Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Esomeprazole Sandoz 20 mg gastroresistentsed kõvakapslid Esomeprazole Sandoz 40 mg gastroresistentsed kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 20 mg esomeprasooli (naatriumsoolana). Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 40 mg esomeprasooli (naatriumsoolana).
INN Esomeprazolum
Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks 20 mg gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 20,0...22,9 mg sahharoosi. Üks 20 mg gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 40,0...45,8 mg sahharoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Gastroresistentne kõvakapsel (gastroresistentne kapsel).
20 mg: Läbipaistmatu heleroosa kapslikaane ja kapslikehaga kapsel, suurus 4 (ligikaudu 14 mm), märgistusega („ES“ kapslikaanel/“20“ kapslikehal), mis sisaldab kerajaid pelleteid. 40 mg: Läbipaistmatu roosa kapslikaane ja kapslikehaga kapsel, suurus 2 (ligikaudu 18 mm), märgistusega („ES“ kapslikaanel/“40“ kapslikehal), mis sisaldab kerajaid pelleteid.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud Gastroösofageaalne reflukshaigus:
- erosiivse refluksösofagiidi ravi;
- paranenud refluksösofagiidi säilitusravi retsidiivide vältimiseks;
- gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi.
Helicobacter pylori eradikatsioon koos sobivate antibiootikumidega:
- Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi;
- Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi retsidiivi profülaktika.
Mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA) pikaajaliselt vajavad patsiendid:
- MSPVA kasutamisega seotud maohaavandite ravi;
- MSPVA kasutamisega seotud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite profülaktika riskipatsientidel.
Peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimine pärast intravenoosset ravi.
Zollingeri-Ellisoni sündroomi ravi.
Noorukid alates 12 aasta vanusest
Gastroösofageaalne reflukshaigus:
- erosiivse refluksösofagiidi ravi;
- paranenud refluksösofagiidi säilitusravi retsidiivide vältimiseks;
- gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi.
Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi koos antibiootikumidega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud
Gastroösofageaalne reflukshaigus
- Erosiivse refluksösofagiidi ravi
40 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul. Patsientidel, kellel ösofagiit ei ole paranenud või kellel sümptomid püsivad, soovitatakse täiendavat 4- nädalast ravi.
- Säilitusravi retsidiivide vältimiseks paranenenud ösofagiidiga patsientidel
20 mg üks kord ööpäevas.
- Gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi
Ilma ösofagiidita patsientidel 20 mg üks kord ööpäevas. Kui sümptomid ei ole 4 nädalaga ravile allunud, tuleb patsienti täiendavalt uurida. Pärast haigussümptomite kadumist on järgnev sümptomite kontroll võimalik saavutada annusega 20 mg üks kord ööpäevas. Võib kasutada vajadusepõhist annustamist 20 mg ööpäevas. MSPVA-dega ravitud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandi tekkimise riskiga patsientidel ei ole ravile järgnev sümptomite kontrollimine vajadusepõhise annustamisega soovitatav.
Helicobacter pylori eradikatsioon kombinatsioonis sobivate antibiootikumidega
- Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi
- Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi retsidiivi profülaktika
20 mg Esomeprazole Sandozt koos 1 g amoksitsilliini ja 500 mg klaritromütsiiniga kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul. Pikaajalist ravi MSPVA-dega vajavad patsiendid
- MSPVA-raviga seotud maohaavandite ravi
Tavaline annus on 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus on 4...8 nädalat.
- MSPVA-raviga seotud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamine riskipatsientidel
20 mg üks kord ööpäevas.
Peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimine pärast veenisisest ravi 40 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul pärast intravenoosselt alustatud ravi peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimiseks.
Zollinger-Ellisoni sündroomi ravi Soovituslik algannus on 40 mg Esomeprazole Sandozt kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel individuaalselt kohandada ja ravi jätkata seni, kuni see on kliiniliselt näidustatud. Olemasolevate kliiniliste andmete alusel saavutatakse enamikul patsientidest kontroll annustega vahemikus 80 kuni 160 mg esomeprasooli ööpäevas. Kui annus ületab 80 mg ööpäevas, tuleb annus jagada osadeks ning manustada kaks korda ööpäevas.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustusega patsiendid Annuse kohandamine neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientide ravi osas on kogemus piiratud, seetõttu tuleb neil ravimit kasutada erilise ettevaatlikkusega (vt lõik 5.2).
Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide ravis ei tohi ületada maksimaalset Esomeprazole Sandoze annust 20 mg ööpäevas (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid (≥65-aastased) Eakatel ei ole vaja annust kohandada.
Noorukid alates 12 aasta vanusest
Gastroösofageaalne reflukshaigus
- Erosiivse refluksösofagiidi ravi
40 mg üks kord ööpäevas, 4 nädala vältel. Ravile halvasti alluva ösofagiidi korral või sümptomite püsimisel on soovitatav ravi jätkata veel 4 nädala vältel.
