RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 400 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Epclusa 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Epclusa 400 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri ja 100 mg velpatasviiri.

Epclusa 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sofosbuviiri ja 50 mg velpatasviiri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Epclusa 400 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa rombikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 20 mm x 10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „7916”.

Epclusa 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 14 mm x 7 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „S/V”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epclusa on näidustatud kroonilise C-hepatiidi viiruse infektsiooni raviks 3-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Epclusa’ga ravi peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi viiruse (HCV, chronic hepatitis C virus) infektsiooniga patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Epclusa soovitatav annus täiskasvanutel on üks 400 mg/100 mg tablett üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Epclusa soovitatav annus 3-aastastele ja vanematele lastele põhineb kehakaalul, nagu on esitatud tabelis 3.

Epclusa graanulitena on raviks kroonilise HCV-infektsiooniga 3-aastastele ja vanematele lastele, kellel on raskusi õhukese polümeerikattega tablettide neelamisega. Kui patsient kaalub < 17 kg, vt Epclusa 200 mg/50 mg või 150 mg/37,5 mg graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tabel 1. Soovitatav ravi ja kestus täiskasvanutel olenemata HCV genotüübist Täiskasvanud patsientide populatsioona Ravi ja kestus Maksatsirroosita patsiendid ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid 3. genotüübiga nakatunud kompenseeritud maksatsirroosiga Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid a. Hõlmab kaasneva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga patsiente ja ägenemistega kulgeva HCV infektsiooniga maksasiirdamisjärgseid patsiente (vt lõik 4.4). Kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui ribaviriini manustatakse kaheks annuseks jagatuna koos toiduga, on täiskasvanutele soovitatav alljärgnev annustamine:

Tabel 2. Ribaviriini annustamise juhised manustamisel koos Epclusa’ga dekompenseeritud maksatsirroosiga täiskasvanutele

Täiskasvanud patsient Ribaviriini annus Childi-Pugh’-Turcotte’i (CPT) klass B 1000 mg ööpäevas patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg maksatsirroosiga, enne siirdamist patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg CPT klass C maksatsirroosiga, enne Algannus on 600 mg, mida võib hea taluvuse korral tiitrida siirdamist maksimaalselt kuni 1000/1200 mg (1000 mg patsientidel, kelle CPT klass B või C, pärast siirdamist ≥ 75 kg). Kui patsient ei talu algannust hästi, tuleb annust vähendada Kui ribaviriini kasutatakse 3. genotüübiga nakatunud kompenseeritud maksatsirroosiga täiskasvanud patsientidel (siirdamiseelselt või -järgselt), on ribaviriini soovitatav annus 1000/1200 mg (1000 mg täiskasvanud patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg täiskasvanud patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg).

Ribaviriini annuste arvutamise kohta lugege ribaviriini sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 3. Soovitatav ravi ja kestus lastel vanuses 3 aastat kuni < 18 aastat olenemata HCV genotüübist Epclusa tablettide kasutamisel*

Kehakaal (kg) Epclusa tablettide annus Sofosbuviiri/velpatasviiri Soovitatav raviskeem ≥ 30 üks 400 mg/100 mg tablett 400 mg/100 mg ööpäevas üks kord ööpäevas kaks 200 mg/50 mg tabletti üks kord ööpäevas 17 kuni < 30 üks 200 mg/50 mg tablett 200 mg/50 mg ööpäevas üks kord ööpäevas * Epclusa graanulitena on raviks kroonilise HCV-infektsiooniga 3-aastastele ja vanematele lastele. Kui patsient kaalub < 17 kg, vt Epclusa 200 mg/50 mg või 150 mg/37,5 mg graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet. Patsientidele tuleb selgitada, et kui tableti võtmisest on möödunud kuni 3 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe Epclusa tableti. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast annustamist, ei ole Epclusa lisaannuse võtmine vajalik (vt lõik 5.1).

Kui Epclusa annus jääb vahele ja tavalisest võtmise ajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb vahele jätta ning võtta järgmine Epclusa annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset Epclusa annust ei tohi võtta. Täiskasvanud patsientidel, kes varasemale ravile NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga ei ole allunud, võib kaaluda 24-nädalast ravi Epclusa + ribaviriiniga (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Epclusa annust kohandada.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Epclusa’t kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass A, B või C) patsientide jaoks ei ole vaja Epclusa annust kohandada (vt lõik 5.2). Epclusa ohutust ja efektiivsust on hinnatud CPT klass B maksatsirroosiga patsientidel, kuid mitte CPT klass C maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Epclusa ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente peab juhendama, et tablett/tabletid tuleb tervelt alla neelata koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kibeda maitse tõttu on soovitatav õhukese polümeerikattega tablette mitte närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp ja/või tsütokroom P450 (CYP) indutseerivat toimet (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epclusa’t ei tohi manustada samaaegselt teiste sofosbuviiri sisaldavate ravimitega.

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga on esinenud eluohtlikke raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist.

Amiodarooni võivad kasutada ainult need Epclusa’t kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud. Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida ka patsientidel, kes on katkestanud amiodaroonravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad Epclusa’ga ravi.

Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viiruse) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ravimitega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Patsiendid, kelle varasem ravi NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on ebaõnnestunud

Ei ole kliinilisi andmeid, mis toetaksid väidet, et sofosbuviir/velpatasviir on efektiivne selliste patsientide raviks, kelle varasem ravi mõnda teist NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on ebaõnnestunud. Siiski võib lähtuvalt asjaolust, et patsientidel, kelle puhul on ravi teisi NS5A inhibiitoreid hõlmavate raviskeemidega ebaõnnestunud, täheldatakse tüüpiliselt NS5A-resistentsusega seotud variante (resistance associated variants, RAV), lähtuvalt velpatasviiri in vitro farmakoloogilistest omadustest ja lähtuvalt ASTRAL-uuringutesse kaasatud ravieelsete NS5A RAV- idega varem NS5A inhibiitoritega ravi mittesaanud patsientide sofosbuviir-/velpatasviirravi tulemustest, kaaluda 24-nädalast ravi Epclusa + RBV-ga selliste patsientide raviks, kelle varasem ravi mõnda teist NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on küll ebaõnnestunud, aga kelle haiguse kliinilise progresseerumise oht on suur ja kelle raviks ei ole alternatiive.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Epclusa’t kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Epclusa kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest teavet patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 5.2). Kasutamine mõõduka tugevusega P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega ja/või mõõduka tugevusega CYP indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp ja/või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt efavirens, modafiniil, okskarbasepiin või rifapentiin), võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Epclusa ravitoime vähenemiseni. Epclusa koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos mõnede HIV retroviirusvastaste raviskeemidega

On ilmnenud, et Epclusa tõstab tenofoviiri ekspositsiooni, eriti kasutamisel koos tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust kasutamisel koos Epclusa ja

farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole tõestatud. Epclusa manustamisel koos fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava kombineeritud tabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviiri või darunaviiriga), tuleb arvestada võimalikku ohu ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad Epclusa’t samaaegselt elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerufunktsiooni jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse kontroll, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga.

CPT klass C maksatsirroos

CPT klass C maksatsirroosiga patsientidel ei ole Epclusa ohutust ja efektiivsust hinnatud (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kellele on maks siirdatud

Epclusa ohutust ja efektiivsust maksasiirdamise järgsete patsientide HCV infektsiooni raviks ei ole hinnatud. Lisaks annustamissoovitustele (vt lõik 4.2) tuleb ravis Epclusa’ga lähtuda konkreetse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Epclusa sisaldab velpatasviiri ja sofosbuviiri, võivad kõik nimetatud toimeainete puhul täheldatud koostoimed esineda ka Epclusa kasutamisel. Epclusa võime mõjutada teiste ravimite toimet

Velpatasviir on ravimi transporteri P-gp, rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3 inhibiitor. Epclusa koosmanustamine nende transporterite substraatideks olevate ravimitega võib suurendada nende ravimite ekspositsiooni. Tabelist 4 leiate näited koostoimetest P-gp (digoksiini), BCRP (rosuvastatiini) ja OATP (pravastatiini) tundlike substraatidega.

Teiste ravimite võime mõjutada Epclusa toimet

Sofosbuviir ja velpatasviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid. Ühtlasi on velpatasviir ravimi transporteri OATP1B substraat. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt. Tugevat P-gp indutseerivat toimet ja/või tugevat CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 indutseerivat toimet omavad ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna) võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib sofosbuviiri/velpatasviiri ravitoime vähenemiseni.

Selliste ravimite kasutamine koos Epclusa’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt efavirens, modafiniil, okskarbasepiin või rifapentiin), võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Epclusa ravitoime vähenemiseni. Epclusa koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Koosmanustamine P-gp inhibeerivate või BCRP inhibeerivate ravimitega võib sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. OATP, CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad velpatasviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. P-gp, BCRP, OATP või CYP450 inhibiitorite poolt vahendatavaid kliiniliselt olulisi koostoimeid Epclusa’ga ei oodata; Epclusa koosmanustamine P-gp, BCRP, OATP ja CYP inhibiitoritega on lubatav. K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

Kuna ravi ajal Epclusa’ga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

DAA-ravi mõju maksas metaboliseeruvatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsed ravimid nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV kliirensiga.

Epclusa ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 4 on toodud teadaolevate või potentsiaalselt kliiniliselt oluliste koostoimete loend (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste [GLSM] 90% usaldusvahemik [CI] oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud koostoime piiride või nende raames „↔”). Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas sofosbuviiri/velpatasviiri või velpatasviiri ja sofosbuviiri kui eraldiseisvate ravimitega teostatud uuringutele või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 4. Epclusa ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta MAO HAPPELISUST VÄHENDAVAD RAVIMID Antatsiidid Nt alumiinium- või Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa’t ja antatsiide on magneesiumhüdroksiid; Eeldatav. soovitatav manustada kaltsiumkarbonaat ↔ Sofosbuviir 4-tunnise vahega. (Mao pH tõus)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta H -retseptori antagonistid Famotidiin Sofosbuviir ↔ ↔ H-retseptori antagoniste (40 mg ühekordne annus)/ võib manustada üheaegselt sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg koos Epclusa’ga või ühekordne annus)c Velpatasviir ↓ ↓ erinevatel aegadel Famotidiin manustatud samaaegselt (0,70; (0,71; annuseid, mis on koos Epclusa’gad 0,91) 0,91) võrreldavad 40 mg Tsimetidiine ööpäevas. Nisatidiine Ranitidiine (Mao pH tõus) Famotidiin Sofosbuviir ↓ ↓ (40 mg ühekordne 0,77 0,80 annus)/sofosbuviir/velpatasviir (0,68; (0,73; (400/100 mg ühekordne annus)c 0,87) 0,88) Famotidiin manustatud 12 tundi enne Epclusa’td (Mao pH tõus) Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool Sofosbuviir ↓ ↓ Manustamine koos (20 mg üks kord ööpäevas)/ 0,66 0,71 prootonpumba sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg (0,55; (0,60; inhibiitoritega ei ole ühekordne annus tühja kõhuga)c 0,78) 0,83) soovitatav. Juhul kui nende Omeprasool manustatud samaaegselt 0,63 0,64 peetakse vajalikuks, koos Epclusa’gad (0,50; (0,52; manustatakse Epclusa’t Lansoprasoole prootonpumba Rabeprasoole inhibiitoreid, mille Pantoprasoole maksimaalne annus on Esomeprasoole võrreldav 20 mg (Mao pH tõus)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Omeprasool Sofosbuviir ↓ ↔ (20 mg kord ööpäevas)/ 0,79 sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg (0,68; ühekordne annus täis kõhuga)c 0,92) Omeprasool manustatud 4 tundi 0,67 0,74 pärast Epclusa’td (0,58; (0,63; (Mao pH tõus) ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni, velpatasviiri ja Amiodarooni Digoksiin Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa manustamine koos Digoksiin (0,25 mg ühekordne Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole Koosmanustamisel annus)f/velpatasviir (100 mg uuritud Epclusa’ga tuleb olla ühekordne annus) Eeldatav: ettevaatlik ning jälgida (P-gp inhibeerimine) Täheldatud: kontsentratsiooni. ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa koosmanustamisel (P-gp inhibeerimine) Koagulatsioonitest aitab K-vitamiini antagonistid Koostoimet ei ole uuritud. Kõigi K-vitamiini ANTIKONVULSANDID Fenütoiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on Fenobarbitaal Eeldatav: vastunäidustatud (P-gp ja CYP indutseerimine) ↓ Velpatasviir fenütoiiniga (vt lõik 4.3).

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Täheldatud: Okskarbasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa koosmanustamine (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Velpatasviir sofosbuviiri ja velpatasviiri SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa ega ketokonasooli Ketokonasool (200 mg kaks korda Mõju ketokonasooli ekspositsioonile ei ööpäevas)/velpatasviir (100 mg ole uuritud. ühekordne annus)d Eeldatav: (P-gp ja CYP-ide inhibeerimine) 1,3 1,7 Itrakonasoole 1,6) 2,2) Vorikonasoole Posakonasoole Isavukonasoole MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin (600 mg üks kord Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei Epclusa on ööpäevas)/sofosbuviir (400 mg ole uuritud. vastunäidustatud ühekordne annus)d rifampitsiiniga (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Täheldatud: Rifampitsiin (600 mg üks kord Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei ole ööpäevas)/velpatasviir (100 mg uuritud. ühekordne annus) (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) 0,29 0,18

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Täheldatud: Rifapentiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa koosmanustamine (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) kontsentratsiooni, tingides VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Tenofoviirdisoproksiilfumaraat On ilmnenud, et Epclusa tõstab tenofoviiri ekspositsiooni (P-gp Efavirens/emtritsitabiin/ Efavirens ↔ ↔ ↔ Epclusa koosmanustamine tenofoviirdisoproksiilfumaraat Sofosbuviir ↑ ↔ efavirensi/emtritsitabiini/ (600/200/300 mg üks kord ööpäevas)/ 1,4 tenofoviir- sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg (1,1; disoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas)c, d 1,7) vähendab eeldatavalt Emtritsitabiin/rilpiviriin/ Rilpiviriin ↔ ↔ ↔ Epclusa ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat Sofosbuviir ↔ ↔ emtritsitabiini/rilpiviriini/ (200/25/300 mg üks kord ööpäevas)/ Velpatasviir ↔ ↔ ↔ tenofoviir- sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg disoproksiilfumaraadi üks kord ööpäevas)c, d annuseid ei ole vaja

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: HIV PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil võimendatud Atasanaviir ↔ ↔ ↑ Epclusa, (ritonaviiri abil atasanaviir (300/100 mg üks kord 1,4 võimendatud) atasanaviiri ööpäevas) + emtritsitabiin/ (1,2; ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat 1,6) emtritsitabiini/tenofoviir- (200/300 mg üks kord Ritonaviir ↔ ↑ disoproksiilfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/ 1,3 annuseid ei ole vaja velpatasviir (400/100 mg üks kord (1,5; kohandada. ööpäevas)c, d 1,4) Ritonaviiri abil võimendatud Darunaviir ↔ ↔ ↔ Epclusa, (ritonaviiri abil darunaviir (800 mg/100 mg üks kord Ritonaviir ↔ ↔ ↔ võimendatud) darunaviiri ööpäevas) + emtritsitabiin/ Sofosbuviir ↓ ↓ ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat 0,62 0,72 emtritsitabiini/tenofoviir- (200/300 mg üks kord (0,54; (0,66; disoproksiilfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/ 0,71) 0,80) annuseid ei ole vaja velpatasviir (400/100 mg üks kord Velpatasviir ↓ ↔ ↔ kohandada. ööpäevas)c, d 0,76 Ritonaviiri abil võimendatud Lopinaviir ↔ ↔ ↔ Epclusa, (ritonaviiri abil lopinaviir (4 × 200 mg/50 mg üks Ritonaviir ↔ ↔ ↔ võimendatud) lopinaviiri kord ööpäevas) + emtritsitabiin/ Sofosbuviir ↓ ↓ ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat 0,59 0,7 emtritsitabiini/tenofoviir- (200/300 mg üks kord ööpäevas)/ (0,49; (0,6; disoproksiilfumaraadi sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg 0,71) 0,8) annuseid ei ole vaja üks kord ööpäevas)c, d Velpatasviir ↓ ↔ ↑ kohandada. VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviir (400 mg kaks korda Raltegraviir ↔ ↔ ↓ Epclusa, raltegraviiri ega ööpäevas)g + emtritsitabiin/ 0,79 emtritsitabiini/tenofoviir- tenofoviirdisoproksiilfumaraat (0,42; disoproksiilfumaraadi (200/300 mg üks kord 1,5) annuseid ei ole vaja ööpäevas)/sofosbuviir/ Sofosbuviir ↔ ↔ kohandada. velpatasviir (400/100 mg üks kord Velpatasviir ↔ ↔ ↔ ööpäevas)c, d

