ATC Kood: C10AX09

Toimeaine: esetimiib

Tootja: SIA Elvim

Artikli sisukord

Näidustus: Primaarne hüperkolesteroleemia Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust. Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini. Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Estetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamiseks südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, lisatuna käimasolevale statiini ravile või alustatuna samaaegselt statiini manustamisega. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPH-ga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees). Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.

tablett (10mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ezetimibe ELVIM ja milleks seda kasutatakse

Ezetimibe ELVIM on ravim, mida kasutatakse liigse kolesteroolisisalduse vähendamiseks veres.

Ezetimibe ELVIM vähendab üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatud rasvade sisaldust veres. Lisaks suurendab Ezetimibe ELVIM „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust. Ezetimibe ELVIM toimeaine esetimiib avaldab toimet kolesterooli imendumise vähendamisega seedetraktis.

Ezetimibe ELVIM täiendab statiinide (organismis kolesterooli tootmist vähendavate ravimite rühm) kolesteroolisisaldust vähendavat toimet.

Kolesterool on üks mitmetest veres leiduvatest rasvadest. Teie üldkolesterooli näit koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist.

LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda teie arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu suurenemine põhjustada arterite ahenemise. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate organiteni, nagu süda ja aju. Verevoolu blokeerumine võib viia südamelihaseinfarkti või ajuinsuldini. HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli kogunemist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu.

Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad teie veres, mis võivad suurendada südamehaiguse tekkeriski.

Seda ravimit kasutatakse patsientidel, kes ei suuda ainult dieediga hoida oma kolesteroolisisaldust normi piires. Selle ravimi võtmise ajal peate te järgima kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti. Ezetimibe ELVIM’it kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile juhul, kui teil on:

kõrgenenud vere kolesteroolisisaldus (primaarne [heterosügootne perekondlik või mitteperekondlik] hüperkolesteroleemia)
koos statiiniga, kui ainult statiin ei vähenda piisavalt kolesteroolisisaldust

üksinda, kui statiinravi ei ole sobiv või kui esineb talumatus selle suhtes
pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis põhjustab vere kolesteroolisisalduse suurenemist. Teile määratakse lisaks statiin ning samuti võidakse anda teisi ravimeid
pärilik haigus (homosügootne sitosteroleemia, nimetatakse ka fütosteroleemiaks), mis põhjustab taimsete steroolide sisalduse suurenemist veres

Kui teil on südamehaigus, vähendab Ezetimibe ELVIM võetuna koos statiinidega (vere kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid) südameinfarkti, insuldi, südame verevarustust parandava operatsiooni või valu tõttu rinnus hospitaliseerimise vajadust. Ezetimibe ELVIM ei aita kehakaalu langetada.

2. Mida on vaja teada enne Ezetimibe ELVIM võtmist

Kui te kasutate Ezetimibe ELVIM’t koos statiiniga, palun lugege ka vastava ravimi pakendi infolehte.

Ezetimibe ELVIM’it ei tohi võtta:

kui olete esetimiibi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Ezetimibe ELVIM’it koos statiiniga ei tohi võtta:

kui te võtate statiini ja teil esineb probleeme maksaga
kui te olete rase või toidate rinnaga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ezetimibe ELVIM’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Rääkige oma arstile kõigist teil esinevatest haigustest, sealhulgas allergiatest.
Enne Ezetimibe ELVIM’i võtmist koos statiiniga peab arst teile tegema vereanalüüsi. Selle eesmärk on kontrollida maksatalitlust.
Arst võib vereanalüüse maksatalitluse kontrollimiseks teha ka pärast seda, kui te olete alustanud Ezetimibe ELVIM’i võtmist koos statiiniga.

Kui teil on keskmise raskusega või rasked maksaprobleemid, ei ole ravi Ezetimibe ELVIM’iga soovitatav. Ezetimibe ELVIM ja kolesteroolisisaldust vähendavate teiste ravimite – fibraatide, kooskasutamise ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit lastele ja noorukitele (vanuses 6…17 aastat), kui see ei ole arsti poolt määratud, kuna andmed efektiivsuse ja ohutuse kohta on piiratud. Ärge andke seda ravimit alla 6- aastastele lastele teabe puudumise tõttu sellel vanuserühmal.

Muud ravimid ja Ezetimibe ELVIM Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Eriti tähtis on arsti teavitada järgmiseid toimeaineid sisaldavate ravimite võtmisest:

tsüklosporiin (ravim, mida sageli kasutatakse elundisiirdamise korral)
vere hüübimist takistavad ravimid, mis sisaldavad toimeaineid, nagu varfariin, fenprokumoon, atsenokumarool või fluindioon (antikoagulandid)
kolestüramiin (kolesteroolisisaldust vähendav ravim), kuna see mõjutab Ezetimibe ELVIM’i toimet
fibraadid (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid).

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Ezetimibe ELVIM’it koos statiiniga, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate, et

olete rase. Kui te rasestute Ezetimibe ELVIM’i ja statiini võtmise ajal, lõpetage otsekohe mõlema ravimi võtmine ja teavitage oma arsti.