- Säilitusravi retsidiivide vältimiseks paranenud ösofagiidiga haigetel
20 mg üks kord ööpäevas.
- Gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi
Ilma ösofagiidita patsientidele 20 mg üks kord ööpäevas. Juhul, kui sümptomid püsivad veel üle 4 nädala, tuleb võimalikku põhjust korduvalt uurida. Pärast haigussümptomite kadumist saab edaspidi haigusnähte leevendada annusega 20 mg ööpäevas.
Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi Sobiva kombinatsioonravi valikul tuleb bakteriaalse resistentsuse, ravi kestuse (tavaliselt 7 päeva, kuid mõnikord kuni 14 päeva) ja soovitusliku antibiootikumide kasutamise osas arvestada ametlikke riiklikke, piirkondlikke ja kohalikke juhendeid. Ravi toimub spetsialisti järelevalve all.
Annustamissoovitus on järgmine
Kehakaal Annustamine 30…40 kg Kombinatsioonravi kahe antibiootikumiga: Esomeprazole Sandoz 20 mg, amoksitsilliin 750 mg ja klaritromütsiin 7,5 mg/kg kehakaalu kohta koos manustatuna kaks korda ööpäevas ühe nädala jooksul.
> 40 kg Esomeprazole Sandoz 20 mg, amoksitsilliin 1 g ja klaritromütsiin 500 mg koos manustatuna kaks korda ööpäevas ühe nädala jooksul.
Alla 12 aasta vanused lapsed Esomeprazole Sandozt ei tohi kasutada lastel vanuses alla 12 aasta andmete puudumise tõttu. Manustamisviis Kapslid tuleb alla neelata tervelt, koos vedelikuga. Kapsleid ei tohi närida või purustada.
Neelamisraskustega patsientidele võib kapslid avada ja pelletid pooles klaasis karboniseerimata vees segada. Teisi vedelikke kasutada ei tohi, kuna maohappekindel kate võib lahustuda. Jooge pelletitega vesi kohe või 30 minuti jooksul. Loputage klaas poole klaasi veega ja jooge ära. Pelleteid ei tohi närida ega purustada.
Kui patsient ei ole võimeline neelama, võib kapslid avada, pelletid karboniseerimata vees segada ning maosondi kaudu manustada. On oluline, et valitud süstla ja sondi sobivust kontrollitaks hoolikalt. Valmistamis- ja manustamisjuhiseid vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Esomeprasooli ei tohi manustada koos nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mis tahes hoiatussümptomite esinemisel (nt oluline mittetahtlik kehakaalu kaotus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse või veriroe) ja kui kahtlustatakse või esineb maohaavand, tuleb välistada pahaloomuline kasvaja, kuna ravi esomeprasooliga võib leevendada sümptomeid ja raskendada diagnoosimist.
Pikaajaline kasutamine Pikaajalisel ravil patsiente (iseäranis neid, kelle ravi kestab kauem kui üks aasta) tuleb regulaarselt jälgida.
Vajadusel kasutamine Patsiendid, kes tarvitavad ravimit vastavalt vajadusele, peavad võtma ühendust oma raviarstiga, kui nende sümptomite iseloom muutub.
Helicobacter pylori eradikatsioon Esomeprasooli määramisel Helicobacter pylori eradikatsiooniks tuleb arvestada kolmikravi kõigi komponentide omavahelise koostoime võimalusega. Klaritromütsiin on tugev CYP3A4 inhibiitor, mistõttu tuleb arvestada klaritromütsiini vastunäidustusi ja koostoimeid, kui kolmikravi kasutatakse patsientidel, kes antud hetkel võtavad teisi CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvaid ravimeid, näiteks tsisapriidi.
Gastrointestinaalsed infektsioonid Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, näiteks Salmonella ja Campylobacter, riski (vt lõik 5.1).
B12-vitamiini imendumine Esomeprasool, nagu kõik happeid blokeerivad ravimid, võib vähendada B12-vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist hüpo- või aklorhüüdria tõttu. Seda tuleb arvestada pikaajalisel ravil olevate patsientide puhul, kellel on vähenenud B12-vitamiini kehavarud või esinevad riskifaktorid imendumise vähenemiseks. Hüpomagneseemia Rasket hüpomagneseemiat on täheldatud patsientidel, keda ravitakse prootonpumba inhibiitoritega (PPI) nagu esomeprasool vähemalt kolm kuud ja enamikul juhtudel aasta. Võivad esineda tõsised hüpomagneseemia ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, mis võivad alata hiilivalt ja tähelepanuta jääda. Enamikul patsientidel paranes hüpomagneseemia pärast magneesiumi asendusravi ja PPI-ravi lõpetamist. Patsientidel, kellel on eeldatavasti pikaajaline ravi või kes võtavad PPI-sid koos digoksiiniga või ravimitega, mis võivad põhjustada hüpomagneseemiat (nagu diureetikumid), peaksid tervishoiutöötajad kaaluma magneesiumisisalduse mõõtmist enne PPI-ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal.
