,1 ühikut võrreldes platseeboga (95% CI: -4,1...-2,1; p < 0,001), -2,2 ühikut võrreldes salmeterooliga (p < 0,001) ja -1,2 ühikut võrreldes FP-ga (p = 0,017). Kliiniliselt oluliseks loetakse vähenemine 4 ühiku võrra.

Hinnatav 3-aasta tõenäosus kõrvaltoimena kirjeldatud kopsupõletiku tekkeks oli 12,3% platseebo, 13,3% salmeterooli, 18,3% FP ja 19,6% salmeterool/FP puhul (riskitiheduste suhe salmeterool/FP vs. platseebo: 1,64, 95% CI: 1,33...2,01, p < 0,001). Kopsupõletikuga seotud surmade sagenemist ei täheldatud; raviaegsete surmajuhtude arv, mis loeti eelkõige kopsupõletikust tingituks, oli 7 platseebo, 9 salmeterooli, 13 FP ja 8 salmeterool/FP puhul. Luumurru tekke tõenäosuse olulist erinevust ei leitud (5,1% platseebo, 5,1% salmeterooli, 5,4% FP ja 6,3% salmeterool/FP puhul; riskitiheduste suhe salmeterool/FP vs. platseebo: 1,22, 95% CI: 0,87...1,72, p = 0,248). 6 ja 12 kuud kestnud platseebokontrolliga kliinilised uuringud on näidanud, et salmeterool/FP 50/500 mikrogrammi regulaarsel kasutamisel paraneb kopsufunktsioon ning väheneb hingeldus ja vajadus hooravimi kasutamise järele.

Uuringud SCO40043 ja SCO100250 olid randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelgruppides läbi viidavad uuringud, kus võrreldi salmeterool/FP 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (annus KOK-i raviks ei ole Euroopa Liidus kinnitatud) toimet salmeterooli 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas toimega KOK-i mõõdukatele/rasketele ägenemistele aasta jooksul patsientidel, kellel FEV on alla 50% normist ja kellel on anamneesis esinenud KOK-i ägenemist. Mõõdukat/rasket ägenemist defineeriti kui sümptomite halvenemist sel määral, et oli vaja rakendada ravi suukaudsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega või patsient hospitaliseerida. Uuringud algasid 4-nädalase sissejuhatava perioodiga, mille vältel said kõik uuringusse kaasatud patsiendid avatud märgistusega salmeterool/FP-d 50/250, et ühtlustada kaasatud patsientide KOK-i ravi ja stabiliseerida haigus 52. nädalaks enne randomiseerimist. Patsiendid randomiseeriti 1:1 salmeterool/FP 50/250 (kokku ravikavatsusega patsiente 776) või salmeteroolile (kokku ravikavatsusega patsiente 778). Enne sissejuhatavat perioodi pidid patsiendid lõpetama oma varasema KOK-i ravi, v.a lühitoimeliste bronhodilataatorite kasutamine. Samaaegne inhaleeritavate pikatoimeliste bronhodilataatorite (beeta -adrenoretseptori agonistid ja antikoliinergilised ained), ipratroopium/salbutamooli kombinatsioonravimite, suukaudsete beeta -adrenoretseptori agonistide ja teofülliinipreparaatide kasutamine ei olnud raviperioodil lubatud. Suukaudsed kortikosteroidid ja antibiootikumid olid lubatud KOK-i ägenemise raviks spetsiifiliste ravijuhiste alusel. Salbutamooli kasutasid patsiendid kogu uuringu vältel vastavalt vajadusele. Mõlema uuringu tulemused näitasid, et võrreldes salmeterooliga vähenes salmeterool/FP 50/250 ravi tulemusel mõõdukate/raskete KOK-i ägenemiste sagedus aasta jooksul oluliselt (SCO40043: vastavalt 1,53 ja 1,06 patsiendi kohta aastas, määra suhe 0,70, 95% CI: 0,58 kuni 0,83, p < 0,001; SCO100250: vastavalt 1,59 ja 1,10 patsiendi kohta aastas, määra suhe 0,70, 95% CI: 0,58 kuni 0,83, p < 0,001). Uuringu teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad (aeg esimese mõõduka/raske ägenemiseni, suukaudsete kortikosteroidide manustamist nõudva ägenemiste arv aasta jooksul, ravimi annustamise eelne hommikune (AM) FEV ) näitasid salmeterool/FP 50/250 olulist paremust võrreldes salmeterooliga. Kõrvaltoimete profiilid salmeterool/FP 50/250 (2 korda ööpäevas) grupis, võrreldes salmeterooliga, olid sarnased, v.a kopsupõletiku ja teadaolevate paiksete kõrvaltoimete (kandidiaas ja düsfoonia) suurem esinemissagedus. Kopsupõletikuga seotud juhtudest teatati salmeterool/FP 50/250 mikrogrammi (2 korda ööpäevas) grupis 55 (7%) patsiendil ja salmeterooli grupis 25 (3%) patsiendil. Teatatud kopsupõletiku suurenenud esinemissagedus salmeterool/FP 50/250 mikrogrammi (2 korda ööpäevas) kasutamisel oli sarnane TORCH uuringus esinenud sagedusega, kus salmeterool/FP-d manustati 50/500 mikrogrammi 2 korda ööpäevas. Astma Uuring SMART (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) SMART oli 28-nädalane USA-s läbi viidud uuring, kus hinnati salmeterooli ohutust võrreldes