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Elvitegraviir/kobitsistaat/ Elvitegraviir ↔ ↔ ↔ Epclusa ega emtritsitabiin/ Kobitsistaat ↔ ↔ ↑ elvitegraviiri/kobitsistaadi/ tenofoviiralafenamiidfumaraat 2,0 emtritsitabiini/tenofoviir- (150/150/200 mg/10 mg üks kord (1,7; alafenamiidfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir 2,5) annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d Tenofoviiralaf ↔ ↔ kohandada. Elvitegraviir/kobitsistaat/ Elvitegraviir ↔ ↔ ↔ Epclusa ega emtritsitabiin/ Kobitsistaat ↔ ↔ ↑ elvitegraviiri/kobitsistaadi/ tenofoviirdisoproksiilfumaraat 1,7 emtritsitabiini/tenofoviir- (150/150/200 mg/300 mg üks kord (1,5; disoproksiilfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir 1,9) annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d Sofosbuviir ↔ ↔ kohandada. Dolutegraviir (50 mg üks kord Dolutegraviir ↔ ↔ ↔ Epclusa ega dolutegraviiri ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir ↔ ↔ annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d Velpatasviir ↔ ↔ ↔ kohandada. TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Velpatasviir HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin (40 mg ühekordne Täheldatud: ↑ ↑ Epclusa ega atorvastatiini annus) + sofosbuviir/velpatasviir Atorvastatiin 1,7 1,5 annuste kohandamine ei (400/100 mg üks kord ööpäevas)d (1,5; (1,5; ole vajalik. Rosuvastatiin Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa koosmanustamine Rosuvastatiin (10 mg ühekordne Täheldatud: seostatakse müopaatia, sh annus)/velpatasviir (100 mg üks kord Rosuvastatiin ↑ ↑ rabdomüolüüsi riski ööpäevas)d 2,6 2,7 suurenemisega. (OATP1B ja BCRP inhibeerimine) uuritud

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Pravastatiin Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa ega pravastatiini Pravastatiin (40 mg ühekordne Täheldatud: annus)/velpatasviir (100 mg üks kord Pravastatiin ↑ ↑ ööpäevas)d 1,3 1,4 (OATP1B inhibeerimine) Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole Muud statiinid Eeldatav: Koostoimeid teiste HMG– NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon R-metadoon ↔ ↔ ↔ Epclusa ega metadooni [Metadooni säilitusravi annuseid ei ole vaja (30...130 mg/ööpäevas)]/sofosbuviir S-metadoon ↔ ↔ ↔ kohandada. (400 mg üks kord ööpäevas)d Metadoon Koostoimeid on uuritud vaid IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Tsüklosporiin ↔ ↔ Samaaegse manustamise (600 mg ühekordne alguses ei ole Epclusa ega annus)/sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ↑ ↑ tsüklosporiini annuseid ühekordne annus)f 2,5 4,5 vaja kohandada. Hiljem Tsüklosporiin Tsüklosporiin ↔ ↓ tsüklosporiini annuse (600 mg ühekordne 0,88 kohandamine. annus)f/velpatasviir (100 mg (0,78; ühekordne annus)d 1,0)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Takroliimus Takroliimus ↓ ↑ Samaaegse manustamise (5 mg ühekordne annus)f/sofosbuviir 0,73 1,1 alguses ei ole Epclusa ega (400 mg ühekordne annus)d (0,59; (0,84; takroliimuse annuseid vaja Takroliimus Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool Norelgestro- ↔ ↔ ↔ Suukaudsete (norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/ miin rasestumisvastaste 0,25 mg/etünüülöstradiool Norgestreel ↔ ↑ ↑ vahendite annuseid ei ole 0,025 mg)/sofosbuviir (400 mg üks 1,2 1,2 vaja kohandada. kord ööpäevas)d (0,98; (1,0; Norgestimaat/etünüülöstradiool Norelgestro- ↔ ↔ ↔ (norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/ miin 0,25 mg/etünüülöstradiool 0,025 mg)/ Norgestreel ↔ ↔ ↔ velpatasviir (100 mg üks kord ööpäevas)d Etünüülöstra- ↑ ↔ ↓ a. Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00. b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel. c. Manustatud Epclusa’na. d. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%. e. Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad. f. Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%. g. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 50…200%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sofosbuviiri, velpatasviiri või Epclusa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Sofosbuviir Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimeste plasmakontsentratsioonidega soovitatavate kliiniliste annuste juures ei ole võimalik lõplikult hinnata (vt lõik 5.3). Velpatasviir Loomkatsed on näidanud võimalikku seost reproduktsioonitoksilisusega (vt lõik 5.3).

Ettevaatuse mõttes Epclusa kasutamist raseduse ajal ei soovitata.

Imetamine Ei ole teada, kas sofosbuviir, sofosbuviiri metaboliidid või velpatasviir erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud sofosbuviiri metaboliitide ja velpatasviiri eritumist piima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Epclusa’t kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Epclusa toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita sofosbuviiri ega velpatasviiri kahjulikku toimet fertiilsusele.

Kui ribaviriini manustatakse koos Epclusa’ga, siis lugege üksikasjalikke soovitusi raseduse, kontratseptsiooni ja imetamise kohta ribaviriini ravimi omaduse kokkuvõtetest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Epclusa ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Epclusa ohutusprofiil tehti kindlaks III faasi kliiniliste uuringute põhjal genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 HCV infektsiooniga patsientidel ja turuletulekujärgsetes tingimustes. Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud Epclusa’ga seotud kõrvaltoimeid. Turuletuleku järgsel perioodil, kui sofosbuviiri sisaldavaid tooteid on kasutatud koos amiodarooniga, on täheldatud bradükardiat ja südameblokaadi ning pärast ravi DAA-dega HCV/HBV-ga nakatunud patsientidel on täheldatud HBV reaktivatsiooni (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Epclusa kõrvaltoimete hinnangud tuginevad kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud ohutusandmetel. Kõik kõrvaltoimed on toodud tabelis 5. Alljärgnevad kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000). Tabel 5. Tuvastatud kõrvaltoimed Epclusa korral

Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoime

Seedetrakti häired Väga sage oksendaminea Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööveb Aeg-ajalt angioödeemb a. Kõrvaltoimet täheldati lastel vanuses 3 kuni < 6 aastat. b. Kõrvaltoimed tuvastati sofosbuviiri/velpatasviiri sisaldavate ravimpreparaatide turuletulekujärgse järelevalve käigus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooni ja/või teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega on esinenud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom. Lapsed

Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas Epclusa kliinilistes uuringutes täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega. Lastel vanuses 3 kuni < 6 aastat täheldati Epclusa väga sagedase kõrvaltoimena oksendamist. Epclusa ohutuse hindamine 3-aastastel ja vanematel lastel põhineb II faasi avatud kliinilise uuringu andmetel (uuring 1143), millesse kaasatud 216 patsienti raviti sofosbuviiri/velpatasviiriga 12 nädalat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sofosbuviiri ja velpatasviiri suurimad dokumenteeritud annused olid vastavalt 1200 mg ühekordne annus ja 500 mg ühekordne annus. Neis tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid. Suuremate annuste/ekspositsioonide toimed on teadmata.

Epclusa üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Epclusa üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%. Hemodialüüsist ei ole velpatasviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna velpatasviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; otsese toimega viirusvastased ained, ATC kood: J05AP55 Toimemehhanism

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Velpatasviir on HCV inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, millel on oluline roll nii RNA replikatsioonis kui HCV virioonide moodustamises. In vitro resistentsusselektsiooni ja ristresistentsuse uuringud viitavad sellele, et velpatasviiri toimemehhanismiks on NS5A vastane toime.

Viirusvastane toime

Sofosbuviiri ja velpatasviiri 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) määrad võrreldes laboratoorsetest tüvedest pärinevate NS5B ja NS5A järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on

esitatud tabelis 6. Sofosbuviiri ja velpatasviiri EC määrad võrreldes kliiniliste isolaatidega on esitatud tabelis 7. Tabel 6. Sofosbuviiri ja velpatasviiri aktiivsus võrreldes laboratoorsete täispikkade või kimäärsete replikonidega Replikoni genotüüp Sofosbuviiri EC50, nMa Velpatasviiri EC50, nMa 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005...0,016c 2b 15b 0,002...0,006c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d NA 0,004 5a 15b 0,021...0,054d 6a 14b 0,006…0,009 6e NA 0,130d NA = ei ole saadaval a. Sama laboratoorse replikoniga tehtud mitme eksperimendi väärtuste aritmeetiline keskmine. b. Katsetes kasutati stabiilseid kimäärseid 1b replikone, mis kannavad NS5B geene genotüübist 2b, 5a või 6a. c. L31 või M31 polümorfisme sisaldavaid täispikki NS5A geene kandvate täispikkade NS5A replikonide või kimäärsete NS5A replikonide mitmesuguste tüvede andmed. d. NS5A aminohappeid 9...184 kandva kimäärse NS5A replikoni andmed. Tabel 7. Sofosbuviiri ja velpatasviiri toime kliinilistest isolaatidest pärinevatele NS5A või NS5B sisaldavatele transientsetele replikonidele Replikoni Kliinilistest isolaatidest pärinevad Kliinilistest isolaatidest pärinevad genotüüp NS5B-d sisaldavad replikonid NS5A-d sisaldavad replikonid Kliiniliste Sofosbuviiri EC50 Kliiniliste Velpatasviiri EC50 isolaatide arv mediaan, nM isolaatide arv mediaan, nM 1a 67 62 (29...128) 23 0,019 (0,011...0,078) 1b 29 102 (45...170) 34 0,012 (0,005...0,500) 2a 15 29 (14...81) 8 0,011 (0,006...0,364) 2b NA NA 16 0,002 (0,0003...0,007) 3a 106 81 (24...181) 38 0,005 (0,002...1,871) 4a NA NA 5 0,002 (0,001...0,004) 4d NA NA 10 0,007 (0,004...0,011) 4r NA NA 7 0,003 (0,002...0,006) 5a NA NA 42 0,005 (0,001...0,019) 6a NA NA 26 0,007 (0,0005...0,113) 6e NA NA 15 0,024 (0,005...0,433) NA = ei ole saadaval 40% inimese seerumi manulus ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas 13-kordselt velpatasviiri HCV-vastast toimet HCV genotüübi 1a replikonidele.

Sofosbuviiri ja velpatasviiri kombinatsiooni hindamisel ei ilmnenud mingit antagonistlikku mõju seoses replikonrakkude HCV RNA tasemete vähendamisega.

Resistentsus

Rakukultuuris Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees genotüüpide 1 kuni 6 replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Biokeemilistes katsetes oli sofosbuviiri aktiivse trifosfaadi (GS-461203) võime inhibeerida NS5B

polümeraasi ekspressiooni S282T asendust ekspresseerivates genotüüpides 1b, 2a, 3a ja 4a väiksem võrreldes selle võimega inhibeerida metsiktüüpi rekombinantset NS5B polümeraasi; seda näitas 8,5...24 korda suurem 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC ). Mitme genotüübi, sh 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti in vitro velpatasviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Variandid valiti NS5A-resistentsusega seotud positsioonidel 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ja 93. Vähemalt kahes genotüübis valitud resistentsusega seotud variantideks (resistance associated variants, RAV) olid F28S, L31I/V ja Y93H. Teadaolevate NS5A RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et > 100-kordselt vähendavad velpatasviirile vastuvõtlikkust asendused M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotüübis 1a, A92K genotüübis 1b, C92T ja Y93H/N genotüübis 2b, Y93H genotüübis 3 ning L31V ja P32A/L/Q/R genotüübis 6. Genotüüpides 2a, 4a ja 5a ei vähendanud ükski üksik asendus velpatasviirile vastuvõtlikkust > 100 korda. Sageli võimaldasid nende variantide kombinatsioonid velpatasviirile vastuvõtlikkuse suuremat vähendamist kui üksikud RAV-id. Kliinilised uuringud Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud Kolmes 3. faasi uuringus osalenud ja 12 nädala vältel Epclusa’t saanud maksatsirroosita patsientidest või kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidest 12 patsienti (2 genotüübiga 1 ja 10 genotüübiga 3) kvalifitseerusid viroloogilise ravivastuse puudumise tõttu resistentsuse analüüsi kaasamiseks. Veel üks patsient, kellel oli ravieelselt HCV genotüübi 3 infektsioon, taasnakatus viroloogilise ravivastuse puudumise ajal genotüübi 1a HCV-ga ning arvati viroloogilisest analüüsist välja. Ühelgi HCV genotüübi 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Kahest viroloogilise ravivastuse puudumisega genotüübi 1 patsiendist ühel oli viroloogilise ravivastuse puudumisel areneva NS5A RAV-iga Y93N viirus ja teisel arenevate NS5A RAV-idega L31I/V ja Y93H viirus. Mõlemal patsiendil oli ravieelselt NS5A RAV-e kandev viirus. Nende kahe patsiendi puhul ei tuvastatud ravivastuse puudumisel NS5B nukleosiidi inhibiitorite (NI) RAV-e.

Kümnest genotüübi 3 viroloogilise ravivastuse puudumisega patsiendist kõigil kümnel täheldati ravivastuse puudumisel Y93H-d (kuuel tekkis Y93H ravi järel ja neljal oli Y93H nii ravieelselt kui ka ravijärgselt). Nende kümne patsiendi puhul ei tuvastatud ravivastuse puudumisel NS5B NI RAV-e.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud Ühes 3. faasi uuringus osalenud ja 12 nädala vältel Epclusa + RBV ravi saanud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidest 3 patsienti (1 genotüübiga 1 ja 2 genotüübiga 3) kvalifitseerusid viroloogilise ravivastuse puudumise tõttu resistentsuse analüüsi kaasamiseks. Viroloogilise ravivastuse puudumist ei esinenud ühelgi HCV genotüübi 2 või 4 infektsiooniga patsiendil 12 nädalat väldanud Epclusa + RBV ravi rühmas. Ühel HCV genotüübiga 1 patsiendil tekkis viroloogilise ravivastuse puudumine ja temal ei olnud sel ajal NS5A ega NS5B RAV-e.

Kahel HCV genotüübiga 3 patsiendil tekkis viroloogilise ravivastuse puudumine ja ühel neist tekkis sel ajal NS5A RAV Y93H. Ühel teisel patsiendil oli ravieelselt ja viroloogilise ravivastuse puudumisel Y93H viirus ning temal tekkis ravivastuse puudumisel vähesel määral (< 5%) NS5B NI RAV-e N142T ja E237G. Selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

Selles uuringus oli 2 patsiendil, kellele manustati 12 või 24 nädalat ilma ribaviriinita Epclusa’t, vähesel määral (< 5%) NS5B S282T ja ka L159F.

HCV resistentsusega seotud variantide ravieelsete väärtuste mõju ravitulemusele

Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel 3. faasi kliinilistes uuringutes (ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3) osalenud maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas. Kolmes 3. faasi

kliinilises uuringus sofosbuviiri/velpatasviiriga ravitud 1035 patsiendi hulgast 1023 patsienti kaasati NS5A RAV-ide analüüsi; 7 patsienti välistati, kuna neil ei tekkinud püsivat viroloogilist ravivastust (SVR12) ega viroloogilise ravivastuse puudumist, ning veel 5 patsienti välistati NS5A geeni sekveneerimise ebaõnnestumise tõttu. Nende 3. faasi uuringute koondanalüüsis oli 380/1023 patsiendil (37%) ravieelselt NS5A RAV-idega viirus. HCV genotüüpide 2, 4 ja 6 infektsiooniga patsientidel oli NS5A RAV-ide prevalentsus kõrgem (vastavalt 70%, 63% ja 52%) kui HCV genotüübi 1 (23%), genotüübi 3 (16%) ja genotüübi 5 (18%) infektsiooniga patsientidel. HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga patsientide ravieelsed RAV-id ei avaldanud SVR12 määradele olulist mõju; vastavad andmed on kokku võetud tabelis 8. Genotüübi 3 infektsiooniga patsiendid, kellel oli ravieelselt NS5A RAV Y93H, oli pärast 12 nädalat kestnud Epclusa’ga ravi madalam SVR12 määr kui ilma Y93H patsientidel; vastavad andmed on kokku võetud tabelis 9. Uuringus ASTRAL-3 tuvastati ravieelselt Y93H RAV 9%-l Epclusa’ga ravitud patsientidest.

