RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diphereline 22,5 mg, toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 22,5 mg triptoreliini (triptoreliinembonaadina). INN. Triptorelinum

Pärast lahustamist 2 ml lahustiga, sisaldab 1 ml ettevalmistatud lahust 11,25 mg triptoreliini. Abiainete täielik loetelu, vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulber ja lahusti. Valge kuni kollakas kompaktne pulber. Lahusti: selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt levinud või hormoonsõltuva metastaseerunud eesnäärmevähi ravi. Lokaalse või lokaalselt levinud kõrge riskiga hormoonsõltuva eesnäärmevähi ravi kombinatsioonis radioteraapiaga (vt lõik 5.1). Tsentraalse enneaegse puberteedi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel, mis avaldub enne 8 aasta vanuseks saamist tütarlastel ja enne 10 aastaseks saamist poeglastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Diphereline 22,5 mg soovitatav annus on 22,5 mg triptoreliini (1 viaal) manustatuna 1 lihasesisese süstena iga 6 kuu (24 nädala) järel. Kasutamisel kõrge riskiga lokaalse või lokaalselt levinud hormoonsõltuva eesnäärmevähi radioteraapiaga samaaegseks või radioteraapia järgseks raviks, on kliinilised andmed näidanud, et radioteraapia, millele järgneb pikaajaline androgeene pärssiv ravi, on eelistatud radioteraapiale, millele järgneb lühiajaline androgeene pärssiv ravi. Vt lõik 5.1. Soovitatud androgeene pärssiva ravi kestus kliiniliste suuniste järgi kõrge riskiga lokaalse või lokaalselt levinud eesnäärmevähiga radioteraapiat saavatele patsientidele on 2 kuni 3 aastat.

Metastaatilise kastratsiooniresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kes on kirurgiliselt kastreerimata ja saavad ravi GnRH agonistiga nagu triptoreliin ja kellele sobib ravi abirateroonatsetaadiga (androgeeni biosünteesi inhibiitor) või ensalutamiidiga (androgeeni retseptori funktsiooni inhibiitor), tuleb ravi GnRH agonistiga jätkata.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Neeru-või maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Varane puberteet (enne 8-ndat eluaastat tüdrukutel ja enne 10-ndat eluaastat poistel)

Laste ravi triptoreliiniga peab kogu ravi jooksul olema laste endokrinoloogi, lastearsti või varase puberteedi ravimise kogemustega endokrinoloogi kontrolli all.

Lastele kehakaaluga üle 20 kg: tavaline annus on üks 22,5 mg lihasesisene süste iga 6 kuu (24 nädala) järel.

Ravi tuleb poistel ja tüdrukutel lõpetada ligikaudu füsioloogilise puberteedi saabumisel ning tüdrukutel ei soovitata ravi jätkata, kui nende luuline vanus on rohkem kui 12…13 aastat. Seni on vähe andmeid ravi lõpetamise optimaalse aja kohta poistel, sõltuvalt luulisest vanusest. Siiski soovitatakse poistel ravi lõpetada, kui nende luuline vanus on 13…14 aastat. Manustamisviis

Nagu kõikide süstitavate ravimite puhul, tuleb süstekohta regulaarselt muuta. Pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist, tuleb Diphereline 22,5 mg suspensioon süstida suhteliselt kiiresti ja katkestamata, et vältida võimalikku nõela blokaadi.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Diphereline 22,5 mg on vaid intramuskulaarseks kasutamiseks. Kuna Diphereline 22,5 mg on mikrograanulite suspensioon, tuleb ekslikku intravaskulaarset süstet rangelt vältida.

Diphereline 22,5 mg tohib manustada vaid arsti järelevalve all. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus GnRH (gonadotropiini vabastajahormoon), selle analoogide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8). Triptoreliin on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

GnRH analoogide kasutamine võib põhjustada luu mineraalse tiheduse vähenemist. Esialgsed andmed näitavad et meestel, kellel kasutatakse GnRH agoniste kombinatsioonis bisfosfonaadiga, võib luuhõrenemine väheneda. Eriline ettevaatus on patsientidel, kellel esinevad osteoporoosi riski suurendavad faktorid (nt krooniline alkoholi tarbimine, suitsetamine, pikaajaline ravi ainetega, mis soodustavad luuhõrenemist, nagu krambivastased ained või kortikoidid, osteoporoos perekonna anamneesis, alatoitumus). Harva võib ravi GnRH analoogidega paljastada seniavastamata gonadotroopse ajuripatsi adenoomi. Neil patsientidel võib tekkida ajurabandus, mida iseloomustab äkiline peavalu, oksendamine, nägemishäired ja oftalmopleegia.