Puudub kogemus Ezetimibe ELVIM kasutamise kohta ilma statiinita raseduse ajal. Kui te olete rase, pidage enne Ezetimibe ELVIM kasutamist nõu oma arstiga.

Ärge võtke Ezetimibe ELVIM’it koos statiiniga, kui te toidate last rinnaga, sest ei ole teada, kas need ravimid erituvad rinnapiima. Ezetimibe ELVIM’it ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal. Küsige nõu oma arstilt.

Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Autojuhtimise või masinatega töötamise võimet Ezetimibe ELVIM tõenäoliselt ei mõjuta. Siiski tuleb arvesse võtta seda, et mõnel inimesel võib esineda pärast Ezetimibe ELVIM’i võtmist pearinglust.

Ezetimibe ELVIM sisaldab laktoosi ja naatriumi Ezetimibe ELVIM’i tabletid sisaldavad suhkrut, mida nimetatakse laktoosiks. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke palun enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Ezetimibe ELVIM’it võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Jätkake teiste kolesteroolisisaldust vähendavate ravimite võtmist, välja arvatud kui arst on palunud teil nende kasutamine lõpetada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Enne kui alustate Ezetimibe ELVIM’i kasutamist, peate üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.
Te peate seda dieeti jätkama kogu Ezetimibe ELVIM’i ravikuuri vältel.

Soovitatav annus on üks Ezetimibe ELVIM 10 mg tablett üks kord ööpäevas. Tablett võetakse sisse suu kaudu.

Võtke Ezetimibe ELVIM’i ükskõik millisel kellaajal päeva jooksul. Seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui arst on teile määranud Ezetimibe ELVIM’t koos statiiniga, siis võib mõlemad ravimid sisse võtta samal ajal. Sellisel juhul lugege annustamise kohta ka vastava ravimiga kaasasolevast pakendi infolehest. Kui arst on teile Ezetimibe ELVIM’iga määranud koos teist kolesteroolisisaldust vähendavat ravimit, mille toimeaine on kolestüramiini või mõnda teist ravimit, mis sisaldab sapphapete sekvestranti, tuleb Ezetimibe ELVIM manustada vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Kui te võtate Ezetimibe ELVIM’it rohkem, kui ette nähtud Palun võtke ühendust oma arsti või apteekriga.

Kui te unustate Ezetimibe ELVIM’it võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Võtke Ezetimibe ELVIM tavapärane annus tavalisel ajal järgmisel päeval. Kui te lõpetate Ezetimibe ELVIM võtmise

Rääkige oma arsti või apteekriga, sest teie vere kolesteroolisisaldus võib uuesti tõusta.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kõrvaltoimete esinemissageduse kirjeldamiseks kasutatakse järgmisi mõisteid:

väga sage (võib esineda rohkem kui 1 patsiendil 10-st)
sage (võib esineda kuni 1 patsiendil 10-st)
aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 patsiendil 100-st)
harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 1000-st)
väga harv (võib esineda kuni 1 patsiendil 10 000-st, sealhulgas üksikjuhud).

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib ebaselge põhjusega lihasvalu, -hellus või -nõrkus. See on vajalik sellepärast, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid, sealhulgas lihaskoe lagunemine, mis viib neerukahjustuseni, olla tõsised ja muutuda eluohtlikuks. Ravimi üldisel kasutamisel on kirjeldatud allergilisi reaktsioone, sealhulgas näo, huulte, keele ja/või kõri turset, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust (mis vajab kohest ravi).

Ravimi üksi kasutamisel on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid: Sage: kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus; väsimus. Aeg-ajalt: mõnede maksa- (transaminaasid) või lihastalitluse (kreatiinkinaas) näitajate tõus laboratoorsetes vereanalüüsides; köha; seedehäire; kõrvetised; iiveldus; liigesevalu; lihasspasmid; kaelavalu; söögiisu vähenemine; valu, rindkerevalu, kuumahood; kõrge vererõhk.

Lisaks on ravimi kasutamisel koos statiiniga kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid: Sage: mõnede maksatalitluse näitajate (transaminaasid) tõus laboratoorsetes vereanalüüsides; peavalu; lihasvalu, -hellus või –nõrkus. Aeg-ajalt: surisemistunne; suukuivus; sügelus; nahalööve; nõgestõbi; seljavalu; lihasnõrkus; valu kätes ja jalgades; ebaharilik väsimus või nõrkus; tursed, eriti käte ja jalgade turse. Kui ravimit on kasutatud koos fenofibraadiga, on kirjeldatud järgmist sageli esinevat kõrvaltoimet: kõhuvalu.