Tabel 8. SVR12 patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt NS5A RAV-e, HCV genotüüpide kaupa (uuringud ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3)

Genotüüp 1 Genotüüp 3 Genotüüp 2, 4, 5 või 6 Kokku Ükskõik millise ravieelse 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380) NS5A RAV-iga Ilma ravieelsete 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643) NS5A RAV-ideta Tabel 9. SVR12 patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt Y93H, otsustusväärtus 1% (resistentsuse analüüsi populatsioonihulk) ASTRAL 3 Kokku 95,3% (263/274) 91,3% (73/80) 97,9% (190/194) 95% CI 92,9...98,0% 82,8...96,4% 92,8...98,6% SVR koos Y93H 84,0% (21/25) 50,0% (2/4) 90,5% (19/21) 95% CI 63,9...95,5% 6,8...93,2% 69,6...98,8% SVR ilma Y93H 96,4% (242/249) 93,4% (71/76) 98,8% (171/173) 95% CI 94,3...98,9% 85,3...97,8% 95,9...99,9%

3. faasi uuringutes ei tuvastatud NS5B NI RAV-i S282T ühegi patsiendi ravieelses NS5B järjestuses. SVR12 saavutati kõigil 77 patsiendil, kellel olid ravieelselt NS5B NI RAV-id, sh N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I. Dekompenseeritud maksatsirroosiga (CPT klass B) patsientide hulgas tehtud uuringud Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel ühes 3. faasi kliinilises uuringus (ASTRAL-4) osalenud dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas. 87-st Epclusa’ga + RBV-ga ravitud patsiendist 85 kaasati NS5A RAV-ide analüüsimisse; 2 patsienti välistati, kuna neil ei tekkinud ei SVR12 ega ka viroloogilise ravivastuse puudumine. Neist patsientidest, kes said 12 nädala vältel Epclusa + RBV ravi, oli 29% (25/85) ravieelselt NS5A RAV-idega viirus: HCV genotüübiga 1, 2, 3 ja 4 patsientidel vastavalt 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) ja 50% (1/2).

Tabelis 10 on esitatud selle uuringu Epclusa + RBV 12-nädalase ravirühma patsientide AVR12 nii ravieelsete NS5A RAV-idega kui ka ilma nendeta patsientidel.

Tabel 10. SVR12 patsientidel, kellel olid või ei olnud ravieelselt NS5A RAV-id, HCV genotüüpide kaupa (uuring ASTRAL-4) Genotüüp 1 Genotüüp 3 Genotüüp 2 või 4 Kokku Ükskõik millise ravieelse 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25) NS5A RAV-iga Ilma ravieelsete 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60) NS5A RAV-ideta Üks 3. genotüübiga patsient, kellel olid ravieelselt NS5A RAV-id, ei saavutanud SVR12 ning tal oli ravieelselt NS5A asendus Y93H; selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

Epclusa + RBV 12-nädalases ravirühmas olid kolmel patsiendil NS5B NI RAV-id (N142T ja L159F) ning kõik kolm patsienti saavutasid SVR12.

Lapsed

NS5A ja NS5B RAV-ide olemasolu ravi tulemust ei mõjutanud; kõigil patsientidel, kellel olid ravieelsed NS5A (n = 29) või NS5B NI (n = 6) RAV-id, saavutati pärast 12-nädalast ravi Epclusa’ga püsiv viroloogiline ravivastus. Ristresistentsus

In vitro andmed näitavad, et suurem osa NS5A RAV-idest, mis põhjustavad resistentsust ledipasviirile ja daklatasviirile, jäid velpatasviirile vastuvõtlikuks. Velpatasviiril oli täielik toime sofosbuviiri- resistentsusega seotud asendusele S282T NS5B-s, samas kui kõik velpatasviiri-resistentsusega seotud asendused NS5A-s olid täielikult vastuvõtlikud sofosbuviirile. Nii sofosbuviiril kui ka velpatasviiril oli täielik toime teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusvastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nagu NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid ja NS3 proteaasi inhibiitorid. Epclusa efektiivsust ei ole hinnatud sellistel patsientidel, kelle puhul on varem jäänud ravivastuseta mõni muu NS5A inhibiitorit hõlmanud raviskeem.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Epclusa efektiivsust hinnati kolmes 3. faasi uuringus HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga ja kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma selleta patsientidel, ühes 3. faasi uuringus HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga ja dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel, ühes 3. faasi uuringus samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga patsientidel ja ühes 2. faasi uuringus HCV nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel; nende uuringute kokkuvõtted on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Epclusa’ga tehtud uuringud HCV genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel Uuring Populatsioon Uuringu ravirühmad Genotüübid 1, 2, 4, 5 ja 6 ASTRAL-1 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga Genotüüp 2 ASTRAL-2 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga Genotüüp 3 ASTRAL-3 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga Genotüübid 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 Epclusa 12 nädalat (90) ASTRAL-4 TN ja TE, CPT klass B Epclusa + RBV 12 nädalat (87) dekompenseeritud maksatsirroosiga Epclusa 24 nädalat (90) Genotüübid 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või ASTRAL-5 Epclusa 12 nädalat (106) kompenseeritud maksatsirroosiga, samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega TN ja TE maksatsirroosiga või ilma GS-US-342-4062 maksatsirroosita koos dialüüsi vajava ESRD-ga TN = varem ravi mittesaanud patsiendid; TE = varem ravitud patsiendid (sh need, kellel on varem ravivastuseta jäänud peginterferoon alfa + ribaviriini põhine raviskeem koos HCV proteaasi inhibiitoriga või ilma selleta) Ribaviriini annus määrati kehakaalu põhjal (1000 mg ööpäevas kahe annusena patsientidel kehakaaluga < 75 kg ja 1200 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 75 kg) ning manustati kaheks annuseks jagatuna, kui seda kasutati uuringutes ASTRAL-2 ja ASTRAL-3 kombinatsioonis sofosbuviiriga ning uuringus ASTRAL-4 kombinatsioonis Epclusa’ga. Ribaviriini annuseid kohandati kooskõlas teabega ribaviriini määramise kohta. Kliinilistes uuringutes mõõdeti seerumi HCV RNA väärtuseid HCV testiga COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versioon 2.0), mille kvantifitseerimise alampiir (LLOQ) on 15 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja oli püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), mis on määratletud kui LLOQ-st madalam HCV RNA väärtus 12 nädalat pärast ravi lõpetamist. Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud kliinilised uuringud HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-1 (uuring 1138) ASTRAL-1 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrreldes 12-nädalase platseebokuuriga HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel. HCV genotüüpide 1, 2, 4 või 6 infektsiooniga patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 5:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 12 nädalaks platseebo ravirühma. HCV genotüübi 5 infektsiooniga patsiendid kaasati Epclusa rühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad HCV genotüübi järgi (1, 2, 4, 6 ja määramatu) ning maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi. Epclusa rühma ja platseeborühma demograafilised näitajad ja ravieelsed näitajad tasakaalustati. 740 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 56 aastat (vahemik: 18 kuni 82); 60% patsientidest olid meessoost; 79% valgenahalised, 9% mustanahalised; 21% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsioonide osakaalud olid vastavalt 53%, 17%, 19%, 5% ja 7%; 69%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 74%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 19% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 32% olid varem ravitud. Tabelis 12 on esitatud uuringu ASTRAL-1 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa. Ükski platseeborühma patsient ei saavutanud SVR12.

Tabel 12. Uuringu ASTRAL-1 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

Kokku GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6 (kõik GT-1a GT-1b Kokku (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41) GT-d) (n = 210) (n = 118) (n = 328) (n = 624) 99% 98% 99% 98% 100% 100% 97% 100% SVR12 (618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41) Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 ravivastuse puudumine < 1% < 1% 1% 1% Retsidiiva 0/104 0/116 0/35 0/41 (2/623) (1/209) (1/118) (2/327) 1% 1% 1% 3% Muub 0/118 0/104 0/116 0/41 (4/624) (3/210) (3/328) (1/35) GT = genotüüp a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. HCV genotüübi 2 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-2 (uuring 1139) ASTRAL-2 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrrelduna 12-nädalase SOF + RBV raviga HCV genotüübi 2 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 12 nädalaks SOF + RBV ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi ning varasema ravi järgi (varem ravi mittesaanud ja varem ravitud). Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 266 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 58 aastat (vahemik: 23 kuni 81); 59% patsientidest olid meessoost; 88% valgenahalised, 7% mustanahalised; 33% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 62%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 80%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 14% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 15% olid varem ravitud. Tabelis 13 on esitatud uuringu ASTRAL-2 SVR12 väärtused. Tabel 13. SVR12 uuringus ASTRAL-2 (HCV genotüüp 2) SVR12 99% (133/134) 94% (124/132) Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine 0/134 0/132 Retsidiiva 0/133 5% (6/132) Muub 1% (1/134) 2% (2/132) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. 12-nädalane ravi Epclusa’ga oli statistiliselt efektiivsem (p = 0,018) kui 12-nädalane SOF+RBV ravi (ravi erinevus +5,2%; 95% usaldusvahemik: +0,2%...+10,3%). HCV genotüübi 3 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-3 (uuring 1140) ASTRAL-3 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrrelduna 24-nädalase SOF + RBV raviga HCV genotüübi 3 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid

randomiseeriti suhtarvuga 1:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 24 nädalaks SOF + RBV ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi ning varasema ravi järgi (varem ravi mittesaanud ja varem ravitud). Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 552 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 52 aastat (vahemik: 19 kuni 76); 62% patsientidest olid meessoost; 89% valgenahalised, 9% asiaadid; 1% mustanahalised; 20% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 61%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 70%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 30% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 26% olid varem ravitud.

Tabelis 14 on esitatud uuringu ASTRAL-3 SVR12 väärtused.

Tabel 14. SVR12 uuringus ASTRAL-3 (HCV genotüüp 3)

SVR12 95% (264/277) 80% (221/275) Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine 0/277 < 1% (1/275) Retsidiiva 4% (11/276) 14% (38/272) Muub 1% (2/277) 5% (15/275) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. 12-nädalane ravi Epclusa’ga oli statistiliselt efektiivsem (p < 0,001) kui 24-nädalane SOF+RBV ravi (ravi erinevus +14,8%; 95% usaldusvahemik: +9,6%...+20,0%).

Valitud alarühmade SVR12 on toodud tabelis 15.

Tabel 15. Valitud alarühmade SVR12 uuringus ASTRAL-3 (HCV genotüüp 3)

SVR12 Varem ravimata Varem ravitud Varem ravi Varem ravitud Ilma 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31) maksatsirroosita Maksatsirroosiga 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38) a. Sellesse alarühmade analüüsi ei kaasatud 24-nädalase SOF + RBV rühma viit patsienti, kelle tsirroosistaatus oli määramata. Kliinilised uuringud dekompenseeritud tsirroosiga patsientide hulgas – ASTRAL-4 (uuring 1137) ASTRAL-4 oli randomiseeritud avatud uuring HCV genotüüpide 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga CPT klass B maksatsirroosiga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1:1 12-nädalase Epclusa, 12-nädalase SOF + RBV või 24-nädalase Epclusa ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid HCV genotüübi põhjal (1, 2, 3, 4, 5, 6 ja määramatu). Ravirühmade demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 267 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 59 aastat (vahemik: 40...73); 70% patsientidest olid meessoost; 90% valgenahalised, 6% mustanahalised; 42% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2. HCV genotüüpidega 1, 2, 3, 4 ja 6 patsientide osakaalud olid vastavalt 78%, 4%, 15%, 3% ja < 1% (1 patsient). HCV genotüübi 5 infektsiooniga patsiente uuringusse ei kaasatud. 76%-l patsientidest oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 56%-l oli ravieelne HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml, 55% olid varem ravitud; 90%-l ja 95%-l patsientidest oli ravieelselt vastavalt CPT klass B tsirroos ja lõppstaadiumis maksahaiguse mudeli (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor ≤ 15.

Tabelis 16 on esitatud uuringu ASTRAL-4 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa.

Tabel 16. Uuringu ASTRAL-4 SVR12 HCV genotüüpide kaupa Üldine SVR12 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90) Genotüüp 1 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71) Genotüüp 1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55) Genotüüp 1b 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16) Genotüüp 3 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12) Genotüübid 2, 4 ja 6 100% (8/8)a 100% (6/6)b 86% (6/7)c a. n = 4 genotüüp 2 puhul ja n = 4 genotüüp 4 puhul b. n = 4 genotüüp 2 puhul ja n = 2 genotüüp 4 puhul c. n = 4 genotüüp 2 puhul, n = 2 genotüüp 4 puhul ja n = 1 genotüüp 6 puhul Tabelis 17 on esitatud HCV genotüübi 1 või 3 infektsiooniga patsientide viroloogiline tulemus uuringus ASTRAL-4.

Ühelgi HCV genotüübi 2, 4 või 6 infektsiooniga patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Tabel 17. HCV genotüübi 1 või 3 infektsiooniga patsientide viroloogiline tulemus uuringus ASTRAL-4

Epclusa 12 nädalat Epclusa + RBV 12 nädalat Epclusa 24 nädalat Viroloogilise ravivastuse puudumine (retsidiiv või raviaegne ravivastuse puudumine) Genotüüp 1a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71) Genotüüp 1a 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55) Genotüüp 1b 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16) Genotüüp 3 43% (6/14) 15% (2b/13) 42% (5c/12) Muud 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83) a. Ühelgi HCV genotüübi 1 infektsiooniga patsiendil ei esinenud raviaegset viroloogilise ravivastuse puudumist. b. Ühel patsiendil ilmnes raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine; selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele. c. Ühel patsiendil ilmnes raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine. d. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. Tabelis 18 on esitatud SVR12 saavutanud patsientide CPT skoori näitajate muutused uuringus ASTRAL-4 (kõik 3 raviskeemi). Tabel 18. Muutused SVR12 saavutanud patsientide CPT skoori näitajates 12. ja 24. ravijärgsel nädalal võrrelduna ravieelsega, uuring ASTRAL-4

Albumiin Bilirubiin INR Astsiit Entsefalopaatia

12. ravijärgne nädal (N = 236), % (n/N)

Vähenenud skoor 34,5% (79/229) 17,9% (41/229) 2,2% (5/229) 7,9% (18/229) 5,2% (12/229) (paranemine) Muutuseta 60,3% 76,4% 96,5% 89,1% 91,3% (138/229) (175/229) (221/229) (204/229) (209/229) Suurenunud skoor 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229) (halvenemine) Hindamata 7 7 7 7 7

24. ravijärgne nädal (N = 236), % (n/N)

Vähenenud skoor 39,4% (84/213) 16,4% (35/213) 2,3% (5/213) 15,0% (32/213) 9,4% (20/213) (paranemine) Muutuseta 54,0% 80,8% 94,8% 81,2% 88,3% (115/213) (172/213) (202/213) (173/213) (188/213)

Albumiin Bilirubiin INR Astsiit Entsefalopaatia Suurenunud skoor 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213) (halvenemine) Hindamata 23 23 23 23 23 Märkus: Astsiidi ravieelne esinemissagedus oli: 20% puudus, 77% kerge/mõõdukas, 3% raske. Entsefalopaatia ravieelne esinemissagedus oli: 38% puudus, 62% 1.-2. raskusaste. Samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega patsientidel tehtud kliinilised uuringud – ASTRAL-5 (uuring 1202) Uuringus ASTRAL-5 hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga samaaegse HIV-1 nakkusega HCV genotüüpide 1, 2, 3 või 4 infektsiooniga patsientidel (HCV genotüübid 5 ja 6 olid lubatud, kuid ühtegi sellist patsienti ei olnud kaasatud). Patsiendid olid stabiilsel HIV-1 retroviirusvastasel raviskeemil, mis sisaldas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati või abakaviiri/lamivudiini manustatuna koos ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoriga (atasanaviir, darunaviir või lopinaviir), rilpiviriini, raltegraviiri või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati/elvitegraviiri/kobitsistaati. 106 ravitud patsiendi mediaanne vanus oli 57 aastat (vahemik: 25 kuni 72); 86% patsientidest oli meessoost; 51% valgenahalised; 45% mustanahalised; 22%-l oli ravieelne kehamassi indeks ≥ 30 kg/m2; 19 patsiendil (18%) oli kompenseeritud maksatsirroos ja 29% oli varem ravitud. Keskmine CD4+ rakkude üldarv oli 598 rakku/μl (vahemik: 183...1513 rakku/μl). Tabelis 19 on esitatud uuringu ASTRAL-5 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa.

Tabel 19. Uuringu ASTRAL-5 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

Kokku GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 (kõik GT-1a GT-1b Kokku (n = 11) (n = 12) (n = 5) GT-d) (n = 66) (n = 12) (n = 78) (n = 106) 95% 95% 92% 95% 100% 92% 100% SVR12 (101/106) (63/66) (11/12) (74/78) (11/11) (11/12) (5/5) Tulemused ilma SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 ravivastuse puudumine 2% 3% 3% Retsidiiva 0/11 0/11 0/11 0/5 (2/103) (2/65) (2/76) 3% 2% 8% 3% 8% Muub 0/11 0/5 (3/106) (1/66) (1/12) (2/78) (1/12) GT = genotüüp a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. SVR12 saavutasid 19/19 maksatsirroosiga patsiendist. Uuringu ajal ei tekkinud ühelgi patsiendil HIV-1 tagasilöögi fenomeni ning CD4+ rakkude arv oli ravi ajal stabiilne. Kliinilised uuringud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel – uuring 4062 Uuring 4062 oli avatud kliiniline uuring, mille käigus hinnati 12-nädalast Epclusa’ga ravi 59-l HCV- nakkusega patsiendil, kellel oli dialüüsi vajav ESRD. Genotüübiga 1, 2, 3, 4, 6 või täpsemalt määratlemata HCV-infektsiooniga patsiente oli vastavalt 42%, 12%, 27%, 7%, 3% ja 9%. Uuringu alguses oli 29%-l patsientidel maksatsirroos, 22% olid varem ravi saanud, 32%-l oli tehtud neerusiirdamine, 92% said hemodialüüsravi ja 8% peritoneaaldialüüsravi; keskmine dialüüsil oldud aeg oli 7,3 aastat (vahemik: 0 kuni 40 aastat). Üldine SVR-i määr oli 95% (56/59); kolmest patsiendist, kelle puhul ei saavutatud SVR12, oli üks läbinud Epclusa’ga ravi ja tal oli tekkinud retsidiiv ning kaks ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumitele.

