Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Etcamah 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg kamisestranti.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Beež ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis kohakuti „CM“ ja „75“ ning mille teine külg on tühi. Ligikaudne läbimõõt: 9 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Etcamah kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga (palbotsikliib, ribotsikliib või abematsikliib) on näidustatud östrogeenretseptor (ER)-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on tuvastatud ESR1-mutatsioon ning kelle haigus ei ole progresseerunud esmavaliku endokriinravi ajal kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga (patsientide valik biomarkerite põhjal vt lõigud 4.2 ja 5.1).
Pre- või perimenopausis naistel ning meestel tuleb Etcamahi pluss CDK4/6 inhibiitorit kombineerida luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni agonisti või antagonistiga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.
Patsientide valik
ER-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsiendid, kes saavad esmavaliku endokriinravi, tuleb raviks valida ESR1-mutatsioonide olemasolu põhjal plasma- või kasvajaproovis, mis kogutakse iga 3 kuu järel kuni ESR1-mutatsiooni tuvastamiseni ning mida tuleb hinnata vastaval eesmärgil välja töötatud CE-märgisega in vitro diagnostilise testi (in vitro diagnostic, IVD) abil (vt lõik 5.1). Kui CE-märgisega IVD-d ei ole saadaval, tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi. Annustamine
Etcamahi soovitatav annus kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga on 75 mg üks kord ööpäevas. CDK4/6 inhibiitori kasutamist tuleb Etcamahiga ravi alustamise ajal jätkata samas annuses nagu ESR1-mutatsiooni tuvastamise ajal.
Soovitatav annustamisteave on toodud CDK4/6 inhibiitori või luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) agonisti või antagonisti ravimi omaduste kokkuvõttes. Kui ravi CDK4/6 inhibiitoriga lõpetatakse alaliselt, tuleb lõpetada ka Etcamahi kasutamine.
Ravi kestus Ravi Etcamahiga tuleb jätkata senikaua, kui patsient saab ravist kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.
Vahelejäänud annus Kui Etcamahi annus jääb võtmata, võib selle võtta kohe 6 tunni jooksul pärast tavapärast manustamisaega. Pärast rohkem kui 6 tunni möödumist tuleb selle päeva annus jätta võtmata. Etcamahi järgmine annus tuleb võtta tavalisel ajal.
Oksendamine Oksendamise korral ei tohi lisaannust võtta. Etcamahi järgmine annus tuleb võtta tavalisel ajal.
Jälgimine Etcamahi kasutamisel kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoritega Etcamahi kasutamisel kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga tuleb EKG-d hinnata enne ravi alustamist, ligikaudu esimese tsükli 8. päeval ja 15. päeval ning järgnevalt vastavalt kliinilisele vajadusele. Seejärel peab kombinatsioonravi aegne jälgimine toimuma vastavalt samaaegselt manustatava CDK4/6 inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Kui ravi ajal tekib QTc pikenemine, on soovitatav sagedasem EKG jälgimine.
Lisaks tohib Etcamahi ja ribotsikliibi kombinatsiooni puhul ravi alustada ainult patsientidel, kelle QTcF väärtused on alla 450 ms, ning elektrolüütide analüüs tuleb teha enne kombinatsioonravi alustamist, 15. päeval ja vastavalt kliinilisele vajadusele. Annuse muutmise soovitused ja muu asjakohane ohutusteave on toodud ribotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttes.
Annuse kohandamine Kõrvaltoimete ohjamiseks võib ravi Etcamahiga ajutiselt katkestada ja/või lõpetada vastavalt tabelis 1 toodud annuse muutmise soovitustele.
Tabel 1. Etcamahi annuse muutmise soovitused NCI CTCAE (v5.0) Tegevus kõrvaltoime Bradükardia a Kaaluda tuleb Etcamahi annustamise katkestamist, hinnates sümptomaatiline, CTCAE samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis põhjustavad teadaolevalt aste ≥ 2 bradükardiat. Kui vastavat ravimit ei tuvastata, ei tohi Etcamahi
Nägemisega seotud toimed b Kui nägemisega seotud sümptomid on progresseeruvad, püsivad või CTCAE aste ≥ 2/piiratud segavad instrumentaalseid igapäevatoiminguid, tuleb kaaluda instrumentaalsed patsiendi suunamist silmaarsti konsultatsioonile. igapäevatoimingud
NCI CTCAE (v5.0) Tegevus kõrvaltoime
3. või suurema astme Etcamahi annustamine tuleb katkestada, kuni kõrvaltoime on
kõrvaltoime, millel on taandunud CTCAE 2. või väiksema astmeni, seejärel alustada uuesti hinnatavalt põhjuslik seos Etcamahi annustamist. Etcamahiga ADL = igapäevatoimingud (activities of daily living); AE = kõrvaltoime (Adverse Event); CTCAE = kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NCI = Riiklik Vähiinstituut (National Cancer Institute). a. Bradükardia hõlmab bradükardiat ja siinusbradükardiat. b. Nägemisega seotud toimed hõlmavad fotopsiat, ähmast nägemist, nägemishäireid, kahelinägemist ja fotofoobiat MedDRA organsüsteemi klassis „Silma kahjustused“ ning palinopsiat MedDRA organsüsteemi klassis „Närvisüsteemi häired“. Kamisestrandi manustamisel koos abematsikliibi või palbotsikliibiga kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet ei täheldatud. 75 mg kamisestrandi manustamisel koos ribotsikliibiga suurenes kamisestrandi ekspositsioon väärtusteni, mis olid võrreldavad 150 mg monoteraapia annuse kasutamisel täheldatud väärtustega (vt lõik 4.9).
Patsientide erirühmad
Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja kamisestrandi annust kohandada (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja kamisestrandi annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel ei soovitata Etcamahi kasutada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge (NCI kriteeriumid) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja kamisestrandi annust kohandada. Ettevaatusabinõuna tuleb mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel kamisestrandi kasutamist vältida. Kerge maksakahjustusega patsientidel on lubatud kamisestranti kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Kamisestrandi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis
Suukaudne.