Lisaks on teatatud üldkasutuses järgmistest kõrvaltoimetest: pearinglus; lihasvalud; maksaprobleemid; allergilised reaktsioonid, sh nahalööve ja nõgestõbi; nahapinnast kõrgem punane lööve, mõnikord koos märklauakujulise nahakahjustusega (multiformne erüteem), lihasvalu, –hellus või –nõrkus; lihaskoe lagunemine; sapikivid või sapipõiepõletik (mis võivad põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist); kõhunäärmepõletik, millega sageli kaasneb tugev kõhuvalu; kõhukinnisus, vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumite/verejooksude teket (trombotsütopeenia); torkiv tunne; depressioon; ebaharilik väsimus või nõrkus; hingeldus. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ezetimibe ELVIM’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või blistril pärast „EXP“.

Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ezetimibe ELVIM sisaldab

Toimeaine on esetimiib.
Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, povidoon, naatriumlaurüülsulfaat, naatriunkroskarmelloos, mikrokristalliline tselluloos PH102, magneesiumstearaat.

Kuidas Ezetimibe ELVIM välja näeb ja pakendi sisu Ezetimibe ELVIM tabletid on valged, kapslikujulised, lamedad. Ezetimibe ELVIM on pakendatud PVC/PVDC/Al või PVC/PCTFE/Al blistritesse ja on saadaval 28 tabletiga pakendis. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja SIA ELVIM Kurzemes pr.3G Riga, LV-1067 Läti

Tootja RAFARM S.A. Thesi Pousi-Xatzi, Agiou Louka, 19002, Paiania Attiki, Kreeka

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti Ezetimibe ELVIM Läti Ezetimibe ELVIM 10 mg tabletes Leedu Ezetimibe ELVIM 10 mg tabletės

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe ELVIM 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.

INN: Ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 66,2 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Valged, kapslikujulised, lamedad tabletid. Ligikaudne pikkus: 8,1 mm, laius: 4,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust.

Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini.

Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Estetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamiseks (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, lisatuna käimasolevale statiini ravile või alustatuna samaaegselt satiini manustamisega. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPH-ga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees).

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda kogu ravi ajal Ezetimibe ELVIM’iga.

Soovitatav annus on üks Ezetimibe ELVIM 10 mg tablett ööpäevas.

Ezetimibe ELVIM lisamisel statiinile tuleb jätkata eelnevalt määratud ravi vastava statiini algannusega või juba kindlaks määratud tõstetud annusega. Statiini annus tuleb sellise kombinatsiooni korral üle vaadata.

Kasutamine südame isheemiatõvega ja ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) juhtumite anamneesiga patsientidel Kardiovaskulaarsete nähtude järk-järguliseks vähendamiseks südame isheemiatõvega ja ÄKS juhtumite anamneesiga patsientidel võib Ezetimibe ELVIM 10 mg manustada koos tõendatud kardiovaskulaarse kasuteguriga statiiniga.

Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega Ezetimibe ELVIM’it peab manustama kas > 2 tundi enne või > 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Lapsed Ravi peab alustama spetsialisti järelevalve all.

6-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6…17 aastat ei ole kindlaks tehtud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Ezetimibe ELVIM’i manustamisel koos statiiniga tuleb järgida statiinide annustamisjuhendeid lastele.

Lapsed vanuses alla 6-aasta Esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustuse korral (Child-Pugh’ skoor 5...6) ei ole vaja annust kohandada. Ezetimibe ELVIM’it ei soovitata kasutada mõõduka (Child-Pugh’ skoor 7...9) või raske (Child-Pugh’ skoor üle 9) maksafunktsiooni häire korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks. Ezetimibe ELVIM’it võib manustada ükskõik millisel kellaajal, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ezetimibe ELVIM’i manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ezetimibe ELVIM’i kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal.

Ezetimibe ELVIM’i kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega või ebaselgel põhjusel püsivalt kõrgenenud seerumi transaminaaside aktiivsusega patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ezetimibe ELVIM’i manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksaensüümid Kontrolliga uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel täheldatud transaminaaside aktiivsuse järjepidevat tõusu (> 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri). Esetimiibi manustamisel koos statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning ravi ajal vastavalt statiini ravi puhul soovitatule (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsienti saama kas 10/40 mg esetimiibi/simvastatiini ööpäevas (n = 9067) või 40 mg simvastatiini ööpäevas (n = 9077). Mediaanne jälgimisperiood oli 6,0 aastat ning selle aja jooksul oli transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise (≥ 3 korda üle normvahemiku ülempiiri) esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 2,5% ja simvastatiini rühmas 2,3% (vt lõik 4.8). Kontrollrühmaga kliinilises uuringus, kus randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi, kes said esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga annuses 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (mediaanne jälgimisperiood 4,9 aastat), oli transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise (≥ 3 korda üle normiväärtuse ülempiiri) esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,7% ja platseeborühmas 0,6% (vt lõik 4.8).