Lapsed HCV-infektsiooniga 3-aastastel ja vanematel lastel hinnati 12-nädalase ravi efektiivsust sofosbuviiri/velpatasviiriga II faasi avatud kliinilises uuringus, millesse kaasati 214 HCV-infektsiooniga patsienti. Patsiendid vanuses 12 kuni < 18 aastat: Sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamist hinnati 102 patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3, 4 või 6. Kokku 80 patsienti (78%) olid varem ravimata ja 22 patsienti (22%) olid varem ravi saanud. Mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik: 12 kuni 17); 51% patsientidest olid naissoost; 73% olid europiidsest rassist, 9% olid mustanahalised ja 11% olid asiaadid; 14% olid hispaania/latiino päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 22,7 kg/m2 (vahemik: 12,9 kuni 48,9 kg/m2); keskmine kehakaal oli 61 kg (vahemik 22 kuni 147 kg); 58%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed 800 000 RÜ/ml või rohkem; uuringus osalejate osakaal, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3, 4 või 6, oli vastavalt 74%, 6%, 12%, 2% ja 6%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsiente (89%) oli nakatunud vertikaalse ülekande teel.

Püsiva viroloogilise ravivastuse üldine esinemissagedus oli 95% (97/102), HCV-infektsiooni genotüübiga 1 patsientidel 93% (71/76) ning oli 100% HCV-infektsiooni genotüübiga 2 patsientidel (6/6), genotüübiga 3 (12/12), genotüübiga 4 (2/2) ja genotüübiga 6 (6/6) patsientidel. Ühel patsiendil, kes varakult ravi katkestas, tekkis retsidiiv; ülejäänud neli, kes SVR12 ei saavutanud, ei vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt kadusid järelkontrollilt).

Patsiendid vanuses 6 kuni < 12 aastat: Sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamist hinnati 71 patsiendil vanuses 6 kuni < 12 aastat, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 ja 4. Kokku 67 patsienti (94%) olid varem ravimata ja 4 patsienti (6%) olid varem ravi saanud. Mediaanne vanus oli 8 aastat (vahemik: 6 kuni 11); 54% patsientidest olid naissoost; 90% olid europiidsest rassist, 6% olid mustanahalised ja 1% olid asiaadid; 10% olid hispaania/latiino päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 17,4 kg/m2 (vahemik: 12,8 kuni 30,9 kg/m2); keskmine kehakaal oli 30 kg (vahemik 18 kuni 78 kg); 48%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed 800 000 RÜ/ml või rohkem; uuringus osalejate osakaal, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 või 4, oli vastavalt 76%, 3%, 15% ja 6%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsiente (94%) oli nakatunud vertikaalse ülekande teel.

Püsiva viroloogilise ravivastuse üldine esinemissagedus oli 93% (66/71), HCV-infektsiooni genotüübiga 1 patsientidel 93% (50/54), HCV-infektsiooni genotüübiga 3 patsientidel 91% (10/11) ning oli 100% HCV-infektsiooni genotüübiga 2 patsientidel (2/2) ja genotüübiga 4 (4/4) patsientidel. Ühel patsiendil ravi ajal viroloogilist ravivastust ei tekkinud; ülejäänud neli, kes SVR12 ei saavutanud, ei vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt kadusid järelkontrollilt). Patsiendid vanuses 3 kuni < 6 aastat Sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamist hinnati 41 varem ravi mittesaanud patsiendil vanuses 3 kuni < 6 aastat, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 ja 4. Mediaanne vanus oli 4 aastat (vahemik: 3 kuni 5); 59% patsientidest oli naissoost; 78% olid europiidsest rassist, 7% olid mustanahalised, 10% hispaania/latiino päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 17,0 kg/m2 (vahemik: 13,9 kuni 22,0 kg/m2); keskmine kehakaal oli 19 kg (vahemik: 13 kuni 35 kg); 49%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed ≥ 800 000 RÜ/ml; uuringus osalejate osakaal, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 või 4, oli vastavalt 78%, 15%, 5% ja 2%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsiente (98%) oli nakatunud vertikaalse ülekande teel.

Püsiva viroloogilise ravivastuse üldine esinemissagedus oli 83% (34/41), HCV-infektsiooni genotüübiga 1 patsientidel 88% (28/32), HCV-infektsiooni genotüübiga 2 patsientidel 50% (3/6), genotüübiga 3 patsientidel 100% (2/2), nagu ka genotüübiga 4 patsientidel (1/1). Kõigil patsientidel tekkis ravi ajal viroloogiline ravivastus, ühelgi retsidiivi ei tekkinud. Seitse patsienti, kes SVR12 ei saavutanud, ei vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt kadusid järelkontrollilt).

Eakad Epclusa kliinilistes uuringutes osales 156 vähemalt 65-aastast patsienti (12% kõigist 3. faasi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest). ≥ 65-aastaste patsientide ravivastuse määrad olid kõigis ravirühmades sarnased nagu < 65-aastastel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Sofosbuviir imendus kiiresti pärast Epclusa suukaudset manustamist ning plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 1 tund pärast annuse manustamist. GS-331007 plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 3 tundi pärast annuse manustamist. Velpatasviiri kontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 3 tundi pärast annuse manustamist.

HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli sofosbuviiri (n = 982), GS-331007 (n = 1428) ja velpatasviiri (n = 1425) tasakaalukontsentratsiooni AUC keskmine vastavalt 1260, 13 970 ja 2970 ng•h/ml. Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri tasakaalukontsentratsiooni C oli vastavalt 566, 868 ja 259 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC ja C olid tervetel täiskasvanud ja HCV infektsiooniga patsientidel sarnased. Tervete osalejatega 24 max (n = 331) võrreldes oli HCV infektsiooniga patsientidel velpatasviiri AUC ja C vastavalt 37% ja 41% madalam. Toidu mõju Võrreldes tühja kõhuga manustamisega oli Epclusa ühekordse annuse manustamisel mõõduka rasvasisaldusega einega (~600 kcal, 30% rasva) või suure rasvasisaldusega einega (~800 kcal, 50% rasva) velpatasviiri AUC vastavalt 34% või 21% suurem ning velpatasviiri C vastavalt 31% või 5% suurem. Mõõduka või suure rasvasisaldusega eine puhul oli sofosbuviiri AUC vastavalt 60% või 78% suurem, kuid sofosbuviiri C ei muutunud oluliselt. GS-331007 AUC ei olnud mõõduka või suure rasvasisaldusega eine puhul erinev, kuid C vähenes vastavalt 25% või 37%. 3. faasi uuringutes osalenud HCV infektsiooniga patsientidel, kes said Epclusa’t koos toiduga või ilma toiduta, olid ravivastuse määrad sarnased. Epclusa’t võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Jaotumine Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7. Velpatasviir seondub ligikaudu > 99,5% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 0,09 μg/ml kuni 1,8 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Pärast ühekordse 100 mg [14C]- velpatasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,52…0,67. Biotransformatsioon Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A (CatA) või karboksüülesteraasi 1 (CES1) katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 (HINT1) poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole UGT1A1 ega CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 ensüümide substraadid ega

inhibiitorid. Pärast ühekordset 400 mg [14C]-sofosbuviiri suukaudset annust moodustas GS-331007 ligikaudu > 90% kogu süsteemsest ekspositsioonist. Velpatasviir on CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, mille muundamine toimub aeglaselt. Pärast ühekordset 100 mg [14C]-velpatasviiri annust moodustas suurema osa (> 98%) vereplasma radioaktiivsusest lähteravim. Inimese vereplasmas tuvastatud metaboliitideks olid monohüdroksüleeritud ja desmetüleeritud velpatasviir. Väljaheites esineb velpatasviir suures osas muutumatul kujul.

Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljahingatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri uriiniga eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast Epclusa manustamist olid vastavalt 0,5 ja 25 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-velpatasviiri 100 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku 95%, millest väljaheitega eritus ligikaudu 94% ja uriiniga 0,4%. Väljaheites esines velpatasviir suures osas muutumatul kujul, mis moodustas keskmiselt 77% manustatud annusest; väiksemal määral esines monohüdroksüleeritud velpatasviiri (5,9%) ja desmetüleeritud velpatasviiri (3,0%). Need andmed näitavad, et velpatasviiri üheks peamiseks eliminatsioonimehhanismiks oli lähteravimi eritumine koos sapiga. Velpatasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan pärast Epclusa manustamist oli ligikaudu 15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 25...150 mg suureneb velpatasviiri AUC peaaegu annusega võrdeliselt. Annusevahemikus 200...1200 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUC-d peaaegu annusega võrdelised.

In vitro katsetel põhinev sofosbuviiri/velpatasviiri koostoimepotentsiaal

Sofosbuviir ja velpatasviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole. Ühtlasi on velpatasviir OATP1B substraat. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt.

Velpatasviir on ravimi transporterite P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitor ning osaleb nende transporterite ja ravimi interaktsioonides peamiselt ainult imendumise osas. Kliiniliselt olulistel plasmakontsentratsioonidel ei inhibeeri velpatasviir hepaatilisi transportereid sapisoolade väljavoolu pumpa (BSEP), naatriumtaurokolaadi kotransportervalku (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 või orgaaniliste katioonide transporterit (OCT) 1, renaalseid transportereid OCT2, OAT1, OAT3, multiresistentsusega seostatavat valku 2 (MRP2) ja MATE 1 ega CYP või uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüüme. Sofosbuviir ja GS-331007 ei inhibeeri ravimi transportereid nagu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,OATP1B3 ja OCT1. GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ega MATE1 inhibiitor.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass ja sugu Sofosbuviiri, GS-331007 ega velpatasviiri puhul ei täheldatud rassist ega soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...82 aastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri, GS-331007 ega velpatasviiri ekspositsioonile. Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel Epclusa komponentidega võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 20.

Tabel 20. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiriga, GS-331007 ja velpatasviiriga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

Kerge NK Mõõdukas Raske NK Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR ≥ 50 NK (eGFR Manustatu Manustatu (eGFR vajav ja (eGFR ≥ 30 < 30 ml/mi d 1 h enne d 1 h pärast < 30 ml/mi ESRD < 80 ml/min ja n/1,73m2) dialüüsi dialüüsi n/1,73m2) /1,73m2) < 50 ml/min Sofosbuviir 1,3- 1,6- ~2-kordne↑ 1,8- 1,6-kordne↑ 2,1-kordne↑ 2,7-kordne↑ GS-331007 ≥ 10- ≥ 20- ~7-kordne↑ 18- 1,6-kordne↑ 1,9-kordne↑ 5,5-kordne↑ Velpatasvii - 1,4-

• - 1,5-kordne↑ - -

r kordne↑ Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ligikaudu 53% ekstraktsiooni määraga. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest. HCV-nakkusega ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kelle raviks kasutati sofosbuviiri 200 mg koos ribaviriiniga (n = 10) või sofosbuviiri 400 mg koos ribaviriiniga (n = 10) 24 nädala jooksul või ledipasviiri/sofosbuviiri 90/400 mg (n = 18) 12 nädala jooksul, oli sofosbuviiri ja GS- 331007 farmakokineetika võrreldav raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 100 mg velpatasviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcrofti-Gaulti järgi) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel. Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESDR-ga patsientidel, kellele manustati 12 nädala jooksul Epclusa’t (n = 59) ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega sofosbuviiri/velpatasviiri 2/3 faasi uuringutes. Maksafunktsiooni kahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV infektsiooniga mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV 0-24

infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroos (sh dekompenseeritud maksatsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti pärast velpatasviiri ühekordse 100 mg annuse manustamist HCV-negatiivsetele mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) täiskasvanud patsientidele. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide velpatasviiri kogu vereplasma ekspositsioon (AUC ) sarnane. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et maksatsirroos (sh dekompenseeritud maksatsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet velpatasviiri ekspositsioonile (vt lõik 4.2). Kehakaal Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud täiskasvanute kehakaalul kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ega velpatasviiri ekspositsioonile.

Lapsed Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri kontsentratsioonid 3-aastastel ja vanematel lastel, kes said üks kord ööpäevas sofosbuviiri/velpatasviiri suukaudseid annuseid 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg või 150 mg/37,5 mg ööpäevas, olid sarnased kontsentratsioonidega täiskasvanutel, kes kasutasid üks kord ööpäevas sofosbuviiri/velpatasviiri annuseid 400 mg/100 mg.

Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetikat lastel vanuses alla 3 aasta ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sofosbuviir

Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu, sofosbuviiri ekspositsiooni tuvastada ning selle asemel kasutati ekspositsioonimäärade hindamiseks ekspositsiooni sofosbuviiri peamisele metaboliidile GS-331007.

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringutes. Rottidel ja küülikutel läbi viidud sofosbuviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule.

2 aastat kestnud hiirte ja rottide kartsinogeensuse uuringutes, milles GS-331007 ekspositsioon oli vastavalt kuni 15 ja kuni 9 korda kõrgem kui inimestel, ei ilmnenud sofosbuviiri kartsinogeenset toimet. Velpatasviir

Velpatasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringutes.

Velpatasviir ei olnud rasH2 transgeensete hiirte 6-kuulises ja rottide 2-aastases kantserogeensuse uuringus kantserogeenne, kui ekspositsioonid olid vastavalt vähemalt 50 korda ja 5 korda kõrgemad kui inimestel.

Velpatasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Hiirtel ja rottidel läbi viidud velpatasviiri arengutoksilisuse uuringutes AUC ekspositsioonidel, mis ületasid vastavalt ligikaudu 31- ja 6-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral, teratogeenset toimet ei täheldatud. Võimalikku teratogeenset toimet täheldati küülikutel, kellel esines siseelundite tõsiseid väärarenguid AUC ekspositsioonidel, mis ületasid kuni 0,7-kordselt inimese ekspositsiooni

soovitatava kliinilise annuse korral. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud velpatasviiri kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule AUC ekspositsioonidel, mis ületasid soovitataval kliinilisel doosil põhinevat inimeste ekspositsiooni ligikaudu 5 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

kopovidoon (E1208) mikrokristalliline tselluloos (E460) naatriumkroskarmelloos (E468) magneesiumstearaat (E470b)

Tableti õhuke polümeerikate

polüvinüülalkohol (E1203) titaandioksiid (E171) makrogool (E1521) talk (E533b) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti ja polüesterspiraali.

Pakendi suurus: 1 pudel 28 õhukese polümeerikattega tabletiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/001 EU/1/16/1116/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. märts 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 200 mg/50 mg kaetud graanulid kotikeses Epclusa 150 mg/37,5 mg kaetud graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Epclusa 200 mg/50 mg kaetud graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 200 mg sofosbuviiri ja 50 mg velpatasviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kotike sisaldab 304 mg laktoosi (monohüdraadina).

Epclusa 150 mg/37,5 mg kaetud graanulid kotikeses

Üks kotike sisaldab 150 mg sofosbuviiri ja 37,5 mg velpatasviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kotike sisaldab 228 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kaetud graanulid.

Epclusa 200 mg/50 mg suukaudsed graanulid, üheannuseline kotike (üks kotike sisaldab 100 suukaudset graanulit, 2,0/0,5 mg graanul)

Valged kuni valkjad läbimõõduga 2 mm kaetud graanulid kotikeses.

Epclusa 150 mg/37,5 mg suukaudsed graanulid, üheannuseline kotike (üks kotike sisaldab 75 suukaudset graanulit, 2,0/0,5 mg graanul) Valged kuni valkjad läbimõõduga 2 mm kaetud graanulid kotikeses.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epclusa on näidustatud kroonilise C-hepatiidi viiruse infektsiooni raviks 3-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Epclusa’ga ravi peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi viiruse (HCV, chronic hepatitis C virus) infektsiooniga patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Epclusa soovitatav annus 3-aastastel ja vanematel lastel põhineb kehakaalul (nagu on esitatud tabelis 3). Seda võib võtta nii koos toiduga kui ka ilma (vt lõik 5.2).