Tablett tuleb neelata tervelt koos veega ja seda võib võtta koos toiduga või ilma, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Etcamahi ei tohi manustada, kui tablett on purunenud, mõranenud või muul viisil mitteintaktne. Tabletti ei tohi närida, purustada, lahustada ega poolitada, sest selliseid manustamisviise ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.
4.3 Vastunäidustused
Imetamine (vt lõik 4.6).
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Bradükardia teke kasutamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad QTc pikenemise riski
Kombinatsioonravi puhul kamisestrandi ja CDK4/6 inhibiitoriga on teatatud bradükardiast ja QTc pikenemisest (vt lõik 4.8). Kamisestrandi kasutamisel kombinatsioonis ribotsikliibiga täheldati ühel bradükardia ja QTc pikenemisega patsiendil mittefataalse torsades de pointes’i teket. Arvestades sellega, et bradükardia võib võimaliku QTc pikenemise kontekstis arütmia tekkeriski suurendada, peab rakendama ettevaatust kamisestrandi manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc pikenemist (nt ribotsikliib). Lugege jälgimise soovitusi (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus
Kamisestrant metaboliseeritakse maksas. Maksafunktsiooni häirega patsientidel on oodata kamisestrandi ekspositsiooni suurenemist. Ettevaatusabinõuna tuleb mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel kamisestrandi kasutamist vältida. Kerge maksakahjustusega patsientidel on lubatud kamisestranti kasutada. Kerge (NCI kriteeriumid) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja kamisestrandi annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Naatriumisisaldus
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kamisestrant on CYP3A4/5 ja CYP2B6 pöörduv inhibiitor ning põhjustab ravimtransporterite P-gp, BCRP ja OATP1B1 inhibeerimist. Kamisestrant on tugev aegsõltuv CYP2C9 ja CYP2C19 pöördumatu inhibiitor. Kamisestrant on CYP3A4/5 ja P-gp substraat.
Teiste ravimite toime kamisestrandile
CYP3A4/5 indutseerijad Manustamisel koos mõõdukate ja tugevate CYP3A4/5 indutseerijatega on oodata kamisestrandi ekspositsiooni vähenemist. Kliiniliselt viis kamisestrandi 75 mg üksikannuse samaaegne suukaudne manustamine koos tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiini korduvannustega kamisestrandi geomeetriliste keskmiste suheteni C -i ja AUC puhul vastavalt 0,41 [90% CI: 0,37; 0,46] ja 0,29 [90% CI: 0,28; 0,32]. Kamisestrandi ja tugeva CYP3A4/5 indutseerija (sealhulgas, kuid mitte ainult: karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin ja liht-naistepuna) koosmanustamist tuleb vältida. Kaaluda tuleb mõne teise ravimi kasutamist, mille CYP3A4/5 indutseeriv toime on nõrk või puudub. Kamisestrandi manustamisel koos ribotsikliibi pluss mõõduka CYP3A4/5 indutseerijaga (sealhulgas, kuid mitte ainult: bosentaan, naftsilliin, modafiniil ja fenobarbitaal) ei ole vaja kamisestrandi annust kohandada. Kamisestrandi manustamisel koos abematsikliibi või palbotsikliibiga tuleb mõõdukate CYP3A4/5 indutseerijate kasutamist vältida ja minna üle alternatiivsele samaaegselt manustatavale ravimpreparaadile (vt lõik 5.2).
CYP3A4/5 inhibiitorid Kliinilises uuringus suurenesid tugeva CYP3A4/5 inhibiitori itrakonasooli samaaegsel kasutamisel kamisestrandi geomeetriline keskmine C ja AUC vastavalt 1,37 ja 1,90 korda. Kamisestrandi kasutamist kombinatsioonis ribotsikliibiga tuleb vältida patsientidel, kes võtavad tugevaid CYP3A4/5 inhibiitoreid. Lisaks peab rakendama ettevaatust kamisestrandi ja ribotsikliibi kasutamisel kombinatsioonis nõrkade (nt kloorsoksasoon ja fosaprepitant) ning mõõdukate (nt aprepitant ja diltiaseem) CYP3A4/5 inhibiitoritega.
Kamisestrandi toime teistele ravimitele
CYP2C9 ja CYP2C19 substraadid In vitro andmed koos mehhanistliku staatilise modelleerimisega näitavad, et kamisestrant on nii CYP2C9 kui ka CYP2C19 tugev pöördumatu aegsõltuv inhibiitor. See tähendab, et inhibeerimine on pöördumatu ja funktsionaalsuse taastamiseks tuleb need ensüümid uuesti sünteesida. Seetõttu on kamisestrandi toimel oodata CYP2C9 ja/või CYP2C19 substraatideks olevate ravimite ekspositsiooni suurenemist. In vivo kliinilised andmed puuduvad. Ravimite, mis on CYP2C9 ja/või CYP2C19 tundlikud substraadid (sealhulgas, kuid mitte ainult: klobasaam, omeprasool, pantoprasool ja proguaniil) või kitsa terapeutilise indeksiga substraadid (sealhulgas, kuid mitte ainult: fenütoiin ja varfariin), kasutamine tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne Etcamahi esimest annust ja neid ei tohi kasutada vähemalt 2 nädalat pärast Etcamahi viimast annust.
Kamisestrandi ja CYP2C9 (sealhulgas, kuid mitte ainult: flurbiprofeen, siponimood ja gliburiid) ja/või CYP2C19 (sealhulgas, kuid mitte ainult: esomeprasool, vorikonasool ja lansoprasool) mõõdukalt tundlike substraatide koosmanustamist võib lubada ettevaatusega, kuid võimalusel tuleks kaaluda teiste ravimite kasutamist.