Skeletilihased Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid esetimiibiga samaaegselt statiini. Kuid rabdomüolüüsi on esetimiibi monoteraapia puhul kirjeldatud väga harva ning väga harva on seda kirjeldatud ka esetimiibi lisamisel ravile toimeainetega, mida seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi (KFK) tase, mis on üle 10 korra kõrgem normväärtuste ülemisest piirist, tuleb otsekohe lõpetada esetimiibi, iga statiini ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi esetimiibiga, tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil otsekohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või –nõrkusest (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE IT randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsienti saama kas 10/40 mg esetimiibi/simvastatiini ööpäevas (n = 9067) või 40 mg simvastatiini ööpäevas (n = 9077). Mediaansel jälgimisperioodil, 6,0 aastat, oli müopaatia esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2% ja simvastatiini rühmas 0,1%. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel mõõtmisel CK > 5 ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,1% ja simvastatiini rühmas 0,2%. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või –valu koos seerumi CK sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normvahemiku ülemise piiri ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta (vt lõik 4.8).

Kliinilises uuringus,kus randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi, kes said esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga annuses 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (mediaanne jälgimisperiood 4,9 aastat), oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2% ja platseeborühmas 0,1% (vt lõik 4.8.).

Maksakahjustusega patsiendid Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni toimed teada, siis Ezetimibe ELVIM’it nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Lapsed Esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga 6 kuni 10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibi ravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Esetimiibi kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8.). Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10 kuni 17-aastastel patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid (puberteedi aste Tanneri skaalal II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt aasta. Selles piiratud kontrollitud uuringus ei täheldatud üldjuhul mõju kasvule või sugulisele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel ega menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel. Samas ei ole uuritud üle 33 nädala kestnud esetimiibi ravi toimet kasvule ja sugulisele küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ei ole uuritud esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust patsientidel vanuses alla 17 aasta, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tsüklosporiin Ezetimiibi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR-i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Abiaine Ezetimibe ELVIM sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud

tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Antatsiidid Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve, AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Fibraadid Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8). Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Esetimiib ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Ezetimibe ELVIM’i terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Statiinid Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga.

Tsüklosporiin Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiini annust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuva ülesehitusega uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Ezetimibe ELVIM’i lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetimibe ELVIM’it ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4). Antikoagulandid Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui Ezetimibe ELVIM lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (vt lõik 4.4).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ja imetamise ajal on Ezetimibe ELVIM’i kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3), palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus Ezetimibe ELVIM’it ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Ezetimibe ELVIM’t ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima. Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina (kliinilised uuringud ja turuletulekujärgne kogemus) Kliinilised uuringud kestusega kuni 112 nädalat, kus manustati esetimiibi annuses 10 mg ööpäevas monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile näitasid, et kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli sarnane esetimiibi ja platseebo puhul. Sarnaselt oli kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamise sagedus võrreldav esetimiibi ja platseebo puhul.

Esetimiib monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (n = 2396) suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul (n = 1159) või esetimiibi ja statiini koosmanustamisel (n = 11 308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (n = 9361). Andmed turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus esetimiibi manustati üksi või koos statiiniga.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Esetimiibi monoteraapia

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Uuringud ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine; Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Köha Aeg-ajalt mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesvalu; lihasspasmid; kaelavalu Aeg-ajalt kahjustused Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Aeg-ajalt toitumishäired Vaskulaarsed häired Kuumahood; hüpertensioon Aeg-ajalt Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Rindkerevalu; valu Aeg-ajalt

Täiendavad kõrvaltoimed esetimiibi koosmanustamisel statiinidega

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Uuringud ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Seedetrakti häired Suukuivus; gastriit Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe Sügelus; lööve; urtikaaria Aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasvalu Sage kahjustused Seljavalu; lihasnõrkus; jäsemevalu Aeg-ajalt Üldised häired ja Asteenia; perifeersed tursed Aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid

Turuletulekujärgne kogemus (manustamisel koos satiinidega või ilma)

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus; paresteesia Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe Teadmata mediastiinumi häired Seedetrakti häired Pankreatiit; kõhukinnisus Teadmata Naha ja nahaaluskoe Multiformne erüteem Teadmata kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia; müopaatia/rabdomüolüüs (vt lõik Teadmata kahjustused 4.4) Üldised häired ja Asteenia Teadmata manustamiskoha reaktsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, sh lööve; urtikaaria; Teadmata Maksa ja sapiteede häired Hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit Teadmata Psühhiaatrilised häired Depressioon Teadmata

Esetimiib koosmanustamisel fenofibraadiga Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).

Mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni 1 aasta jooksul. Selles uuringus raviti esetimiibi ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja 230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult esetimiibi) 1 aasta jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravigruppides. Seerumi aminotransferaaside aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 x kõrgem normvahemiku ülempiirist, järjestikused mõõtmised) esinemissagedus (95% CI) oli 4,5% (1,9, 8,8) ja 2,7% (1,2, 5,4) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi kestuse järgi). Koletsüstektoomia sagedus oli 0,6% (0,0, 3,1) ja 1,7% (0,6, 4,0) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi kombinatsiooni puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat) Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (> 3 korda üle normvahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud. Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised patsiendid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (> 3 korda üle normvahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsienti) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsienti) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused KFK aktiivsuse suurenemise kohta (> 10 korda üle normvahemiku ülempiiri) olid 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsiendid Uuring IMPROVE-IT (vt lõik 5.1) hõlmas 18 144 patsienti, kes said kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067, kellest 6%-l tiitriti esetimiibi/simvastatiini annus 10/80 mg-ni) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077, kellest 27%-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni). Ohutusprofiilid olid mediaanse jälgimisperioodi (6,0 aastat) ajal sarnased. Kõrvaltoimetest tingitud katkestamisi oli esetimiibi/simvastatiini saanud patsientide hulgas 10,6% ja simvastatiini rühmas 10,1%. Müopaatia esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2% ja simvastatiini rühmas 0,1%. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel mõõtmisel CK > 5 ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini rühmas oli 0,1% ja simvastatiini rühmas 0,2%. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu põhjusega lihasnõrkus või –valu koos seerumi CK sisalduse tõusuga ≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normvahemiku ülemise piiri ja < 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel koos tõendatud neerukahjustusega või seerumi CK sisaldus ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta. Transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise (≥ 3 korda üle normvahemiku ülempiiri) esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 2,5% ja simvastatiini rühmas 2,3% (vt lõik 4.4). Sapipõiega seotud kõrvaltoimetest teatati esetimiibi/simvastatiini ning simvastatiini rühma määratud patsientidel vastavalt 3,1% ja 3,5%. Koletsüstektoomiast tingitud hospitaliseerimist esines mõlemas rühmas 1,5%-l juhtudest. Kasvajaid (defineeritud kui mis tahes uus pahaloomuline moodustis) diagnoositi uuringu jooksul vastavalt 9,4% ja 9,5% juhtudest.

Kroonilise neeruhaigusega patsiendid Uuringus SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (vt lõik 5.1), mis hõlmas üle

9000 patsiendi, kes said fikseeritud kombinatsioonis esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620), olid ohutusandmed 4,9-aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul sarnased. Selles uuringus dokumenteeriti ainult tõsised kõrvaltoimed ja ravi katkestamised mis tahes kõrvaltoimete tõttu. Kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr oli sarnane (esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel 10,4%, platseebot saanud patsientidel 9,8%). Müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel 0,2% ja platseebot saanud patsientidel 0,1%. Transaminaaside aktiivsuse järjestikust suurenemist (> 3 korda üle normvahemiku ülempiiri) oli 0,7%-l esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel võrreldes 0,6%-l platseebot saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Selles uuringus ei olnud statistiliselt olulist esinemissageduste suurenemist eelnevalt määratletud kõrvaltoimete, sh kasvaja (9,4% esetimiibi/simvastatiini rühmas, 9,5% platseebo rühmas), maksapõletiku, koletsüstektoomia ega sapikivide või kõhunäärmepõletiku tüsistuste osas.

Laboratoorsete analüüside väärtused Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused > 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandusid algtasemele (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes teatati KFK-st, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674-st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs. ühel patsiendil 786-st (0,1%), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917-st (0,1%), kes sai esetimiibi koos statiiniga vs. neljal patsiendil 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4.).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, oli esetimiib üldiselt hästi talutav. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg manustamist koertele.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest. Enamikku neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09. Toimemehhanism Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev

toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid. Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on tehtud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist. Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (low- density lipoprotein cholesterol, LDL-C) tasemest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) tasemest. Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumitega patsientidel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kontrolliga kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (ÜK), madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) sisaldust veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust.

Primaarne hüperkolesteroleemia Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100 kuni 160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiini ravile.

Statiini ravi saanud patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam patsiente nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs. platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiini ravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt ÜK, Apo B, TG ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiini ravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt ÜK (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti saama 2 aasta jooksul esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiini (n = 363). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite intima-meedia paksusele (intima-media thickness, IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud. Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearteri segmendi keskmise IMT muutus, ei erinenud oluliselt (p = 0,29) kahe ravigrupi vahel. 10 mg esetimiibi ja

80 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima- meedia paksus uuringu 2-aastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine unearterite IMT oli vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).

10 mg esetimiibi kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga langetas LDL-C, ÜK, Apo B ja TG sisaldust oluliselt enam kui simvastatiin 80 mg. HDL-C protsentuaalne tõus oli sarnane kahe ravigrupi puhul. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.

Lapsed Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud uuringus randomiseeriti 138 heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti (59 poissi ja 79 tüdrukut) vanuses 6 kuni 10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli LDL-C algväärtus vahemikus 3,74...9,92 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg või platseebot 12 nädala jooksul.