Epclusa tabletina on raviks kroonilise HCV-infektsiooniga patsientidele. Vt Epclusa 400 mg/100 mg või 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tabel 1. Soovitatav ravi ja kestus täiskasvanutel olenemata HCV genotüübist

Täiskasvanud patsientide populatsioona Ravi ja kestus Maksatsirroosita patsiendid ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid 3. genotüübiga nakatunud kompenseeritud maksatsirroosiga Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid a. Hõlmab kaasneva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga patsiente ja ägenemistega kulgeva HCV infektsiooniga maksasiirdamisjärgseid patsiente (vt lõik 4.4). Kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui ribaviriini manustatakse kaheks annuseks jagatuna koos toiduga, on täiskasvanutele soovitatav alljärgnev annustamine:

Tabel 2. Ribaviriini annustamise juhised manustamisel koos Epclusa’ga dekompenseeritud maksatsirroosiga täiskasvanutele

Täiskasvanud patsient Ribaviriini annus Childi-Pugh’-Turcotte’i (CPT) klass B 1000 mg ööpäevas patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg, ja maksatsirroosiga, enne siirdamist 1200 mg patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg CPT klass C maksatsirroosiga, enne Algannus on 600 mg, mida võib hea taluvuse korral tiitrida siirdamist maksimaalselt kuni 1000/1200 mg-ni (1000 mg patsientidel, kelle CPT klass B või C, pärast siirdamist ≥ 75 kg). Kui patsient ei talu algannust hästi, tuleb annust vähendada Kui ribaviriini kasutatakse 3. genotüübiga nakatunud kompenseeritud maksatsirroosiga täiskasvanud patsientidel (siirdamiseelselt või -järgselt), on ribaviriini soovitatav annus 1000/1200 mg (1000 mg täiskasvanud patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg, ja 1200 mg täiskasvanud patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg).

Ribaviriini annuste arvutamise kohta lugege ribaviriini sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 3. Soovitatav ravi ja kestus lastel vanuses 3 aastat kuni < 18 aastat olenemata HCV genotüübist Epclusa suukaudsete graanulite kasutamisel* Kehakaal (kg) Epclusa graanulite annus Sofosbuviiri/velpatasviiri Soovitatav raviskeem ≥ 30 kaks 200 mg/50 mg 400 mg/100 mg ööpäevas kotikest graanuleid üks kord ööpäevas 17 kuni < 30 üks 200 mg/50 mg kotike 200 mg/50 mg ööpäevas graanuleid üks kord Epclusa 12 nädala jooksul ööpäevas < 17 üks 150 mg/27,5 mg kotike 150 mg/37,5 mg ööpäevas graanuleid üks kord ööpäevas * Epclusa tabletina on raviks kroonilise HCV-infektsiooniga patsientidele. Vt Epclusa 400 mg/100 mg või 200 mg/50 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet. Patsientidele tuleb selgitada, et kui tableti võtmisest on möödunud kuni 3 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe Epclusa tableti. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast annustamist, ei ole Epclusa lisaannuse võtmine vajalik (vt lõik 5.1).

Kui Epclusa annus jääb vahele ja tavalisest võtmise ajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et lisaannus tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb vahele jätta ning võtta järgmine Epclusa annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset Epclusa annust ei tohi võtta.

Täiskasvanud patsientidel, kes varasemale ravile NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga ei ole allunud, võib kaaluda 24-nädalast ravi Epclusa + ribaviriiniga (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Epclusa annust kohandada. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Epclusa’t kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass A, B või C) patsientide jaoks ei ole vaja Epclusa annust kohandada (vt lõik 5.2). Epclusa ohutust ja efektiivsust on hinnatud CPT klass B maksatsirroosiga patsientidel, kuid mitte CPT klass C maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Epclusa ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Epclusa’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Epclusa suukaudsete graanulite neelamise hõlbustamiseks võib kasutada toitu või vett, nagu allpool kirjeldatud. Samuti võib Epclusa suukaudsed graanulid alla neelata ilma toidu või veeta. Epclusa graanulite võtmine koos toiduga neelamise hõlbustamiseks Graanulite neelatavuse parandamiseks koos toiduga manustamisel tuleb patsiente juhendada, et nad puistaksid graanulid ühele või mitmele lusikatäiele mittehappelisele pehmele toidule, mis on kas toatemperatuuril või jahedam. Patsiente tuleb juhendada, et nad manustaksid Epclusa suukaudsed graanuleid 15 minuti jooksul pärast kergelt toiduga segamist ja neelaksid kogu sisu ilma närimata tervenisti alla, et vältida kibedat maitset. Mittehappeliste toiduainete näited on muu hulgas šokolaadisiirup ja jäätis.

Epclusa suukaudsete graanulite võtmine koos veega neelamise hõlbustamiseks Koos veega manustamisel tuleb patsiente juhendada, et graanulid võib võtta otse suhu ja koos veega alla neelata. Patsiente tuleb juhendada, et nad neelaksid kotikes(t)e sisu tervenisti ilma närimata alla.

Epclusa suukaudsete graanulite võtmine ilma toidu või veeta Ilma toidu või veeta manustamisel tuleb patsiente juhendada, et graanulid võib võtta otse suhu ja alla neelata. Patsiente tuleb juhendada, et nad neelaksid kogu kotikes(t)e sisu ilma närimata alla (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravimid, mis omavad tugevat P-glükoproteiini (P-gp ja/või tugevat tsütokroom P450 (CYP) indutseerivat toimet (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epclusa’t ei tohi manustada samaaegselt teiste sofosbuviiri sisaldavate ravimitega.

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga on esinenud eluohtlikke raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist. Amiodarooni võivad kasutada ainult need Epclusa’t kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud.

Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida ka patsientidel, kes on katkestanud amiodaroonravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad Epclusa’ga ravi.

Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viiruse) infektsioon Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ravimitega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Patsiendid, kelle varasem ravi NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on ebaõnnestunud

Ei ole kliinilisi andmeid, mis toetaksid väidet, et sofosbuviir/velpatasviir on efektiivne selliste patsientide raviks, kelle varasem ravi mõnda teist NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on ebaõnnestunud. Siiski võib lähtuvalt asjaolust, et patsientidel, kelle puhul on ravi teisi NS5A inhibiitoreid hõlmavate raviskeemidega ebaõnnestunud, täheldatakse tüüpiliselt NS5A-resistentsusega seotud variante (resistance associated variants, RAV), lähtuvalt velpatasviiri in vitro farmakoloogilistest omadustest ja lähtuvalt ASTRAL-uuringutesse kaasatud ravieelsete NS5A RAV-idega varem NS5A inhibiitoritega ravi mittesaanud patsientide sofosbuviir-/velpatasviirravi tulemustest, kaaluda 24-nädalast ravi Epclusa + RBV-ga selliste patsientide raviks, kelle varasem ravi mõnda teist NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on küll ebaõnnestunud, aga kelle haiguse kliinilise progresseerumise oht on suur ja kelle raviks ei ole alternatiive.

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Epclusa’t kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Epclusa kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest teavet patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 5.2).

Kasutamine mõõduka tugevusega P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega ja/või mõõduka tugevusega CYP indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp ja/või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt efavirens, modafiniil, okskarbasepiin või rifapentiin), võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Epclusa ravitoime vähenemiseni. Epclusa koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos mõnede HIV retroviirusvastaste raviskeemidega

On ilmnenud, et Epclusa tõstab tenofoviiri ekspositsiooni, eriti kasutamisel koos tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust kasutamisel koos Epclusa ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole tõestatud. Epclusa manustamisel koos fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava kombineeritud tabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviiri või darunaviiriga), tuleb arvestada võimalikku ohu ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad Epclusa’t samaaegselt elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerufunktsiooni jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse kontroll, mis võib põhjustada sümptomaatilist

hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga. CPT klass C maksatsirroos

CPT klass C maksatsirroosiga patsientidel ei ole Epclusa ohutust ja efektiivsust hinnatud (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kellele on maks siirdatud

Epclusa ohutust ja efektiivsust maksasiirdamise järgsete patsientide HCV infektsiooni raviks ei ole hinnatud. Lisaks annustamissoovitustele (vt lõik 4.2) tuleb ravis Epclusa’ga lähtuda konkreetse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest.

Abiained

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Epclusa sisaldab velpatasviiri ja sofosbuviiri, võivad kõik nimetatud toimeainete puhul täheldatud koostoimed esineda ka Epclusa kasutamisel.

Epclusa võime mõjutada teiste ravimite toimet

Velpatasviir on ravimi transporteri P-gp, rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3 inhibiitor. Epclusa koosmanustamine nende transporterite substraatideks olevate ravimitega võib suurendada nende ravimite ekspositsiooni. Tabelist 4 leiate näited koostoimetest P-gp (digoksiini), BCRP (rosuvastatiini) ja OATP (pravastatiini) tundlike substraatidega.

Teiste ravimite võime mõjutada Epclusa toimet Sofosbuviir ja velpatasviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid. Ühtlasi on velpatasviir ravimi transporteri OATP1B substraat. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt. Tugevat P-gp indutseerivat toimet ja/või tugevat CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 indutseerivat toimet omavad ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna) võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib sofosbuviiri/velpatasviiri ravitoime vähenemiseni. Selliste ravimite kasutamine koos Epclusa’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt efavirens, modafiniil, okskarbasepiin või rifapentiin), võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Epclusa ravitoime vähenemiseni. Epclusa koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Koosmanustamine P-gp inhibeerivate või BCRP inhibeerivate ravimitega võib sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. OATP, CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad velpatasviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. P-gp, BCRP, OATP või CYP450 inhibiitorite poolt vahendatavaid kliiniliselt olulisi koostoimeid Epclusa’ga ei oodata; Epclusa koosmanustamine P-gp, BCRP, OATP ja CYP inhibiitoritega on lubatav.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid Kuna ravi ajal Epclusa’ga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

DAA-ravi mõju maksas metaboliseeruvatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsed ravimid nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV kliirensiga.

Epclusa ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 4 on toodud teadaolevate või potentsiaalselt kliiniliselt oluliste koostoimete loend (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste [GLSM] 90% usaldusvahemik [CI] oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud koostoime piiride või nende raames „↔”). Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas sofosbuviiri/velpatasviiri või velpatasviiri ja sofosbuviiri kui eraldiseisvate ravimitega teostatud uuringutele või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 4. Epclusa ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta MAO HAPPELISUST VÄHENDAVAD RAVIMID Antatsiidid Nt alumiinium- või Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa’t ja antatsiide on magneesiumhüdroksiid; Eeldatav. soovitatav manustada kaltsiumkarbonaat ↔ Sofosbuviir 4-tunnise vahega. (Mao pH tõus) H -retseptori antagonistid Famotidiin Sofosbuviir ↔ ↔ H-retseptori antagoniste (40 mg ühekordne annus)/ võib manustada üheaegselt sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg koos Epclusa’ga või ühekordne annus)c Velpatasviir ↓ ↓ erinevatel aegadel Famotidiin manustatud samaaegselt (0,70; (0,71; annuseid, mis on koos Epclusa’gad 0,91) 0,91) võrreldavad 40 mg Tsimetidiine ööpäevas. Nisatidiine Ranitidiine (Mao pH tõus)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Famotidiin Sofosbuviir ↓ ↓ (40 mg ühekordne 0,77 0,80 annus)/sofosbuviir/velpatasviir (0,68; (0,73; (400/100 mg ühekordne annus)c 0,87) 0,88) Famotidiin manustatud 12 tundi enne Epclusa’td (Mao pH tõus) Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool Sofosbuviir ↓ ↓ Manustamine koos (20 mg üks kord ööpäevas)/ 0,66 0,71 prootonpumba sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg (0,55; (0,60; inhibiitoritega ei ole ühekordne annus tühja kõhuga)c 0,78) 0,83) soovitatav. Juhul kui nende Omeprasool manustatud samaaegselt 0,63 0,64 peetakse vajalikuks, koos Epclusa’gad (0,50; (0,52; manustatakse Epclusa’t Lansoprasoole prootonpumba Rabeprasoole inhibiitoreid, mille Pantoprasoole maksimaalne annus on Esomeprasoole võrreldav 20 mg (Mao pH tõus) Omeprasool Sofosbuviir ↓ ↔ (20 mg kord ööpäevas)/ 0,79 sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg (0,68; ühekordne annus täis kõhuga)c 0,92) Omeprasool manustatud 4 tundi 0,67 0,74 pärast Epclusa’td (0,58; (0,63; (Mao pH tõus)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni, velpatasviiri ja Amiodarooni Digoksiin Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa manustamine koos Digoksiin (0,25 mg ühekordne Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole Koosmanustamisel annus)f/velpatasviir (100 mg uuritud Epclusa’ga tuleb olla ühekordne annus) Eeldatav: ettevaatlik ning jälgida (P-gp inhibeerimine) Täheldatud: kontsentratsiooni. ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa koosmanustamisel (P-gp inhibeerimine) Koagulatsioonitest aitab K-vitamiini antagonistid Koostoimet ei ole uuritud. Kõigi K-vitamiini ANTIKONVULSANDID Fenütoiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on Fenobarbitaal Eeldatav: vastunäidustatud (P-gp ja CYP indutseerimine) ↓ Velpatasviir fenütoiiniga (vt lõik 4.3). Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Täheldatud:

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Okskarbasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa koosmanustamine (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Velpatasviir sofosbuviiri ja velpatasviiri SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa ega ketokonasooli Ketokonasool (200 mg kaks korda Mõju ketokonasooli ekspositsioonile ei ööpäevas)/velpatasviir (100 mg ole uuritud. ühekordne annus)d Eeldatav: (P-gp ja CYP-ide inhibeerimine) 1,3 1,7 Itrakonasoole 1,6) 2,2) Vorikonasoole Posakonasoole Isavukonasoole MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin (600 mg üks kord Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei Epclusa on ööpäevas)/sofosbuviir (400 mg ole uuritud. vastunäidustatud ühekordne annus)d rifampitsiiniga (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Täheldatud: Rifampitsiin (600 mg üks kord Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei ole ööpäevas)/velpatasviir (100 mg uuritud. ühekordne annus) (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) 0,29 0,18

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Täheldatud: Rifapentiin Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa koosmanustamine (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) kontsentratsiooni, tingides VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Tenofoviirdisoproksiilfumaraat On ilmnenud, et Epclusa tõstab tenofoviiri ekspositsiooni (P-gp Efavirens/emtritsitabiin/ Efavirens ↔ ↔ ↔ Epclusa koosmanustamine tenofoviirdisoproksiilfumaraat Sofosbuviir ↑ ↔ efavirensi/emtritsitabiini/ (600/200/300 mg üks kord ööpäevas)/ 1,4 tenofoviir- sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg (1,1; disoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas)c, d 1,7) vähendab eeldatavalt Emtritsitabiin/rilpiviriin/ Rilpiviriin ↔ ↔ ↔ Epclusa ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat Sofosbuviir ↔ ↔ emtritsitabiini/rilpiviriini/ (200/25/300 mg üks kord ööpäevas)/ Velpatasviir ↔ ↔ ↔ tenofoviir- sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg disoproksiilfumaraadi üks kord ööpäevas)c, d annuseid ei ole vaja

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: HIV PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil võimendatud Atasanaviir ↔ ↔ ↑ Epclusa, (ritonaviiri abil atasanaviir (300/100 mg üks kord 1,4 võimendatud) atasanaviiri ööpäevas) + emtritsitabiin/ (1,2; ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat 1,6) emtritsitabiini/tenofoviir- (200/300 mg üks kord Ritonaviir ↔ ↑ disoproksiilfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/ 1,3 annuseid ei ole vaja velpatasviir (400/100 mg üks kord (1,5; kohandada. ööpäevas)c, d 1,4) Ritonaviiri abil võimendatud Darunaviir ↔ ↔ ↔ Epclusa, (ritonaviiri abil darunaviir (800 mg/100 mg üks kord Ritonaviir ↔ ↔ ↔ võimendatud) darunaviiri ööpäevas) + emtritsitabiin/ Sofosbuviir ↓ ↓ ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat 0,62 0,72 emtritsitabiini/tenofoviir- (200/300 mg üks kord (0,54; (0,66; disoproksiilfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/ 0,71) 0,80) annuseid ei ole vaja velpatasviir (400/100 mg üks kord Velpatasviir ↓ ↔ ↔ kohandada. ööpäevas)c, d 0,76 Ritonaviiri abil võimendatud Lopinaviir ↔ ↔ ↔ Epclusa, (ritonaviiri abil lopinaviir (4 × 200 mg/50 mg üks Ritonaviir ↔ ↔ ↔ võimendatud) lopinaviiri kord ööpäevas) + emtritsitabiin/ Sofosbuviir ↓ ↓ ega tenofoviirdisoproksiilfumaraat 0,59 0,7 emtritsitabiini/tenofoviir- (200/300 mg üks kord ööpäevas)/ (0,49; (0,6; disoproksiilfumaraadi sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg 0,71) 0,8) annuseid ei ole vaja üks kord ööpäevas)c, d Velpatasviir ↓ ↔ ↑ kohandada. VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviir (400 mg kaks korda Raltegraviir ↔ ↔ ↓ Epclusa, raltegraviiri ega ööpäevas)g + emtritsitabiin/ 0,79 emtritsitabiini/tenofoviir- tenofoviirdisoproksiilfumaraat (0,42; disoproksiilfumaraadi (200/300 mg üks kord 1,5) annuseid ei ole vaja ööpäevas)/sofosbuviir/ Sofosbuviir ↔ ↔ kohandada. velpatasviir (400/100 mg üks kord Velpatasviir ↔ ↔ ↔ ööpäevas)c, d