CYP3A4/5 substraadid Kliinilises uuringus suurenes kamisestrandi samaaegsel manustamisel tundliku CYP3A4/5 substraadi midasolaami geomeetriline keskmine C 1,50 korda ja AUC 1,99 korda, seetõttu on kamisestrant nõrk CYP3A4/5 inhibiitor. Kamisestranti tuleb ettevaatusega kasutada koos tundlike CYP3A4/5 substraatidega (sealhulgas, kuid mitte ainult: budesoniid, buspiroon, dronedaroon, ivabradiin, lurasidoon, midasolaam, kvetiapiin, sildenafiil ja simvastatiin). Kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4/5 substraatide (nt alfentaniil ja fentanüül) annus võib vajada kohandamist ning vajalik on hoolikas jälgimine. OATP1B1 tundlikud substraadid In vitro andmed näitavad, et kamisestrant on OATP1B1 inhibiitor. Seetõttu võib kamisestrandi toimel suureneda OATP1B1 substraatideks olevate ravimite (sealhulgas, kuid mitte ainult gliburiid ja lovastatiin) ekspositsioon. In vivo kliinilised andmed puuduvad. Hoiduda tuleb ravimitest, millel on kitsas terapeutiline indeks ja mis on OATP1B1 tundlikud substraadid. Ravimid, mis on OATP1B1 tundlikud substraadid, on lubatud, kuid rakendada tuleb ettevaatust ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike ravimkoostoimete suhtes.
BCRP tundlikud substraadid In vitro andmed näitavad, et kamisestrant on rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibiitor. Seetõttu võib kamisestrandi toimel suureneda BCRP substraatideks olevate ravimite ekspositsioon. In vivo kliinilised andmed puuduvad. Ravimid, mis on BCRP tundlikud substraadid (nt rosuvastatiin, sulfasalasiin ja sofosbuviir), on lubatud, kuid rakendada tuleb ettevaatust ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike ravimkoostoimete suhtes. Hoiduda tuleb ravimitest, millel on kitsas terapeutiline indeks ja mis on BCRP tundlikud substraadid. P-gp tundlikud substraadid In vitro andmed näitavad, et kamisestrant on P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor. Seetõttu võib kamisestrandi toimel suureneda P-gp substraatideks olevate ravimite (sealhulgas, kuid mitte ainult: edoksabaan, digoksiin, feksofenadiin ja dabigatraaneteksilaat) ekspositsioon. In vivo kliinilised andmed puuduvad. Hoiduda tuleb ravimitest, millel on kitsas terapeutiline indeks ja mis on P-gp tundlikud substraadid. Ravimid, mis on P-gp tundlikud substraadid, on lubatud, kuid rakendada tuleb ettevaatust ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike ravimkoostoimete suhtes.
CYP2B6 tundlikud substraadid In vitro andmed näitavad, et kamisestrant on tsütokroom P450 2B6 (CYP2B6) inhibiitor. Seetõttu võib kamisestrandi toimel suureneda CYP2B6 substraatideks olevate ravimite ekspositsioon. In vivo kliinilised andmed puuduvad. Hoiduda tuleb ravimitest, mis on CYP2B6 tundlikud substraadid (sealhulgas, kuid mitte ainult: bupropioon, nevirapiin, ketamiin ja tsüklofosfamiid). Kõik teised
CYP2B6 substraadid on lubatud, kuid rakendada tuleb ettevaatust ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike ravimkoostoimete suhtes.
Teadaolevalt QT-intervalli pikendavad ravimid
Kamisestrandi kasutamist kombinatsioonis ribotsikliibiga on kliiniliselt uuritud; kamisestrandi ja ribotsikliibi kombinatsiooni kasutamisel täheldati ühel bradükardia ja QTc pikenemisega patsiendil mittefataalse torsades de pointes’i teket. Soovitatav on patsiente kliiniliselt jälgida ja kohandada annuseid vastavalt ribotsikliibi heaks kiidetud ravimi omaduste kokkuvõttes soovitatule. Vältida tuleb koosmanustamist ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist ja/või millega kaasneb teadaolev risk torsades de pointes’i tekkeks (nt tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin, ondansetroon, estsitalopraam, venlafaksiin, flukonasool, klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, asitromütsiin, haloperidool, metadoon, moksifloksatsiin, bepridiil ja pimosiid). Kui samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele teha EKG-d (vt lõik 4.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Toimemehhanismi ja prekliiniliste andmete põhjal võib kamisestrant rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada, et nad hoiduksid kamisestrandi saamise ajal rasestumisest. Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelistele naistele teha rasedustest, mis peab andma negatiivse vastuse, ning ravi jooksul tuleb kaaluda korduvate rasedustestide tegemist.
Kontratseptsioon meestel ja naistel
Rasestumisvõimelised naised ja mehed, kelle partnerid on rasestumisvõimelised naised, peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal kamisestrandiga ja järgmiste ajavahemike jooksul pärast ravi lõppu: naised vähemalt 4 nädalat ja mehed 1 nädal.
Rasedus
Kamisestrandi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüoletaalsust ja düstookiat (vt lõik 5.3). Loomadelt saadud andmete ja ravimi toimemehhanismi põhjal ei tohi kamisestranti kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi kamisestrandiga.
Imetamine Ei ole teada, kas kamisestrant või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomadelt saadud andmete põhjal (vt lõik 5.3) ei saa välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada enne ravi alustamist kamisestrandiga ja seda ei tohi uuesti alustada enne 4 nädala möödumist viimasest annusest (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Puuduvad andmed kamisestrandi toime kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsete tulemused on näidanud, et kamisestrandil on märkimisväärne toime isas- ja emasloomade reproduktiivorganitele hiirtel, rottidel ja koertel ning funktsionaalne toime isas- ja emasloomade fertiilsusele rottidel (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Etcamah kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest see kombinatsioon võib põhjustada väsimust ja pearinglust (vt lõik 4.8). Etcamah võib põhjustada mööduvaid perifeerse nägemise häireid, peamiselt fotopsiat, mis ei mõjuta või mõjutab
ebaoluliselt autojuhtimise võimet. Kuid patsientidele, kellel esinevad nimetatud sümptomid, tuleb soovitada, et nad rakendaksid autojuhtimisel või masinatega töötamisel ettevaatust.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Etcamahi ohutusprofiili kokkuvõte põhineb III faasi (SERENA-6) ja I faasi (SERENA-1) uuringutes Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooniga ravitud 263 patsiendilt saadud koondandmetel.
Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 15%) olid neutropeenia (59,7%), nägemisega seotud toimed (40,7%), infektsioonid (38,4%), kõhulahtisus (21,3%), iiveldus (21,3%), aneemia (21,3%), väsimus (20,5%), bradükardia (19,8%) ja leukopeenia (15,6%). Nendest Etcamahi puhul tuvastatud kõrvaltoimed olid nägemisega seotud toimed (40,7%) ja bradükardia (19,8%).
Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni sagedad 3. või 4. astme kõrvaltoimed (≥ 2%) olid neutropeenia (46,4%), leukopeenia (9,1%), aneemia (3,4%), infektsioonid (3,4%) ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (2,3%).
Etcamahi kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga saanud patsientidel teatatud sagedad tõsised kõrvaltoimed (≥ 1%) olid infektsioonid (3,4%) ja püreksia (1,1%).
Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni saanud patsientidel olid Etcamahiga ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed neutropeenia (0,4%) ja QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (0,4%).
Etcamahi kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga saanud patsientidel olid kõige sagedamad Etcamahi annuse muutmiseni viinud kõrvaltoimed (≥ 2%) infektsioonid (6,8%), neutropeenia (6,5%), bradükardia (4,2%), QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (3,4%), kõhulahtisus (2,3%), oksendamine (2,3%) ja nägemisega seotud toimed (2,3%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitorite kombinatsiooni kuuluva Etcamahi puhul tuvastatud kõrvaltoimed on nägemisega seotud toimed ja bradükardia. Tabelis 2 on koos vastava esinemissagedusega loetletud ka kõrvaltoimed, mis tuvastati Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitorite kombinatsiooni kohta Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni koondandmestikus (n = 263).
Uuringus SERENA-6 oli Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni kasutamiskestuse mediaan 15,54 kuud ning aromataasi inhibiitori (AI) ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni puhul 7,36 kuud.
Kliinilistest uuringutest saadud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõrvaltoimete üldistel esinemissagedustel, kus teatud osal kõrvaltoime juhtudest võib olla muid põhjuseid peale ravimi, näiteks haigus, teine ravim või mitteseotud põhjused. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja MedDRA rühmitatud termini väheneva esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 2. Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni kasutamisel teatatud kõrvaltoimed (n = 263) a MedDRA MedDRA termin Kõigi astmete 3. või 4. astme organsüsteemi klass kategooria kategooria
Infektsioonid ja Infektsioonidd,e,f,g Väga sage Sage
infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia e,f,g,h Väga sage Väga sage
häired
Ainevahetus- ja Söögiisu väheneminee,f,g Sage Aeg-ajalt toitumishäired
Närvisüsteemi häired Pearinglusf,g Väga sage Aeg-ajalt
Silma kahjustused Nägemisega seotud toimedb Väga sage Aeg-ajalt
Südame häired Bradükardiac Väga sage -
Vaskulaarsed häired Süvaveenitromboose,f Sage Aeg-ajalt
Respiratoorsed, Köhag Väga sage - rindkere ja mediastiinumi häired
MedDRA MedDRA termin Kõigi astmete 3. või 4. astme organsüsteemi klass kategooria kategooria Seedetrakti häired Kõhulahtisuse,f,g Väga sage Sage
Naha ja nahaaluskoe Sügelusf,g Sage - kahjustused
Lihaste, luustiku ja Seljavalug Väga sage Sage sidekoe kahjustused
Üldised häired ja Väsimuse,f,g Väga sage Sage
manustamiskoha reaktsioonid Asteeniae,g Väga sage Aeg-ajalt
Uuringud Sage Aeg-ajalt
a. Raskusastmed on määratud vastavalt Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonile 5.0. b. Nägemisega seotud toimed hõlmavad fotopsiat, ähmast nägemist, nägemishäireid, kahelinägemist ja fotofoobiat MedDRA organsüsteemi klassis „Silma kahjustused“ ning palinopsiat MedDRA organsüsteemi klassis „Närvisüsteemi häired“. Lisaks kamisestrandile on ähmane nägemine palbotsikliibi kõrvaltoime ja fotopsia abematsikliibi kõrvaltoime. c. Bradükardia hõlmab bradükardiat ja siinusbradükardiat. d. Kõik organsüsteemi klassi „Infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvad eelisterminid. e. Kamisestrandi ja palbotsikliibi kombinatsiooni kõrvaltoime. f. Kamisestrandi ja abematsikliibi kombinatsiooni kõrvaltoime. g. Kamisestrandi ja ribotsikliibi kombinatsiooni kõrvaltoime. h. Neutropeenia hõlmab neutropeeniat ja neutrofiilide arvu vähenemist. i. Aneemia hõlmab aneemiat, makrotsütaarset aneemiat ja rauavaegusaneemiat. j. Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja vere valgeliblede arvu vähenemist. k. Trombotsütopeenia hõlmab trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Bradükardia 19,8% patsientide seas, kellel teatati bradükardiast, kirjeldati 85%-l seda asümptomaatilise CTCAE 1. astme bradükardiana, samal ajal kui ülejäänud 15%-l kirjeldati seda 2. astme kõrvaltoimena. Bradükardia puhul esines aegsõltuv avaldumine, kus südame löögisageduse järk-järguline aeglustumine võib saavutada stabiilse madalaima taseme ligikaudu 14 päevaga ja mis ravi lõpetamise järgselt üldjuhul taandub sarnase aja jooksul.