12. nädalal olid esetimiibi toimel oluliselt vähenenud ÜK (‒21% vs. 0%), LDL-C (‒28% vs. ‒1%), Apo B (‒22% vs. ‒1%) ja mitte-HDL-C väärtused (‒26% vs. 0%) võrreldes platseeboga. Mõlemast ravirühmast saadud TG ja HDL-C tulemused olid sarnased (vastavalt ‒6% vs. +8% ja +2% vs. +1%). Mitmekeskuselises, topeltpimedas, kontrolliga uuringus randomiseeriti 142 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HePH) poissi (puberteedi aste Tanneri skaalal II või enam) ja 106 tüdrukut (kellel olid menstruatsioonid alanud) vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli LDL-C algväärtus vahemikus 4,1...10,4 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiini monoteraapiat (10, 20 või 40 mg) 6 nädala vältel, esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 40 mg simvastatiini järgneva 27 nädala vältel ning seejärel esetimiibi ja simvastatiini (10 mg, 20 mg või 40 mg) avatud kombinatsiooni 20 nädala jooksul.

6. nädalal olid koosmanustatud esetimiibi ja simvastatiini (kõik annused) toimel oluliselt vähenenud ÜK (38% vs. 26%), LDL-C (49% vs. 34%), Apo B (39% vs. 27%) ja mitte-HDL-C väärtused (47% vs. 33%) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (kõik annused). Mõlemast ravirühmast saadud TG ja HDL-C tulemused olid sarnased (vastavalt - 17% vs. -12% ja +7% vs. +6%). 33. nädala tulemused ühtisid 6. nädala tulemustega ning LDL-C NCEP AAP ideaalse sihtväärtuse (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutas oluliselt rohkem esetimiibi ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62%) võrreldes 40 mg simvastatiini saanud patsientidega (25%). 53. nädalal (avatud jätku-uuringu lõppedes) püsis toime lipiidide parameetritele.

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat. Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel. Esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust alla 17 aasta vanustel patsientidel täiskasvanueas haigestumuse ja suremuse vähendamiseks ei ole uuritud.

Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Uuring IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivravi võrdlusrühmaga uuring, mis hõlmas ägeda koronaarsündroomi (ÄKS; kas äge müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseeritud 18 144 patsienti, kes kaasati esimese kümne haiglas oldud päeva jooksul. ÄKS-i väljendumisel oli patsientide LDL-C sisaldus ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), kui nad ei olnud võtnud vere lipiididesisaldust vähendavaid ravimeid, või ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), kui nad olid võtnud vere lipiididesisaldust vähendavaid ravimeid. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama kas esetimiibi/simvastatiini annuses 10/40 mg (n = 9067) või simvastatiini 40 mg (n = 9077) ja neid jälgiti mediaanselt 6,0 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid mehed, 84% europiidid ja 27% diabeetikud. Uuringusse kvalifitseeruva seisundi ajal oli LDL-C keskmine väärtus lipiididesisaldust

vähendavaid ravimeid saanud patsientidel (n = 6390) 80 mg/dl (2,1 mmol/l) ja lipiididesisaldust vähendavaid ravimeid mittesaanud patsientidel (n = 11 594) 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Enne uuringusse kvalifitseeruva ÄKS-i tõttu hospitaliseerimist sai statiini ravi 34% patsientidest. Ühe aasta möödudes oli ravi jätkavate patsientide keskmine LDL-C väärtus esetimiibi/simvastatiini rühmas 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) ja simvastatiini monoteraapia rühmas 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Lipiidide sisaldused määrati tavaliselt patsientidel, kes jätkasid uuringuravi.

Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude, raskete isheemiliste seisundite (defineeritud kui mitteletaalne müokardiinfarkt, dokumenteeritud ja hospitaliseerimist vajanud ebastabiilne stenokardia või mis tahes pärgarterite revaskularisatsiooni protseduur, mis toimus vähemalt 30 päeva pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mitteletaalse insuldi liitnäitaja. Uuringus näidati, et simvastatiini ravile lisatud esetimiib andis kasvavat kasu esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid ja mitteletaalne insult) vähendamisel võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (suhtelise riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja saavutati esetimiibi/simvastatiini rühmas 9067 patsiendist 2572 puhul (Kaplan-Meieri [KM] määr 7. aastal 32,72%) ning simvastatiini monoteraapia rühmas 9077 patsiendist 2742 puhul (KM määr 7. aastal 34,67%) (vt joonis 1 ja tabel 1). Selline järk-järguline kasu on eeldatav ka teiste samaaegselt manustatavate satiinide puhul, millel on näidatud efektiivsus kardiovaskulaarsete juhtumite vähendamisel. Selles kõrgriskiga rühmas üldsuremus ei muutunud (vt tabel 1). Esines üldine kasu kõigi insultide puhul. Samas oli esetimiibi/simvastatiini rühmas hemorraagilise insuldi esinemissagedus veidi, kuid statistiliselt mitteoluliselt, suurenenud võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (vt tabel 1). Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi ja tugevamatoimeliste statiinide koosmanustamisel ei ole pikaajaliste tulemuste suhtes uuritud.

Esetimiibi/simvastatiini ravi mõju oli üldiselt sarnane mitmete alarühmade (sh sugu, vanus, rass, suhkurtõve esinemine anamneesis, ravieelne vere lipiidisisaldus, eelnev statiini ravi, eelnev insult ja hüpertensioon) üldiste tulemustega.