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Elvitegraviir/kobitsistaat/ Elvitegraviir ↔ ↔ ↔ Epclusa ega emtritsitabiin/ Kobitsistaat ↔ ↔ ↑ elvitegraviiri/kobitsistaadi/ tenofoviiralafenamiidfumaraat 2,0 emtritsitabiini/tenofoviir- (150/150/200 mg/10 mg üks kord (1,7; alafenamiidfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir 2,5) annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d Tenofoviiralaf ↔ ↔ kohandada. Elvitegraviir/kobitsistaat/ Elvitegraviir ↔ ↔ ↔ Epclusa ega emtritsitabiin/ Kobitsistaat ↔ ↔ ↑ elvitegraviiri/kobitsistaadi/ tenofoviirdisoproksiilfumaraat 1,7 emtritsitabiini/tenofoviir- (150/150/200 mg/300 mg üks kord (1,5; disoproksiilfumaraadi ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir 1,9) annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d Sofosbuviir ↔ ↔ kohandada. Dolutegraviir (50 mg üks kord Dolutegraviir ↔ ↔ ↔ Epclusa ega dolutegraviiri ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir ↔ ↔ annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d Velpatasviir ↔ ↔ ↔ kohandada. TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole uuritud. Epclusa on (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Velpatasviir HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin (40 mg ühekordne Täheldatud: ↑ ↑ Epclusa ega atorvastatiini annus) + sofosbuviir/velpatasviir Atorvastatiin 1,7 1,5 annuste kohandamine ei (400/100 mg üks kord ööpäevas)d (1,5; (1,5; ole vajalik. Rosuvastatiin Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa koosmanustamine Rosuvastatiin (10 mg ühekordne Täheldatud: seostatakse müopaatia, sh annus)/velpatasviir (100 mg üks kord Rosuvastatiin ↑ ↑ rabdomüolüüsi riski ööpäevas)d 2,6 2,7 suurenemisega. (OATP1B ja BCRP inhibeerimine) uuritud

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Pravastatiin Koostoimeid on uuritud vaid Epclusa ega pravastatiini Pravastatiin (40 mg ühekordne Täheldatud: annus)/velpatasviir (100 mg üks kord Pravastatiin ↑ ↑ ööpäevas)d 1,3 1,4 (OATP1B inhibeerimine) Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole Muud statiinid Eeldatav: Koostoimeid teiste HMG– NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon R-metadoon ↔ ↔ ↔ Epclusa ega metadooni [Metadooni säilitusravi annuseid ei ole vaja (30...130 mg/ööpäevas)]/sofosbuviir S-metadoon ↔ ↔ ↔ kohandada. (400 mg üks kord ööpäevas)d Metadoon Koostoimeid on uuritud vaid IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Tsüklosporiin ↔ ↔ Samaaegse manustamise (600 mg ühekordne alguses ei ole Epclusa ega annus)/sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ↑ ↑ tsüklosporiini annuseid ühekordne annus)f 2,5 4,5 vaja kohandada. Hiljem Tsüklosporiin Tsüklosporiin ↔ ↓ tsüklosporiini annuse (600 mg ühekordne 0,88 kohandamine. annus)f/velpatasviir (100 mg (0,78; ühekordne annus)d 1,0)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Epclusa võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Takroliimus Takroliimus ↓ ↑ Samaaegse manustamise (5 mg ühekordne annus)f/sofosbuviir 0,73 1,1 alguses ei ole Epclusa ega (400 mg ühekordne annus)d (0,59; (0,84; takroliimuse annuseid vaja Takroliimus Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool Norelgestro- ↔ ↔ ↔ Suukaudsete (norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/ miin rasestumisvastaste 0,25 mg/etünüülöstradiool Norgestreel ↔ ↑ ↑ vahendite annuseid ei ole 0,025 mg)/sofosbuviir (400 mg üks 1,2 1,2 vaja kohandada. kord ööpäevas)d (0,98; (1,0; Norgestimaat/etünüülöstradiool Norelgestro- ↔ ↔ ↔ (norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/ miin 0,25 mg/etünüülöstradiool 0,025 mg)/ Norgestreel ↔ ↔ ↔ velpatasviir (100 mg üks kord ööpäevas)d Etünüülöstra- ↑ ↔ ↓ a. Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00. b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel. c. Manustatud Epclusa’na. d. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%. e. Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad. f. Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%. g. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 50…200%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sofosbuviiri, velpatasviiri või Epclusa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Sofosbuviir Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimeste plasmakontsentratsioonidega soovitatavate kliiniliste annuste juures ei ole võimalik lõplikult hinnata (vt lõik 5.3).

Velpatasviir

Loomkatsed on näidanud võimalikku seost reproduktsioonitoksilisusega (vt lõik 5.3).

Ettevaatuse mõttes Epclusa kasutamist raseduse ajal ei soovitata.

Imetamine Ei ole teada, kas sofosbuviir, sofosbuviiri metaboliidid või velpatasviir erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud sofosbuviiri metaboliitide ja velpatasviiri eritumist piima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Epclusa’t kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Epclusa toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita sofosbuviiri ega velpatasviiri kahjulikku toimet fertiilsusele.

Kui ribaviriini manustatakse koos Epclusa’ga, siis lugege üksikasjalikke soovitusi raseduse, kontratseptsiooni ja imetamise kohta ribaviriini ravimi omaduse kokkuvõtetest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Epclusa ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Epclusa ohutus tehti kindlaks III faasi kliiniliste uuringute põhjal genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 HCV-infektsiooniga patsientidel ja turuletulekujärgsetes tingimustes. Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud Epclusa’ga seotud kõrvaltoimeid. Turuletuleku järgsel perioodil, kui sofosbuviiri sisaldavaid tooteid on kasutatud koos amiodarooniga, on täheldatud bradükardiat ja südameblokaadi ning pärast ravi DAA-dega HCV/HBV-ga nakatunud patsientidel on täheldatud HBV reaktivatsiooni (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul

Epclusa kõrvaltoimete hinnangud tuginevad kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud ohutusandmetel. Kõik kõrvaltoimed on toodud tabelis 5. Alljärgnevad kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000). Tabel 5. Tuvastatud kõrvaltoimed Epclusa korral

Esinemissagedus Ravimi kõrvaltoime Seedetrakti häired Väga sage oksendaminea Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööveb Aeg-ajalt angioödeemb a. Kõrvaltoimet täheldati lastel vanuses 3 kuni < 6 aastat. b. Kõrvaltoimed tuvastati sofosbuviiri/velpatasviiri sisaldavate ravimpreparaatide turuletulekujärgse järelevalve käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Südame rütmihäired Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooni ja/või teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega on esinenud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom. Lapsed

Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas Epclusa kliinilistes uuringutes täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega. Lastel vanuses 3 kuni < 6 aastat täheldati Epclusa väga sagedase kõrvaltoimena oksendamist. Epclusa ohutuse hindamine 3-aastastel ja vanematel lastel põhineb II faasi avatud kliinilise uuringu andmetel (uuring 1143), millesse kaasatud 216 patsienti raviti sofosbuviiri/velpatasviiriga 12 nädalat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sofosbuviiri ja velpatasviiri suurimad dokumenteeritud annused olid vastavalt 1200 mg ühekordne annus ja 500 mg ühekordne annus. Neis tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid. Suuremate annuste/ekspositsioonide toimed on teadmata.

Epclusa üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Epclusa üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%. Hemodialüüsist ei ole velpatasviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna velpatasviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; otsese toimega viirusvastased ained, ATC kood: J05AP55 Toimemehhanism

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Velpatasviir on HCV inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, millel on oluline roll nii RNA replikatsioonis kui HCV virioonide moodustamises. In vitro resistentsusselektsiooni ja ristresistentsuse uuringud viitavad sellele, et velpatasviiri toimemehhanismiks on NS5A vastane toime.

Viirusvastane toime

Sofosbuviiri ja velpatasviiri 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) määrad võrreldes laboratoorsetest tüvedest pärinevate NS5B ja NS5A järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on

esitatud tabelis 6. Sofosbuviiri ja velpatasviiri EC määrad võrreldes kliiniliste isolaatidega on esitatud tabelis 7. Tabel 6. Sofosbuviiri ja velpatasviiri aktiivsus võrreldes laboratoorsete täispikkade või kimäärsete replikonidega Replikoni genotüüp Sofosbuviiri EC50, nMa Velpatasviiri EC50, nMa 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005...0,016c 2b 15b 0,002...0,006c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d NA 0,004 5a 15b 0,021...0,054d 6a 14b 0,006…0,009 6e NA 0,130d NA = ei ole saadaval a. Sama laboratoorse replikoniga tehtud mitme eksperimendi väärtuste aritmeetiline keskmine. b. Katsetes kasutati stabiilseid kimäärseid 1b replikone, mis kannavad NS5B geene genotüübist 2b, 5a või 6a. c. L31 või M31 polümorfisme sisaldavaid täispikki NS5A geene kandvate täispikkade NS5A replikonide või kimäärsete NS5A replikonide mitmesuguste tüvede andmed. d. NS5A aminohappeid 9...184 kandva kimäärse NS5A replikoni andmed. Tabel 7. Sofosbuviiri ja velpatasviiri toime kliinilistest isolaatidest pärinevatele NS5A või NS5B sisaldavatele transientsetele replikonidele Replikoni Kliinilistest isolaatidest pärinevad Kliinilistest isolaatidest pärinevad genotüüp NS5B-d sisaldavad replikonid NS5A-d sisaldavad replikonid Kliiniliste Sofosbuviiri EC50 Kliiniliste Velpatasviiri EC50 isolaatide arv mediaan, nM isolaatide arv mediaan, nM 1a 67 62 (29...128) 23 0,019 (0,011...0,078) 1b 29 102 (45...170) 34 0,012 (0,005...0,500) 2a 15 29 (14...81) 8 0,011 (0,006...0,364) 2b NA NA 16 0,002 (0,0003...0,007) 3a 106 81 (24...181) 38 0,005 (0,002...1,871) 4a NA NA 5 0,002 (0,001...0,004) 4d NA NA 10 0,007 (0,004...0,011) 4r NA NA 7 0,003 (0,002...0,006) 5a NA NA 42 0,005 (0,001...0,019) 6a NA NA 26 0,007 (0,0005...0,113) 6e NA NA 15 0,024 (0,005...0,433) NA = ei ole saadaval 40% inimese seerumi manulus ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas 13-kordselt velpatasviiri HCV-vastast toimet HCV genotüübi 1a replikonidele.

Sofosbuviiri ja velpatasviiri kombinatsiooni hindamisel ei ilmnenud mingit antagonistlikku mõju seoses replikonrakkude HCV RNA tasemete vähendamisega.

Resistentsus

Rakukultuuris Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees genotüüpide 1 kuni 6 replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Biokeemilistes katsetes oli sofosbuviiri aktiivse trifosfaadi (GS-461203) võime inhibeerida NS5B

polümeraasi ekspressiooni S282T asendust ekspresseerivates genotüüpides 1b, 2a, 3a ja 4a väiksem võrreldes selle võimega inhibeerida metsiktüüpi rekombinantset NS5B polümeraasi; seda näitas 8,5...24 korda suurem 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC ). Mitme genotüübi, sh 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti in vitro velpatasviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Variandid valiti NS5A-resistentsusega seotud positsioonidel 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ja 93. Vähemalt kahes genotüübis valitud resistentsusega seotud variantideks (resistance associated variants, RAV) olid F28S, L31I/V ja Y93H. Teadaolevate NS5A RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et > 100-kordselt vähendavad velpatasviirile vastuvõtlikkust asendused M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotüübis 1a, A92K genotüübis 1b, C92T ja Y93H/N genotüübis 2b, Y93H genotüübis 3 ning L31V ja P32A/L/Q/R genotüübis 6. Genotüüpides 2a, 4a ja 5a ei vähendanud ükski üksik asendus velpatasviirile vastuvõtlikkust > 100 korda. Sageli võimaldasid nende variantide kombinatsioonid velpatasviirile vastuvõtlikkuse suuremat vähendamist kui üksikud RAV-id. Kliinilised uuringud Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud Kolmes 3. faasi uuringus osalenud ja 12 nädala vältel Epclusa’t saanud maksatsirroosita patsientidest või kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidest 12 patsienti (2 genotüübiga 1 ja 10 genotüübiga 3) kvalifitseerusid viroloogilise ravivastuse puudumise tõttu resistentsuse analüüsi kaasamiseks. Veel üks patsient, kellel oli ravieelselt HCV genotüübi 3 infektsioon, taasnakatus viroloogilise ravivastuse puudumise ajal genotüübi 1a HCV-ga ning arvati viroloogilisest analüüsist välja. Ühelgi HCV genotüübi 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Kahest viroloogilise ravivastuse puudumisega genotüübi 1 patsiendist ühel oli viroloogilise ravivastuse puudumisel areneva NS5A RAV-iga Y93N viirus ja teisel arenevate NS5A RAV-idega L31I/V ja Y93H viirus. Mõlemal patsiendil oli ravieelselt NS5A RAV-e kandev viirus. Nende kahe patsiendi puhul ei tuvastatud ravivastuse puudumisel NS5B nukleosiidi inhibiitorite (NI) RAV-e.

Kümnest genotüübi 3 viroloogilise ravivastuse puudumisega patsiendist kõigil kümnel täheldati ravivastuse puudumisel Y93H-d (kuuel tekkis Y93H ravi järel ja neljal oli Y93H nii ravieelselt kui ka ravijärgselt). Nende kümne patsiendi puhul ei tuvastatud ravivastuse puudumisel NS5B NI RAV-e.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud Ühes 3. faasi uuringus osalenud ja 12 nädala vältel Epclusa + RBV ravi saanud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidest 3 patsienti (1 genotüübiga 1 ja 2 genotüübiga 3) kvalifitseerusid viroloogilise ravivastuse puudumise tõttu resistentsuse analüüsi kaasamiseks. Viroloogilise ravivastuse puudumist ei esinenud ühelgi HCV genotüübi 2 või 4 infektsiooniga patsiendil 12 nädalat väldanud Epclusa + RBV ravi rühmas. Ühel HCV genotüübiga 1 patsiendil tekkis viroloogilise ravivastuse puudumine ja temal ei olnud sel ajal NS5A ega NS5B RAV-e.

Kahel HCV genotüübiga 3 patsiendil tekkis viroloogilise ravivastuse puudumine ja ühel neist tekkis sel ajal NS5A RAV Y93H. Ühel teisel patsiendil oli ravieelselt ja viroloogilise ravivastuse puudumisel Y93H viirus ning temal tekkis ravivastuse puudumisel vähesel määral (< 5%) NS5B NI RAV-e N142T ja E237G. Selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

Selles uuringus oli 2 patsiendil, kellele manustati 12 või 24 nädalat ilma ribaviriinita Epclusa’t, vähesel määral (< 5%) NS5B S282T ja ka L159F.

HCV resistentsusega seotud variantide ravieelsete väärtuste mõju ravitulemusele

Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel 3. faasi kliinilistes uuringutes (ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3) osalenud maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas. Kolmes 3. faasi

kliinilises uuringus sofosbuviiri/velpatasviiriga ravitud 1035 patsiendi hulgast 1023 patsienti kaasati NS5A RAV-ide analüüsi; 7 patsienti välistati, kuna neil ei tekkinud püsivat viroloogilist ravivastust (SVR12) ega viroloogilise ravivastuse puudumist, ning veel 5 patsienti välistati NS5A geeni sekveneerimise ebaõnnestumise tõttu. Nende 3. faasi uuringute koondanalüüsis oli 380/1023 patsiendil (37%) ravieelselt NS5A RAV-idega viirus. HCV genotüüpide 2, 4 ja 6 infektsiooniga patsientidel oli NS5A RAV-ide prevalentsus kõrgem (vastavalt 70%, 63% ja 52%) kui HCV genotüübi 1 (23%), genotüübi 3 (16%) ja genotüübi 5 (18%) infektsiooniga patsientidel. HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga patsientide ravieelsed RAV-id ei avaldanud SVR12 määradele olulist mõju; vastavad andmed on kokku võetud tabelis 8. Genotüübi 3 infektsiooniga patsiendid, kellel oli ravieelselt NS5A RAV Y93H, oli pärast 12 nädalat kestnud Epclusa’ga ravi madalam SVR12 määr kui ilma Y93H patsientidel; vastavad andmed on kokku võetud tabelis 9. Uuringus ASTRAL-3 tuvastati ravieelselt Y93H RAV 9%-l Epclusa’ga ravitud patsientidest.