platseeboga lisatuna tavaraviskeemile täiskasvanutel ja noorukitel. Kuigi esmases tulemusnäitajas respiratoorse süsteemiga seotud surmajuhtude ja eluohtlike ilmingute kombineeritud arvus olulisi erinevusi ei olnud, näitas uuring astmaga seotud surmade olulist suurenemist salmeterooli rühmas (13 surmajuhtu 13 176 patsiendi seas, kes said raviks salmeterooli võrreldes 3 surmajuhuga 13 179 patsiendi seas, kes said platseebot). Uuring ei olnud mõeldud selleks, et hinnata samaaegse inhaleeritava kortikosteroidi kasutamise mõju, ning ainult 47% uuringus osalejatest teatas IKS kasutamisest ravi alguses.

Salmeterool-FP ohutus ja efektiivsus võrreldes ainult FP-ga astma korral Viidi läbi kaks mitmekeskuselist 26-nädalast uuringut, et võrrelda salmeterool-FP ja ainult FP ohutust ning efektiivsust – ühes uuringus osalesid täiskasvanud ja noorukid (uuring AUSTRI) ning teises lapsed vanuses 4...11 aastat (uuring VESTRI). Mõlemasse uuringusse kaasatud uuritavatel oli mõõdukas kuni raske püsiv astma ning anamneesis astmaga seotud hospitaliseerimine või astma ägenemine eelneva aasta jooksul. Kummagi uuringu esmane eesmärk oli kindlaks määrata, kas LABA lisamine IKS ravile (salmeterool-FP) on tõsiste astmaga seotud juhtumite (astmaga seotud hospitaliseerimine, endotrahheaalne intubatsioon ja surm) riski põhjal samaväärne IKS (FP) ainuraviga. Nende uuringute teisene efektiivsuse eesmärk oli hinnata, kas IKS/LABA (salmeterool- FP) on parem IKS ainuravist (FP) raskete astma ägenemiste põhjal (mida määratleti kui astma halvenemist, mis vajas süsteemsete kortikosteroidide kasutamist vähemalt 3 päeval või haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonna külastust astma tõttu, mis vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega). Uuringutes AUSTRI ja VESTRI randomiseeriti ja raviti kokku vastavalt 11 679 ning 6208 patsienti. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas saavutati samaväärsus mõlemas uuringus (vt tabel allpool). Tõsised astmaga seotud juhtumid 26-nädalastes uuringutes AUSTRI ja VESTRI