Joonis 1. Esetimiibi/simvastatiini mõju esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid või mitteletaalne insult)

Tabel 1. IMPROVE IT uuringus kõikidel randomiseeritud patsientidel ilmnenud rasked kardiovaskulaarsed juhtumid ravirühmade kaupa

Tulemusnäitaja Esetimiib/simvastatiin Simvastatiin Riskitiheduste p-väärtus Esmane efektiivuse liittulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, rasked 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,016 isheemilised seisundid ja 0,988) mittefataalne insult) Teisesed efektiivsuse liittulemusnäitajad Isheemiatõvest tingitud surm, 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847, 0,016 mitteletaalne müokardiinfarkt, 0,983) erakorraline pärgarterite revaskularisatsioon 30 päeva möödudes Raske isheemiline seisund, 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903, 0,035 mitteletaalne insult, surm (kõik 0,996) põhjused) Kardiovaskulaarne surm, 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,035 mitteletaalne müokardiinfarkt, 0,996) hospitaliseerimist vajav ebastabiilne stenokardia, igasugune revaskularisatsiooni protseduur, mitteletaalne insult Esmase liittulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (vastava seisundi esmased avaldumised mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 0,997 Rasked isheemilised seisundid: Mitteletaalne müokardiinfarkt 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,002 Hospitaliseerimist vajav 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 0,618 ebastabiilne stenokardia 1,326) Pärgarterite revaskularisatsioon 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 0,107 30 päeva möödudes 1,012) Mitteletaalne insult 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,010 Kõik müokardiinfarkti juhud 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,002 (letaalsed ja mitteletaalsed) 0,950) Kõik insuldi juhud (letaalsed ja 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 0,052 mitteletaalsed) 1,001) Mittehemorraagiline insultd 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,007 Hemorraagiline insult 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 0,110 Mis tahes põhjusel surm 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 0,782 a 6% juhtudel tiitriti esetimiibi/simvastatiini annus 10/80 mg-ni. b 27% juhtudel tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni. c Kaplan-Meieri hinnanguline väärtus 7 aasta möödudes. d sh isheemiline insult või määramata insult. Raskete vaskulaarsete juhtude ennetamine kroonilise neeruhaiguse korral Uuring SHARP (The Study of Heart and Renal Protection) oli rahvusvaheline randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpime uuring, milles osales 9438 kroonilise neeruhaigusega patsienti, kellest kolmandik olid uuringu alguses dialüüsravil. Kokku sai 4650 patsienti esetimiibi annuses

10 mg kombinatsiooni simvastatiini 20 mg annusega ja 4620 platseebot ning neid jälgiti mediaanselt 4,9 aastat. Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat ja 63% olid meessoost, 72% olid europiidid, 23% suhkurtõvega ja dialüüsravi mittesaavate patsientide hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) oli 26,5 ml/min/1,73 m2. Uuringusse valimisel puudusid kriteeriumid lipiidide osas. Uuringu alguse keskmine LDL-C sisaldus oli 108 mg/dl. Pärast ühte aastat, arvestades ka uuringuravimit enam mittevõtvaid patsiente, oli LDL-C sisaldus vähenenud võrreldes platseeboga 26% 20 mg simvastatiini monoteraapia rühmas ning 38% esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg kombinatsioonravi rühmas. SHARP uuringukavas määratletud esmane võrdluseesmärk oli "raskete vaskulaarsete juhtumite" (määratletud kui mitteletaalne müokardiinfarkt või kardiaalne surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur) ravikavatsuslik analüüs ainult nendel patsientidel, kes esialgselt randomiseeriti esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni (n = 4193) või platseebo (n = 4191) rühma. Teisesed analüüsid hõlmasid sama liitnäitaja ja selle üksiknäitajate analüüsimist kogu kohordi suhtes, kes randomiseeriti (ravi alguses või 1. aasta täitumisel) esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni (n = 4650) või platseebo (n = 4620) rühma. Esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et esetimiibi/simvastatiini kombinatsioon vähendas oluliselt raskete vaskulaarsete juhtumide tekkeriski (749-l patsiendil platseebo rühmas võrreldes 639-ga esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni rühmas) suhtelise riski vähenemisega 16% (p = 0,001). Kuid selline uuringu ülesehitus ei võimaldanud eraldi hinnata esetimiibi efektiivsust monokomponendina raskete vaskulaarsete juhtumite tekkeriski olulisel vähendamisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Raskete vaskulaarsete juhtumite üksiknäitajad kõigil randomiseeritud patsientidel on esitatud tabelis 2. Esetimiib koos simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldi ja mis tahes revaskularisatsiooni riski ilma oluliste arvuliste erinevusteta esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni kasuks mitteletaalse müokardiinfarkti ja kardiaalse surma osas. Tabel 2 SHARPa uuringus kõigi randomiseeritud patsientide rasked vaskulaarsed juhud ravirühma kaupa