Luumurdude risk Prootonpumba inhibiitorid, eriti kui neid kasutatakse suurtes annustes ja pikema perioodi jooksul (> 1 aasta) võivad mõõdukalt tõsta puusaluu-, randmeluu- ja lülisambamurdude riski, eeskätt kui neid
kasutatakse eakatel või teiste kaasuvate riskifaktorite olemasolul. Vaatlusuuringud näitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada üldist riski luumurdude tekkeks 10...40%. Osa sellest riskist võib olla tingitud teistest riskifaktoritest. Patsiendid, kellel on risk osteoporoosi tekkeks, peaksid saama ravi vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhistele ja nad peaksid tarvitama piisaval hulgal D-vitamiini ja kaltsiumi.
Naha subakuutne erütematoosne luupus Prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Esomeprazole Sandoze kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha erütematoosse luupuse tekke riski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.
Kombinatsioonid teiste ravimpreparaatidega Esomeprasooli kasutamine koos atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitori kombinatsiooni kasutamine on vältimatu, on soovitatav pidev kliiniline järelevalve, kui koos 100 mg ritonaviiriga manustatava atasanaviiri annust suurendatakse 400 mg-ni. Esomeprasooli annus ei tohi ületada 20 mg.
Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Esomeprasooliga ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb tähelepanu pöörata võimalikele koostoimetele CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. On täheldatud koostoimet klopidogreeli ja esomeprasooli vahel. Selle koostoime kliiniline tähendus on teadmata. Esomeprasooli ja klopidogreeli koosmanustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).
Kui esomeprasooli määratakse vajadusepõhiseks raviks, tuleb arvestada esomeprasooli plasmakontsentratsiooni kõikumistest tingitud võimalikke koostoimeid teiste ravimitega (vt lõik 4.5).
Rasked nahareaktsioonid Esomeprasooli raviga seoses on väga harva teatatud tõsistest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), nagu multiformne erüteem (erythema multiforme, EM), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga.
Patsiente tuleb nõustada raske nahareaktsiooni EM/SJS/TEN/DRESS nähtudest ja sümptomitest ning mis tahes nendele reaktsioonidele viitavate nähtude või sümptomite ilmnemisel pöörduda viivitamatult arsti poole. Ravi esomeprasooliga tuleb lõpetada kohe, kui tekivad raskete nahareaktsioonide nähud ja vajadusel tuleb osutada täiendavat arstiabi/hoolikat jälgimist.
Kui patsiendil on tekkinud EM, SJS, TEN või DRESS, ei tohi ravi uuesti alustada.
Sahharoos Ravim sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
Häired laboratoorsete uuringute tegemisel Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib häirida neuroendokriinsete kasvajate uuringuid. Selle vältimiseks tuleb ravi esomeprasooliga katkestada vähemalt 5 päeva enne CgA määramist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist referentsvahemikku langenud, tuleb mõõtmist korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitoriga ravi katkestamist.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Esomeprasooli toime teiste ravimite farmakokineetikale
Proteaasi inhibiitorid On teatatud, et omeprasool omab koostoimeid mõnede proteaasi inhibiitoritega. Nende teatatud koostoimete kliiniline tähtsus ja koostoimemehhanism ei ole alati teada. Omeprasooli ravi ajal tõusnud mao pH võib muuta proteaasi inhibiitorite imendumist. Teised võimalikud koostoimemehhanismid mõjuvad läbi CYP2C19 inhibeerimise.