Liittulemusnäitaja (astmaga seotud 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%) hospitaliseerimine, endotrahheaalne intubatsioon või surm) Salmeterool-FP/FP 1,029 1,285 riskitiheduste suhe (95% CI) (0,638…1,662)a (0,726…2,272)b Surm 0 0 0 0 Astmaga seotud hospitaliseerimine 34 33 27 21 Endotrahheaalne intubatsioon 0 2 0 0

a Kui suhtelise riski 95% usaldusvahemiku saadud ülemine väärtus oli alla 2,0, siis järeldati samaväärsust. b Kui suhtelise riski 95% usaldusvahemiku saadud ülemine väärtus oli alla 2,675, siis järeldati samaväärsust. Teisese efektiivsuse tulemusnäitaja puhul täheldati mõlemas uuringus esimese astma ägenemiseni kulunud aja vähenemist salmeterool-FP puhul FP-ga võrreldes, kuid statistiline olulisus saavutati ainult uuringus AUSTRI.

Astma ägenemisega uuritavate arv 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%) Salmeterool-FP/FP 0,787 0,859 riskitiheduste suhe (95% CI) (0,698; 0,888) (0,729; 1,012)

Lapsed Everio Airmaster ei ole näidustatud alla 12-aastastele lastele (vt lõik 4.2). Allpool kirjeldatud uuringud viidi läbi varem müügiloa saanud ravimitega; kirjeldatud uuringuid ei tehtud Everio Airmasteriga.

Uuringus SAM101667, kus osales 158 sümptomaatilise astmaga last vanuses 6...16 aastat, oli salmeterool/flutikasoonpropionaadi kombinatsioon võrdselt efektiivne flutikasoonpropionaadi annuse kahekordistamisega sümptomite kontrolli ja kopsufunktsiooni suhtes. See uuring ei hinnanud toimet astma ägenemistele.

12-nädalases uuringus, kus osalesid lapsed vanuses 4...11 aastat [n = 257], kes said raviks salmeterool/flutikasoonpropionaati 50/100 mikrogrammi kaks korda ööpäevas või salmeterooli 50 mikrogrammi + flutikasoonpropionaati 100 mikrogrammi, mõlemat kaks korda ööpäevas, täheldati mõlemas ravirühmas ekspiratoorse tippvoolu 14% suurenemist ning sümptomite skoori ja hooravimi salbutamooli kasutamise paranemist. Kahe ravirühma vahel erinevusi ei olnud. Kahe ravirühma vahel ei täheldatud ka ohutusnäitajate erinevusi. 12-nädalases paralleelsete rühmadega uuringus, kus osalesid püsiva astmaga lapsed vanuses 4...11 aastat [n = 203], kellel esinesid haigusnähud inhaleeritava kortikosteroidi kasutamise ajal, oli esmane eesmärk ohutus. Lapsed said kas salmeterool/flutikasoonpropionaati (50/100 mikrogrammi) või ainult flutikasoonpropionaati (100 mikrogrammi) kaks korda ööpäevas. Astma süvenemise tõttu katkestas uuringu kaks last salmeterool/flutikasoonpropionaadi rühmas ja viis last flutikasoonpropionaadi rühmas. Pärast 12 nädalat kestnud ravi ei olnud ühelgi lapsel kummaski ravirühmas ebanormaalselt madalat 24-tunni kortisooli taset uriinis. Kahe ravirühma vahel ei täheldatud ka muid ohutusnäitajate erinevusi. Astma ravi flutikasoonpropionaati sisaldavate ravimitega raseduse ajal Ühendkuningriigis viidi läbi vaatluslik retrospektiivne epidemioloogiline kohordiuuring, kus kasutati elektroonilisi terviseandmeid, et hinnata suurte kaasasündinud väärarengute riski pärast raseduse esimesel trimestril aset leidnud kokkupuudet ainult inhaleeritava FP-ga ja salmeterool-FP-ga võrreldes FP-d mittesisaldava IKS-iga. Selles uuringus ei kasutatud võrdlust platseeboga.