Patsientidel, keda ravitakse GnRH analoogidega nagu triptoreliin, on suurenenud risk depressiooni tekkeks, mis võib olla raske. Patsiente tuleb sellest ohust teavitada ja neid vastavalt ravida, kui depressiooni sümptomid peaksid ilmnema. Teadaoleva depressiooniga patsiente tuleb ravi kestel pidevalt jälgida.

Antikoagulantravi saavatel patsientidel tuleb intramuskulaarse süsti tegemisel olla ettevaatlik, kuna esineb võimalik risk hematoomide tekkeks süstekohas. Diphereline 22,5 mg efektiivsus ja ohutus on tõestatud vaid intramuskulaarse manustamistee korral. Nahaaluse süste tegemine ei ole soovitatav.

GnRH analoogide kasutamisel on teatatud krampide tekkest, eriti lastel. Mõnel neist patsientidest esinesid krambihoogude riskifaktorid (nagu epilepsia anamneesis, intrakraniaalsed kasvajad või

samaaegne ravi ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad krambireaktsioonide ohtu). Krampide

tekkest on teatatud ka patsientidel, kel sellised riskifaktorid puudusid. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Meestel Triptoreliin, nagu ka teised GnRH analoogid, kutsuvad alguses esile mööduva seerumi testosterooni taseme tõusu. Selle tagajärjel võib üksikutel juhtudel tekkida mööduv eesnäärmevähiga seotud sümptomite halvenemine ravi esimeste nädalate jooksul. Et esmast testosterooni taseme tõusu ja sümptomite halvenemist leevendada, võib ravi alguses kaaluda täiendavalt antiandrogeeni kasutamist. Vähesel arvul patsientidel võivad ajutiselt halveneda eesnäärme vähiga seotud sümptomid nagu kasvaja ägenemine ja vähiga seotud valu ajutine tugevnemine (metastaatiline valu), mida saab sümptomaatiliselt leevendada. Nagu ka teiste GnRH agonistide puhul, on triptoreliini kasutamise puhul esinenud üksikuid seljaaju kompressiooni juhte või kuseteede obstruktsiooni. Seljaaju kompressiooni või neerukahjustuse tekkimisel, tuleb kasutada standardseid ravivõtteid ja äärmuslikel juhtudel kaaluda kohest orhidektoomiat (kirurgiline kastratsioon). Esimeste ravinädalate jooksul jälgida pidevalt lülisamba metastaasidega patsiente, kuna neil on suurenenud seljaaju kompressiooni risk. Samuti tuleb hoolikalt jälgida kusetrakti obstruktsiooniga või selle riskiga patsiente. Pärast kirurgilist kastratsiooni ei mõjuta triptoreliin edasist testosterooni taseme langust vereplasmas. Kui esimese kuu lõpuks saavutatakse testosterooni tase alla kastraadi taseme, püsib testosterooni tase vereplasmas sellel tasemel 6 kuu (24 nädala) jooksul, mil patsient peab saama uue süsti. Ravi efektiivsust saab jälgida määrates vereplasmas testosterooni ja prostata spetsiifilise antigeeni taset. Pikaajaline androgeenide puudus bilateraalse orhidektoomia või GnRH analoogide manustamise tagajärjel seostub luutiheduse vähenemise riskiga, mis võib viia osteoporoosi tekkeni ning luumurdude riski suurenemiseni. Pikaajaline androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli. Patsientidel, kellel on esinenud või esinevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik 4.5) peavad arstid enne ravi alustamist Diphereline 22,5 mg’ga hindama kasu/riski suhet, sealhulgas võimalikku torsade de pointes’i esinemist. Lisaks on epidemioloogiliste andmete põhjal täheldatud, et androgeene pärssiva ravi jooksul võib patsientidel suureneda metaboolsete häirete (näiteks glükoositalumatus, rasvmaks) ja kardiovaskulaarsete haiguste risk. Siiski ei ole prospektiivsed andmed kinnitanud seost GnRH analoogidega ravi ja kardiovaskulaarsetesse haigustesse suremuse vahel. Kõrge riskiga metaboolsete häirete või kardiovaskulaarsete haiguste riskiga patsientide puhul tuleb ravi alustamist GnRH analoogidega hoolikalt kaaluda ja neid ravi ajal pidevalt jälgida. Triptoreliini manustamine raviannustes põhjustab ajuripatsi-gonadaalsüsteemi pärssimist. Normaalne funktsioon taastub tavaliselt pärast ravi lõppu. Seetõttu võivad ajuripatsi-gonadaalsüsteemi funktsiooni diagnostilised testid GnRH analoogide ravi ajal ja pärast ravi lõppu olla eksitavad.