Omeprasooliga koosmanustamisel on teatatud atasanaviiri ja nelfinaviiri seerumi sisalduse vähenemisest, mistõttu koosmanustamine ei ole soovitav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga põhjustas tervetel vabatahtlikel atasanaviiri ekspositsiooni märkimisväärse vähenemise (ligikaudu 75% AUC, C ja C vähenemine). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 mg-ni ei kompenseerinud omeprasooli mõju atasanaviiri ekspositsioonile. Omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) ja 400 mg atasanaviiri / 100 mg ritonaviiri koosmanustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas atasanaviiri ekspositsiooni ligikaudu 30%-lise languse võrreldes ekspositsiooniga 300 mg atasanaviiri / 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisel ilma 20 mg omeprasoolita üks kord ööpäevas. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamisel vähenes nelfinaviiri keskmine AUC, C ja C 36...39% võrra ja farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmine AUC, C ja C vähenes 75...92% võrra. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnaste farmakodünaamiliste toimete ning farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4) ning esomeprasooli ja nelfinaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sakvinaviiri (koos ritonaviiriga) manustamisel koos omeprasooliga (40 mg üks kord ööpäevas) tõusis sakvinaviiri seerumi tase (80...100%). Omeprasooli annusel 20 mg ööpäevas puudus toime darunaviiri (koos ritonaviiriga) ja amprenaviiri (koos ritonaviiriga) ekspositsioonile. Esomeprasooli ravi annuses 20 mg ööpäevas ei omanud mõju amprenaviiri (manustatuna koos ritonaviiriga ja ilma) ekspositsioonile. Omeprasooli annusel 40 mg üks kord ööpäevas puudus toime lopinaviiri (koos ritonaviiriga) ekspositsioonile. Metotreksaat Mõnel patsiendil on PPI-ga koosmanustamisel teatatud metotreksaadisisalduse suurenemisest. Suure annuse metotreksaadi manustamisel tuleb kaaluda esomeprasooli ravi ajutist katkestamist. Takroliimus Samaaegsel esomeprasooli kasutamisel on teatatud takroliimuse sisalduse suurenemisest seerumis. Hoolikalt tuleb jälgida takroliimuse sisaldust seerumist, samuti neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens) ja vajadusel takroliimuse annust kohandada. pH-sõltuva imendumisega ravimid Maohappe pärssimine esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitorite ravi ajal võib vähendada või suurendada teiste mao pH tasemest sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Sarnaselt teiste happesekretsiooni pärssivate ravimitega võib esomeprasooli samaaegsel manustamisel väheneda ravimite nagu ketokonasool, itrakonasool ja erlotiniib imendumine ning suureneda digoksiini imendumine. Omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiini samaaegne kasutamine tervetel patsientidel suurendas digoksiini biosaadavust 10% võrra (kuni 30% kahel inimesel kümnest). Harva on teatatud digoksiini toksilisest toimest. Siiski tuleb olla ettevaatlik esomeprasooli suurte annuste manustamisel eakatele patsientidele. Digoksiini ravi jälgimist tuleb tugevdada.
CYP2C19 vahendusel metaboliseeritavad ravimpreparaadid Esomeprasool inhibeerib iseoensüümi CYP2C19, mis on olulisim esomeprasooli metaboliseeriv ensüüm. Seega esomeprasooli kombineerimisel teiste CYP2C19 kaudu metaboliseeritavate ravimitega, nagu varfariin diasepaam, tsitalopraam, imipramiin, klomipramiin, fenütoiin , , jt, võib viimaste
plasmakontsentratsioon suureneda ning annuseid tuleb vähendada. Seda tuleb arvestada eelkõige siis, kui esomeprasool määratakse vajadusepõhiseks raviks.
Diasepaam 30 mg esomeprasooli samaaegsel manustamisel vähenes CYP2C19 substraadi diasepaami kliirens 45%.
Fenütoiin 40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine põhjustas epilepsiaga patsientidel fenütoiini miinimumkontsentratsiooni 13% suurenemise. Esomeprasooliga ravi alustamisel või lõpetamisel soovitatakse fenütoiini plasmakontsentratsioone jälgida.
Vorikonasool Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraat) C ja AUC näitajaid vastavalt 15% ning 41% võrra. Tsilostasool Omeprasool ja esomeprasool on CYP2C19 inhibiitorid. Ristuvas uuringus tervetele vabatahtlikele annuses 40 mg manustatud omeprasool suurendas tsilostasooli C -i 18% ja AUC 26% ning ühel tema aktiivsel metaboliidil vastavalt 29% ja 69%. Tsisapriid Tervetel vabatahtlikel põhjustas samaaegne 40 mg esomeprasooli manustamine tsisapriidi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) 32% suurenemise ja eliminatsiooni poolväärtusaja (t ) 31% pikenemise, kuid ei põhjustanud tsisapriidi maksimaalse 1/2 plasmakontsentratsiooni olulist suurenemist. Ainult tsisapriidi manustamisel täheldati vähesel määral QTc-intervalli pikenemist, kuid tsisapriidi ja esomeprasooli kombinatsiooni puhul täiendavat pikenemist ei täheldatud. Varfariin Kliinilises uuringus, kus manustati 40 mg esomeprasooli samaaegselt varfariiniga, täheldati, et koagulatsiooniajad jäid lubatud vahemikku. Siiski on esomeprasooli kasutamisel samaaegselt varfariiniga turuletulekujärgselt üksikjuhtudel täheldatud kliiniliselt olulist INR-väärtuste tõusu. Soovitatav on varfariini või teiste kumariini derivaatidega samaaegselt esomeprasooliga ravi alustamisel ning lõpetamisel jälgida vastavaid näitajaid.