Astma kohordis, mis hõlmas 5362 esimesel trimestril IKS-iga kokku puutunud rasedust, tuvastati 131 diagnoositud suurt kaasasündinud väärarengut; 1612 rasedat (30%) olid saanud FP-d või salmeterool- FP-d ning nende kohta tuvastati 42 diagnoositud suurt kaasasündinud väärarengut. Esimeseks eluaastaks diagnoositud suurte kaasasündinud väärarengute kohandatud šansisuhe oli 1,1 (95% CI: 0,5...2,3) FP-ga kokku puutunud vs. FP-d mittesisaldava IKS-iga kokku puutunud mõõduka astmaga naiste ja 1,2 (95% CI: 0,7...2,0) olulise kuni raske astmaga naiste puhul. Suurte kaasasündinud väärarengute riski erinevust ei tuvastatud ainult FP versus salmeterool-FP kasutamise puhul raseduse esimesel trimestril. Suurte kaasasündinud väärarengute absoluutsed riskid astma raskuse kihtide lõikes jäid vahemikku 2,0...2,9 100 FP-ga kokku puutunud raseduse kohta, mis on võrreldav 15 840 astmaraviga mitte kokku puutunud rasedust hõlmanud uuringu tulemustega (2,8 suurt kaasasündinud väärarengut 100 raseduse kohta) GPRD (General Practice Research Database) andmebaasi põhjal.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mõlema toimeaine farmakokineetikat on kirjeldatud eraldi.

Salmeterool Salmeterool avaldab lokaalset toimet kopsukoesse ning seetõttu ei ole selle kontsentratsioon plasmas määrava tähtsusega. Salmeterooli farmakokineetika kohta on andmed puudulikud, kuna inhaleeritava terapeutilise annuse puhul on ravimi kontsentratsioon plasmas väike (ligikaudu 200 pikogrammi/ml või vähem) ning selle analüüsimine plasmas tehniliselt keeruline. Flutikasoonpropionaat Ravimi manustamisel inhalatsiooni teel on flutikasoonpropionaadi ühe annuse absoluutne biosaadavus tervetel inimestel ligikaudu 5...11%, sõltuvalt kasutatud inhalaatorist. Astma või KOK-iga patsientidel on täheldatud inhaleeritava flutikasoonpropionaadi väiksemat süsteemset toimet.

Imendumine Flutikasoonpropionaadi süsteemne imendumine vereringesse toimub peamiselt kopsude kaudu ning on

esialgu kiire, seejärel aga kestvam. Ülejäänud osa inhaleeritud annusest võib alla neelata, kuid selle roll süsteemses toimes on minimaalne vähese vesilahustuvuse ja esmase maksapassaaži läbimise tõttu, mille tulemuseks on suukaudne saadavus alla 1%. Plasmakontsentratsioon suureneb lineaarselt inhaleeritava annuse suurendamisel.

Jaotumine Flutikasoonpropionaati iseloomustab kiire plasmakliirens (1150 ml/min), suur jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (ligikaudu 300 l) ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 8 tundi. Seonduvus plasmavalkudega on 91%. Biotransformatsioon Flutikasoonpropionaadi eliminatsioon süsteemsest vereringest on väga kiire. See metaboliseeritakse suures osas tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 poolt inaktiivseks karboksüülhappe metaboliidiks. Väljaheites on leitud ka teisi kindlakstegemata metaboliite.

Eritumine Flutikasoonpropionaadi renaalne kliirens on ebaoluline. Alla 5% annusest eritub neerude kaudu põhiliselt metaboliitidena. Põhiosa annusest eritub roojaga metaboliitidena ja muutumatul kujul.

Lapsed Everio Airmaster ei ole näidustatud alla 12-aastastele lastele. Allpool kirjeldatud uuringud viidi läbi varem müügiloa saanud ravimitega; kirjeldatud uuringuid ei tehtud Everio Airmasteriga. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis, mis kasutas erinevate seadmetega (kuivpulbri inhalaator, mõõdetud annusega inhalaator) läbi viidud üheksast kontrollitud kliinilisest uuringust saadud andmeid, mis hõlmasid 350 astmaga patsienti vanuses 4...77 aastat (174 patsienti olid 4...11 aasta vanused), täheldati flutikasoonpropionaadi suuremat süsteemset ekspositsiooni pärast ravi salmeterool/flutikasoonpropionaadi 50/100-ga võrreldes flutikasoonpropionaadi kuivpulbri inhalaator 100-ga.