Ravimist tingitud QTc pikenemise olemasolu korral võib bradükardia suurendada arütmia tekkeriski. Etcamahi ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsiooni kasutamisel on QTc pikenemise tekkest kõrvaltoimena teatatud 18 patsiendil (6,8%) (vt tabel 2). Nendest 14-l esines 1. või 2. astme kõrvaltoime, kolmel 3. astme kõrvaltoime ja torsades de pointes’i (4. aste) teket täheldati bradükardia ja QTc pikenemisega patsiendil kamisestrandi ja ribotsikliibi kombinatsiooni kasutamisel I faasi uuringus. 3. ja 4. astme juhud ilmnesid kombinatsioonis ribotsikliibiga. Soovitatav on täiendav jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Nägemisega seotud toimed 40,7% nägemisega seotud toimetega patsientide seas esinesid enamikul (92,5%) CTCAE 1. astme kõrvaltoimed, samal ajal kui 6,5%-l patsientidest tekkisid CTCAE 2. astme kõrvaltoimed ja 0,9%-l CTCAE 3. astme kõrvaltoime (fotopsia). Kõige sagedam nägemisega seotud toime oli fotopsia (24,0%). Esimese nägemisega seotud toime avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 9 päeva. Nägemisega seotud kõrvaltoimed olid tüüpiliselt vahelduvad, lühiajalise kestusega ning ei esinenud kogu päeva vältel. Patsientidel ei kirjeldatud aja jooksul nägemisega seotud toimete süvenemist. Nägemisega seotud toimetega patsientide oftalmoloogilisel uurimisel ei ilmnenud Etcamahist tingitud strukturaalseid muutusi silmas või kliiniliselt olulisi nägemisteravuse muutusi (vt lõik 5.1).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Etcamahi üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. I faasi uuringutes, kus patsiendid said monoteraapia annusena kuni 450 mg ööpäevas, maksimaalset talutavat annust (Maximum Tolerated Dose, MTD) ei saavutatud. Patsientidel, kes said ravi Etcamahiga 150 mg üks kord ööpäevas, oli ohutusprofiil kooskõlas Etcamahi soovitatava annuse 75 mg üks kord ööpäevas manustamisel tõestatud ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8). Üleannustamise kahtluse korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ja vajadusel kasutada sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiöstrogeenid, ATC-kood: L02BA05 Toimemehhanism
Kamisestrant on suukaudne selektiivne östrogeeniretseptorite lagundaja (selective estrogen receptor degrader, SERD) ja östrogeeniretseptorite (estrogen receptor, ER) antagonist.
Kamisestrant seondub ERα ligandi seondumisdomeeniga, antagoniseerides nii metsiktüüpi ESR1 kui ka muteerunud ESR1 poolt kodeeritud ERα aktiivsust ning kutsudes esile ERα proteasoomist sõltuva lagunemise ilma ERα agoniseerimata.
Südame elektrofüsioloogia Kamisestrandi monoteraapia 75 mg kuni 300 mg ööpäevaste annustega kaasneva võimaliku QTc-intervalli pikenemise ekspositsiooni ja ravivastuse analüüsi hinnati 30 patsiendil. Kamisestrandi 75 mg ööpäevase annuse manustamise järgselt oli prognoositud ravimiga seotud keskmine QTc-intervalli pikenemine 2,99 ms (95% CI: (-0,75; 6,73) tasakaaluseisundi keskmise C -i puhul ülempiiriga 6,09 ms (90% CI). Kamisestrandi soovitatava 75 mg annuse manustamisel ei täheldatud QTc-intervalli keskmist pikenemist > 10 ms. Kliiniline efektiivsus
ER-positiivne, HER2-negatiivne lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline rinnavähk
SERENA-6 SERENA-6 oli randomiseeritud topeltpime ringlevast kasvaja DNA-st (circulating tumour DNA, ctDNA) juhinduv uuring, mis hindas Etcamahile pluss CDK4/6 inhibiitorile (palbotsikliib, ribotsikliib või abematsikliib) ülemineku efektiivsust ja ohutust võrreldes AI (letrosool või anastrosool) pluss CDK4/6 inhibiitoriga ravi jätkamisega ER-positiivse/HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud pre-/peri-/postmenopausis naistel ja meestel, kellel oli tuvastatav ESR1-mutatsioon, mida hinnati ctDNA testimisel, ja puudus haiguse progressioon esmavaliku ravi ajal AI pluss CDK4/6 inhibiitoriga. Kõik patsiendid pidid sel hetkel saama ja olema ≥ 6 kuu jooksul saanud ravi AI pluss CDK4/6 inhibiitoriga esialgse endokriinravina ning neil pidid uurija hinnangu põhjal puuduma haiguse progressiooni ilmingud. Patsiendid võisid olla saanud ühte eelnevat keemiaravi enne AI pluss CDK4/6 inhibiitoriga ravi alustamist. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ECOG > 1, esines laialt levinud sümptomaatiline metastaatiline vistseraalne haigus, tekkis varajane progressioon CDK4/6 inhibiitori kasutamise ajal, esines raske ja ravile allumatu kaasuv südamehaigus, raske maksakahjustus ja/või QTc pikenemine (määratleti kui pikenemist > 480 ms kombinatsioonravi puhul palbotsikliibi või abematsikliibiga või ≥ 450 ms kombinatsioonravi puhul ribotsikliibiga). ESR1-mutatsiooni staatus määrati kindlaks prospektiivselt plasmast saadud ringleva kasvaja DNA (ctDNA) testimise teel, kasutades Guardant 360 CDx analüüsi. Uuringusse kaasamiseks olid sobivad ESR1 mutatsioonid, mis põhjustavad näidatud aminohapete muutusi: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Guardant 360 analüüsi tulemuste põhjal olid kõige sagedamad ESR1 alteratsioonid aminohapete variandid D538G, Y537S ja Y537N, mis tuvastati vastavalt 44,6%-l, 38,9%-l ja 18,5%-l sobiva ESR1-mutatsiooniga patsientidest. Kokku 315 patsienti randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama kas Etcamahi (n = 157, 75 mg üks kord ööpäevas) pluss CDK4/6 inhibiitorit ja AI platseebot või jätkama ravi AI pluss CDK4/6 inhibiitori ja Etcamahi platseeboga (n = 158). Palbotsikliibi saavate randomiseeritud patsientide koguprotsent oli 75,6%, ribotsikliibi puhul 14,9% ja abematsikliibi puhul 9,5%. CDK4/6 inhibiitori ja selle annuse valik jäi randomiseerimise ajal samaks mõlemas rühmas. Randomiseerimine stratifitseeriti haiguse paikme (vistseraalne haigus vs. mittevistseraalne haigus), ESR1-mutatsiooni tuvastamise (esimene test vs. järgnevad ctDNA testid), AI pluss CDK4/6 inhibiitori kasutamise algusest kuni randomiseerimiseni kulunud aja (< 18 kuud vs. ≥ 18 kuud) ja CDK4/6 inhibiitori tüübi (palbotsikliib vs. ribotsikliib vs. abematsikliib) järgi. Samaaegset LHRH agonisti saavad pre-/perimenopausis naispatsiendid ja meespatsiendid jätkasid selle saamist pärast ranodmiseerimist. Ravi Etcamahiga jätkus kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.
Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS), hinnatuna uurija poolt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) v1.1 alusel. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid aeg randomiseerimisest kuni teise progressiooni või surmani (PFS2) ja üldine elulemus (overall survival, OS).
Demograafilised andmed ja ravieelsed tunnused olid rühmade vahel hästi tasakaalustatud. 315 patsiendi seas oli vanuse mediaan 61,0 aastat (vahemik 29,0 kuni 89,0 aastat ning 36,8% olid üle 65-aastased); naisi 99,0%; mehi 1,0%; europiide 63,2%, asiaate 23,2%, mustanahalisi 1,9% ja teisi rasse 1,0%. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor oli 0 (65,1%) või 1 (33,0%); 79,4% olid postmenopausis naised ja 20,6% pre-/perimenopausis naised või mehed.
Efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 3 ja joonisel 1.
Tabel 3. Efektiivsustulemused uuringus SERENA-6 (kolmanda andmelõike kuupäev:
2. jaanuar 2026)
Progressioonivaba elulemus (PFS) uurija hinnangu alusel Juhtude arv a (%) 99 (63,1) 124 (78,5) Mediaan kuudes b (95% CI) 16,76 (14,72; 19,35) 9,23 (7,23; 9,66) Riskitiheduste suhe c 0,45 (0,34; 0,59) (95% CI) p-väärtus d < 0,00001 Üldine elulemus (OS) (andmete küpsus 30%) Juhtude arv (%) 46 (29,3) 49 (31,0) Mediaan kuudes b (95% CI) 41,20 (35,48; NC) 40,21 (36,50; 43,27) Riskitiheduste suhe c 0,87 (0,57; 1,30) a. Sisaldab progressiooni juhtusid, mis ilmnesid kahe visiidi jooksul pärast viimast hinnatavat uurimist. b. Kalkulatsioon põhineb Kaplani-Meieri meetodil. c. Riskitiheduste suhe < 1 soosib Etcamahi pluss CDK4/6 inhibiitori ravirühma. d. p-väärtus < 0,00001 saavutati esimesel andmete kogumise kuupäeval (28. november 2024).
Joonis 1. Uurija hinnangul põhineva progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad
uuringus SERENA-6
s u s o ä n e õ t e s u m e lu le a b a v in o o is s e r g o r P Etcamah + CDK4/6 inhibiitor AI + CDK4/6 inhibiitor Riskiga Randomiseeritud uuritavate uuritavate arv arv/juhtude arv Kuud Etcamah + CDK4/6 inhibiitor AI + CDK4/6 inhibiitor Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Etcamahiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Kamisestrandi farmakokineetilisi näitajaid on iseloomustatud tervetel isikutel ja rinnavähiga patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal iseloomustavad kamisestrandi 75 mg annuse farmakokineetikat näiv plasma kliirens 69,1 l/h, tasakaalukontsentratsioonil näiv jaotusruumala (V /F) 26,97 l/kg ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 23 tundi. Kamisestrandi 75 mg annuse ss suukaudne biosaadavus on 43% ja tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 5. päevaks pärast üks kord ööpäevas annustamist. Imendumine Pärast suukaudset manustamist kamisestrant imendub, saavutades mediaanse maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 2...4 tundi pärast annustamist. Toidu mõju Sarnaseid ekspositsiooni väärtusi täheldati pärast manustamist koos suure rasvasisaldusega einega või pärast üleöö söömata olekut, mis toetab kamisestrandi manustamist koos toiduga või ilma. Pärast rasvarikast einet oli täis ja tühja kõhu C -i ja AUC geomeetriline keskmine suhe (90% CI) vastavalt 106,2% (90% CI: 94,3%; 119,7%) ja 109,8% (90% CI: 104,4%; 115,5%).
Jaotumine
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal jaotub kamistestrant kudedesse ja selle näiv perifeerne jaotusruumala on 8,69 l/kg. Kamisestrandi näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil on 26,97 l/kg.
Kamisestrandi seonduvus plasmavalkudega on 75,3% (24,7% vaba). Puuduvad tõendid kontsentratsioonist sõltuva plasmavalkudega seondumise kohta. Vere- ja plasmakontsentratsiooni suhe on 0,99.
Biotransformatsioon
In vitro hepatotsüütide uuringutest saadud tulemused metabolismi kohta viitavad sellele, et lisaks otsesele N-glükuronidatsioonile läbib kamisestrant mitu oksüdatsiooni reaktsiooni ja ravim metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4/5 ja UGT1A4 vahendusel. Kamisestrandi metaboliidid inimestel tuvastati ja kvantifitseeriti farmakokineetilistes proovides, mis saadi tervetelt naissoost vabatahtlikelt, kellele manustati [14C]-kamisestrandi 75 mg suukaudne üksikannus (0,67 MBq). Peamised ravimiga seotud ringlevad materjalid olid kamisestrandi N-glükuroniidkonjugaat, happelise metaboliidi N-glükuroniid ja kamisestrant, mis moodustasid 20,1%, 11,2% ja 13,6% ringlevast radioaktiivsusest plasmas. Ülejäänud kaheksa vähemtähtsat metaboliiti, millest igaühe suhteline sisaldus plasmas oli vähem kui 10% kogu ravimiga seotud materjalist, olid kas oksüdatiivsed metaboliidid või oksüdatiivsete metaboliitide glükuroniidid. Aktiivseid metaboliite ei ole tuvastatud.
In vitro: kamisestrant ei inhibeeri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2E1 ning on UGT1A1 ja UGT2B7 nõrk (IC50 > 100 µM) inhibiitor. Kamisestrant ei põhjusta CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4/5 aegsõltuvat inhibeerimist. Kamisestrandil on väike potentsiaal põhjustada CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4/5 indutseerimist. Ravimtransporterite puhul ei inhibeeri kamisestrant OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ja MATE2K ning ei ole BCRP, OATP1B1 või OATP1B3 substraat.