Klopidogreel Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringutes on ilmnenud farmakokineetiline/farmakodünaamiline koostoime klopidogreeli (300 mg algannus/75 mg ööpäevane säilitusannus) ja esomeprasooli (40 mg suukaudselt üks kord ööpäevas) vahel, mille tulemusel langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon keskmiselt 40% võrra; sellest tulenevalt vähenes (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalne pärssimine keskmiselt 14% võrra. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, milles manustati klopidogreeli koos fikseeritud annuses esomeprasooli (20 mg) ja atsetüülsalitsüülhappega (81 mg), langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon peaaegu 40% võrreldes ainult klopidogreeli saava rühmaga. Siiski oli (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalse pärssimise tase võrdne klopidogreeli ja klopidogreel+kombinatsiooni (esomeprasool ja atsetüülsalitsüülhape) rühmades. Vaatlus- ja kliinilistest uuringutest on saadud vastukäivaid andmeid selle farmakokineetilise/ farmakodünaamilise koostoime tähendusest olulisematele südame-veresoonkonna tüsistustele. Ennetava abinõuna tuleb vältida esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist.
Uuritud ravimpreparaadid, millel puuduvad kliiniliselt olulised koostoimed Amoksitsilliin ja kinidiin Esomeprasoolil ei ole täheldatud kliiniliselt olulist mõju amoksitsilliini ega kinidiini farmakokineetikale.
Naprokseen või rofekoksiib Esomeprasooli samaaegsel manustamisel kas naprokseeni või rofekoksiibiga ei leitud lühiajalistes uuringutes ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet.
Teiste ravimite toime esomeprasooli farmakokineetikale
CYP2C19 ja/või CYP3A4 inhibeerivad ravimid Esomeprasool metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel. Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel kahekordistus esomeprasooli ekspositsioon (AUC). Esomeprasooli ja CYP2C19/CYP3A4 kombineeritud inhibiitori samaaegsel manustamisel võib suurendada esomeprasooli ekspositsiooni enam kui kaks korda. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas esomeprasooli AUC 280% võrra. Kummalgi juhul ei ole esomeprasooli annuse kohandamine regulaarselt vajalik. Annuse kohandamist tuleb siiski kaaluda, kui patsiendil on raske maksakahjustus ning kui on näidustatud pikaajaline ravi. CYP2C19 ja/või CYP3A4 indutseerivad ravimid CYP2C19 või CYP3A4 või mõlemate ensüümide teadaolevad indutseerijad (nt rifampitsiin ja liht- naistepuna) võivad esomeprasooli ainevahetust kiirendades langetada esomeprasooli sisaldust seerumis.
Lapsed Koostoimete uuringud on tehtud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Esomeprazole Sandoze kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Paljusid rasedaid hõlmanud epidemioloogilised uuringud ratseemilise segu, omeprasooliga, ei viita lootele väärarenguid tekitavale või toksilisele toimele. Esomeprasooli loomkatsetes ei ole tuvastatud otsest või kaudset kahjulikku toimet embrüonaalsele/loote arengule. Ratseemilise seguga teostatud loomkatsed ei viita otsestele ega kaudsetele rasedusele, sünnitusele või sünnijärgsele arengule avaldatavatele kahjulikele toimetele. Ravimi määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik.
Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300…1000 raseda andmed) näitab, et esomeprasool ei põhjusta vääharvnguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Imetamine Ei ole teada, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Andmed esomeprasooli toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Esomeprasooli ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.
Fertiilsus Loomkatsetes omeprasooli suukaudse ratseemilise seguga ei näita toimet fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Esomeprasool mõjutab kergelt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. On teatatud kõrvaltoimetest nagu pearinglus (aeg-ajalt) ja hägune nägemine (harv) (vt lõik 4.8). Kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid kasutada.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes (samuti turuletulekujärgselt) on kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus ja iiveldus. Lisaks on ohutusprofiil erinevatel ravimvormidel, näidustustel, vanuse- ja patsiendirühmadel sarnane. Annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina Esomeprasooli kliiniliste uuringute programmis ja turuletulekujärgselt on täheldatud või kahtlustatud järgmisi kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt organsüsteemide klassidele ja esinemissageduste alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Leukopeenia, trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi häired Harv Ülitundlikkusreaktsioonid, nt palavik, Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Perifeersed tursed
Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu
Silma kahjustused Harv Hägune nägemine Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Respiratoorsed, rindkere ja Harv Bronhospasm mediastiinumi häired
Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Dermatiit, sügelus, lööve, urtikaaria kahjustused Harv Alopeetsia, fotosensitiivsus
Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Puusaluu-, randmeluu- ja lülisambamurrud kahjustused (vt lõik 4.4)
Neerude ja kuseteede häired Väga harv Interstitsiaalne nefriit; mõnel patsiendil on
Reproduktiivse süsteemi ja Väga harv Günekomastia rinnanäärme häired
Üldised häired ja Harv Halb enesetunne, suurenenud higistamine manustamiskoha reaktsioonid
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Tahtliku üleannustamise kohta on praegu kogemusi väga vähe. 280 mg annuse manustamise järgselt on kirjeldatud seedetrakti sümptomeid ja nõrkust. Ühekordseid 80 mg esomeprasooli annuseid on talutud sümptomiteta. Spetsiifilist antidooti ei teata. Esomeprasool seostub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole seetõttu dialüüsitav. Ravi peab olema sümptomaatiline ning tuleb kasutada üldtoetavaid meetmeid.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid ATC-kood: A02BC05
Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer, mis vähendab maohappe sekretsiooni spetsiifilise suunatud toimemehhanismiga. See on parietaalraku prootonpumba spetsiifiline inhibiitor. Nii omeprasooli R- kui ka S-isomeeri farmakodünaamiline aktiivsus on sarnane.