Tabel 8. SVR12 patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt NS5A RAV-e, HCV genotüüpide kaupa (uuringud ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3)

Genotüüp 1 Genotüüp 3 Genotüüp 2, 4, 5 või 6 Kokku Ükskõik millise ravieelse 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380) NS5A RAV-iga Ilma ravieelsete 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643) NS5A RAV-ideta Tabel 9. SVR12 patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt Y93H, otsustusväärtus 1% (resistentsuse analüüsi populatsioonihulk) ASTRAL 3 Kokku 95,3% (263/274) 91,3% (73/80) 97,9% (190/194) 95% CI 92,9...98,0% 82,8...96,4% 92,8...98,6% SVR koos Y93H 84,0% (21/25) 50,0% (2/4) 90,5% (19/21) 95% CI 63,9...95,5% 6,8...93,2% 69,6...98,8% SVR ilma Y93H 96,4% (242/249) 93,4% (71/76) 98,8% (171/173) 95% CI 94,3...98,9% 85,3...97,8% 95,9...99,9%

3. faasi uuringutes ei tuvastatud NS5B NI RAV-i S282T ühegi patsiendi ravieelses NS5B järjestuses. SVR12 saavutati kõigil 77 patsiendil, kellel olid ravieelselt NS5B NI RAV-id, sh N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I. Dekompenseeritud maksatsirroosiga (CPT klass B) patsientide hulgas tehtud uuringud Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel ühes 3. faasi kliinilises uuringus (ASTRAL-4) osalenud dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas. 87-st Epclusa’ga + RBV-ga ravitud patsiendist 85 kaasati NS5A RAV-ide analüüsimisse; 2 patsienti välistati, kuna neil ei tekkinud ei SVR12 ega ka viroloogilise ravivastuse puudumine. Neist patsientidest, kes said 12 nädala vältel Epclusa + RBV ravi, oli 29% (25/85) ravieelselt NS5A RAV-idega viirus: HCV genotüübiga 1, 2, 3 ja 4 patsientidel vastavalt 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) ja 50% (1/2).

Tabelis 10 on esitatud selle uuringu Epclusa + RBV 12-nädalase ravirühma patsientide AVR12 nii ravieelsete NS5A RAV-idega kui ka ilma nendeta patsientidel.

Tabel 10. SVR12 patsientidel, kellel olid või ei olnud ravieelselt NS5A RAV-id, HCV genotüüpide kaupa (uuring ASTRAL-4) Genotüüp 1 Genotüüp 3 Genotüüp 2 või 4 Kokku Ükskõik millise ravieelse 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25) NS5A RAV-iga Ilma ravieelsete 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60) NS5A RAV-ideta Üks 3. genotüübiga patsient, kellel olid ravieelselt NS5A RAV-id, ei saavutanud SVR12 ning tal oli ravieelselt NS5A asendus Y93H; selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

Epclusa + RBV 12-nädalases ravirühmas olid kolmel patsiendil NS5B NI RAV-id (N142T ja L159F) ning kõik kolm patsienti saavutasid SVR12.

Lapsed

NS5A ja NS5B RAV-ide olemasolu ravi tulemust ei mõjutanud; kõigil patsientidel, kellel olid ravieelsed NS5A (n = 29) või NS5B NI (n = 6) RAV-id, saavutati pärast 12-nädalast ravi Epclusa’ga püsiv viroloogiline ravivastus. Ristresistentsus

In vitro andmed näitavad, et suurem osa NS5A RAV-idest, mis põhjustavad resistentsust ledipasviirile ja daklatasviirile, jäid velpatasviirile vastuvõtlikuks. Velpatasviiril oli täielik toime sofosbuviiri- resistentsusega seotud asendusele S282T NS5B-s, samas kui kõik velpatasviiri-resistentsusega seotud asendused NS5A-s olid täielikult vastuvõtlikud sofosbuviirile. Nii sofosbuviiril kui ka velpatasviiril oli täielik toime teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusvastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nagu NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid ja NS3 proteaasi inhibiitorid. Epclusa efektiivsust ei ole hinnatud sellistel patsientidel, kelle puhul on varem jäänud ravivastuseta mõni muu NS5A inhibiitorit hõlmanud raviskeem.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Epclusa efektiivsust hinnati kolmes 3. faasi uuringus HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga ja kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma selleta patsientidel, ühes 3. faasi uuringus HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga ja dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel, ühes 3. faasi uuringus samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga patsientidel ja ühes 2. faasi uuringus HCV nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel; nende uuringute kokkuvõtted on toodud tabelis 11.

Tabel 11. Epclusa’ga tehtud uuringud HCV genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel Uuring Populatsioon Uuringu ravirühmad Genotüübid 1, 2, 4, 5 ja 6 ASTRAL-1 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga Genotüüp 2 ASTRAL-2 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga Genotüüp 3 ASTRAL-3 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga Genotüübid 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 Epclusa 12 nädalat (90) ASTRAL-4 TN ja TE, CPT klass B Epclusa + RBV 12 nädalat (87) dekompenseeritud maksatsirroosiga Epclusa 24 nädalat (90) Genotüübid 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 TN ja TE, ilma maksatsirroosita või ASTRAL-5 Epclusa 12 nädalat (106) kompenseeritud maksatsirroosiga, samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega TN ja TE maksatsirroosiga või ilma GS-US-342-4062 maksatsirroosita koos dialüüsi vajava ESRD-ga TN = varem ravi mittesaanud patsiendid; TE = varem ravitud patsiendid (sh need, kellel on varem ravivastuseta jäänud peginterferoon alfa + ribaviriini põhine raviskeem koos HCV proteaasi inhibiitoriga või ilma selleta) Ribaviriini annus määrati kehakaalu põhjal (1000 mg ööpäevas kahe annusena patsientidel kehakaaluga < 75 kg ja 1200 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 75 kg) ning manustati kaheks annuseks jagatuna, kui seda kasutati uuringutes ASTRAL-2 ja ASTRAL-3 kombinatsioonis sofosbuviiriga ning uuringus ASTRAL-4 kombinatsioonis Epclusa’ga. Ribaviriini annuseid kohandati kooskõlas teabega ribaviriini määramise kohta. Kliinilistes uuringutes mõõdeti seerumi HCV RNA väärtuseid HCV testiga COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versioon 2.0), mille kvantifitseerimise alampiir (LLOQ) on 15 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja oli püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), mis on määratletud kui LLOQ-st madalam HCV RNA väärtus 12 nädalat pärast ravi lõpetamist. Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud kliinilised uuringud HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-1 (uuring 1138) ASTRAL-1 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrreldes 12-nädalase platseebokuuriga HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel. HCV genotüüpide 1, 2, 4 või 6 infektsiooniga patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 5:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 12 nädalaks platseebo ravirühma. HCV genotüübi 5 infektsiooniga patsiendid kaasati Epclusa rühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad HCV genotüübi järgi (1, 2, 4, 6 ja määramatu) ning maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi. Epclusa rühma ja platseeborühma demograafilised näitajad ja ravieelsed näitajad tasakaalustati. 740 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 56 aastat (vahemik: 18 kuni 82); 60% patsientidest olid meessoost; 79% valgenahalised, 9% mustanahalised; 21% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsioonide osakaalud olid vastavalt 53%, 17%, 19%, 5% ja 7%; 69%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 74%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 19% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 32% olid varem ravitud. Tabelis 12 on esitatud uuringu ASTRAL-1 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa. Ükski platseeborühma patsient ei saavutanud SVR12.

Tabel 12. Uuringu ASTRAL-1 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

Kokku GT-1 GT-2 GT-4 GT-5 GT-6 (kõik GT-1a GT-1b Kokku (n = 104) (n = 116) (n = 35) (n = 41) GT-d) (n = 210) (n = 118) (n = 328) (n = 624) 99% 98% 99% 98% 100% 100% 97% 100% SVR12 (618/624) (206/210) (117/118) (323/328) (104/104) (116/116) (34/35) (41/41) Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41 ravivastuse puudumine < 1% < 1% 1% 1% Retsidiiva 0/104 0/116 0/35 0/41 (2/623) (1/209) (1/118) (2/327) 1% 1% 1% 3% Muub 0/118 0/104 0/116 0/41 (4/624) (3/210) (3/328) (1/35) GT = genotüüp a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. HCV genotüübi 2 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-2 (uuring 1139) ASTRAL-2 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrrelduna 12-nädalase SOF + RBV raviga HCV genotüübi 2 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 12 nädalaks SOF + RBV ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi ning varasema ravi järgi (varem ravi mittesaanud ja varem ravitud). Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 266 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 58 aastat (vahemik: 23 kuni 81); 59% patsientidest olid meessoost; 88% valgenahalised, 7% mustanahalised; 33% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 62%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 80%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 14% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 15% olid varem ravitud. Tabelis 13 on esitatud uuringu ASTRAL-2 SVR12 väärtused. Tabel 13. SVR12 uuringus ASTRAL-2 (HCV genotüüp 2) SVR12 99% (133/134) 94% (124/132) Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine 0/134 0/132 Retsidiiva 0/133 5% (6/132) Muub 1% (1/134) 2% (2/132) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. 12-nädalane ravi Epclusa’ga oli statistiliselt efektiivsem (p = 0,018) kui 12-nädalane SOF+RBV ravi (ravi erinevus +5,2%; 95% usaldusvahemik: +0,2%...+10,3%). HCV genotüübi 3 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-3 (uuring 1140) ASTRAL-3 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrrelduna 24-nädalase SOF + RBV raviga HCV genotüübi 3 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid

randomiseeriti suhtarvuga 1:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 24 nädalaks SOF + RBV ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi ning varasema ravi järgi (varem ravi mittesaanud ja varem ravitud). Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 552 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 52 aastat (vahemik: 19 kuni 76); 62% patsientidest olid meessoost; 89% valgenahalised, 9% asiaadid; 1% mustanahalised; 20% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 61%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 70%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 30% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 26% olid varem ravitud.

Tabelis 14 on esitatud uuringu ASTRAL-3 SVR12 väärtused.

Tabel 14. SVR12 uuringus ASTRAL-3 (HCV genotüüp 3)

SVR12 95% (264/277) 80% (221/275) Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine 0/277 < 1% (1/275) Retsidiiva 4% (11/276) 14% (38/272) Muub 1% (2/277) 5% (15/275) a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. 12-nädalane ravi Epclusa’ga oli statistiliselt efektiivsem (p < 0,001) kui 24-nädalane SOF+RBV ravi (ravi erinevus +14,8%; 95% usaldusvahemik: +9,6%...+20,0%).

Valitud alarühmade SVR12 on toodud tabelis 15.

Tabel 15. Valitud alarühmade SVR12 uuringus ASTRAL-3 (HCV genotüüp 3)

SVR12 Varem ravimata Varem ravitud Varem ravi Varem ravitud Ilma 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31) maksatsirroosita Maksatsirroosiga 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38) a. Sellesse alarühmade analüüsi ei kaasatud 24-nädalase SOF + RBV rühma viit patsienti, kelle tsirroosistaatus oli määramata. Kliinilised uuringud dekompenseeritud tsirroosiga patsientide hulgas – ASTRAL-4 (uuring 1137) ASTRAL-4 oli randomiseeritud avatud uuring HCV genotüüpide 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga CPT klass B maksatsirroosiga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1:1 12-nädalase Epclusa, 12-nädalase SOF + RBV või 24-nädalase Epclusa ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid HCV genotüübi põhjal (1, 2, 3, 4, 5, 6 ja määramatu). Ravirühmade demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 267 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 59 aastat (vahemik: 40...73); 70% patsientidest olid meessoost; 90% valgenahalised, 6% mustanahalised; 42% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2. HCV genotüüpidega 1, 2, 3, 4 ja 6 patsientide osakaalud olid vastavalt 78%, 4%, 15%, 3% ja < 1% (1 patsient). HCV genotüübi 5 infektsiooniga patsiente uuringusse ei kaasatud. 76%-l patsientidest oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 56%-l oli ravieelne HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml, 55% olid varem ravitud; 90%-l ja 95%-l patsientidest oli ravieelselt vastavalt CPT klass B tsirroos ja lõppstaadiumis maksahaiguse mudeli (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor ≤ 15.

Tabelis 16 on esitatud uuringu ASTRAL-4 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa.

Tabel 16. Uuringu ASTRAL-4 SVR12 HCV genotüüpide kaupa Üldine SVR12 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90) Genotüüp 1 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71) Genotüüp 1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55) Genotüüp 1b 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16) Genotüüp 3 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12) Genotüübid 2, 4 ja 6 100% (8/8)a 100% (6/6)b 86% (6/7)c a. n = 4 genotüüp 2 puhul ja n = 4 genotüüp 4 puhul b. n = 4 genotüüp 2 puhul ja n = 2 genotüüp 4 puhul c. n = 4 genotüüp 2 puhul, n = 2 genotüüp 4 puhul ja n = 1 genotüüp 6 puhul Tabelis 17 on esitatud HCV genotüübi 1 või 3 infektsiooniga patsientide viroloogiline tulemus uuringus ASTRAL-4.

Ühelgi HCV genotüübi 2, 4 või 6 infektsiooniga patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Tabel 17. HCV genotüübi 1 või 3 infektsiooniga patsientide viroloogiline tulemus uuringus ASTRAL-4

Epclusa 12 nädalat Epclusa + RBV 12 nädalat Epclusa 24 nädalat Viroloogilise ravivastuse puudumine (retsidiiv või raviaegne ravivastuse puudumine) Genotüüp 1a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71) Genotüüp 1a 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55) Genotüüp 1b 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16) Genotüüp 3 43% (6/14) 15% (2b/13) 42% (5c/12) Muud 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83) a. Ühelgi HCV genotüübi 1 infektsiooniga patsiendil ei esinenud raviaegset viroloogilise ravivastuse puudumist. b. Ühel patsiendil ilmnes raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine; selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele. c. Ühel patsiendil ilmnes raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine. d. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. Tabelis 18 on esitatud SVR12 saavutanud patsientide CPT skoori näitajate muutused uuringus ASTRAL-4 (kõik 3 raviskeemi). Tabel 18. Muutused SVR12 saavutanud patsientide CPT skoori näitajates 12. ja 24. ravijärgsel nädalal võrrelduna ravieelsega, uuring ASTRAL-4

Albumiin Bilirubiin INR Astsiit Entsefalopaatia

12. ravijärgne nädal (N = 236), % (n/N)

Vähenenud skoor 34,5% (79/229) 17,9% (41/229) 2,2% (5/229) 7,9% (18/229) 5,2% (12/229) (paranemine) Muutuseta 60,3% 76,4% 96,5% 89,1% 91,3% (138/229) (175/229) (221/229) (204/229) (209/229) Suurenunud skoor 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229) (halvenemine) Hindamata 7 7 7 7 7

24. ravijärgne nädal (N = 236), % (n/N)

Vähenenud skoor 39,4% (84/213) 16,4% (35/213) 2,3% (5/213) 15,0% (32/213) 9,4% (20/213) (paranemine) Muutuseta 54,0% 80,8% 94,8% 81,2% 88,3% (115/213) (172/213) (202/213) (173/213) (188/213)

Albumiin Bilirubiin INR Astsiit Entsefalopaatia Suurenunud skoor 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213) (halvenemine) Hindamata 23 23 23 23 23 Märkus: Astsiidi ravieelne esinemissagedus oli: 20% puudus, 77% kerge/mõõdukas, 3% raske. Entsefalopaatia ravieelne esinemissagedus oli: 38% puudus, 62% 1.–2. raskusaste. Samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega patsientidel tehtud kliinilised uuringud – ASTRAL-5 (uuring 1202) Uuringus ASTRAL-5 hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga samaaegse HIV-1 nakkusega HCV genotüüpide 1, 2, 3 või 4 infektsiooniga patsientidel (HCV genotüübid 5 ja 6 olid lubatud, kuid ühtegi sellist patsienti ei olnud kaasatud). Patsiendid olid stabiilsel HIV-1 retroviirusvastasel raviskeemil, mis sisaldas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati või abakaviiri/lamivudiini manustatuna koos ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoriga (atasanaviir, darunaviir või lopinaviir), rilpiviriini, raltegraviiri või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati/elvitegraviiri/kobitsistaati. 106 ravitud patsiendi mediaanne vanus oli 57 aastat (vahemik: 25 kuni 72); 86% patsientidest oli meessoost; 51% valgenahalised; 45% mustanahalised; 22%-l oli ravieelne kehamassi indeks ≥ 30 kg/m2; 19 patsiendil (18%) oli kompenseeritud maksatsirroos ja 29% oli varem ravitud. Keskmine CD4+ rakkude üldarv oli 598 rakku/μl (vahemik: 183...1513 rakku/μl). Tabelis 19 on esitatud uuringu ASTRAL-5 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa.