Geomeetriline keskmine suhe [90% CI] salmeterool/flutikasoonpropionaadi võrdlemisel flutikasoonpropionaadi kuivpulbri inhalaatoriga lastel ja noorukitel/täiskasvanutel Ravi (test vs. ref) Populatsioon AUC C Salmeterool/flutikasoonpropionaadi Lapsed 1,20 [1,06…1,37] 1,25 [1,11…1,41] kuivpulbri inhalaator 50/100 (4…11-aastased) flutikasoonpropionaadi kuivpulbri inhalaator 100 Salmeterool/flutikasoonpropionaadi Noorukid/ 1,52 [1,08…2,13] 1,52 [1,08…2,16] kuivpulbri inhalaator 50/100 täiskasvanud flutikasoonpropionaadi kuivpulbri (≥ 12-aastased) inhalaator 100 Salmeterool/flutikasooni inhalaatori 25/50 mikrogrammi (2 inhalatsiooni kaks korda ööpäevas vahemahutiga või ilma) või salmeterool/flutikasooni kuivpulbri inhalaatori 50/100 mikrogrammi (1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas) 21-päevase ravi toimet hinnati 31 kerge astmaga lapsel vanuses 4...11 aastat. Salmeterooli süsteemne ekspositsioon oli sarnane salmeterool/flutikasooni inhalaatori, vahemahutiga kasutatud salmeterool/flutikasooni ja salmeterool/flutikasooni kuivpulbri inhalaatori puhul (vastavalt 126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200] ja 110 pg h/ml [95% CI: 55, 219]). Flutikasoonpropionaadi süsteemne ekspositsioon oli sarnane vahemahutiga kasutatud salmeterool/flutikasooni inhalaatori (107 pg h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) ja salmeterool/flutikasooni kuivpulbri inhalaatoriga (138 pg h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), kuid väiksem salmeterool/flutikasooni inhalaatori puhul (24 pg h/ml [95% CI: 9,6, 60,2]).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi eraldi manustamise loomkatsetest saadud tulemustest omavad

tähtsust inimesele vaid nende farmakoloogilise toime tugevnemisega seotud efektid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on glükokortikosteroidide manustamine loomadele põhjustanud väärarengute teket (suulaelõhe, skeleti väärarengud), ent soovitatud annuste kasutamisel ei ole nendel loomkatsete tulemustel tähtsust inimesele. Loomkatsetest salmeterooliga on ilmnenud embrüotoksiline toime vaid väga suurte annuste kasutamisel. Koosmanustamise järgselt suurenes rottidel nabaväädi väärasetsuse ja kuklaluu mittetäieliku luustumise esinemissagedus annuste kasutamisel, mis on seotud teadaolevate glükokortikosteroididest tingitud arenguhäiretega. Salmeteroolksinafoaadi ega flutikasoonpropionaadi puhul ei ole genotoksilist toimet täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat (sisaldab piimavalke).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Inhalatsioonipulber on blistris, mis kooseb alumiinium/OPA/PVC fooliumist, ära tõmmatavast PETP- kile/paber/PVC kattefooliumist. Blistriribad asuvad valgest plastikust vormitud seadmes, millel on lillakat värvi (tugevus 50/500 mikrogrammi) liigutatav huulikukate ning punane turvalukk. Inhalaator on pakendatud kolmekihilisest lamineeritud foolumist kotikesse, mis koosneb polüester/ADH/alumiinium/ADH/polüetüleenkilest.

Plastist seade on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad:

1 x 60-annuseline Everio Airmaster või 2 x 60-annusene Everio Airmaster või 3 x 60-annuseline Everio Airmaster või 10 x 60-annuseline Everio Airmaster Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Everio Airmaster vabastab pulbri, mis hingatakse kopsudesse. Everio Airmasteri annuse indikaator näitab järelejäänud annuste arvu. Üksikasjalikud kasutusjuhised leiate pakendi infolehest.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1019721

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.10.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025