Toimemehhanism Esomeprasool on nõrk alus ning see kontsentreeritakse ja konverteeritakse aktiivseks vormiks parietaalraku sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus ta inhibeerib ensüümi H+K+-ATPaasi (prootonpump) ning inhibeerib nii basaalset kui stimuleeritud happesekretsiooni.
Farmakodünaamilised toimed Pärast 20 mg ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist algab toime ühe tunni jooksul. 20 mg esomeprasooli korduval manustamisel üks kord ööpäevas viie päeva jooksul väheneb pärast pentagastriiniga stimuleerimist maksimaalne happesekretsioon 90% võrra, mõõdetuna viiendal päeval 6...7 tundi pärast annustamist.
Pärast 20 mg ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist 5 päeva jooksul püsis mao pH üle 4 keskmiselt 13 ja 17 tundi, vastavalt üle 24 tunni sümptomaatilistel gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel. Osakaal patsientidest, kellel maosisene pH püsis üle 4 vähemalt 8, 12 või 16 tundi, oli 20 mg esomeprasooliga vastavalt 76%, 54% ja 24%. Vastavad osakaalud olid 40 mg esomeprasooliga 97%, 92% ja 56%.
Kasutades AUC-d plasmakontsentratsiooni surrogaatparameetrina, on näidatud seost happesekretsiooni pärssimise ja ekspositsiooni vahel.
Refluksösofagiidi paranemine toimub 40 mg esomeprasooliga ligikaudu 78%-l patsientidest nelja nädala ja 93%-l kaheksa nädala järel.
Ühenädalane ravi 20 mg esomeprasooliga kaks korda ööpäevas koos sobivate antibiootikumidega tagab H. pylori eradikatsiooni ligikaudu 90%-l patsientidest. Pärast ühenädalast eradikatsioonravi ei ole vaja jätkata monoteraapiat antisekretoorsete toimeainetega haavandi tõhusaks paranemiseks ning sümptomite leevendamiseks tüsistumata kaksteistsõrmiksoole haavandite korral.
Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus osalenud patsiendid, kellel esines endoskoopiliselt kinnitatud peptilise haavandi verejooks, mida iseloomustati kui Forrest Ia, Ib, IIa või IIb (vastavalt 9%, 43%, 38% ja 10%), randomiseeriti saama esomeprasooli infusioonilahust (n = 375) või platseebot (n = 389). Endoskoopilise hemostaasi järgselt said patsiendid kas 80 mg esomeprasooli intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, mille järgselt püsiinfusioonina 8 mg esomeprasooli tunnis, või platseebot 72 tunni vältel. Pärast algset 72-tunnist perioodi said kõik patsiendid happesupressiooniks uuringu avatud osas 40 mg suukaudset esomeprasooli 27 päeva jooksul. Verejooksu retsidiivi esinemissagedus oli 3 päeva jooksul esomeprasooliga ravitud rühmas 5,9%, võrreldes 10,3%-ga platseebo rühmas. 30-ndaks ravijärgseks päevaks oli verejooksu retsidiivi esinemissagedus esomeprasooliga ravitud rühmas 7,7%, võrreldes 13,6% platseeboga.
Ravi ajal antisekretoorsete ravimitega suureneb seerumis gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA sisaldus suureneb maohappesuse vähenemise tagajärjel. CgA sisalduse suurenemine võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et ravi prootonpumba inhibiitoritega tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA sisalduse mõõtmist. See võimaldab PPI-ravi järel suurenenud CgA sisaldusel langeda referentsvahemikku.
Nii esomeprasooli pikaajaliselt saavatel lastel kui täiskasvanutel on täheldatud ECL-rakkude hulga suurenemist, mis võib olla seotud seerumi gastriinitaseme suurenemisega. Sellel leiul ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Antisekretoorsete preparaatide pikaaegsel kasutamisel on teatatud maonäärmete tsüstide mõnevõrra suurenenud esinemissagedusest. Need muutused on happesekretsiooni väljendunud inhibitsiooni füsioloogiline tagajärg, on healoomulised ning näivad olevat pöörduvad.