Androgeenide puuduse tõttu võib ravi GnRH analoogidega suurendada aneemia riski. Seda riski tuleb ravi saavatel patsientidel hinnata ja asjakohaselt jälgida.

Lastel Tsentraalne varane murdeiga Progresseeruvate ajukasvajatega laste ravimisel tuleb hoolikalt ja individuaalselt kaaluda kasu-riski suhet. Tuleb välistada pseudovarane puberteet (gonadaalne või neerupealise kasvaja või hüperplaasia) ja gonadotropiinsõltuv varane puberteet (testikulaarne toksikoos, pärilik Leydig’i raku hüperplaasia). Tüdrukutel võib algne munasarjade stimulatsioon ja järgnev ravist põhjustatud östrogeenide ärajätusündroom esimesel ravikuul põhjustada vähest või mõõdukat veritsust tupest. Tegemist on pikaajalise raviga, mida kohandatakse individuaalselt. Diphereline 22,5 mg tuleb manustada

regulaarselt ning võimalikult täpselt iga 6 kuu järel. Süstimise edasilükkumine erandjuhul paari päeva

võrra (169±3 päeva) ei mõjuta ravitulemusi. Pärast ravi lõpetamist areneb välja iseloomulik puberteet. Andmed tulevase viljakuse kohta on seni piiratud, kuid tõenäoliselt ei mõjuta GnRH ravi tulevast reproduktsioonivõimet ja viljakust. Enamikul tüdrukutest algab regulaarne menstruatsioon keskmiselt aasta pärast ravi lõppu. Tsentraalse varase puberteedi korral võib luutihedus ravi ajal GnRH analoogidega ootuspäraselt väheneda östrogeeni supressiooni tõttu. Ravi lõpetamisel luumassi lisandumine jätkub ja luumassi lõplik kogus hilises puberteedis ei ole ravist mõjutatud. Pärast GnRH analoogidega ravi lõpetamist võib esineda reieluupea epifüüsi nihestust. Arvatakse, et östrogeeni madalad konstentratsioonid ravi ajal GnRH analoogidega nõrgestavad epifüüsiplaati. Kasvukiiruse suurenemine pärast ravi lõpetamist vähendab epifüüsi nihestuse ulatust. Idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon Lastel, kes saavad ravi triptoreliiniga, on teatatud idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni (pseudotumor cerebri) tekkest. Patsiente tuleb hoiatada idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni nähtude ja sümptomite osas, milleks võivad olla tugev või korduv peavalu, nägemishäired ja tinnitus. Idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni ilmnemisel tuleb kaaluda triptoreliiniga ravi katkestamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Triptoreliini manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad ajuripatsi gonadotropiinide sekretsiooni tuleb olla ettevaatlik ning soovitatakse jälgida patsiendi hormonaalset seisundit.

Kuna androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli, siis triptoreliini samaaegsesse kasutamisse koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või ravimid, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes’i nagu IA klassi (nagu kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nagu amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) arütmiavastased ravimid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootilised ravimid jne, tuleb suhtuda ettevaatlikkusega (vt lõik 4.4).

Lapsed Koostoimeuuringuid on teostatud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Diphereline 22,5 mg on näidustatud kasutamiseks meestele ja lastele. Andmed triptoreliini kasutamise kohta rasedatel on väga piiratud. Diphereline 22,5 mg ei ole näidustatud naistel kasutamiseks. Enne Diphereline 22,5 mg määramist tuleb veendudada, et patsient ei ole rase. Triptoreliini ei tohi kasutada raseduse ajal, kuna GnRH agonistide kasutamine on teoreetiliselt seotud abordi riski või loote anomaaliatega. Enne ravi alustamist, tuleb potentsiaalselt viljastumisvõimelised naised hoolikalt läbi vaadata, et välistada rasedus. Mittehormonaalne kontratseptsioon on vajalik kogu ravi ajal kuni menstruatsiooni taastumiseni. Loomkatsed on näidanud toimeid reproduktiivsuse näitajatele (vt lõik 5.3).

Imetamine Diphereline 22,5 mg ei ole näidustatud imetavatele naistele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Siiski, kui patsiendil tekib pearinglus, unisus või nägemishäired (võimalikud ravimist põhjustatud kõrvaltoimed), võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime olla halvenenud.

4.8 Kõrvaltoimed

Üldine taluvus meestel Kuna patsiendid, kes põevad lokaalselt levinud või hormoonsõltuvat metastaseerunud eesnäärmevähki on üldjuhul eakad ning neil on teisi sellele vanuserühmale sageli iseloomulikke haigusi, teatas rohkem kui 90% kliinilisse uuringusse kaasatud patsientidest kõrvaltoimete tekkest, mille põhjuslikku seost oli sageli raske hinnata. Nagu ka ravi korral teiste GnRH analoogidega või pärast kirurgilist kastratsiooni, on kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed seotud triptoreliini farmakoloogiliste omadustega. Need kõrvaltoimete hulka kuuluvad kuumahood ja libiido langus.

Välja arvatud immunoallergilised (harv) ja süstekoha (< 5 %) reaktsioonid, on kõik kõrvaltoimed seotud testosterooni taseme muutustega.

Alljärgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millel on arvatav seos triptoreliiniga. Enamik neist on teadaolevalt biokeemilise või kirurgilise kastratsiooni järgsed kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete sagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Turuletuleku- klass järgsed Vere-ja Trombotsütoos Aneemia lümfisüsteemi häired Südame häired Südame- QT-intervalli Kõrva ja labürindi Tinnitus kahjustused Tasakaaluhäired

Endokriinsüsteemi Hüpofüüsi häired apopleksia** Silma kahjustused Nägemiskahjus- Võõrkeha Seedetrakti häired Suukuivus Kõhuvalu Kõhupuhitus Üldised häired ja Asteenia Süstekoha Letargia Rindkere valu Haiglane manustamiskoha reaktsioon (sh Perifeerne turse Seismis-raskus enesetunne reaktsioonid punetus ja valu) Valu Gripilaadsed

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülakti- Anafülaktiline häired line reaktsioon šokk Infektsioonid ja Nasofarüngiit infestatsioonid

Uuringud Kehakaalu tõus Alaniini amino- Aluseline Ainevahetus- ja Isutus toitumishäired Suhkurtõbi Lihaste, luustiku Seljavalu Lihaste ja Artralgia Liigeste jäikus ja sidekoe luustiku valu Luuvalu Liigeste turse kahjustused Valu jäsemetes Lihasekramp Lihaste ja Närvisüsteemi Alajäsemete Pearinglus Paresteesia Mälu häired paresteesia Peavalu halvenemine

Psühhiaatrilised Libiido langus Libiido kaotus Unetus Segasus- Ärevus häired Depressioon* Ärrituvus seisund Neerude ja Noktuuria Uriinipidama- kuseteede häired Uriinipeetus tus Reproduktiivse Erektsiooni Vaagnavalu Günekomastia süsteemi ja häired Rindkere valu rinnanäärme Testikulaarne (kaasaarvatud häired atroofia ejakulatsiooni puudumine, häire) Respiratoorsed, Düspnoe Ortopnoe rindkere ja Ninaverejooks mediastiinumi häired Naha ja Liighigista- Akne Villid Angioneuroo- nahaaluskoe mine Alopeetsia Purpur tiline turse kahjustused Erüteem