Eritumine
Pärast 75 mg [14C]-kamisestrandi ühekordset suukaudset manustamist leiti keskmiselt 82% manustatud radioaktiivsusest uriinist või roojast. Keskmine koguradioaktiivsus (65,1%) avastati roojas, mis näitab, et roojaga eritumine oli peamine eritumistee pärast suukaudset manustamist; 16,8% koguradioaktiivsusest leiti uriinist. Lineaarsus/mittelineaarsus
Kamisestrandi AUC ja C näitasid suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist annusevahemikus 25 kuni 450 mg. Patsientide erirühmad
Vanuse, soo, rassi ja kehakaalu mõju Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal (n = 756) ei leitud kliiniliselt olulisi seoseid mudeli järgi prognoositud tasakaakontsentratsioonil ekspositsiooni, tasakaalukontsentratsiooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC ) ja järgmiste kaasmuutujate vahel: ravieelne vanuse mediaan 61 aastat (29...89 aastat) ja rassirühmad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas ravieelset mediaanset kehakaalu 69,9 kg (34,2...150 kg) ja see mõjutas näivat jaotusruumala (V2/F), kuid mõju ei olnud kliiniliselt oluline; sellel ei olnud olulist mõju näivale kogu keha kliirensile (CL/F) või AUC -le. Vanuse, soo, rassi või kehakaalu alusel ei ole vaja kamisestrandi annust kohandada. ss Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kasutas pidevat kreatiniini kliirensit. Ravieelne kreatiniini kliirens (CrCL) arvutati Cockcrofti-Gaulti valemi alusel, et hinnata neerufunktsiooni mõju kamisestrandi farmakokineetikale; kreatiniini kliirensi mediaan oli 86,2 ml/min (vahemik
22,8...303 ml/min). Analüüs ei näidanud ravieelse kerge ja mõõduka neerukahjustuse kliiniliselt olulist mõju kamisestrandi farmakokineetikale, mis näitab, et kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Kamisestrandi kliinilistes uuringutes osales piiratud arvul raske neerukahjustusega patsiente ning ei osalenud ühtegi dialüüsi saavat patsienti ega patsienti, kelle CrCL oli < 15 ml/min. Seetõttu ei ole kindlaks tehtud sobivat kamisestrandi annust raske neerukahjustusega ja dialüüsi saavatele patsientidele (vt lõik 4.2).
Maksakahjustus 75 mg üksikannuse saanud patsientide farmakokineetilise uuringu põhjal oli kamisestrandi ekspositsiooni geomeetriline keskmine C ja AUC mõõduka (Childi-Pugh’ B) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 2,4-kordne ja 2,7-kordne võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Kamisestrandi ekspositsiooni geomeetriline keskmine C ja AUC oli raske (Childi-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel vastavalt 3,1-kordne ja 0...INF 3,8-kordne võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Kamisestrandi ekspositsioon on suurem kui proportsionaalne annusega ja suureneb aja jooksul kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni. Kamisestrandi ekspositsiooni suurenemine üksikannusest kuni tasakaalukontsentratsioonini ei ole maksakahjustusega (Child-Pugh) uuritavate kohta teada. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine ei viidanud kergele maksakahjustusele (NCI) kui kamisestrandi ekspositsiooni olulisele kaasmuutujale. Ettevaatusabinõuna tuleks vältida kamisestrandi kasutamist mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutel. Kerge maksakahjustusega patsientidel on lubatud kamisestranti võtta.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilised uuringud/korduvtoksilisus
Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel tuvastati reproduktiivtrakt kui sihtorgan, kus histopatoloogilised leiud tekkisid ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid oluliselt väiksemad (emasloomadel) või 2 korda suuremad (isasloomadel) maksimaalse inimesele soovitatava annuse (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) manustamise järgselt inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Seotud leiud esinesid neerupealistes (rottidel ja hiirtel) ja hüpofüüsis (hiirtel). Leiud olid hormoonide poolt juhitud, põhinesid kamisestrandi farmakoloogilisel toimel ja ei ole seetõttu olulised postmenopausis naiste või pre- või perimenopausis naiste või meeste puhul, kellele manustatakse LHRH agonisti. Kliiniliselt olulisi leide isasloomade reproduktiivtraktis on kirjeldatud fertiilsuse lõigus. Makrofaagide agregatsiooni (kops, põrn, tüümus ja mesenteeriumi lümfisõlmed) ja vakuolisatsiooni (maksa sapiteede epiteel) täheldati rotil ja/või hiirel. See leidis kinnitust fosfolipidoosina roti kopsus, oli pöörduv pärast 1-kuulist annustamist, kuid see loeti kahjulikuks leiuks emastel rottidel 6-kuulises uuringus plasma koguekspositsiooni (AUC) puhul, mis oli ligikaudu 60 korda suurem MRHD manustamise järgselt inimesel saavutatavast ekspositsioonist.
Mehhanistlikes uuringutes põhjustas kamisestrant kepikeste bipolaarsete rakkude düsfunktsiooni rottide silma võrkkestas kliiniliselt oluliste ekspositsiooni väärtuste puhul (ligikaudu 5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon MRHD järgselt). Rottidel täheldatud toimed võrkkestale olid pöörduvad ja on kooskõlas inimestel täheldatud mööduvate nägemisega seotud toimetega.
