Ezmekly

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezmekly 1 mg kõvakapslid Ezmekly 2 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ezmekly 1 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg mirdametiniibi.

Ezmekly 2 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 2 mg mirdametiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Ezmekly 1 mg kõvakapslid

Suurus 3 (ligikaudu 16 × 6 mm) kapsel, mis koosneb helerohelisest läbipaistmatust kapslikehast ja kapslikaanest, millele on valge tindiga trükitud „MIR 1 mg“.

Ezmekly 2 mg kõvakapslid

Suurus 1 (ligikaudu 19 mm × 7 mm) kapsel, mis koosneb valgest läbipaistmatust kapslikehast ja sinakasrohelisest läbipaistmatust kapslikaanest, millele on valge tindiga trükitud „MIR 2 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ezmekly monoteraapiana on näidustatud sümptomaatiliste mitteopereeritavate pleksiformsete neurofibroomide (PN) raviks 1. tüüpi neurofibromatoosiga (NF1) 2-aastastel ja vanematel lastel ning täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Ezmeklyga võib alustada ainult NF1-ga seotud kasvajate diagnoosimises ja ravis kogenud arst.

Annustamine

Ezmekly soovitatav annus on 2 mg/m2 kehapindala kohta kaks korda ööpäevas (ligikaudu iga 12 tunni tagant) iga 28-päevase tsükli esimesel 21 päeval. Maksimaalne annus on 4 mg kaks korda ööpäevas (vt tabel 1). Lastele vanuses 2…<6 aastat ja patsientidele, kes ei ole võimelised kapsleid tervelt alla neelama, on Ezmekly müügil ka 1 mg dispergeeruvate tablettide ravimvormina, mida saab vees lahustada. Alla 0,40 m2 kehapindalaga patsientidele ei ole soovitatavat annust kindlaks määratud.

Tabel 1. Soovitatav annus kehapindala alusel Kehapindala (BSA) Soovitatav annus 0,40…0,69 m2 1 mg kaks korda ööpäevas

0,70…1,04 m2 2 mg kaks korda ööpäevas 1,05…1,49 m2 3 mg kaks korda ööpäevas ≥ 1,50 m2 4 mg kaks korda ööpäevas

Ravi kestus Ravi Ezmeklyga tuleb jätkata kuni PN-i progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Vahelejäänud annus Kui Ezmekly annus jääb vahele, ei tohi lisaannust võtta. Patsient peab järgmise annuse võtma ettenähtud ajal.

Oksendamine Kui pärast Ezmekly manustamist hakkab patsient oksendama, ei tohi lisaannust võtta. Patsient peab järgmise annuse võtma ettenähtud ajal. Ravige oksendamist nii, nagu on kliiniliselt näidustatud, sealhulgas antiemeetikume kasutades.

Annuse kohandamine Ezmekly manustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine või püsiv lõpetamine võib olla vajalik individuaalse ohutuse ja talutavuse põhjal (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Soovitatavad annuse vähendamised on toodud tabelis 2. Patsientidel, kes pärast üht annuse vähendamist Ezmeklyt ei talu, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Tabel 2. Soovitatav annuse vähendamine Kehapindala (BSA) Vähendatud annus 0,40…0,69 m2 1 mg üks kord ööpäevas 0,70…1,04 m2 2 mg 1 mg 1,05…1,49 m2 2 mg 2 mg ≥ 1,50 m2 3 mg 3 mg

Selle ravimi kõrvaltoimetega seotud patsientide ravi on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Soovitatav annuse kohandamine kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime raskusastea Soovitatav Ezmekly annuse kohandamine Okulaarne toksilisus (vt lõik 4.4 ja lõik 4.8) ≤ 2. aste Jätkake ravi. Kaaluge oftalmoloogilisi läbivaatusi ≥ 3. aste Katkestage ravi kuni paranemiseni. Kui Asümptomaatiline võrkkesta pigmentepiteeli Jätkake ravi. Oftalmoloogiliselt tuleb hinnata iga irdumine (retinal pigment epithelium 3 nädala järel kuni lahenemiseni. detachment, RPED) Sümptomaatiline RPED Katkestage ravi kuni lahenemiseni. Jätkake Võrkkestaveeni sulgus (retinal vein Lõpetage ravi püsivalt. occlusion, RVO) Vähenenud vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) (vt lõigud 4.4 ja 4.8) Asümptomaatiline, absoluutne LVEF-i Jätkake ravi. vähenemine alla 20% ravieelsest väärtusest ja suurem kui normi alumine piir. Asümptomaatiline, absoluutne LVEF-i Katkestage ravi kuni paranemiseni. Jätkake vähenemine 10% või rohkem ravieelsest vähendatud annusega (vt tabel 2). väärtusest ja väiksem kui normi alumine piir. Igasugune absoluutne LVEF-i vähenemine Lõpetage ravi püsivalt. 20% või rohkem ravieelsest väärtusest. Nahatoksilisus (vt lõigud 4.4 ja 4.8) 1. või 2. astme akneformne dermatiit või Jätkake ravi. mitte-akneformne lööve. Talumatu 2. astme või 3. astme akneformne Katkestage ravi kuni paranemiseni. Jätkake dermatiit või mitte-akneformne lööve. vähendatud annusega (vt tabel 2). 3. astme või 4. astme akneformne dermatiit Katkestage ravi kuni paranemiseni. Jätkake või mitte-akneformne lööve. vähendatud annusega (vt tabel 2). Muud kõrvaltoimed (vt lõik 4.8) Talumatu 2. astme või 3. astme kõrvaltoime. Katkestage ravi kuni paranemiseni. Jätkake