Tulemusnäitaja 10 mg esetimiibi Platseebo Riskisuhe p-väärtus Rasked vaskulaarsed juhud 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77...0,94) 0,001 Mitteletaalne 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66...1,05) 0,12 müokardiinfarkt Kardiaalne surm 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78...1,10) 0,38 Mis tahes insult 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66...0,99) 0,038 Mittehemorraagiline insult 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60...0,94) 0,011 Hemorraagiline insult 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78...1,86) 0,40 Mis tahes 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68...0,93) 0,004 revaskulariseerimine Rasked aterosklerootilised 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 juhudb a Ravikavatsuslik analüüs kõigil SHARP patsientidel, kes randomiseeriti võtma esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni või platseebot uuringu alguses või 1. aasta täitumisel. b Olulised aterosklerootilised juhud olid määratletud mitteletaalse müokardiinfarkti, kardiaalse surma, mittehemorraagilise insuldi või mis tahes revaskulariseerimise liitnäitajana.

Esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooniga saavutatud LDL-C sisalduse absoluutne vähenemine oli väiksem patsientidel, kellel oli uuringu alguses madalam LDL-C sisaldus (< 2,5 mmol/l) ja kes olid uuringu alguses dialüüsiravil, võrreldes teiste patsientidega ning vastavad riski vähenemised olid nendes rühmades väiksemad.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)

Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati 50 kliinilise ja/või geneetilise HoPH diagnoosiga patsienti, kes said eelnevalt atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) koos samaaegse LDL afereesiga või ilma. Esetimiib manustatuna koos atorvastatiiniga (40 mg või 80 mg) või simvastatiiniga (40 mg või 80 mg), vähendas oluliselt LDL-C taset (15%) võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40 mg-lt 80 mg-le.

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) 8-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti saama kas esetimiibi 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid said muud ravi (nt statiinid, vaigud). Esetimiib vähendas oluliselt kahe peamise taimse sterooli – sitosterooli ja kampesterooli – sisaldust võrreldes algväärtusega, vastavalt 21% ja 24%. Sitosterooli vähendamise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.

Aordistenoos Uuring SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, mis kestis keskmiselt 4,4 aastat ja kus osales 1873 patsienti asümptomaatilise aordistenoosiga (AS), mida dokumenteeriti kui Doppleriga mõõdetud maksimaalset verevoolu kiirust aordis vahemikus 2,5...4,0 m/s. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes ei vajanud alterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil statiini ravi. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama platseebot või samaaegselt manustatud 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas raskeid kardiovaskulaarseid juhtumeid, milleks olid kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, südame paispuudulikkus aordistenoosi süvenemise tulemusena, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararteri šunteerimine, perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate alamgruppide kombineeritud näitajad.

Platseeboga võrreldes 10 mg esetimiibi/40 mg simvastatiini ei vähendanud märkimisväärselt raskete kardiovaskulaarsete juhtude riski. Esmane tulemusnäitaja ilmnes 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 355 patsiendil (38,2%) platseebo grupis (riskitiheduste suhe esetimiibi/simvastatiini grupis 0,96; 95% usaldusvahemik 0,83...1,12; p = 0,59). Aordiklapi asendamine tehti 267 patsiendile (28,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 278 patsiendile (29,9%) platseebo grupis (riskitiheduste suhe 1,00; 95% CI 0,84...1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini grupis (n = 148) esinesid isheemilised kardiovaskulaarsed juhud väiksemal arvul patsientidest kui platseebo grupis (n = 187) (riskitiheduste suhe 0,78; 95% CI 0,63...0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu patsientide tõttu, kellele tehti koronaararteri šunteerimine.

Vähk tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini grupis (105 vs. 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge, kuna suuremas SHARP uuringus mis tahes vähiga patsientide üldarv ei erinenud (438 esetimiib/simvastatiin grupis vs 439 platseebo grupis). Lisaks ei erinenud märkimisväärselt uuringus IMPROVE IT mis tahes uue pahaloomulise protsessiga patsientide koguarv (esetimiibi/simvastatiini rühmas 853, simvastatiini rühmas 863) ning seetõttu ei saa kinnitada SEAS uuringu leide SHARP või IMPROVE-IT uuringu tulemustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas. Samaaegne toidu manustamine (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui esetimiibi manustati 10 mg tablettidena. Esetimiibi võib manustada koos toiduga

või ilma.

Jaotumine Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88 kuni 92%.

Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata. Patsientide erirühmad

Lapsed Esetimiibi farmakokineetika on lastel vanuses > 6 aastat sarnane täiskasvanutega. Farmakokineetilised andmed laste (< 6-aastased) kohta puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH, HePH või sitosteroleemia patsientidega.

Eakad Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (üle 65-aastased) ligikaudu 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18...45-aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.

Maksakahjustus Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC 1,7 korda. 14-päevases korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Võrreldes tervete isikutega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist.

Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem. Sugu Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (> 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes kolesteroolisisaldus sapis faktorilt 2,5 kuni 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500 kuni 2000 korda suuremad).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed. Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Povidoon Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumkroskarmelloos Mikrokristalliline tselluloos PH102 Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused