Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Doptelet 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab avatrombopaagmaleaati koguses, mis vastab 20 mg avatrombopaagile.
Teadaolevat toimet omav abiaine
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120,8 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Kahvatukollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega 7,6 mm tablett, millel on ühel küljel pimetrükk „AVA“ ja teisel küljel „20“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Doptelet on näidustatud raske trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsientidele, kellele on kavas teha invasiivne protseduur.
Doptelet on näidustatud esmase kroonilise immuuntrombotsütopeenia raviks täiskasvanud patsientidele, kelle haigus ei allu muudele ravimitele (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Ravi peab alustama hematoloogiliste haiguste ravis kogenud arst ning ravi peab jätkuma tema järelevalve all. Dopteleti tuleb võtta koos toiduga samal kellaajal (nt hommikul või õhtul), seda ka juhul, kui ravimit võetakse harvemini kui üks kord ööpäevas. Krooniline maksahaigus
Enne Dopteletiga ravi alustamist ja protseduuri päeval tuleb määrata trombotsüütide arv, et tagada protseduuri päevaks trombotsüütide arvu piisav tõus ning trombotsüütide arvu ootamatult suure tõusu puudumine lõikudes 4.4 ja 4.5 mainitud patsiendirühmadel.
Avatrombopaagi soovitatav ööpäevane annus sõltub patsiendi trombotsüütide arvust (vt tabel 1). Annustamist tuleb alustada 10...13 päeva enne kavandatud protseduuri. Protseduur tuleb patsiendile teha 5...8 päeva pärast avatrombopaagi viimast annust.
Tabel 1. Avatrombopaagi soovitatav ööpäevane annus
Trombotsüütide arv (× 109/l) Annus üks kord ööpäevas Annustamise kestus < 40 60 mg (kolm 20 mg tabletti) 5 päeva ≥ 40 kuni < 50 40 mg (kaks 20 mg tabletti) 5 päeva
Ravi kestus Teabe piiratuse tõttu ei tohi avatrombopaagi võtta kauem kui 5 päeva. Vahelejäänud annused Vahelejäänud annus tuleb manustada niipea kui võimalik. Ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Järgmine annus tuleb võtta järgmisel päeval tavalisel ajal.
Krooniline immuuntrombotsütopeenia
Verejooksu riski vähendamiseks kasutage väikseimat trombotsüütide arvu ≥ 50 × 109/l saavutamiseks ja hoidmiseks vajalikku Dopteleti annust. Avatrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes suurenes trombotsüütide arv üldjuhul 1 nädala jooksul pärast avatrombopaagi kasutamise alustamist ja vähenes 1...2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.
Esialgne raviskeem Dopteleti soovitatav algannus on üks 20 mg (1 tablett) üks kord ööpäevas koos toiduga.
Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast ravi alustamist tuleb trombotsüütide arvu kontrollida vähemalt üks kord nädalas, kuni see on stabiilselt vahemikus ≥ 50 × 109/l kuni ≤ 150 × 109/l. Üks või kaks korda nädalas avatrombopaagi saavatel patsientidel tuleb ravi esimestel nädalatel kontrollida trombotsüütide arvu kaks korda nädalas. Trombotsüütide arvu tuleb kontrollida kaks korda nädalas ka pärast annuse kohandamist ravi ajal.
Kuna ravi esimestel nädalatel esineb risk trombotsüütide arvu suurenemiseks üle 400 × 109/l, tuleb patsiente tähelepanelikult jälgida trombotsütoosi nähtude ja sümptomite suhtes. Kui trombotsüütide arv on stabiliseerunud, tuleb seda kontrollida vähemalt üks kord kuus. Pärast avatrombopaagiga ravi lõpetamist tuleb vähemal 4 nädala jooksul kontrollida trombotsüütide arvu üks kord nädalas.
Annuse kohandamised (vt tabelid 2 ja 3) põhinevad trombotsüütide arvul. Ööpäevane annus ei tohi ületada 40 mg (2 tabletti).
Tabel 2. Avatrombopaagi annuse kohandamine esmase kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel
Trombotsüütide arv (× 109/l) Annuse kohandamine või võetavad meetmed < 50 pärast vähemalt 2-nädalast tabel 3. ravi avatrombopaagiga • Raviskeemi mõju hindamiseks tuleb enne järgnevaid > 150 kuni ≤ 250 • Raviskeemi mõju hindamiseks tuleb enne järgnevaid > 250 < 50 pärast 4-nädalast ravi avatrombopaagiga annuses 40 mg • Avatrombopaagi kasutamine tuleb lõpetada. üks kord ööpäevas > 250 pärast 2-nädalast ravi avatrombopaagiga annuses 20 mg • Avatrombopaagi kasutamine tuleb lõpetada. üks kord nädalas Tabel 3. Avatrombopaagi annusemäärad tiitrimiseks esmase kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel
Annus≠ Annusemäär 40 mg üks kord ööpäevas 6 40 mg kolm korda nädalas JA 20 mg iga nädala ülejäänud neljal päeval 5 20 mg üks kord ööpäevas* 4 20 mg kolm korda nädalas 3 20 mg kaks korda nädalas VÕI 40 mg üks kord nädalas 2 20 mg üks kord nädalas 1 *Algannus kõigile patsientidele, välja arvatud need, kes võtavad nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 või ainult CYP2C9 mõõdukaid või tugevaid indutseerijaid või mõõdukaid või tugevaid inhibiitoreid. ≠ Patsiendid, kes võtavad avatrombopaagi harvem kui üks kord ööpäevas, peavad võtma ravimpreparaati iga nädal järjepidevalt. 3. annusemäär: kolmel mittejärjestikusel päeval nädalas, nt esmaspäeval, kolmapäeval ja reedel. 2. annusemäär: kahel mittejärjestikusel päeval nädalas, nt esmaspäeval ja reedel. 1. annusemäär: iga nädal samal nädalapäeval, nt esmaspäeval.
Kui annus ununeb võtmata, tuleb avatrombopaagi vahelejäänud annus võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta korraga kahte annust, vaid peab võtma järgmise annuse raviskeemis ettenähtud ajal.
Avatrombopaagi võib manustada lisaks teistele immuuntrombotsütopeenia ravimitele. Kui avatrombopaagi kasutatakse kombinatsioonis muude esmase immuuntrombotsütopeenia vastaste ravimitega selleks, et vältida trombotsüütide arvu väljumist soovitatavast vahemikust, tuleb jälgida trombotsüütide arvu ja otsustada, kas kummagi ravimpreparaadi annust tuleb vähendada. Ravi lõpetamine Kui trombotsüütide arv ei suurene pärast 4-nädalast ravi avatrombopaagiga maksimaalses annuses 40 mg üks kord ööpäevas väärtusele ≥ 50 × 109/l, tuleb ravi lõpetada. Kui trombotsüütide arv on pärast 2-nädalast ravi Dopteletiga annuses 20 mg üks kord nädalas üle 250 × 109/l, tuleb ravi lõpetada.
Soovitatavad annused kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel, kes saavad samaaegset ravi nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 või ainult CYP2C9 mõõdukate või tugevate indutseerijate või inhibiitoritega Avatrombopaagi soovitatavad algannused kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel, kes saavad samaaegselt muid ravimpreparaate, on kokku võetud tabelis 4. Tabel 4. Avatrombopaagi soovitatavad algannused esmase kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel lähtuvalt samaaegselt kasutatavatest ravimitest
Samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid Soovitatav algannus Nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 või ainult CYP2C9 20 mg (1 tablett) kolm korda nädalas mõõdukad või tugevad inhibiitorid (nt flukonasool) Nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 või ainult CYP2C9 40 mg (2 tabletti) üks kord ööpäevas mõõdukad või tugevad indutseerijad (nt rifampitsiin, ensalutamiid)
Erirühmad
Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).
Neerufunktsiooni kahjustus Avatrombopaag ei eritu neerude kaudu, seetõttu ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Avatrombopaagi kasutamist raske neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 5.2).
Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Childi-Pugh’ A-klass) kuni mõõduka (Childi-Pugh’ B-klass) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Kuna kättesaadavad andmed on piiratud, ei ole avatrombopaagi ohutus ja efektiivsus raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C-klass, MELD skoor > 24) patsientidel tõestatud (vt lõik 4.4). Neil patsientidel annuse kohandamist ei eeldata. Avatrombopaagravi võib alustada raske maksakahjustusega patsientidel vaid sel juhul, kui sellest saadav eeldatav kasu ületab sellega seotud eeldatavaid riske (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Samaaegsed haigused Piiratud või puuduva teabe tõttu ei ole avatrombopaagi ohutus ja efektiivsus tõestatud kroonilise immuuntrombotsütopeenia ja inimese immuunpuudulikkuse viiruse [HIV] või C-hepatiidi viirusega [HCV] täiskasvanud patsientidel ega teadaoleva süsteemse erütematoosluupuse, ägeda hepatiidi, aktiivse kroonilise hepatiidi, tsirroosi, lümfoproliferatiivse haiguse, müeloproliferatiivsete häirete, leukeemia, müelodüsplaasia, samaaegse pahaloomulise haiguse ja olulise kardiovaskulaarse haigusega (nt III/IV astme südame paispuudulikkus, kodade virvendusarütmia, pärgarterite šunteerimise või stentimise järgne seisund) uuritavatel.
Lapsed
Avatrombopaagi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Antud hetkel teadaolevad andmed laste kohta vanuses 1 aastat ja vanemad kuni alla 18 aasta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1. CYP2C9 toime kadu põhjustavad polümorfismid Avatrombopaagi ekspositsioon võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2C9*2 ja CYP2C9*3 toime kadu põhjustavad polümorfismid. Tervetel uuringus osalejatel (n = 2), kellel olid homosügootsed mutatsioonid (aeglased metaboliseerijad), oli ekspositsioon ligikaudu 2 korda suurem kui uuringus osalejatel, kellel oli metsikut tüüpi CYP2C9.
Manustamisviis Doptelet on suukaudseks kasutamiseks ja tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Tromboosi/trombemboolia nähud
Kroonilise maksahaigusega patsientidel on teadaolevalt suurenenud trombemboolianähtude tekkimise risk. Kroonilise maksahaigusega patsientidel, kellel olid trombotsüütide arvud > 200 × 109/l ja kes said ravi trombopoetiini retseptori agonistiga, suurenes portaalveeni tromboosi esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel esines trombembooliaid (arteriaalseid või venoosseid) 7%-l (9/128) avatrombopaagi saanud patsientidest (vt lõik 4.8).
Dopteleti kasutamist patsientidel, kellel on esinenud trombemboolia nähte, ei uuritud. Dopteleti manustamisel patsientidele, kellel on teadaolevalt trombemboolia riskitegureid, sealhulgas, kuid mitte ainult, geneetilisi eelsoodumusi trombooside tekkeks (nt V faktori geeni Leideni mutatsioon, protrombiin 20210A, antitrombiini puudulikkus või C- või S-valgu puudulikkus), omandatud riskifaktorid (nt antifosfolipiidsündroom), kõrge iga, pikaajaline liikumatus, pahaloomulised kasvajad, rasestumisvastased vahendid ja hormoonasendusravi, operatsioon/trauma, rasvumine ja suitsetamine, tuleb arvestada potentsiaalselt suurenenud tromboosiriskiga. Dopteleti ei tohi manustada kroonilise maksahaiguse ega kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidele trombotsüütide arvu normaliseerimise eesmärgil.
QTc pikenemine muude ravimpreparaatide samaaegselt kasutamise korral
Ekspositsioonide korral, mis sarnanesid 40 mg ja 60 mg annustega saavutatutele, ei pikendanud Doptelet QT-intervalli kliiniliselt olulisel määral. Kroonilise maksahaigusega patsientidel tehtud kliiniliste uuringute koondandmete analüüsi põhjal ei ole suurima soovitatud terapeutilise raviskeemi korral oodata, et QTc keskmine pikenemine ületaks 20 ms. Dopteleti samaaegsel manustamisel nii CYP3A4/5 kui ka CYP2C9 mõõduka või tugeva inhibiitoriga või CYP2C9 mõõdukate või tugevate inhibiitoritega tuleb siiski olla ettevaatlik, kuna need ravimpreparaadid võivad suurendada avatrombopaagi ekspositsiooni. Ettevaatlik tuleb olla ka patsientidega, kellel on CYP2C9 toime kadu põhjustavad polümorfismid, sest need võivad suurendada avatrombopaagi ekspositsiooni. Trombotsütopeenia ja verejooksude kordumine pärast ravi lõpetamist kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel
Immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel on pärast ravi lõpetamist avatrombopaagiga tõenäoliselt oodata trombotsütopeenia kordumist. Pärast avatrombopaagiga ravi lõpetamist taastub trombotsüütide arv enamikul patsientidest 2 nädala jooksul ravieelsele väärtusele, mis põhjustab verejooksu tekkeriski suurenemist ja võib mõnel juhul põhjustada verejooksu. Kui ravi avatrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või trombotsüütidevastaste ainete foonil, suureneb verejooksu tekkerisk. Pärast avatrombopaagiga ravi lõpetamist tuleb patsiente verejooksu tekke vältimiseks hoolikalt jälgida trombotsüütide arvu vähenemise suhtes ja medikamentoosselt ravida. Kui ravi avatrombopaagiga lõpetatakse, on soovitatav uuesti alustada immuuntrombotsütopeenia ravi kehtivate ravijuhiste kohaselt. Täiendavad ravimeetmed võivad hõlmata ravi lõpetamist antikoagulantide ja/või trombotsüütidevastaste ainetega, hüübimisvastase toime tühistamist või trombotsüütide ülekannet.
Retikuliinisisalduse suurenemine luuüdis
Arvatakse, et retikuliinisisaldus luuüdis suureneb trombopoetiini retseptorite stimuleerimise tagajärjel; see põhjustab megakarüotsüütide arvu suurenemist luuüdis, mis omakorda võib vabastada tsütokiine. Retikuliinisisalduse suurenemisele võivad viidata morfoloogilised muutused perifeersetes vererakkudes ja seda on võimalik tuvastada luuüdi biopsia abil. Seetõttu on enne avatrombopaagiga ravi alustamist ja ravi ajal soovitatav uurida rakke morfoloogiliste kõrvalekallete suhtes perifeerse vere äigepreparaadi ja täisvereanalüüsi abil. Kui patsientidel täheldatakse ravimi efektiivsuse kadu ja kõrvalekaldeid perifeerse vere äigepreparaadis, tuleb avatrombopaagi manustamine lõpetada, teha arstlik läbivaatus ja kaaluda luuüdi biopsia võtmist koos asjakohase värvimisega retikuliini tuvastamiseks. Võimaluse korral tuleb saadud andmeid võrrelda eelneva luuüdi biopsia tulemustega. Kui ravim on jätkuvalt efektiivne ja patsientidel täheldatakse kõrvalekaldeid perifeerse vere äigepreparaadis, peab arst langetama asjakohase kliinilise otsuse, sealhulgas kaaluma luuüdi biopsia võtmist; avatrombopaagi ja immuuntrombotsütopeenia alternatiivsete ravivõimaluste riski ja kasu suhet tuleb uuesti hinnata.
Olemasoleva müelodüsplastilise sündroomi progresseerumine
Dopteleti efektiivsus ja ohutus müelodüsplastilisest sündroomist tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole tõestatud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi Dopteleti kasutada müelodüsplastilisest sündroomist tingitud trombotsütopeenia ravis.
Teoreetiliselt võivad trombopoetiini retseptori agonistid stimuleerida olemasolevate hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate, näiteks müelodüsplastilise sündroomi progresseerumist. Trombopoetiini retseptori agonistid on kasvufaktorid, mis põhjustavad trombopoeetiliste eellasrakkude vohamist, diferentseerumist ja trombotsüütide teket. Trombopoetiini retseptor ekspresseerub peamiselt müeloidsete rakkude pinnal.
Täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab immuuntrombotsütopeenia diagnoos olema kinnitatud muude trombotsütopeeniana avalduvate haiguste välistamisega; eelkõige tuleb välistada müelodüsplastilise sündroomi diagnoos. Haiguse ja ravi käigus tuleb kaaluda luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja patsientidel, kellel on süsteemsed sümptomid või ebanormaalsed nähud, nagu perifeersete blastrakkude arvu suurenemine.
Raske maksakahjustus
Avatrombopaagi kasutamise kohta raske (Childi-Pugh’ C-klass, MELD skoor > 24) maksakahjustusega patsientidel on andmed piiratud. Avatrombopaagi võib kasutada neil patsientidel vaid sel juhul, kui sellest saadav eeldatav kasu ületab sellega seotud eeldatavaid riske (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente tuleb abistada vastavalt kliinilisele tavale jälgides hoolikalt maksa entsefalopaatia, astsiidi ja tromboosi- või veritsemiskalduvuse süvenemise või tekkimise varaseid nähte, jälgides vastavalt vajadusele maksafunktsiooni analüüse, hüübimisstaatuse hindamiseks vajalikke analüüse ja portaali veresoonte piltuuringuid.
Childi-Pugh’ C-klassi maksahaigusega patsiente, kes võtavad avatrombopaagi enne invasiivset protseduuri, tuleb protseduuri päeval hinnata trombotsüütide arvu ootamatult suure tõusu suhtes.
Kasutamine kroonilise maksahaigusega patsientidel, kellele tehakse invasiivne protseduur
Dopteletiga ravi eesmärk on suurendada trombotsüütide arvu. Kuigi kliinilistes uuringutes konkreetselt uurimata protseduuride kasu-riski profiil on tõenäoliselt võrreldav, ei ole avatrombopaagi efektiivsust ja ohutust tõestatud suuremate operatsioonide puhul, nagu laparotoomia, torakotoomia, lahtine südameoperatsioon, kraniotoomia või elundite eemaldamine.
Ravi taasalustamine kroonilise maksahaigusega patsientidel, kellele tehakse invasiivne protseduur
Avatrombopaagi kasutamise kohta patsientidel, kellel on varem avatrombopaagi kasutatud, on vähe andmeid. Kasutamine samaaegselt interferooni preparaatidega
Interferooni preparaadid on teadaolevalt trombotsüütide arvu vähendanud, seetõttu tuleb seda arvesse võtta avatrombopaagi kasutamisel koos interferooni preparaatidega.
Laktoos
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
P-gp inhibiitorid
Avatrombopaagi samaaegsel kasutamisel P-gp inhibiitoritega ei olnud muutused kontsentratsioonides kliiniliselt olulised. Annuse kohandamist ei soovitata (vt lõik 5.2).
CYP3A4/5 ja CYP2C9 inhibiitorid
Avatrombopaagi kasutamisel nii CYP3A4/5 kui ka CYP2C9 mõõdukate või tugevate inhibiitoritega (nt flukonasooliga) suureneb avatrombopaagi kontsentratsioon. Avatrombopaagi samaaegsel kasutamisel CYP2C9 mõõdukate või tugevate inhibiitoritega avatrombopaagi kontsentratsioon eeldatavasti suureneb.
Krooniline maksahaigus
Avatrombopaagi kontsentratsiooni suurenemine ei avalda eeldatavalt kliiniliselt olulist mõju trombotsüütide arvule, kuna ravi kestab 5 päeva, ja annuse kohandamist ei soovitata. Kuid neid patsiente tuleb protseduuri päeval hinnata trombotsüütide arvu ootamatult suure tõusu suhtes (vt lõik 4.2 ja 5.2).
Krooniline immuuntrombotsütopeenia
Kui avatrombopaagi kasutatakse samaaegselt nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 mõõduka või tugeva inhibiitoriga, tuleb algannust vähendada (vt tabel 4 ja lõik 4.2). Algannuse vähendamist tuleb kaaluda ka patsientidel, kes saavad CYP2C9 mõõdukat või tugevat inhibiitorit. Patsientidel, kes alustavad ravi nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 mõõdukate või tugevate inhibiitoritega või CYP2C9 mõõdukate või tugevate inhibiitoritega avatrombopaagiga ravi ajal, tuleb jälgida trombotsüütide arvu ja vajaduse korral kohandada avatrombopaagi annust (vt tabelid 2 ja 3 ning lõik 4.2).
CYP3A4/5 ja CYP2C9 indutseerijad
Nii CYP3A4/5 kui ka CYP2C9 mõõdukate või tugevate indutseerijate (nt rifampitsiini, ensalutamiidi) samaaegsel kasutamisel väheneb avatrombopaagi kontsentratsioon ning see võib vähendada mõju trombotsüütide arvule. Avatrombopaagi samaaegsel kasutamisel CYP2C9 mõõdukate või tugevate indutseerijatega avatrombopaagi kontsentratsioon eeldatavasti väheneb.
Krooniline maksahaigus
Kuna ravi kestab 5 päeva, ei ole avatrombopaagi ekspositsiooni vähenemisel oodata kliiniliselt olulist mõju trombotsüütide arvule. Annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2). Krooniline immuuntrombotsütopeenia
Kui Dopteleti kasutatakse samaaegselt nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 mõõduka või tugeva indutseerijaga, tuleb soovitatavat algannust suurendada (vt tabel 4 ja lõik 4.2). Algannuse suurendamist tuleb kaaluda ka patsientidel, kes saavad CYP2C9 mõõdukat või tugevat indutseerijat.
Patsientidel, kes alustavad ravi nii CYP2C9 kui ka CYP3A4/5 mõõdukate või tugevate indutseerijatega või CYP2C9 mõõdukate või tugevate indutseerijatega avatrombopaagiga ravi ajal, tuleb jälgida trombotsüütide arvu ja vajaduse korral kohandada annust (vt tabelid 2 ja 3 ning lõik 4.2).
Immuuntrombotsütopeenia ravis kasutatavad ravimpreparaadid
Kliinilistes uuringutes kasutati immuuntrombotsütopeenia ravis kombinatsioonis avatrombopaagiga muu hulgas kortikosteroide, danasooli, dapsooni ja intravenoosseid immunoglobuliine. Kui avatrombopaagi kasutatakse kombinatsioonis muude immuuntrombotsütopeenia ravimitega selleks, et vältida trombotsüütide arvu väljumist soovitatavast vahemikust, tuleb jälgida trombotsüütide arvu.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Avatrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Dopteleti ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Avatrombopaagi sisaldumise kohta rinnapiimas, selle toime kohta imetatavale lapsele või toime kohta rinnapiima tekkimisele andmed puuduvad. Ei ole teada, kas avatrombopaag või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Avatrombopaagi leiti lakteerivate rottide piimast, vt lõik 5.3. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Dopteletiga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus Avatrombopaagi mõju inimeste viljakusele ei ole kindlaks määratud ja riski ei saa välistada. Loomkatsetes avatrombopaag rottide isas- ega emasloomade fertiilsust ega varast embrüogeneesi ei mõjutanud (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Doptelet ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Krooniline maksahaigus
Avatrombopaagi ohutust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus ADAPT-1 ja ADAPT-2, milles manustati kroonilise maksahaiguse ja trombotsütopeeniaga 430 patsiendile kas avatrombopaagi (n = 274) või platseebot (n = 156) ja tehti 1 annusejärgne ohutusuuring.
Krooniline immuuntrombotsütopeenia
Avatrombopaagi ohutust hinnati täiskasvanutel kolmes kontrollrühmaga uuringus ja ühes kontrollrühmata uuringus, milles osales 161 kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsienti. Nende nelja uuringu koondatud ohutusandmed hõlmavad andmeid 128 patsiendilt, kelle avatrombopaagiga ravi kestuse mediaan oli 29 nädalat.
Avatrombopaagi ohutust püsiva või kroonilise trombotsütopeeniaga lastel vanuses ≥ 1…< 18 aastat hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, millel oli 12 nädalat kestnud topeltpime põhifaas ja sellele järgnenud vabatahtlik avatud jätkufaas, milles patsiendid võisid saada avatrombopaagi kuni 2 aasta jooksul. Põhifaasi ohutusandmed saadi 54 patsiendilt, kellele manustati avatrombopaagi mediaankestusega 12 nädalat. Avatrombopaagiga ravitud lastel ja täiskasvanutel täheldatud üldine ohutusprofiil oli võrreldav.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimed on liigitatud eelistatava termini ja organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Kroonilise maksahaigusega uuringupopulatsioon
Organsüsteemi klass (MedDRA terminid*) Vere ja lümfisüsteemi häired aneemia Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus Vaskulaarsed häired süvaveenitromboos Lihaste, luustiku ja sidekoe luuvalu kahjustused müalgia Üldised häired ja manustamiskoha väsimus palavik reaktsioonid * Ravimijärelevalve meditsiinisõnastik (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) versioon 19.1.
Kroonilise esmase immuuntrombotsütopeeniaga uuringupopulatsioon
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime MedDRA terminid* Infektsioonid ja aeg-ajalt furunkul, septiline tromboflebiit, ülemiste infestatsioonid hingamisteede infektsioon Hea-, pahaloomulised ja aeg-ajalt müelofibroos täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired sage trombotsütopeenia, aneemia, splenomegaalia Immuunsüsteemi häired teadmata ülitundlikkus Ainevahetus- ja sage hüperlipideemia, söögiisu vähenemine toitumishäired aeg-ajalt dehüdratsioon, hüpertriglütserideemia, söögiisu Psühhiaatrilised häired aeg-ajalt meeleolumuutused Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Silma kahjustused aeg-ajalt ebatavaline tunne silmades, silmade ärritus, Kõrva ja labürindi aeg-ajalt kõrvavalu, hüperakuusia kahjustused Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired sage hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja sage epistaksis, düspnoe mediastiinumi häired aeg-ajalt hemoptüüs, ninakinnisus, kopsuemboolia Seedetrakti häired sage iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired aeg-ajalt portaalveeni tromboos Naha ja nahaaluskoe sage lööve, akne, petehhia, sügelus kahjustused aeg-ajalt alopeetsia, naha kuivus, ekhümoos, Lihaste, luustiku ja sidekoe sage artralgia, seljavalu, jäsemevalu, müalgia, lihaste kahjustused ja luustiku valu Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja aeg-ajalt menorraagia, nibuvalu rinnanäärme häired
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime MedDRA terminid* Üldised häired ja väga sage väsimus manustamiskoha sage asteenia reaktsioonid aeg-ajalt ebamugavustunne rinnus, näljatunne, valu, Uuringud sage vere glükoosisisalduse suurenemine, * MedDRA versioon 19.1. ** Lastel tehtud kliinilises uuringus teatati trombotsütoosist ühel patsiendil uuringu põhifaasis ja ühel patsiendil avatud jätkufaasis. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Trombembooliad
Trombotsütopeenia ja kroonilise maksahaigusega patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes ADAPT-1 ja ADAPT-2 tekkis kõrvaltoime portaalveeni tromboos ravi ajal ühel korral (n = 1 274-st avatrombopaagi saanud patsiendist), millest teatati 14 päeva pärast ravi lõpetamist Dopteletiga. Seda kõrvaltoimet loeti mittetõsiseks.
Kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga täiskasvanud patsientidel tehtud neljas kliinilises uuringus (koondandmed) täheldati trombembooliaid 7%-l (9/128) patsientidest. Ainus trombemboolianäht, mida esines rohkem kui ühel patsiendil, oli tserebrovaskulaarne atakk, mida esines 1,6%-l (2/128) patsientidest. Püsiva või kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga lastel täheldati trombembooliaid 1,4%-l (1/73) avatrombopaagi saanud patsientidest.
Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel
Kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel tehtud neljas kliinilises uuringus (koondandmed) täheldati pärast ravi katkestamist 8,6%-l (11/128) avatrombopaagiga ravitud patsientidest trombotsüütide arvu mööduvat vähenemist allapoole ravieelset väärtust.
Ülitundlikkusreaktsioonid
Ülitundlikkusreaktsioonid, sh pruritus, lööve, näoturse ja keeleturse.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Spetsiaalne antidoot avatrombopaagi üleannustamise puhuks puudub. Üleannustamise või selle kahtluse korral tuleb Dopteleti annustamine lõpetada ja jälgida hoolikalt trombotsüütide arvu, sest avatrombopaag suurendab trombotsüütide arvu annusest sõltuvalt.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC-kood: B02BX08
Toimemehhanism
Avatrombopaag on suu kaudu manustamisel toimiv väikesemolekuline trombopoetiini (TPO) retseptori agonist, mis stimuleerib megakarüotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist luuüdi eellasrakkudest, mille tulemusena suureneb trombotsüütide produktsioon. Avatrombopaag ei konkureeri TPO-ga TPO retseptoriga seondumise pärast ning selle toime trombotsüütide produktsioonile lisandub TPO toimele.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kroonilise maksahaiguse uuringud
Avatrombopaagi efektiivsust ja ohutust kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsientidel, kellel oli trombotsüütide arv ˂ 50 × 109/l ja kellele oli kavas teha protseduur, uuriti 2 identse ülesehitusega mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (ADAPT-1 ja ADAPT-2). Mõlemas uuringus määrati patsiendid väikese ravieelse trombotsüütide arvuga kohorti (˂ 40 × 109/l) või suure ravieelse trombotsüütide arvuga kohorti (≥ 40 kuni ˂ 50 × 109/l), lähtudes nende ravieelsest trombotsüütide arvust. Patsiendid randomiseeriti seejärel suhtega 2:1 rühmadesse, kellele manustati kas avatrombopaagi või platseebot.
Väikese ravieelse trombotsüütide arvuga kohordis manustati patsientidele 60 mg avatrombopaagi või sellele vastavat platseebot üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul ning suure ravieelse trombotsüütide arvuga kohordis manustati patsientidele 40 mg avatrombopaagi või sellele vastavat platseebot üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul. Tingimustele vastavatele patsientidele määrati nende protseduuri aeg (vähese veritsemisriskiga protseduurid, nagu endoskoopia ja kolonoskoopia (60,8%); mõõduka veritsemisriskiga protseduurid, nagu maksabiopsia ja kemoembolisatsioon maksarakkude kartsinoomi suhtes (17,2%); või suure veritsemisriskiga protseduurid, nagu hambaravi protseduurid ja raadiosageduslik ablatsioon (22,1%)) 5...8 päeva pärast nende viimast raviannust. Patsiendirühmad olid väikese ja suure ravieelse trombotsüütide arvuga kohortides sarnased ja neis olid 66% mehed ja 35% naised; mediaanne vanus oli 58 aastat ja neist olid 61% europiidsest rassist, 34% asiaadid ja 3% mustanahalised. Kokku 24,8% patsientidest olid ≥ 65-aastased, 4,6% ≥ 75-aastased ja ainult 1 (0,2%) oli ≥ 85-aastane. Patsientide MELD-skoorid olid < 10 (37,5%), 10 kuni 14 (46,3%) ja > 14 kuni < 24 (16,2%) ning nende seas oli Childi-Turcotte-Pugh’ A-klassi (56,4%), B-klassi (38,1%), ja C-klassiga (5,6%) patsiente. Uuringusse ADAPT-1 randomiseeriti kokku 231 patsienti; 149 patsienti avatrombopaagi rühma ja 82 patsienti platseeborühma. Väikese ravieelse trombotsüütide arvuga kohordis oli avatrombopaagiga ravitud rühmas keskmine ravieelne trombotsüütide arv 31,1 × 109/l ja platseeborühmas 30,7 × 109/l. Suure ravieelse trombotsüütide arvuga kohordis oli avatrombopaagiga ravitud patsientidel keskmine ravieelne trombotsüütide arv 44,3 × 109/l ja platseeborühmas 44,9 × 109/l.
Uuringusse ADAPT-2 randomiseeriti kokku 204 patsienti; 128 patsienti avatrombopaagi rühma ja 76 patsienti platseeborühma. Väikese ravieelse trombotsüütide arvuga kohordis oli avatrombopaagiga ravitud rühmas keskmine ravieelne trombotsüütide arv 32,7 × 109/l ja platseeborühmas 32,5 × 109/l. Suure ravieelse trombotsüütide arvuga kohordis oli avatrombopaagiga ravitud rühmas keskmine ravieelne trombotsüütide arv 44,3 × 109/l ja platseeborühmas 44,5 × 109/l. Ravivastusega patsientidena määratleti patsiente, kes ei vajanud pärast randomiseerimist ja kuni 7 päeva pärast ettenähtud protseduuri verejooksu tõttu trombotsüütide ülekannet ega päästvat protseduuri. Tulemused on esitatud tabelis 5.
Tabel 5. Efektiivsusega seotud tulemused ravieelse trombotsüütide arvu kohortide ja ravirühmade järgi – ADAPT-1 ja ADAPT-2
Kategooria Uuringus osalejate osakaal, kes ei vajanud trombotsüütide ülekannet ega päästvat protseduuri verejooksu tõttu Ravivastusega osalejad 23% 66% 35% 69% 95% usaldusvahemika (11; 35) (56; 75) (21; 49) (58; 79) P-väärtusb ˂ 0,0001 0,0006 Uuringus osalejate osakaal, kellel saavutati protseduuri päeval trombotsüütide arv ≥ 50 × 109/l Ravivastusega osalejad 4% 69% 7% 67% 95% usaldusvahemika (0; 10) (59; 79) (0; 15) (56; 78) P-väärtusb ˂ 0,0001 ˂ 0,0001 Trombotsüütide arvu muutus ravieelselt protseduuri päevani Keskmine 0,8 (6,4) 32,0 (25,5) 3,0 (10,0) 31,3 (24,1) (standardhälve) × 109/l Mediaan × 109/l) 0,5 28,3 0,5 28,0 P-väärtusc ˂ 0,0001 ˂ 0,0001
Suur ravieelne trombotsüütide arv (≥ 40 kuni < 50 × 109/l). Kategooria Uuringus osalejate osakaal, kes ei vajanud trombotsüütide ülekannet ega päästvat protseduuri verejooksu tõttu Ravivastusega osalejad 38% 88% 33% 88% 95% usaldusvahemika (22; 55) (80; 96) (17; 49) (80; 96) P-väärtusb ˂ 0,0001 ˂ 0,0001 Uuringus osalejate osakaal, kellel saavutati protseduuri päeval trombotsüütide arv ≥ 50 × 109/l Ravivastusega osalejad 21% 88% 39% 93% 95% usaldusvahemika (7; 34) (80; 96) (23; 56) (87; 100) P-väärtusb ˂ 0,0001 ˂ 0,0001 Trombotsüütide arvu muutus ravieelselt protseduuri päevani Keskmine 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0) (standardhälve) × 109/l Mediaan × 109/l 0,0 33,0 3,3 41,3 P-väärtusc ˂ 0,0001 ˂ 0,0001
a Kahepoolne 95% usaldusvahemik normaalse lähendi põhjal. b Cochrani-Manteli-Haenszeli test. c Wilcoxoni astakmärgitest.
Mõõdetud trombotsüütide arvude suurenemist aja jooksul täheldati mõlemas avatrombopaagi ravirühmas alates 4. päevast pärast annust, see oli maksimaalne 10. kuni 13. päeval ja vähenes seejärel 35. päevaks ravieelsele lähedaste tasemeteni (joonis 1); keskmine trombotsüütide arv jäi 17. päeval 50 × 109/l või suuremaks (5. visiit).
Joonis 1. Keskmine trombotsüütide arv (±standardviga) eri päevadel alates annustamise algusest, ravieelsete trombotsüütide arvu kohortide ja ravirühmade järgi – ADAPT-1 ja ADAPT-2 koondandmed
Avatrombopaagi efektiivsus oli III faasi uuringu koondrühmade (ADAPT-1 ja ADAPT-2) eri alarühmades sarnane. Uuringus osalejate osakaal, kes ei vajanud trombotsüütide ülekannet ega päästvat protseduuri verejooksu tõttu, oli üldjuhul eri alarühmades sarnane.
Kroonilise immuuntrombotsütopeenia uuringud Dopteleti efektiivsust kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga täiskasvanud patsientidel hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (uuring 302). Patsiendid olid varem saanud ühte või mitut varasemat kroonilise immuuntrombotsütopeenia vastast ravi ning nende skriinimisel ja ravieelselt määratud trombotsüütide arv oli keskmiselt < 30 × 109/l. Patsiendid stratifitseeriti tsentraalselt splenektoomia (tehtud või ei), trombotsüütide ravieelse arvu (≤ 15 või > 15 × 109/l) ja samaaegselt kasutatavate kroonilise immuuntrombotsütopeenia ravimpreparaatide järgi ning randomiseeriti (2 : 1) saama 6 kuu jooksul kas avatrombopaagi või platseebot. Patsiendid said algannuse 20 mg üks kord ööpäevas; seejärel tiitriti annuseid trombotsüütide ravivastuse põhjal.
Lisaks sellele võisid patsiendid järk-järgult vähendada kooskasutatavate immuuntrombotsütopeenia ravimite annuseid ja kasutada hooravimeid lähtuvalt kohalikest ravistandarditest. Mõlemas ravirühmas olid enam kui pooled patsientidest saanud eelnevat ravi ≥ 3 immuuntrombotsütopeenia ravimpreparaadiga ning 29% platseeborühma patsientidest ja 34% avatrombopaagirühma patsientidest oli eelnevalt tehtud splenektoomia.
Kokku randomiseeriti 49 patsienti, 32 avatrombopaagirühma ja 17 platseeborühma; trombotsüütide ravieelne keskmine [SD] arv oli mõlemas ravirühmas sarnane (vastavalt 14,1 [8,6] × 109/l ja 12,7 [7,8] × 109/l). Vanuse mediaan oli 44 aastat, 63% olid naissoost, 94% olid valgenahalised, 4% Aasia päritolu ja 2% mustanahalised. Kokku 8,2% patsientidest olid ≥ 65-aastased; ≥ 75-aastaseid patsiente ei osalenud. Avatrombopaagiga ravitud patsientide ekspositsiooni kestuse mediaan oli 26 nädalat, platseeborühmas oli see 6 nädalat. Selle uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kumulatiivne nädalate arv 6-kuulise raviperioodi jooksul, mil trombotsüütide arv püsis ilma hooravimeid kasutamata väärtusel ≥ 50 × 109/l. Avatrombopaagiga ravitud patsientidel püsis trombotsüütide arv ilma hooravimeid kasutamata väärtusel ≥ 50 × 109/l kauem kui platseeborühma patsientidel (mediaan vastavalt 12,4 [0, 25] vs. 0 [0, 2] nädalat; p < 0,0001) (vt tabel 6). Tabel 6. Trombotsüütide ravivastusega nädalate kumulatiivne arv – uuring 302
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Trombotsüütide ravivastusega nädalate kumulatiivne arv* Keskmine (SD) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49) Mediaan 12,4 0,0 Miinimum, maksimum 0, 25 0, 2 Wilcoxoni astaksummatesti p-väärtus < 0,0001 * Trombotsüütide ravivastusega nädalate kumulatiivne arv on määratletud kui nende nädalate koguarv, mil trombotsüütide arv püsis 6-kuulise raviperioodi jooksul ilma hooravimeid kasutamata väärtusel ≥ 50 × 109/l. Lisaks oli suuremal osal avatrombopaagi ravirühma patsientidest trombotsüütide arv 8. päeval ≥ 50 × 109/l võrreldes platseeboga (vastavalt 21/32; 66% vs. 0/17; 0,0%; 95% CI (47, 86); p < 0,0001). Ehkki üksikud uuritavad said ravi alguses samaaegselt immuuntrombotsütopeenia ravimpreparaate, vähenes avatrombopaagi ravirühmas samaaegselt kasutatavate immuuntrombotsütopeenia ravimpreparaatide kasutamine võrreldes ravieelsega suuremal osal patsientidest kui platseeborühmas (vastavalt 5/15; 33% vs. 0/7; 0,0%; 95% CI (12, 62); p = 0,1348).
Uuring püsiva või kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga lastel
Dopteleti efektiivsust hinnati püsiva või kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga lastel vanuses ≥ 1…< 18 aastat tehtud randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. 12 nädalat kestnud randomiseeritud ravi faasile (põhifaas) järgnes vabatahtlik jätkufaas, milles kõik patsiendid said avatrombopaagi.
Patsiendid pidid olema saanud esmase immuuntrombotsütopeenia diagnoosi ≥ 6 kuud tagasi ja neil pidi olema ebapiisav ravivastus vähemalt ühele varasemale ravile. Uuringusse registreeriti 75 patsienti, kes randomiseeriti saama avatrombopaagi või platseebot suhtega 3 : 1 kolmes vanusekohordis: ≥ 12…< 18-aastased (n = 29); ≥ 6…< 12-aastased (n = 28) ja ≥ 1…< 6-aastased (n = 18).
Esmane tulemusnäitaja oli trombotsüütide kestev ravivastus, mida määratleti kui nende patsientide osakaal, kellel saavutati ilma hooravimeid kasutamata põhifaasi 12-nädalasest raviperioodist 8 viimase nädala jooksul vähemalt 6-l kaheksast iganädalasest trombotsüütide arvu määramisest väärtus ≥ 50 × 109/l.
Teine esmane tulemusnäitaja (analüüsiti kui teisest tulemusnäitajat) oli trombotsüütide ravivastus, mida määratleti kui nende uuringus osalejate osakaal, kellel saavutati põhifaasis ilma hooravimeid kasutamata vähemalt 2 järjestikusel trombotsüütide hindamisel väärtus ≥ 50 × 109/l.
Tabel 7. Trombotsüütide kestev ravivastus ja trombotsüütide ravivastus – püsiva või kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga lastel tehtud III faasi uuring
Tulemusnäitaja Avatrombopaag Platseebo (n = 21) Trombotsüütide kestev ravivastus, n% (esmane) Jah 15 (27,8) 0 Ei 39 (72,2) 21 (100,0) Osakaalude erinevus (avatrombopaag – 27,8 (15,8; 39,7) platseebo) (95% CI) p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testi järgi p = 0,0077a (avatrombopaag vs. platseebo) Trombotsüütide ravivastus, n% (teine esmane) Jah 44 (81,5) 0 Ei 10 (18,5) 21 (100,0) Osakaalude erinevus (avatrombopaag – 81,5 (71,1; 91,8) platseebo) (95% CI) p-väärtus Cochrani-Manteli-Haenszeli testi järgi p < 0,0001a (avatrombopaag vs. platseebo) a Tähistab p-väärtust Fisheri täpse testi järgi, mida kasutati Cochrani-Manteli-Haenszeli testi asemel, kuna ravivastusega stratifitseeritute arv oli väike. Märkus. Cochrani-Manteli-Haenszeli testi tulemusi kohandati vanusekohordi ja trombotsüütide ravieelse arvu järgi. Hooravi vajanud uuringus osalejate osakaal oli avatrombopaagiga ravi rühmas (7,4%) oluliselt väiksem (p = 0,0008) kui platseeborühmas (42,9%).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Dopteletiga läbi viidud uuringute tulemusi maksahaigusele sekundaarse trombotsütopeeniaga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Plasmakontsentratsiooni ja aja profiilile pärast avatrombopaagi suukaudset manustamist oli iseloomulik lühike viibeaeg (0,5…0,75 tundi) maksimaalse kontsentratsiooniga 6...8 tundi pärast annust. Mitmeannuselises farmakokineetika uuringus tervete vabatahtlikega saavutati stabiilne olek 5. annustamispäevaks. Tervete vabatahtlike uuringus osalejatega viidi läbi avatud, randomiseeritud, ristuva ja korduva ülesehitusega kliinilised uuringud suure ja vähese rasvasisaldusega toidu mõju hindamiseks avatrombopaagi biosaadavusele ja farmakokineetika varieeruvusele. Kumbagi tüüpi toidu manustamine avatrombopaagi kontsentratsiooni määra (C ) ega ulatust (AUC) kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Kuid koos toiduga manustamisel avatrombopaagi AUC ja C varieerumine isikute vahel ja samal isikul oluliselt vähenes (ligikaudu 50%) (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Koostoime toiduga Avatrombopaagi manustamine koos suure või vähese rasvasisaldusega toidukorraga ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt avatrombopaagi imendumise kiirust ega ulatust. Kuid avatrombopaagi manustamine suure ja vähese rasvasisaldusega toidukorraga vähendas avatrombopaagi farmakokineetika isikutevahelist ja samal isikul varieerumist ligikaudu 50%. Seetõttu on avatrombopaagi soovitatav manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).
Jaotumine
In vitro uuringud näitasid, et avatrombopaag seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 96%). Avatrombopaagi näiv jaotumismaht trombotsütopeenia ja kroonilise maksahaigusega patsientidel on populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ligikaudu 180 l ja kroonilise immuuntrombotsütopeeniaga patsientidel ligikaudu 235 l, mis näitab avatrombopaagi ulatuslikku jaotumist. Biotransformatsioon
Avatrombopaagi oksüdatiivset metabolismi vahendavad põhiliselt CYP2C9 ja CYP3A4. Avatrombopaag on p-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraat, kuigi avatrombopaagi samaaegsel manustamisel tugeva P-gp inhibiitoriga trombotsüütide arvu tõusus kliiniliselt olulisi erinevusi ei eeldata. In vitro uuringute põhjal muud transportvalgud (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 ja OAT3) eeldatavalt avatrombopaagi jaotumises oluliselt ei osale.
Tabel 8. Ravimi koostoimed: muutused avatrombopaagi farmakokineetikas samaaegselt manustatava ravimpreparaadi toimel
Samaaegselt manustatav keskmine suhe [90% usaldusvahemik] koos samaaegselt ravimpreparaat* manustatava ravimiga või ilma (toime puudub = 1,00) Tugev CYP3A4 inhibiitor Itrakonasool Mõõdukas CYP3A ja CYP2C9 inhibiitor Flukonasool Mõõdukas CYP2C9 ja tugev CYP3A indutseerija Rifampiin P-gp inhibiitor Tsüklosporiin P-gp ja mõõdukas CYP3A inhibiitor Verapamiil * stabiilses olekus, välja arvatud tsüklosporiin, mida manustati ühekordse annusena Avatrombopaagi toime Avatrombopaag ei ole CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ega CYP3A inhibiitor ega CYP1A, CYP2B6, CYP2C ja CYP3A indutseerija ning on CYP2C8 ja CYP2C9 nõrk indutseerija in vitro. Avatrombopaag inhibeerib orgaaniliste anioonide transportereid (OAT) 1 ja 3 ja rinnavähi resistentsusvalku (BCRP), kuid mitte orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide (OATP) 1B1 ja 1B3 ning orgaaniliste katioonide transporterit (OCT) 2 in vitro. Transportvalkude toimed Avatrombopaag on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraat (vt tabel 8). Avatrombopaag ei ole OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 ja OAT3 substraat.
Eritumine
Avatrombopaag eritub valdavalt väljaheitega. Pärast ühekordse 20 mg annuse 14C-avatrombopaagi manustamist tervetele meessoost vabatahtlikele väljus 88% annusest väljaheitega ja 6% uriiniga. Väljaheites sisaldus ravimiga seotud materjali 88%, millest tuvastati 77% lähteainena (34%) ja 4-hüdroksü-metaboliidina (44%). Plasmast avatrombopaagi metaboliite ei leitud. Avatrombopaagi plasmast eritumise keskmine poolväärtusaeg (variatsioonikoefitsient, % ) on ligikaudu 19 tundi (19%). Avatrombopaagi keskmine (variatsioonikoefitsient, %) kliirens on hinnanguliselt 6,9 l/h (29%).
Lineaarsus
Avatrombopaagi farmakokineetika oli pärast ühekordseid annuseid 10 mg (0,5-kordne väikseim heakskiidetud annus) kuni 80 mg (1,3-kordne suurim heakskiidetud annus) annusega proportsionaalne.
Erirühmad
Eakad Avatrombopaagi plasmakontsentratsioonide populatsiooni farmakokineetika analüüs kliinilistes uuringutes tervete uuringus osalejatega ja kroonilisest maksahaigusest põhjustatud trombotsütopeeniaga patsientidega või tervete uuringus osalejatega ja immuuntrombotsütopeeniaga patsientidega, mis hõlmasid vastavalt 11% (84/787) ja 4% (24/577) uuringu populatsioonist vanuses ≥ 65 aastat, näitas, et vanus avatrombopaagi kontsentratsioone ei mõjuta (vt lõik 4.2).
Rassi- või rahvusrühmad Avatrombopaagi plasmakontsentratsioonide populatsiooni farmakokineetika analüüs kliinilistes uuringutes tervete uuringus osalejatega, kroonilisest maksahaigusest põhjustatud trombotsütopeeniaga ja immuuntrombotsütopeeniaga patsientidega näitasid, et avatrombopaagi kontsentratsioonid olid kõigil uuritud rassidel sarnased.
Neerufunktsiooni kahjustus Inimuuringute kohaselt ei ole neerude kaudu eritumine muutumatul kujul avatrombopaagi ega selle metaboliidi peamine eritumistee. Avatrombopaagi teadaoleva metabolismiprofiili põhjal ja arvestades, et uriiniga eritub ainult 6% annusest, loetakse neerukahjustuse mõju avatrombopaagi farmakokineetikale väga vähetõenäoliseks (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Avatrombopaagi populatsiooni farmakokineetika analüüs tervetel uuringus osalejatel ja kroonilisest maksahaigusest põhjustatud trombotsütopeeniaga patsientidel näitas, et tervetel vabatahtlikel ja kerge ja mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault) on kontsentratsioonid sarnased. Avatrombopaagi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, Cockcroft-Gault) patsientidel, sealhulgas hemodialüüsi vajavatel, ei ole uuritud.
Maksafunktsiooni kahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüsis hinnati avatrombopaagi plasmakontsentratsioone kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel lõppstaadiumis neeruhaiguse mudeli (Model for End-Stage Liver Disease, MELD) skooride ja Childi-Turcotte-Pugh’ skooride põhjal. Avatrombopaagi kontsentratsioonide kliiniliselt olulisi erinevusi patsientidel, kellel olid Childi-Turcotte-Pugh’ skoorid vahemikus = 5 kuni 12 või MELD-skoorid vahemikus = 4 kuni 23, võrreldes tervete vabatahtlikega ei täheldatud. Avatrombopaagi plasmakontsentratsioonid olid kesksetes III faasi uuringutes viirusliku hepatiidi suhtes sekundaarse kroonilise maksahaigusega (n = 242), mittealkohoolse steatohepatiidiga (n = 45) ja alkohoolse maksahaigusega (n = 49) patsientidel võrreldavad, samuti võrreldavad kontsentratsioonidega tervetel uuringus osalejatel (n = 391). Kuna kättesaadavad andmed on piiratud, võib avatrombopaagi kasutada Childi-Pugh’ C-klassi kuuluvatel patsientidel vaid sel juhul, kui sellest saadav eeldatav kasu ületab eeldatavaid riske.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Avatrombopaag ei stimuleeri trombotsüütide produktsiooni hiirtel, rottidel, ahvidel ega koertel TPO retseptori ainulaadse spetsiifilisuse tõttu. Seetõttu ei modelleeri nende loomadega tehtud uuringute andmed täielikult potentsiaalseid kõrvaltoimeid, mis seonduvad inimesel trombotsüütide arvu tõusuga avatrombopaagi toimel. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Kesksetes korduva annusega uuringutes avaldus avatrombopaagi põhiline toksilisus suurte annuste korral maos ja piisavate ohutusvarudega võrreldes kontsentratsioonidega maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral; need toimed olid ka korduvtoksilisuse uuringutes pöörduvad.
Kantserogenees
Kaks aastat kestnud kantserogeensuse uuringutes hiirte ja rottidega tekkis suurte annuste korral mao neuroendokriinsete rakkudega (enterokromafiini-laadsed rakud, ECL-rakud) seotud maokasvajaid (kartsinoide). Mao kartsinoide põhjustas tõenäoliselt toksilisuse uuringutes täheldatud pikaajaline hüpergastrineemia. Hüpergastrineemiaga seotud mao kartsinoide närilistel risk inimestele on väike või vähe oluline.
Avatrombopaag ei olnud mutageenne in vitro bakterite pöördmutatsiooni (AMES) testis ega klastogeenne in vitro inimese lümfotsüütide kromosoomi kõrvalekallete analüüsis ega in vivo rottide luuüdi mikrotuumade analüüsis.
Toksikoloogilised ja/või farmakoloogilised uuringud loomadega
4-nädalastes või pikemates korduvtoksilisuse uuringutes täheldati hiirtel, rottidel ja Jaava makaakidel raviga seotud maokahjustusi. Neil liikidel seondusid avatrombopaagiga histopatoloogilised muutused maopõhja näärmelise piirkonna limaskestas, millele oli iseloomulik näärmelise epiteeli degenereerumine koos küpsete parietaalrakkude vähenemisega. Selle toimega ei kaasnenud põletikulist reaktsiooni ega tõendeid erosiooni või haavandi moodustumisest. Maokahjustuste raskusaste sõltus avatrombopaagi annusest ja manustamise kestusest ja paranemisperioodil oli selge suundumus tagasipöördumise suunas. Kontsentratsioonid (AUC) annuste korral, mis eri liikidel maokahjustusi ei põhjustanud, olid 3 kuni 33 korda suuremad kui kontsentratsioonid inimesel kasutatava maksimaalse soovitatava annuse korral.
Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus
Avatrombopaag ei mõjutanud fertiilsust ega varast embrüonaalset arengut kontsentratsioonidel, mis ületasid isastel rottidel 22-kordselt ja emasloomadel 114-kordselt patsientidel täheldatud AUC-d soovitatava annuse 60 mg üks kord ööpäevas korral. Eritumine piima
Avatrombopaag sisaldus pärast radiomärgistusega avatrombopaagi suukaudset manustamist lakteerivate rottide piimas. Avatrombopaagi farmakokineetika parameetrid piimas olid sarnased farmakokineetikaga plasmas, avatrombopaagiga seotud radioaktiivsuse kontsentratsioonide suhe (piima ja plasma vahel) oli 0,94.
Loomkatsed noorloomadega
Kümnenädalases noorrottidega tehtud toksikoloogia uuringus manustati avatrombopaagi annusevahemikus 20...300 mg/kg ööpäevas. Annuste juures kuni 300 mg/kg ööpäevas uuringuravimiga seotud suremust ega kliinilisi nähte ei täheldatud. Annuste 100 ja 300 mg/kg ööpäevas kasutamisel tekkis katseloomade maos annusest sõltuv degeneratsioon, regeneratiivne hüperplaasia ja näärmeepiteeli atroofia; isastel rottidel olid ekspositsiooni 100 mg/kg ööpäevas korral AUC-i näitajad 14 korda suuremad kui patsientidel, kes võtsid ravimit maksimaalses soovitatud annuses 60 mg üks kord ööpäevas. Avatrombopaag ei põhjustanud isastel noorrottidel muutusi maos ekspositsiooni korral, mis oli 7 korda suurem kui AUC-i näitajad patsientidel, kes võtsid ravimit maksimaalses soovitatud annuses 60 mg üks kord ööpäevas. Emasloomade neerudes täheldati annuste 300 mg/kg ööpäevas korral ka fokaalse mineraliseerumise sagenemist (lähtuvalt 60 mg ööpäevase annuse AUC-i näitajatest oli emasroti ekspositsioon 50 korda suurem kui inimesel).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum
Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Krospovidoon, B-tüüpi (E1202) Kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551) Magneesiumstearaat (E470b)
Õhuke polümeerikate
Polüvinüülalkohol (E1203) Talk (E553b) Makrogool 3350 (E1521) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blister (polüamiid- ja polüvinüülkloriid-laminaadiga alumiiniumfoolium läbisurutava alumiiniumist ja polüetüleentereftalaadist kattega) 10 või 15 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karbis sisaldub üks blister 10 või 15 õhukese polümeerikattega tabletiga või kaks blistrit, mõlemas 15 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1373/001 EU/1/19/1373/002 EU/1/19/1373/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20. juuni 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. veebruar 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Rootsi
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Doptelet 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid avatrombopaag
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab avatrombopaagmaleaati koguses, mis vastab 20 mg avatrombopaagile.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi, täiendavat teavet vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
10 õhukese polümeerikattega tabletti 15 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1373/001 EU/1/19/1373/002 EU/1/19/1373/003
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Doptelet 20 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Doptelet 20 mg tabletid avatrombopaag
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)