4. aste Katkestage ravi kuni paranemiseni. Jätkake

a Riikliku vähiinstituudi ühtse kõrvaltoimete terminoloogia kriteeriumid (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versioon 5.0

Erirühmad

Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada. Kliinilised andmed 65- aastaste ja vanemate patsientide kohta on piiratud (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei ole annuse kohandamine soovitatav kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Ezmeklyt ei ole uuritud raske neerukahjustusega (CrCL ≥ 15 kuni < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel ja seetõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei ole annuse kohandamine soovitatav kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin > ULN (normi ülemine piir) kuni 1,5 × ULN või üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN) patsientidel. Ezmeklyt ei ole uuritud mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõik 5.2). Lapsed Ezmekly ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ezmekly on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks.

Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Ezmekly kapslid tuleb neelata tervelt koos joogiveega. Kapsleid ei tohi närida, purustada ega avada, et tagada kogu annuse manustamine.

Lastele vanuses 2…< 6 aastat ja patsientidele, kes ei ole võimelised kapsleid tervelt alla neelama, on Ezmekly müügil ka 1 mg dispergeeruvate tablettide ravimvormina, mida saab lahustada vees. Manustamisviisi vaadake Ezmekly dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Okulaarne toksilisus

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid igasuguste uute nägemishäirete tekkest. Kliinilistes uuringutes Ezmeklyt saanud täiskasvanud patsientidel teatati sageli võrkkestaveeni sulgusest (RVO) ja võrkkesta pigmentepiteeli irdumisest (RPED) (vt lõik 4.8).

Igakülgne oftalmoloogiline hindamine on lastel, noorukitel ja täiskasvanutel vajalik enne ravi alustamist, regulaarsete intervallidega ravi ajal ja iga kord, kui patsient teatab uuest või süvenevast nägemise muutusest, näiteks ähmasest nägemisest. Silma kõrvaltoimete korral tuleb nende raskusastme alusel ravi mirdametiniibiga katkestada ja seejärel annust vähendada või ravi püsivalt lõpetada. RVO diagnoosimisel tuleb ravi mirdametiniibiga püsivalt lõpetada. Sümptomaatilise RPED diagnoosimisel tuleb ravi mirdametiniibiga katkestada kuni lahenemiseni ja ravi jätkamisel annust vähendada. Patsientidel, kellel on diagnoositud RPED ilma nägemisteravuse vähenemiseta, võib ravi jätkata, kuid oftalmoloogiliselt tuleb hinnata iga 3 nädala järel kuni lahenemiseni (vt lõik 4.2). Vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsioon (LVEF)

Uuringus ReNeu esines LVEF-i asümptomaatiline vähenemine ≥ 10% ravieelsest väärtusest 16%-l täiskasvanud patsientidest ja 27%-l lapspatsientidest. Kliinilistes uuringutes olid kõik LVEF-i vähenemise juhud täiskasvanud või lapspatsientidel asümptomaatilised (vt lõik 4.8).

Patsiente, kellel on anamneesis LVEF-i häire või ravieelne väljutusfraktsioon, mis on väiksem kui raviasutuse normi alumine piir (lower limit of normal, LLN), ei ole uuritud. Ravieelsete väärtuste määramiseks tuleb LVEF-i hinnata ehhokardiograafia abil enne ravi alustamist, iga 3 kuu järel esimese aasta jooksul ja seejärel siis, kui see on kliiniliselt näidustatud. Enne ravi alustamist peab patsientide väljutusfraktsioon olema suurem kui raviasutuse LLN.

LVEF-i vähenemise korral tuleb ravi katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Nahatoksilisus Uuringus ReNeu on teatatud naha kõrvaltoimetest, sealhulgas lööbest (akneformne dermatiit ja mitte- akneformsed lööbed), kuivast nahast, sügelusest, ekseemist ja juuste muutustest (vt lõik 4.8).

Patsiendid peavad ühendust võtma oma arsti või meditsiiniõega, kui neil tekivad mingid nahareaktsioonid. Nahatoksilisuse esimeste nähtude ilmnemisel tuleb alustada toetavat ravi, nt pehmendavate kreemide kasutamist. Ravi mirdametiniibiga tuleb katkestada, annust vähendada või ravi püsivalt lõpetada kõrvaltoime raskusastme alusel (vt lõik 4.2).

Kartsinogeensuse risk

Kliinilise ekspositsiooni vahemikus ei saa välistada võimalikku kartsinogeensuse riski inimestel (vt lõik 5.3).