Kardiovaskulaarseid toimeid täheldati erinevatel liikidel (st koertel ja rottidel) ja neid toetasid mehhanistlikud uuringud. Südame löögisageduse aeglustumist, mis oli seotud sinuatriaalsõlme aktiivsuse vähenemisega HCN4 ioonkanalite kaudu, täheldati loomadel ja kinnitati kliiniliselt (vt lõik 4.4). Koertel ja rottidel hõlmasid täiendavad hilistekkelised toimed südameveresoonkonna talitlusele annusest ja ajast sõltuvat diastoolse vererõhu langust, QA-intervalli ja PR-intervalli lühenemist koos pulsirõhu tõusu, QT/QTc-intervalli pikenemise ja vasaku vatsakese parameetrite (dP/dt+ ja dP/dt-) suurenemisega. Koertel hinnatud QTc pikenemine püsis vähemalt 3 päeva kuni
4 nädalat. QTc pikenemine oli teadmata mehhanismiga, ei sõltunud südame löögisagedusest ega olnud seotud hERG inhibeerimisega ning seda täheldati maksimaalse seondumata plasmakontsentratsiooni puhul, mis oli ≥ 4 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt. Täiendavaid kodade enneaegseid komplekse (atrial premature complexes, APCd) täheldati ühel telemeetria ja ühel toksikoloogia uuringu koeral, kellel oli maksimaalne seondumata ravimi plasmakontsentratsioon vastavalt 12 korda ja 33 korda suurem inimese MRHD-st. Kardiomüopaatiat täheldati emastel rottidel pärast ravimi manustamist 6 kuu jooksul plasma koguekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ≥ 11 korda suuremad inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist MRHD järgselt.
Koertel viis kamisestrandi manustamine koos atropiiniga atropiini ekspositsiooni olulise suurenemiseni plasmas ja ajus, mis arvati olevat tekkinud atropiini metabolismi inhibeerimisest ja mis on seetõttu tõenäoliselt spetsiifiline koertele.
Mutageensus ja kartsinogeensus
Kamisestrant oli negatiivne in vitro Amesi ja mikrotuumade testides ning in vivo mikrotuumade uuringus. Pikemaajalistes korduvannuste uuringutes täheldatud leiud munasarjades hõlmasid hüperplaasiat plasma koguekspositsiooni (AUC) puhul, mis oli ≥ 2 korda (roti granuloosrakud) ja 52 korda (koera suguväädi strooma) suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt, ja healoomulisi granuloosrakulisi kasvajaid plasma koguekspositsiooni (AUC) puhul, mis oli ligikaudu 60 korda (rottidel) ja 3,5 korda (koertel) suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt. Interstitsiaalsete (Leydigi) rakkude adenoomi täheldati ühe koera munandis 13-kordse inimesel MRHD järgselt saavutatava ekspositsiooni puhul. Leiud on hormoonide poolt juhitud, põhinevad kamisestrandi farmakoloogilisel toimel ja ei ole seetõttu olulised postmenopausis naiste või pre- või perimenopausis naiste või meeste puhul, kellele manustatakse LHRH agonisti.
Reproduktsioonitoksilisus
Embrüo/loote- / arengutoksilisus Kamisestrandi manustamine modifitseeritud embrüo/loote arengu uuringus rottidel viis implantatsiooni täieliku puudumiseni emasloomadel, kellel alustati 0,1 mg/kg/ööpäevas annustamist enne implantatsiooni. Kui manustamine piirdus organogeneesi perioodiga, ei avaldanud kamisestrant toimet embrüo/loote elulemusele või arengule, ent kui manustamine kestis implantatsioonist kuni poegimise ja laktatsioonini, viis kamisestrant gestatatsiooni pikenemise ja düstookia tekkeni ning kõrvalekalleteni järglaste elulemuses ja kasvus. Selles uuringus oli emasloomadel täheldatud ekspositsioon palju väiksem inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt. Fertiilsus Emaste rottidega läbi viidud fertiilsusuuringus oli kamisestrandil negatiivne mõju innatsüklile, paaritumiskäitumisele, fertiilsusele ja varajasele embrüonaalsele elulemusele, mis taandus täielikult pärast 1-kuulist ravivaba perioodi. Toimeid täheldati emasloomadel esinenud ekspositsiooni puhul, mis oli väiksem inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt.
Isastel rottidel ja koertel ilmnesid eesnäärme, seemnepõiekese ja seemnetorukeste atroofia, munandi seemnetorukeste laienemine ja muutused munandimanuses (sperma vähenemine rottidel ja rakujäägid koertel) alates väikseimast annusest pikemaajalistes uuringutes ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ≥ 2 korda (rottidel) või ≥ 3,5 korda (koertel) suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt ning need leiud loeti kliiniliselt olulisteks. Isastel rottidel oli pärast 9 nädalat kestnud annustamist väiksem spermatiidide/seemnerakkude arv, suurem seemnerakkude kõrvalekallete protsent, väiksem seemnerakkude liikuvus ning väiksemad paaritumise ja tiinuse määrad, mis näitavad mõju isasloomade fertiilsusele. Toimeid täheldati plasma koguekspositsiooni (AUC) puhul, mis oli ≥ 2 korda suurem 75 mg kliinilise annuse järgselt täheldatavast ekspositsioonist, kuid toimeta annust kindlaks ei tehtud. Selles uuringus täheldati implantatsiooni kadu ja elusloodete arvu vähenemist ravi mittesaanud emasloomadel, kes paaritusid ravi saanud isasloomadega, mis viitab isaslooma vahendatud reproduktsioonitoksilisusele plasma koguekspositsiooni (AUC) puhul, mis oli 27 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist MRHD järgselt. Isasloomadel täheldatud fertiilsusleidude pöörduvust ei hinnatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum
Mikrokristalliline tselluloos (tüüp 102) Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat
Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium/alumiinium perforeeritud üksikannuselistes blistrites. 2 blistrit, kummaski 14 õhukese polümeerikattega tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2046/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
- Müügiloajärgsed kohustused
Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: Et täiendavalt iseloomustada 31. detsember 2028 kamisestrandi pikaajalist efektiivsust kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga (palbotsikliib, ribotsikliib või abematsikliib) ER-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähi ravis täiskasvanud patsientidel, kellel on tuvastatud ESR1-mutatsioon ning kelle haigus ei ole progresseerunud esmavaliku endokriinravi ajal kombinatsioonis CDK4/6 inhibiitoriga, esitab müügiloa hoidja lõpliku üldise elulemuse analüüsi tulemused III faasi randomiseeritud topeltpimedast uuringust SERENA-6.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ETCAMAH 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid camizestrantum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg kamisestranti.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett 28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2046/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
etcamah 75 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ETCAMAH 75 mg tabletid camizestrantum
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
AstraZeneca