Maohappesuse vähenemine mis tahes põhjusel, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite tõttu, suurendab normaalselt soolestikus esinevate bakterite arvukust maos. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, nagu Salmonella ja Campylobacter, ning hospitaliseeritud patsientidel tõenäoliselt ka Clostridium difficile infektsiooni tekkeriski.
Kliiniline efektiivsus Kahes uuringus, milles aktiivne võrdlusravim oli ranitidiin, näitas esomeprasool paremat toimet MSPVA-sid, sealhulgas COX-2-selektiivseid MSPVA-sid, kasutanud patsientide maohaavandite paranemisel.
Kahes uuringus, kus võrdluseks kasutati platseebot, näitas esomeprasool paremat toimet mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamisel MSPVA-sid, sealhulgas COX-2-selektiivseid MSPVA-sid, kasutanud patsientidel (vanuses > 60 ja/või eelneva haavandiga).
Lapsed Uuringus, kus osalesid pikaajalist PPI-ravi saavad gastroösofageaalse reflukshaigusega lapsed (< 1...17-aastased), tekkis 61% lastel vähesel määral teadaolevalt kliinilise tähtsuseta ECL-rakkude hüperplaasia ilma atroofilise gastriidi või kartsinoidi tekketa.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Esomeprasool on happetundlik ning seda manustatakse suukaudselt maohappekindla kattega graanulitena. In vivo konversioon R-isomeeriks on ebaoluline. Esomeprasooli imendumine on kiire, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib ligikaudu 1...2 tundi pärast annustamist. 40 mg üksikannuse absoluutne biosaadavus on 64%, suurenedes 89%-ni korduval üks kord ööpäevas manustamisel. 20 mg esomeprasooli korral on vastavad väärtused 50% ja 68%. Toidu tarbimine aeglustab ja vähendab esomeprasooli imendumist, ehkki sellel puudub oluline mõju toimele, mida esomeprasool mao happesusele avaldab.
Jaotumine Näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil on tervetel uuritavatel ligikaudu 0,22 l/kg kehakaalu kohta. Esomeprasool seondub 97% ulatuses plasmavalkudega.
Biotransformatsioon Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja desmetüülmetaboliitide moodustumise eest. Ülejäänu sõltub teisest spetsiifilisest isovormist, CYP3A4-st, mis vastutab esomeprasoolsulfooni, peamise plasmametaboliidi moodustumise eest.
Eritumine Alltoodud parameetrid peegeldavad peamiselt farmakokineetikat funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel, kiiretel metaboliseerijatel.
Plasma kogukliirens on ligikaudu 17 l/h pärast ühekordset annust ja ligikaudu 9 l/h pärast korduvat manustamist. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on pärast korduvat üks kord ööpäevas manustamist ligikaudu 1,3 tundi. Üks kord ööpäevas manustamisel eemaldatakse esomeprasool plasmast annuste vahel täielikult ning puudub kalduvus kuhjuda.
Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub toime maohappe sekretsioonile. Peaaegu 80% esomeprasooli suukaudsest annusest eritatakse metaboliitidena uriiniga, ülejäänu roojaga. Uriinis leidub toimeainet muutumatul kujul vähem kui 1%. Lineaarsus/mittelineaarsus Esomeprasooli farmakokineetikat on uuritud annustes kuni 40 mg kaks korda ööpäevas. Korduval esomeprasooli manustamisel plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala suurenes. Suurenemine sõltub annusest ja korduvate annuste manustamisel suureneb AUC annustega võrreldes proportsionaalselt rohkem. See ajast ja annusest sõltuvus tuleneb esmase maksapassaaži käigus toimuva ainevahetuse ning süsteemse kliirensi vähenemisest, mille arvatav põhjus on CYP2C19 ensüümi pärssimine esomeprasooli ja/või selle sulfoonmetaboliidi vahendusel.
Patsientide erirühmad
Aeglased metaboliseerijad Ligikaudu 2,9 ±1,5% populatsioonist ei ole funktsionaalset CYP2C19 ensüümi ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Neil isikutel metaboliseeritakse esomeprasooli tõenäoliselt peamiselt CYP3A4 vahendusel katalüüsides. Pärast 40 mg esomeprasooli korduvat manustamist üks kord ööpäevas oli aeglastel metaboliseerijatel keskmine plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala ligikaudu 100% suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiired metaboliseerijad).
Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon suurenes ligikaudu 60%. Need leiud ei mõjuta esomeprasooli annustamist.
Sugu Pärast 40 mg esomeprasooli ühekordset annust oli plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala naistel ligikaudu 30% suurem kui meestel. Korduval üks kord ööpäevas manustamisel soolist erinevust ei täheldatud. Need leiud ei mõjuta esomeprasooli annustamist.