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel ja meestel

Mirdametiniibi ei soovitata rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Nii viljakas eas meestele kui ka naistele tuleb soovitada, et nad kasutaksid tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks kapsel sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi koostoimeid puudutavaid uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Teiste ravimite toimed mirdametiniibi farmakokineetikale

In vitro uuringud näitasid, et mirdametiniibi metaboliseerivad mitmed uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UGT) ja karboksüülesteraasi (carboxyl esterase, CES) ensüümid. Kliinilisi uuringuid, mis hindaksid nende ensüümide tugeva indutseerija ja inhibiitori toimet, ei ole läbi viidud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik mirdametiniibi samaaegsel kasutamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad või inhibeerivad neid ensüüme: probenetsiid, diklofenak (UGT-de inhibiitorid), rifampitsiin (UGT indutseerija) (vt lõik 5.2). Mirdametiniibi toime teiste ravimite farmakokineetikale

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Mirdametiniibi toimet süsteemselt toimivate hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite ekspositsioonile ei ole hinnatud. Seetõttu tuleb süsteemselt toimivaid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele soovitada täiendava barjäärmeetodi kasutamist (vt lõik 4.6).

Maohappesisaldust vähendavate ainete toime mirdametiniibile

Mirdametiniibi kombinatsioon prootonpumba inhibiitoritega, antatsiididega või H -retseptori antagonistidega ei ole eeldatavasti kliiniliselt oluline, sest mirdametiniibi lahustumine ei sõltu pH-st. Ezmeklyt võib piiranguteta kasutada samal ajal mao pH-d modifitseerivate ravimitega (st H -retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel ja meestel Rasestumisvõimelistele naistele tuleb öelda, et Ezmekly võib kahjustada loodet ja Ezmekly võtmise ajal tuleb rasestumist vältida. Rasestumisvõimelistele naistele soovitatakse enne ravi alustamist teha rasedustest. Nii viljakas eas naistele kui ka meestele tuleb soovitada, et nad kasutaksid tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja vastavalt 6 kuu ja 3 kuu jooksul pärast viimast annust. Mirdametiniibi toimet süsteemselt toimivate hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite ekspositsioonile ei ole hinnatud, mistõttu süsteemselt toimivaid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele tuleb soovitada barjäärimeetodi lisamist.

Rasedus

Mirdametiniibi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ezmeklyt ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Kui Ezmeklyt saav naispatsient või Ezmeklyt saava meespatsiendi naispartner rasestub, tuleb hinnata võimalikku riski lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas mirdametiniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski rinnapiimatoidul lapsele ei saa välistada, seepärast tuleb imetamine ravi ajal Ezmeklyga lõpetada ja seda ei tohi jätkata 1 nädala jooksul pärast viimast annust.

Fertiilsus

Loomkatsete tulemuste põhjal võib Ezmekly kahjustada viljakas eas meeste ja naiste fertiilsust. Toimete pöörduvus isas- ja emasloomade reproduktiivorganitele ei ole teada (vt lõik 5.3). Mirdametiniibi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ezmekly võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal mirdametiniibiga on teatatud kurnatusest ja ähmasest nägemisest (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel esinevad need sümptomid, peavad autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

NF1-ga täiskasvanud patsientide hulgas olid kõige sagedamad igas raskusastmes kõrvaltoimed akneformne dermatiit (83%), kõhulahtisus (55%), iiveldus (55%), vere kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine (47%), lihaste ja luude valu (41%), oksendamine (37%) ning kurnatus (36%). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamisele > 1 täiskasvanud patsiendil, olid akneformne dermatiit, kõhulahtisus, iiveldus, lööve ja oksendamine. Teatati järgmistest rasketest kõrvaltoimetest: kõhuvalu (3%), lihaste ja luude valu (1,3%) ning võrkkestaveeni sulgus (1,3%).

NF1-ga lapspatsientide hulgas olid kõige sagedamad igas raskusastmes kõrvaltoimed vere kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine (59%), kõhulahtisus (53%), akneformne dermatiit (43%), lihaste ja luude valu (41%), kõhuvalu (40%), oksendamine (40%) ning peavalu (36%). Teatati järgmistest rasketest kõrvaltoimetest: lihaste ja luude valu (1,7%).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Mirdametiniibi ohutusprofiil määrati pärast 75 täiskasvanust ja 58 lapsest koosneva kombineeritud ohutuspopulatsiooni hindamist, kellele manustati 2 mg/m2 kaks korda ööpäevas iga 28-päevase tsükli esimesel 21 päeval. See patsientide kogum koosnes 114 patsiendist (58 täiskasvanut, 56 last) uuringus ReNeu (keskne andmekogum) ja 19 patsiendist (17 täiskasvanut, 2 last) uuringus NF-106. Täiskasvanute hulgas (N = 75) oli mirdametiniibiga ravi kogukestuse mediaan 18,7 kuud (vahemik: 0,4…45,6 kuud).

Laste hulgas (N = 58, sealhulgas 32 patsienti vanuses ≥ 2…11 aastat) oli mirdametiniibiga ravi kogukestuse mediaan 21,9 kuud (vahemik: 1,6…40,1 kuud).

Tabelis 4 on esitatud ohutuspopulatsioonis tuvastatud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi klasside (system organ class, SOC) kaupa. Igas organsüsteemi klassis on eelisterminid järjestatud esinemissageduse vähenemise järgi, seejärel raskusastme vähenemise järgi. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 4. Ohutuspopulatsioonis teatatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi MedDRA termin Täiskasvanud (N = 75) Lapsed (N = 58) klass

Infektsioonid ja Paronühhia Sage - Väga sage - infestatsioonid (3%) (33%) Närvisüsteemi Peavalu Väga sage Sage (1%) Väga sage Sage (2%) häired (16%) (36%) Silma Ähmane nägemine Sage (9%) - Sage (7%) - kahjustused Võrkkestaveeni Sage (3%) Sage (1%) - - sulgus RPED (võrkkesta Sage (1%) - - - pigmentepiteeli irdumine) Seedetrakti Kõhulahtisus Väga sage - Väga sage Sage (5%) häired (55%) (53%) Iiveldus Väga sage - Väga sage - Oksendamine Väga sage - Väga sage - Kõhuvalua Väga sage Sage (4%) Väga sage Sage (3%) Kõhukinnisus Väga sage - Väga sage - Suukuivus Sage (7%) - - - Stomatiitb Sage (5%) - Väga sage -

MedDRA organsüsteemi MedDRA termin Täiskasvanud (N = 75) Lapsed (N = 58) klass Naha ja Akneformne Väga sage Sage (7%) Väga sage Sage (2%) nahaaluskoe dermatiit (83%) (43%) kahjustused Löövec Väga sage Sage (1%) Väga sage Sage (2%) Nahakuivus Väga sage - Väga sage - Alopeetsia Väga sage - Väga sage - Sügelus Väga sage - Väga sage - Ekseem Sage (3%) - Väga sage - Juuksevärvi Sage (1%) - Väga sage - muutused (12%) Ebanormaalne Sage (1%) - Sage (5%) - juuste tekstuur Lihaste, luustiku Lihase- ja luuvalud Väga sage Sage (7%) Väga sage Sage (2%) ja sidekoe (41%) (41%) kahjustused Üldised häired Kurnatus Väga sage Sage (1%) Väga sage - ja (36%) (12%) manustamiskoha Perifeerne tursee Väga sage - Sage (5%) - reaktsioonid (12%)

Uuringud Kreatiinfosfokinaa Väga sage Sage (3%) Väga sage Sage (5%) si sisalduse (47%) (59%) suurenemine veres ASAT-i sisalduse Väga sage - Sage (9%) - suurenemine (16%) Aluselise Väga sage - Väga - fosfataasi (14%) sage (24%) sisalduse suurenemine veres Väljutusfraktsioon Väga sage - Väga sage Sage (2%) i vähenemine (12%) (26%) Neutrofiilide arvu Sage (8%) Sage (1%) Väga sage Väga sage vähenemine (30%) (11%) Leukotsüütide Sage (7%) - Väga sage - arvu vähenemine (39%) ALAT-i sisalduse Sage (7%) - Väga sage - suurenemine (21%) a Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu ja ülakõhuvalu. b Stomatiit hõlmab stomatiiti, suuhaavandeid, aftoosseid haavandeid. c Lööve hõlmab löövet, makulopapuloosset löövet, pustuloosset löövet, erütematoosset löövet, papuloosset löövet, eksfoliatiivset löövet, paapuleid, makuloosset löövet, sügelevat löövet. d Lihase- ja luuvalu hõlmab lihase- ja luuvalu, müalgiat, jäsemevalu, seljavalu, rindkere lihase- ja luuvalu, kaelavalu, mittekardiaalset rindkerevalu, artralgiat, luuvalu.

e Perifeerne turse hõlmab perifeerset turset, perifeerset paistetust.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Okulaarne toksilisus Uuringus ReNeu täheldati võrkkestaveeni sulgust (RVO) 3%-l täiskasvanud patsientidest, sealhulgas 3. astme RVO-d 1,7%-l patsientidest, mis põhjustas ravi püsiva lõpetamise. Asümptomaatiline 1. astme võrkkesta pigmentepiteeli irdumine (RPED) esines 1,7%-l patsientidest ja seda raviti annust muutmata. Nägemise ähmastumisest teatas 12% täiskasvanud patsientidest. Mediaanaeg okulaarse toksilisuse esmase ilmnemiseni täiskasvanutel oli 147 päeva. Mediaanaeg lahenemiseni oli 267 päeva. Nendest täiskasvanutest teatas 38% okulaarse toksilisuse lahenemisest, samas kui 25% teatas sündmuste lahenemisest jääknähtudega.

Nägemise ähmastumisest teatas 7% lapspatsientidest. Mediaanaeg nägemise ähmastumise esmase ilmnemiseni lastel oli 161 päeva. Mediaanaeg lahenemiseni oli 29 päeva. Kõik lapsed teatasid nägemise ähmastumise lahenemisest (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsioon (LVEF) Uuringus ReNeu teatati LVEF-i asümptomaatilisest vähenemisest 16%-l täiskasvanutest. Neist patsientidest ainult üks teatas LVEF-ist kuni < 50%, mis viis ravi lõpetamiseni. Sellele järgnes normaalsete väärtuste taastumine. Ülejäänud vähenenud LVEF-iga täiskasvanud patsientidest viiel katkestati ravimi kasutamine ja ühel patsiendil vähendati annust. Mediaanaeg LVEF-i vähenemise esmase ilmnemiseni täiskasvanutel oli 70 päeva. LVEF-i vähenemine lahenes 89%-l täiskasvanud patsientidest.

Uuringus ReNeu teatati LVEF-i asümptomaatilisest vähenemisest 27%-l lastest. Neist patsientidest teatas üks LVEF-ist kuni < 50%, millele järgnes normaalsete väärtuste taastumine annust muutmata. Ühel patsiendil oli 3. astme LVEF-i vähenemine, mis lahenes annust muutmata, ja teisel patsiendil 2. astme LVEF-i vähenemisega katkestati annustamine. Ülejäänud 12 patsiendil olid LVEF-i vähenemine 2. raskusastmega ja ühegi puhul neist ei tuvastatud midagi seoses uuringuravimiga. Mediaanaeg LVEF-i vähenemise esmase ilmnemiseni lastel oli 132 päeva. LVEF-i vähenemine lahenes 67%-l lastest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nahatoksilisus Uuringus ReNeu esinesid akneformne dermatiit ja mitte-akneformsed lööbed 90%-l täiskasvanud patsientidest. 3. astme akneformne dermatiit ja muud lööbed esinesid vastavalt 9%-l ja 1,7%-l täiskasvanud patsientidest. Lööbed põhjustasid ravi katkestamise 10%-l täiskasvanutest ja annuse vähendamise 10%-l täiskasvanutest. Mediaanaeg löövete esmase ilmnemiseni täiskasvanud patsientidel oli 9 päeva. Mediaanaeg lahenemiseni oli 115 päeva. Nendest täiskasvanud patsientidest 33 (64%) teatasid oma lööbe lahenemisest, 3 (6%) teatasid lahenemisest järelnähtudega ja 8 (15%) teatasid, et nende lööbed on lahenemas. Uuringus ReNeu esinesid akneformne dermatiit ja mitte-akneformsed lööbed 70%-l lapspatsientidest. 3. astme akneformne dermatiit ja mitte-akneformsed lööbed esinesid vastavalt 1,8%-l ning 1,8%-l. Lööbed põhjustasid ravi katkestamise 4%-l lapspatsientidest ja annuse vähendamise 4%-l lastest. Akneformne dermatiit esines suurema sagedusega patsientidel vanuses 12…17 aastat, samas kui muud lööbed esinesid suurema sagedusega patsientidel vanuses 2…11 aastat. Mediaanaeg löövete esmase ilmnemiseni lastel oli 15 päeva. Mediaanaeg lahenemiseni oli 155 päeva. Nendest lapspatsientidest 27 (69%) teatasid oma lööbe lahenemisest ja 3 (8%) teatasid, et nende lööbed on lahenemas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lihase- ja luuvalu Uuringus ReNeu teatasid lihase- ja luuvalust (sealhulgas lihase- ja luuvalu, müalgia, jäsemevalu, seljavalu, rindkere lihase- ja luuvalu, kaelavalu, mittekardiaalne rindkerevalu, artralgia ja luuvalu) 41% täiskasvanud ning 41% lapspatsientidest. Lihase- ja luuvalu raviks kasutatavad samaaegsed ravimid hõlmasid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, mitteopioidseid valuvaigisteid ja glükokortikoide. Lihase- ja luuvalu tuleb ravida kliiniliste näidustuste kohaselt.

ASAT-i ja ALAT-i sisalduse suurenemine Uuringus ReNeu täheldati ALAT-i sisalduse suurenemise laboratoorseid nihkeid 9%-l täiskasvanud ja 21%-l lapspatsientidest. ASAT-i sisalduse suurenemise laboratoorseid nihkeid täheldati 18%-l täiskasvanud ja 9%-l lapspatsientidest. Kõik sündmused olid kerge kuni mõõduka raskusega ja 3. astme sündmustest ei teatatud. ALAT-i ja ASAT-i sisalduse suurenemine ei põhjustanud ravi lõpetamist, annuse vähendamist ega ravi katkestamist. Jälgige ning ravige ALAT-i ja ASAT-i sisalduse suurenemist kliiniliste näidustuste kohaselt. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise spetsiifiline ravi puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida ning rakendada toetavat ravi koos vajaliku asjakohase jälgimisega. Dialüüs ei ole üleannustamise ravis efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, mitogeen-aktiveeritud proteiini kinaasi (MEK) inhibiitorid, ATC-kood: L01EE05

Toimemehhanism

Mirdametiniib on mitogeen-aktiveeritud proteiini kinaaside 1 ja 2 (MEK1/2) selektiivne mittekonkureeriv inhibiitor. Mirdametiniib blokeerib MEK-i aktiivsuse ja roti sarkoomi (RAS)-kiiresti aktselereeruva fibrosarkoomi (RAF)-MEK-i raja. Seetõttu blokeerib MEK-i inhibeerimine nende kasvajarakkude proliferatsiooni ja ellujäämise, milles RAF-MEK-ekstratsellulaarse kinaasi (extracellular related kinase, ERK) rada on aktiveeritud.

Kliiniline efektiivsus

Mirdametiniibi efektiivsust hinnati 114 patsiendil uuringus ReNeu, mis oli mitmekeskuseline avatud ühe ravirühmaga II faasi uuring ≥ 2-aastastel patsientidel olulist haigestumist põhjustava sümptomaatilise mitteopereeritava NF1-PN-iga. Mitteopereeritav PN oli määratletud kui PN, mida ei ole võimalik kirurgiliselt täielikult eemaldada olulise haigestumise riskita, mis on tingitud PN-i paiknemisest eluliselt tähtsate struktuuride ümber või vahetus läheduses, invasiivsusest või PN-i ulatuslikust vaskulaarsusest. Patsiendid said Ezmeklyt 2 mg/m2 suu kaudu kaks korda ööpäevas iga 28-päevase tsükli esimesel 21 päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni. Kokku sai Ezmeklyt 58 täiskasvanud patsienti. Mediaanvanus oli 34,5 aastat (vahemik 18…69 aastat); 85% olid valgest rassist, 64% olid naissoost ja 3,4% olid üle 65-aastased. Ligikaudu pooltel patsientidest (53%) oli uuringusse kaasamisel progresseeruv PN, 48%-l oli kasvaja peas ja kaelas ning 69%-l oli tehtud varasem operatsioon. Kõikidel patsientidel esines märkimisväärne haigestumine. Kõige sagedamini teatati valust (90%), moonutusest või suurest deformiteedist (52%) ja motoorsest funktsioonihäirest (40%).

Kokku said 56 last Ezmeklyt; 57% olid vanuses 2…11 aastat ja 43% olid vanuses 12…17 aastat. Mediaanvanus oli 10,0 aastat (vahemik 2…17 aastat); 66% olid valgest rassist ja 54% olid naissoost. Pooltel patsientidest (50%) oli kasvaja peas ja kaelas, enamikul patsientidest oli progresseeruv PN uuringusse kaasamisel (63%) ja 36%-l oli tehtud varasem operatsioon. Enamikul patsientidest (96%) esines märkimisväärne haigestumine. Kõige sagedamini teatati valust (70%), moonutusest või suurest deformiteedist (50%) ja motoorsest funktsioonihäirest (27%). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mis määratleti kui täieliku ravivastusega (siht-PN-i kadumine) patsientide protsent, või kinnitatud osaline ravivastus (PN-i mahu vähenemine ≥ 20%, mida kinnitati järjestikustel kasvaja hindamistel ligikaudu iga nelja tsükli järel 2…6 kuu jooksul 24-tsüklilises ravifaasis). Kasvaja ravivastuse staatust hinnati pimendatud sõltumatu tsentraalse hindamise (blinded independent central review, BICR) abil ligikaudu iga nelja tsükli järel volumeetrilise magnetresonantstomograafia (MRT) analüüsiga. Objektiivset ravivastuse määra hinnati neurofibromatoosi ja švannomatoosi ravivastuse hindamise (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS) kriteeriumide alusel osalise ravivastuse või täieliku ravivastuse kahe järjestikuse hindamisega BICR-i poolt 2…6 kuu jooksul 24-tsüklilises ravifaasis.

Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravivastuse kestus patsientidel, kes saavutasid kinnitatud objektiivse ravivastuse.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 5. Mediaanaeg ravivastuse ilmnemiseni oli 7,8 kuud (vahemik: 4,0…19,0 kuud) täiskasvanute kohordis ja 7,9 kuud (vahemik: 4,1…18,8 kuud) laste kohordis. Ravivastuse mediaankestust ei saavutatud kummaski kohordis.

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused uuringus ReNeu BICR-i kinnitatud objektiivne ravivastuse 24 (41%) 29 (52%) määr REiNS-i alusel a, b n (%) 95% CIc (29, 55) (38, 65) Kinnitatud täielik ravivastus, n (%) 0 0 Kinnitatud osaline ravivastus, n (%) 24 (41%) 29 (52%) Ravivastuse kestus DoR ≥ 12 kuudd 21 (88%) 26 (90%)

DoR ≥ 24 kuudd 12 (50%) 14 (48%) Lühendid: CI (confidence interval) = usaldusintervall; BICR = pimendatud sõltumatu tsentraalne hindamine; REiNS = neurofibromatoosi ja švannomatoosi ravivastuse hindamine; DoR (duration of response) = ravivastuse kestus a Kinnitatud objektiivne ravivastus oli määratletud kui osalise ravivastuse või täieliku ravivastuse kaks järjestikust hindamist BICR-i poolt 2…6 kuu jooksul 24-tsüklilises ravifaasis. b Patsiente, kellel ei olnud pärast uuringu algust tehtud MRT-uuringut või kellel ei olnud kinnitatud objektiivset ravivastust, käsitleti kui ravile mittereageerinuid. c Saadud Clopperi-Pearsoni käsitluse alusel. d Ravivastuse kestust (andmete seisu kuupäev juuni 2024) hinnati Kaplani-Meieri käsitluse alusel. Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mirdametiniibi farmakokineetikat uuriti tervetel inimestel, NF1-PN-iga patsientidel ja kaugelearenenud vähiga patsientidel.

Imendumine

Pärast suukaudseid hulgiannuseid 2 mg/m2 kaks korda ööpäevas oli C -i ja AUC -i geomeetriline keskmine [geomeetriline protsentuaalne variatsioonikordaja (coefficient of variation, CV)] NF1-PN- iga täiskasvanud osalejatel vastavalt 188 ng/ml (52%) ja 431 ng (43%) × h/ml. Pärast suu kaudu annustamist saavutas mirdametiniib maksimaalse tasakaalukontsentratsiooni (T ) ligikaudu üks tund pärast annustamist. Toidu mõju Tervetele täiskasvanutele 20 mg mirdametiniibi üksikannuse manustamine koos suure rasvasisalduse ja suure kalorisisaldusega toiduga põhjustas 43% väiksema C -i, samas kui kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (area under the concentration‑time curve, AUC) oluliselt ei muutunud (AUC vähenes 7%). Aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (T ) hilines ligikaudu 3 tundi. Toimet C -ile ei peeta kliiniliselt oluliseks toime puudumise tõttu koguekspositsioonile. max Jaotumine Pärast 4 mg [14C]mirdametiniibi suukaudse üksikannuse manustamist tervetele osalejatele oli mirdametiniibi keskmine näiv jaotusruumala 255 l. Seondumine inimese plasmavalkudega on > 99%. Mirdametiniib seondub peamiselt inimese seerumi albumiiniga (> 99%). Seondumine α1-happelise glükoproteiiniga (AAG) oli vahemikus 17,2…54,3%. Mirdametiniibi vere/plasma suhe on 0,61. Biotransformatsioon Mirdametiniib metaboliseeritakse suures osas glükuronidatsiooni, hüdrolüüsi ja oksüdatsiooni teel uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UGT) ning karboksüülesteraasi (carboxyl esterase, CES) ensüümide poolt, andes tulemuseks vastavalt M22 (sekundaarne O-glükuroniidmetaboliit) ja M15 (karboksüülhappe metaboliit). Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul. Koostoimed

Mirdametiniibi toime CYP450 ensüümidele In vitro ei ole mirdametiniib, M15 ja M22 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4 inhibiitorid. Mirdametiniib ja M22 ei inhibeeri CYP2C8-t ega CYP2C9-t. M15 on in vitro CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, kuid kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides on inhibeerimise potentsiaal väike. In vitro ei ole mirdametiniib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 või CYP2C19 indutseerija. Mirdametiniib on CYP3A4 indutseerija in vitro, siiski esineb kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides CYP3A4 induktsiooni väike potentsiaal. Mirdametiniibi toime UDP-glükuronosüültransferaasile (UGT) In vitro ei ole mirdametiniib kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides isovormide UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ja UGT2B15 inhibiitor. In vitro ei olnud M15 isovormide UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 ega UGT2B17 inhibiitor. M15 on in vitro UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7 inhibiitor, kuid kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides on inhibeerimise potentsiaal väike.

Mirdametiniibi toime ravimite transporteritele In vitro ei inhibeeri mirdametiniib ja M15 rinnavähi resistentsusvalku (breast cancer resistance protein, BCRP), P-glükoproteiini (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 MATE1 ega MATE2K transportereid. In vitro ei inhibeeri M22 P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ega MATE2K transportereid. In vitro uuringute põhjal inhibeerib M22 transportereid BCRP, OATP1B1 ja OATP2B1, kuid selle mõju kliinilist olulisust ei ole võimalik kindlaks teha, kuna M22 maksimaalne plasmakontsentratsioon ja valkudega seonduvus ei ole täpselt teada.

In vitro uuringute põhjal on mirdametiniib BCRP ja P-gp transporterite ning M15 BCRP substraat, kuid tõenäoliselt ei ole see kliiniliselt oluline.

Eritumine

Pärast 4 mg radioaktiivselt märgistatud mirdametiniibi üksikannuse manustamist tervetele täiskasvanutele leiti 68% annusest uriinist (0,7% muutumatul kujul) ja 27% roojast (8,7% muutumatul kujul uriinis ja roojas). Keskmine terminaalne poolväärtusaeg on 28 tundi. Näiv süsteemne kliirens (CL/F) on 6,34 l/h.

Lineaarsus

Mirdametiniibi ekspositsioon, mõõdetuna C -i ja AUC abil, suurenes üldiselt annusega proportsionaalselt annuste korral 1 mg 1…2 korda ööpäevas kuni 30 mg 2 korda ööpäevas. Lineaarset seost annuse ja ekspositsiooni vahel kinnitati populatsiooni farmakokineetiliste analüüsidega annusevahemikus 1…20 mg mirdametiniibi 2 korda ööpäevas. Keskmine kuhjumise suhe oli vahemikus 1,1…1,9 annuste 1…30 mg korral. NF1-PN-iga patsientidel saavutatakse püsikontsentratsioon keskmiselt ligikaudu 6 päeva jooksul pärast korduvat manustamist.

Erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei mõjuta vanus (2…86 aastat), sugu ja rass (72% valged, 11% mustanahalised või afroameeriklased ja 12% asiaadid) märkimisväärselt mirdametiniibi farmakokineetikat.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide kohta andmed puuduvad. Mirdametiniibi kliinilistes uuringutes osalesid patsiendid kreatiniini kliirensiga, mis viitas kergele või mõõdukale neerukahjustusele. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et kerge või mõõdukas neerukahjustus (hinnatuna kreatiniini kliirensiga) ei mõjuta mirdametiniibi ekspositsiooni.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid kerge maksakahjustusega patsientidel ei näita olulist mõju ekspositsioonile.