Tabel 19. Uuringu ASTRAL-5 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

Kokku GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 (kõik GT-1a GT-1b Kokku (n = 11) (n = 12) (n = 5) GT-d) (n = 66) (n = 12) (n = 78) (n = 106) 95% 95% 92% 95% 100% 92% 100% SVR12 (101/106) (63/66) (11/12) (74/78) (11/11) (11/12) (5/5) Tulemused ilma SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5 ravivastuse puudumine 2% 3% 3% Retsidiiva 0/11 0/11 0/11 0/5 (2/103) (2/65) (2/76) 3% 2% 8% 3% 8% Muub 0/11 0/5 (3/106) (1/66) (1/12) (2/78) (1/12) GT = genotüüp a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele. SVR12 saavutasid 19/19 maksatsirroosiga patsiendist. Uuringu ajal ei tekkinud ühelgi patsiendil HIV-1 tagasilöögi fenomeni ning CD4+ rakkude arv oli ravi ajal stabiilne. Kliinilised uuringud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel – uuring 4062 Uuring 4062 oli avatud kliiniline uuring, mille käigus hinnati 12-nädalast Epclusa’ga ravi 59-l HCV- nakkusega patsiendil, kellel oli dialüüsi vajav ESRD. Genotüübiga 1, 2, 3, 4, 6 või täpsemalt määratlemata HCV-infektsiooniga patsiente oli vastavalt 42%, 12%, 27%, 7%, 3% ja 9%. Uuringu alguses oli 29%-l patsientidel maksatsirroos, 22% olid varem ravi saanud, 32%-l oli tehtud neerusiirdamine, 92% said hemodialüüsravi ja 8% peritoneaaldialüüsravi; keskmine dialüüsil oldud aeg oli 7,3 aastat (vahemik: 0 kuni 40 aastat). Üldine SVR-i määr oli 95% (56/59); kolmest patsiendist, kelle puhul ei saavutatud SVR12, oli üks läbinud Epclusa’ga ravi ja tal oli tekkinud retsidiiv ning kaks ei vastanud viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumitele.

Lapsed HCV-infektsiooniga 3-aastastel ja vanematel lastel hinnati 12-nädalase ravi efektiivsust sofosbuviiri/velpatasviiriga II faasi avatud kliinilises uuringus, millesse kaasati 214 HCV-infektsiooniga patsienti. Patsiendid vanuses 12 kuni < 18 aastat: Sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamist hinnati 102 patsiendil vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3, 4 või 6. Kokku 80 patsienti (78%) olid varem ravimata ja 22 patsienti (22%) olid varem ravi saanud. Mediaanne vanus oli 15 aastat (vahemik: 12 kuni 17); 51% patsientidest olid naissoost; 73% olid europiidsest rassist, 9% olid mustanahalised ja 11% olid asiaadid; 14% olid hispaania/latiino päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 22,7 kg/m2 (vahemik: 12,9 kuni 48,9 kg/m2); keskmine kehakaal oli 61 kg (vahemik 22 kuni 147 kg); 58%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed 800 000 RÜ/ml või rohkem; uuringus osalejate osakaal, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3, 4 või 6, oli vastavalt 74%, 6%, 12%, 2% ja 6%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsiente (89%) oli nakatunud vertikaalse ülekande teel.

Püsiva viroloogilise ravivastuse üldine esinemissagedus oli 95% (97/102), HCV-infektsiooni genotüübiga 1 patsientidel 93% (71/76) ning oli 100% HCV-infektsiooni genotüübiga 2 patsientidel (6/6), genotüübiga 3 (12/12), genotüübiga 4 (2/2) ja genotüübiga 6 (6/6) patsientidel. Ühel patsiendil, kes varakult ravi katkestas, tekkis retsidiiv; ülejäänud neli, kes SVR12 ei saavutanud, ei vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt kadusid järelkontrollilt).

Patsiendid vanuses 6 kuni < 12 aastat: Sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamist hinnati 71 patsiendil vanuses 6 kuni < 12 aastat, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 ja 4. Kokku 67 patsienti (94%) olid varem ravimata ja 4 patsienti (6%) olid varem ravi saanud. Mediaanne vanus oli 8 aastat (vahemik: 6 kuni 11); 54% patsientidest olid naissoost; 90% olid europiidsest rassist, 6% olid mustanahalised ja 1% olid asiaadid; 10% olid hispaania/latiino päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 17,4 kg/m2 (vahemik: 12,8 kuni 30,9 kg/m2); keskmine kehakaal oli 30 kg (vahemik 18 kuni 78 kg); 48%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed 800 000 RÜ/ml või rohkem; uuringus osalejate osakaal, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 või 4, oli vastavalt 76%, 3%, 15% ja 6%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsiente (94%) oli nakatunud vertikaalse ülekande teel.

Püsiva viroloogilise ravivastuse üldine esinemissagedus oli 93% (66/71), HCV-infektsiooni genotüübiga 1 patsientidel 93% (50/54), HCV-infektsiooni genotüübiga 3 patsientidel 91% (10/11) ning oli 100% HCV-infektsiooni genotüübiga 2 patsientidel (2/2) ja genotüübiga 4 (4/4) patsientidel. Ühel patsiendil ravi ajal viroloogilist ravivastust ei tekkinud; ülejäänud neli, kes SVR12 ei saavutanud, ei vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt kadusid järelkontrollilt). Patsiendid vanuses 3 kuni < 6 aastat Sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamist hinnati 41 varem ravi mittesaanud patsiendil vanuses 3 kuni < 6 aastat, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 ja 4. Mediaanne vanus oli 4 aastat (vahemik: 3 kuni 5); 59% patsientidest oli naissoost; 78% olid europiidsest rassist, 7% olid mustanahalised, 10% hispaania/latiino päritolu; keskmine kehamassiindeks oli 17,0 kg/m2 (vahemik: 13,9 kuni 22,0 kg/m2); keskmine kehakaal oli 19 kg (vahemik: 13 kuni 35 kg); 49%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed ≥ 800 000 RÜ/ml; uuringus osalejate osakaal, kellel oli HCV-infektsiooni genotüüp 1, 2, 3 või 4, oli vastavalt 78%, 15%, 5% ja 2%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsiente (98%) oli nakatunud vertikaalse ülekande teel.

Püsiva viroloogilise ravivastuse üldine esinemissagedus oli 83% (34/41), HCV-infektsiooni genotüübiga 1 patsientidel 88% (28/32), HCV-infektsiooni genotüübiga 2 patsientidel 50% (3/6), genotüübiga 3 patsientidel 100% (2/2), nagu ka genotüübiga 4 patsientidel (1/1). Kõigil patsientidel tekkis ravi ajal viroloogiline ravivastus, ühelgi retsidiivi ei tekkinud. Seitse patsienti, kes SVR12 ei saavutanud, ei vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt kadusid järelkontrollilt).

Eakad Epclusa kliinilistes uuringutes osales 156 vähemalt 65-aastast patsienti (12% kõigist 3. faasi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest). ≥ 65-aastaste patsientide ravivastuse määrad olid kõigis ravirühmades sarnased nagu < 65-aastastel patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Sofosbuviir imendus kiiresti pärast Epclusa suukaudset manustamist ning plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 1 tund pärast annuse manustamist. GS-331007 plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 3 tundi pärast annuse manustamist. Velpatasviiri kontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 3 tundi pärast annuse manustamist.

HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli sofosbuviiri (n = 982), GS-331007 (n = 1428) ja velpatasviiri (n = 1425) tasakaalukontsentratsiooni AUC keskmine vastavalt 1260, 13 970 ja 2970 ng•h/ml. Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri tasakaalukontsentratsiooni C oli vastavalt 566, 868 ja 259 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC ja C olid tervetel täiskasvanud ja HCV infektsiooniga patsientidel sarnased. Tervete 0-24 max osalejatega (n = 331) võrreldes oli HCV infektsiooniga patsientidel velpatasviiri AUC ja C vastavalt 37% ja 41% madalam. Toidu mõju Võrreldes tühja kõhuga manustamisega oli Epclusa ühekordse annuse manustamisel mõõduka rasvasisaldusega einega (~600 kcal, 30% rasva) või suure rasvasisaldusega einega (~800 kcal, 50% rasva) velpatasviiri AUC vastavalt 34% või 21% suurem ning velpatasviiri C vastavalt 31% või 5% suurem. Mõõduka või suure rasvasisaldusega eine puhul oli sofosbuviiri AUC vastavalt 60% või 78% suurem, kuid sofosbuviiri C ei muutunud oluliselt. GS-331007 AUC ei olnud mõõduka või suure rasvasisaldusega eine puhul erinev, kuid C vähenes vastavalt 25% või 37%. 3. faasi uuringutes osalenud HCV infektsiooniga patsientidel, kes said Epclusa’t koos toiduga või ilma toiduta, olid ravivastuse määrad sarnased. Epclusa’t võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Jaotumine Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7. Velpatasviir seondub ligikaudu > 99,5% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 0,09 μg/ml kuni 1,8 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Pärast ühekordse 100 mg [14C]-velpatasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,52…0,67. Biotransformatsioon Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A (CatA) või karboksüülesteraasi 1 (CES1) katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 (HINT1) poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole UGT1A1 ega CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 ensüümide substraadid ega

inhibiitorid. Pärast ühekordset 400 mg [14C]-sofosbuviiri suukaudset annust moodustas GS-331007 ligikaudu > 90% kogu süsteemsest ekspositsioonist. Velpatasviir on CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, mille muundamine toimub aeglaselt. Pärast ühekordset 100 mg [14C]-velpatasviiri annust moodustas suurema osa (> 98%) vereplasma radioaktiivsusest lähteravim. Inimese vereplasmas tuvastatud metaboliitideks olid monohüdroksüleeritud ja desmetüleeritud velpatasviir. Väljaheites esineb velpatasviir suures osas muutumatul kujul.

Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljahingatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri uriiniga eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast Epclusa manustamist olid vastavalt 0,5 ja 25 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-velpatasviiri 100 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku 95%, millest väljaheitega eritus ligikaudu 94% ja uriiniga 0,4%. Väljaheites esines velpatasviir suures osas muutumatul kujul, mis moodustas keskmiselt 77% manustatud annusest; väiksemal määral esines monohüdroksüleeritud velpatasviiri (5,9%) ja desmetüleeritud velpatasviiri (3,0%). Need andmed näitavad, et velpatasviiri üheks peamiseks eliminatsioonimehhanismiks oli lähteravimi eritumine koos sapiga. Velpatasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan pärast Epclusa manustamist oli ligikaudu 15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 25...150 mg suureneb velpatasviiri AUC peaaegu annusega võrdeliselt. Annusevahemikus 200...1200 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUC-d peaaegu annusega võrdelised.

In vitro katsetel põhinev sofosbuviiri/velpatasviiri koostoimepotentsiaal

Sofosbuviir ja velpatasviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole. Ühtlasi on velpatasviir OATP1B substraat. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt.

Velpatasviir on ravimi transporterite P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitor ning osaleb nende transporterite ja ravimi interaktsioonides peamiselt ainult imendumise osas. Kliiniliselt olulistel plasmakontsentratsioonidel ei inhibeeri velpatasviir hepaatilisi transportereid sapisoolade väljavoolu pumpa (BSEP), naatriumtaurokolaadi kotransportervalku (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 või orgaaniliste katioonide transporterit (OCT) 1, renaalseid transportereid OCT2, OAT1, OAT3, multiresistentsusega seostatavat valku 2 (MRP2) ja MATE 1 ega CYP või uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüüme. Sofosbuviir ja GS-331007 ei inhibeeri ravimi transportereid nagu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,OATP1B3 ja OCT1. GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ega MATE1 inhibiitor.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass ja sugu Sofosbuviiri, GS-331007 ega velpatasviiri puhul ei täheldatud rassist ega soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...82 aastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri, GS-331007 ega velpatasviiri ekspositsioonile. Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel Epclusa komponentidega võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 20.

Tabel 20. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiriga, GS-331007 ja velpatasviiriga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

Kerge NK Mõõdukas Raske NK Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR ≥ 50 NK (eGFR Manustatu Manustatu (eGFR vajav ja (eGFR ≥ 30 < 30 ml/mi d 1 h enne d 1 h pärast < 30 ml/mi ESRD < 80 ml/mi ja n/1,73m2) dialüüsi dialüüsi n/1,73m2) n/1,73m2) < 50 ml/min Sofosbuviir 2,7- 1,3- 1,6- ~2-kordne↑ 1,8- 1,6-kordne↑ 2,1-kordne↑ GS-331007 5,5- ≥ 10- ≥ 20- ~7-kordne↑ 18- 1,6-kordne↑ 1,9-kordne↑ Velpatasvii 1,5- - 1,4-

• - - -

r kordne↑ kordne↑ Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ligikaudu 53% ekstraktsiooni määraga. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest. HCV-nakkusega ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kelle raviks kasutati sofosbuviiri 200 mg koos ribaviriiniga (n = 10) või sofosbuviiri 400 mg koos ribaviriiniga (n = 10) 24 nädala jooksul või ledipasviiri/sofosbuviiri 90/400 mg (n = 18) 12 nädala jooksul, oli sofosbuviiri ja GS- 331007 farmakokineetika võrreldav raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 100 mg velpatasviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcrofti-Gaulti järgi) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel. Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatel ESDR-ga patsientidel, kellele manustati 12 nädala jooksul Epclusa’t (n = 59) ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega sofosbuviiri/velpatasviiri 2/3 faasi uuringutes. Maksafunktsiooni kahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV infektsiooniga mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV 0-24 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroos (sh dekompenseeritud maksatsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile.

Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti pärast velpatasviiri ühekordse 100 mg annuse manustamist HCV-negatiivsetele mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) täiskasvanud patsientidele. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide velpatasviiri kogu vereplasma ekspositsioon (AUC ) sarnane. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et maksatsirroos (sh dekompenseeritud maksatsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet velpatasviiri ekspositsioonile (vt lõik 4.2). Kehakaal Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud täiskasvanute kehakaalul kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ega velpatasviiri ekspositsioonile. Lapsed Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri kontsentratsioonid 3-aastastel ja vanematel lastel, kes said üks kord ööpäevas sofosbuviiri/velpatasviiri suukaudseid annuseid 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg või 150 mg/27,5 mg ööpäevas, olid sarnased kontsentratsioonidega täiskasvanutel, kes kasutasid üks kord ööpäevas sofosbuviiri/velpatasviiri annuseid 400 mg/100 mg.

Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetikat lastel vanuses alla 3 aasta ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sofosbuviir

Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu, sofosbuviiri ekspositsiooni tuvastada ning selle asemel kasutati ekspositsioonimäärade hindamiseks ekspositsiooni sofosbuviiri peamisele metaboliidile GS-331007.

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringutes. Rottidel ja küülikutel läbi viidud sofosbuviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule.

2 aastat kestnud hiirte ja rottide kartsinogeensuse uuringutes, milles GS-331007 ekspositsioon oli vastavalt kuni 15 ja kuni 9 korda kõrgem kui inimestel, ei ilmnenud sofosbuviiri kartsinogeenset toimet. Velpatasviir

Velpatasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringutes.

Velpatasviir ei olnud rasH2 transgeensete hiirte 6-kuulises ja rottide 2-aastases kantserogeensuse uuringus kantserogeenne, kui ekspositsioonid olid vastavalt vähemalt 50 korda ja 5 korda kõrgemad kui inimestel.

Velpatasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Hiirtel ja rottidel läbi viidud velpatasviiri arengutoksilisuse uuringutes AUC ekspositsioonidel, mis ületasid vastavalt ligikaudu 31- ja 6-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral, teratogeenset toimet ei täheldatud. Võimalikku teratogeenset toimet täheldati küülikutel, kellel esines siseelundite tõsiseid väärarenguid AUC ekspositsioonidel, mis ületasid kuni 0,7-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud velpatasviiri kahjulikku mõju järglaste käitumisele,

reproduktsioonile ega arengule AUC ekspositsioonidel, mis ületasid soovitataval kliinilisel doosil põhinevat inimeste ekspositsiooni ligikaudu 5 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanuli sisu

Kopovidoon (E1208) Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Aluseline butüülitud metakrülaatkoplümeer (E1205) Talk (E553b) Steariinhape (E570) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) L-viinhape (E334)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüester-/alumiinium-/ polüetüleenkilest kotikesed, mis on pakendatud karpidesse. Iga karp sisaldab 28 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/004 EU/1/16/1116/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. märts 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork IIRIMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist. Seejärel peab müügiloa hoidja esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid nagu on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 400 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid sofosbuviir/velpatasviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri ja 100 mg velpatasviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Epclusa 400 mg/100 mg tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid sofosbuviir/velpatasviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sofosbuviiri ja 50 mg velpatasviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Epclusa 200 mg/50 mg tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 200 mg/50 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir/velpatasviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 200 mg sofosbuviiri ja 50 mg velpatasviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kotikest kaetud graanulitega

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/004 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Epclusa 200 mg/50 mg kaetud graanulid kotikeses [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 200 mg/50 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir/velpatasviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

GILEAD

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 150 mg/37,5 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir/velpatasviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 150 mg sofosbuviiri ja 37,5 mg velpatasviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kotikest kaetud graanulitega

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/003 28 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Epclusa 150 mg/37,5 mg kaetud graanulid kotikeses [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 150 mg/37,5 mg kaetud graanulid kotikeses sofosbuviir/velpatasviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

GILEAD