Maksakahjustus Esomeprasooli metabolism võib kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel olla kahjustatud. Maksafunktsiooni raske häire korral väheneb metabolismi kiirus, millest tingituna esomeprasooli plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kahekordistub. Seetõttu ei tohi raske maksa funktsioonihäire korral ületada maksimaalset annust 20 mg. Esomeprasool ega tema peamised metaboliidid ei näita üks kord ööpäevas annustamisel kalduvust kuhjuda.
Neerukahjustus Neerufunktsiooni vähenemisega patsientidel ei ole uuringuid teostatud. Kuna neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritamise, aga mitte lähteaine eliminatsiooni eest, ei eeldata, et neerufunktsiooni häirega patsientidel esomeprasooli metabolism muutuks.
Eakad Esomeprasooli metabolism eakatel (71…80-aastastel) ei ole märkimisväärselt muutunud.
Lapsed 12...18-aastased noorukid: 20 mg ja 40 mg esomeprasooli korduval annustamisel oli 12...18-aastastel koguekspositsioon (AUC) ja plasmakontsentratsiooni maksimumi saavutamiseks kulunud aeg (t ) mõlema esomeprasooli annuse korral sarnane täiskasvanute omaga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kliinilistes uuringutes mittetäheldatud kõrvaltoimed, mis ilmnesid loomkatsetes plasmakontsentratsioonide juures, mis olid sarnased kliinilistele plasmakontsentratsioonidele ja mis võivad omada kliinilist tähendust, olid järgmised: ratseemilise seguga läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes rottidel on näidatud ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoidide teket maos. Sellised toimed maole on rottidel püsiva väljendunud hüpergastrineemia tagajärg, mis on sekundaarne maohappe tootmise vähenemisele ja mida täheldatakse pärast rottide pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni pärssijatega.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu: suhkrusfäärid (sahharoos ja maisitärklis), metüültsellulloos, talk, titaandioksiid (E171), glütseroolmonostrearaat, polüsorbaat 80, naatriumlaurüülsulfaat, metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer, trietüültsitraat.
Kapsli kest: karrageen, kaaliumkloriid, punane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), hüpromelloos, trükitint (koostisosad šellak, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172)).
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Blister: 36 kuud Purk: 24 kuud. Pärast purgi esmast avamist: 200 päeva.
6.4 Säilitamise eritingimused
Blister: Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Purk: Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, purk tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Esomeprazole Sandoz 20 mg on saadaval alumiinium/alumiinium blistrites: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 (2x45), 98 (2x49) ja 100 (2x50) kapslit. Valge läbipaistmatu polüetüleenist (PE) purk, mis sisaldab kuivatusaine (ränigeeli) pakikest ja mille on polüetüleenist (PE) kork võltsimiskindla rõngassulguriga: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 ja 500 kapslit.
Esomeprazole Sandoz 40 mg on saadaval alumiinium/alumiinium blistrites: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 (2x45) ja 100 (2x50) kapslit. Valge läbipaistmatu polüetüleenist (PE) purk, mis sisaldab kuivatusaine (ränigeeli) pakikest ja millel on polüetüleenist (PE) kork võltsimiskindla rõngassulguriga: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 ja 500 kapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
Manustamine maosondi kaudu
1. Valage kapsli sisu 25 ml või 50 ml vette. (Mõne sondi jaoks on vajalik dispersioon 50 ml-s vees, vältimaks sondi ummistumist graanulitega). Segage. 2. Tõmmake suspensioon süstlasse ja lisage 5 ml õhku. 3. Loksutage süstalt kohe umbes 2 minuti vältel, et graanulid suspensioonis ühtlaselt jaotada. 4. Hoidke süstalt, ots ülespoole, kontrollimaks, et ots ei ole ummistunud. 5. Kinnitage süstal sondi külge, säilitades ülaltoodud asendi. 6. Loksutage süstalt ja asetage ta kohale, ots suunaga allapoole. Süstige 5...10 ml kohe sondi. Pöörake süstal pärast süstimist teistpidi ja loksutage (süstalt tuleb hoida, ots suunaga ülespoole, et vältida otsa ummistumist). 7. Pöörake süstla otsa allapoole ja süstige kohe veel 5...10 ml sondi. Korrake protseduuri kuni süstla tühjenemiseni.
8. Täitke süstal 25 ml vee ja 5 ml õhuga ning korrake vajadusel punktis 6 kirjeldatut, et uhta välja kogu süstlasse jäänud sade. Mõne sondi jaoks on vaja 50 ml vett.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d Verovskova 57 Sl-1000 Ljubljana Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBRID
20 mg: 1193925 40 mg: 1193825
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.2025
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
September 2025