Lapsed Farmakokineetiline profiil lastel sarnaneb täiskasvanute omaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Genotoksilisus/kartsinogeensus

Mirdametiniib ei olnud genotoksiline bakterite pöördmutatsiooni (Ames) analüüsis või in vitro inimese lümfotsüüdi kromosoomaberratsiooni analüüsis, kuid oli ebamäärane in vivo mikrotuuma uuringus ja in vivo kromosoomaberratsiooni uuringus rottidel. Genotoksilisuse riski inimestel ei olnud kliinilises ekspositsioonivahemikus võimalik välistada. Mirdametiniib ei olnud kartsinogeenne transgeensetel hiirtel annuses 5 mg/kg ööpäevas (3 korda suurem inimese ekspositsioonist). Kuna genotoksilisuse riski inimestel ei olnud võimalik kliinilise ekspositsiooni juures välistada ja 2-aastane kartsinogeensuse uuring rottidel viiakse läbi ekspositsiooni juures, mis on väiksem kliinilisest ekspositsioonist, ei olnud võimalik välistada kartsinogeensuse riski.

Korduvannuste toksilisus

Suukaudsete korduvannuste toksilisuse uuringutes, mis viidi kuni 3 kuu jooksul läbi rottidel ja koertel, ilmnes MEK-i inhibeerimisest tingitud esmane toksilisus nahas ning seedetraktis annustes, mis jäid alla inimese ekspositsiooni. 3-kuulises mirdametiniibi uuringus rottidel annustes, mis olid ligikaudu ekvivalentsed inimese ekspositsiooniga, esines rottidel reieluu epifüüsi kasvuplaadi düsplaasia, pikkade toruluude metafüüsi luuüdi hüpotsellulaarsus ja pikkade toruluude metafüüsi luutrabeekulite paksenemine. Isasrotid olid nende toimete suhtes tundlikumad. Sellist toimet luudele ei täheldatud teistel liikidel (koerad, ahvid või hiired). Epifüüsi kasvuplaadi düsplaasia pöörduvust ei hinnatud. Rottidel täheldati süsteemset mineralisatsiooni ja okulaarseid leide (sarvkesta hägusus ja sarvkesta epiteeli atroofia või õhenemine) korduvannuste toksilisuse uuringutes annustega, mis olid väiksemad ekspositsioonist inimestel. Maksaensüümide sisalduse suurenemist (rotid) ja hepatotsellulaarset nekroosi (rotid, hiired ja koerad) täheldati ekspositsioonide juures, mis on sarnased kliinilise ekspositsiooniga. Kahenädalases uuringus makaakidel täheldati sapipõie toksilisust ekspositsioonidel, mis olid > 2,5 korra suuremad ekspositsioonist inimestel.

KNS-i toimeid täheldati koertel 3-kuulises uuringus ekspositsioonide juures, mis olid ligikaudu 1,5 korda suuremad ekspositsioonist inimestel. Need toimed, sealhulgas tasakaaluhäired ja treemorid, olid koertel pöörduvad ja mikroskoopiline korrelaat puudus.

Reproduktiivne ja arengutoksilisus

Isas- ja emasrottide fertiilsuse uuringus ei mõjutanud mirdametiniib kummagi soo paaritumisjõudlust või fertiilsust annustes kuni 1,0 mg/kg ööpäevas (ligikaudu ekvivalentne ekspositsiooniga inimestel soovitatavate annuste korral AUC põhjal). Kolmekuulises korduvannuste toksikoloogia uuringus rottidel põhjustas mirdametiniib munasarjade massi vähenemist ja suurenenud follikulaarseid tsüste, mis olid seotud kollaskehade arvu vähenemisega annustes ≥ 0,3 mg/kg ööpäevas (0,5-kordne ekspositsioon inimestel), samuti testikulaarset hüpotsellulaarsust ja munandimanuste vähenenud massi annustega 1 mg/kg ööpäevas (2,1-kordne ekspositsioon inimestel). Esialgsetes embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringutes tiinetel rottidel ja küülikutel indutseeris mirdametiniibi suukaudne manustamine implantatsioonijärgset tiinuse katkemist (varased ja hilised resorptsioonid) ja loodete kehamassi vähenemist ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad ekspositsioonist inimestel soovitatavate annustega. Esialgses uuringus rottidega esines ühel lootel jäsemete väärarendeid annustes, mis olid 3,6 korda suuremad kui soovitatav inimesele manustatav annus. Mirdametiniibiga ei viidud läbi lõplikke embrüofetaalse arengu ning pre- ja postnataalse arengu uuringuid.

Fototoksilisus

Mirdametiniibi toime hiire fibroblastide in vitro tehtud fototoksilisuse analüüsis oli kliinilisest ekspositsioonist oluliselt kõrgemates kontsentratsioonides ebaselge ega akumuleerunud rottide nahas või silmades, mis näitab, et fototoksilisuse risk on mirdametiniibi kasutavatel patsientidel väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572)

Kapsli kest

Želatiin (E441) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Briljantsinine (E133)

Trükivärv

Kaaliumhüdroksiid (E525) Propüleenglükool (E1520) Puhastatud vesi Šellak (E904) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lapsekindel kork ja alumiiniumfooliumist pitseerimisketas.

1 mg kõvakapslid on pappkarbis, mis sisaldab üht pudelit 42 kapsliga. 2 mg kõvakapslid on pappkarbis, mis sisaldab üht pudelit 42 või 84 kapsliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1950/003 EU/1/25/1950/004 EU/1/25/1950/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.