Vaskulaarsed Kuumahood Hüpertensioon Hüpotensioon häired * Põhineb sagedusel, mis on ühine kõigile GnRH analoogidele kui terapeutilisele klassile. ** Teatatud pärast esmakordset manustamist hüpofüüsi adenoomiga patsientidele. Ravi esimese nädala jooksul pärast esimest pikaajaliselt vabanevat süsti põhjustab triptoreliin mööduvat testosterooni taseme tõusu vereplasmas. Esialgsest testosterooni taseme tõusust tingituna võib väikesel hulgal patsientidel (≤ 5%) esineda ajutist eesnäärme vähiga seotud nähtude ja sümptomite halvenemist (kasvaja ägenemine), mis tavaliselt avaldub kuseteede sümptomite ägenemisena (2%) ja metastaatilise valuna (5%), mida saab ravida sümptomaatiliselt. Need sümptomid on mööduvad ja kaovad tavaliselt 1 kuni 2 nädala jooksul. Üksikutel juhtudel on esinenud metastaasidest tingitud kusejuha obstruktsiooni või seljaaju kompressiooni sümptomeid. Seetõttu tuleb lülisamba metastaasidega ja/või kusetrakti obstruktsiooniga patsiente esimeste ravinädalate jooksul tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4). GnRH agonistide kasutamine eesnäärmevähi ravis võib põhjustada luuhõrenemist ning viia osteoporoosi tekkimiseni ja luumurdude riski suurenemiseni. See võib viia ka luumetastaaside valediagnoosini. Patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi GnRH-analoogiga kombinatsioonis radioteraapiaga, võib esineda rohkem radioteraapiaga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid.

Üldine taluvus lastel (vt lõik 4.4): Kõrvaltoimete sagedus on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Turuletulekujärgsed klass Raviga seotud Raviga seotud Raviga seotud kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Sagedus teadmata Silma kahjustused Nägemiskahjustus Nägemishäired Seedetrakti häired Kõhuvalu Oksendamine Üldised häired ja Süstekoha Halb enesetunne manustamiskoha reaktsioon reaktsioonid (sealhulgas Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline šokk häired Uuringud Kehakaalu tõus Vererõhu suurenemine Ainevahetus- ja Rasvumus toitumishäired Lihaste, luustiku ja Kaelavalu Lihasevalu sidekoe kahjustused Närvisüsteemi Peavalu Idiopaatiline häired intrakraniaalne

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Turuletulekujärgsed klass Raviga seotud Raviga seotud Raviga seotud kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Sagedus teadmata Psühhiaatrilised Meeleoluhäired Emotsionaalne labiilsus häired Depressioon Reproduktiivse Tupeverejooks Rindkere valu süsteemi ja (sealhulgas rinnanäärme tupeveritsus, häired vaheveritsus, emaka verejooks, tupevoolus, vaginaalne verejooks sealhulgas määrimine) Respiratoorsed, Epistaksis rindkere ja mediastiinumi häired Naha ja Akne Sügelus Angioneurootiline turse nahaaluskoe Lööve kahjustused Urtikaaria Vaskulaarsed Kuumahood Hüpertensioon häired * Turuletulekujärgselt on GnRH analooge, sealhulgas triptoreliini, saavatel patsientidel teatatud krampide tekkest Üldine GnRH analoogidega ravi saavatel patsientidel on teatatud lümfotsüütide arvu suurenemisest. Selline sekundaarne lümfotsütoos on tõenäoliselt seotud GnRH indutseeritud kastratsiooniga ja näib viitavat, et gonadaalhormoonid on kaasatud tüümilisse involutsiooni. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Diphereline 22,5 mg farmatseutiliste omaduste ja manustamisviisi tõttu ei ole ravimi ekslik ega tahtlik üleannustamine tõenäoline. Puuduvad kogemused üleannustamise kohta inimesel. Loomkatsed viitavad, et Diphereline 22,5 mg raviannustest kõrgemate annuste manustamine ei põhjusta suguhormoonide tasemele ja reproduktsioonisüsteemile teisi toimeid, kui vaid soovitud toimeid. Kui ilmneb üleannustamine, rakendada sümptomaatilisi ravivõtteid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hormoonid ja sarnased ained, gonadotropiini vabastavate hormoonide analoogid. ATC-kood: L02AE04

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Triptoreliin, GnRH (gonadotropiini vabastajahormoon) analoog toimib pidevalt raviannustes manustatuna gonadotropiini sekretsiooni tugeva inhibiitorina. Kliinilised uuringud ja loomkatsed näitavad, et pärast triptoreliini manustamist suureneb ajutiselt tsirkuleeriva luteiniseeriva hormooni

(LH) ja folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) tase, meestel testosterooni tase ja naistel östradiooli

tase. Siiski, triptoreliini krooniline ja pidev manustamine viib LH ja FSH sekretsiooni languseni ning testikulaarse suppressiooni ja munasarjade steroidogeneesini. Eesnäärmevähiga meestel Testosterooni tase langeb kirurgiliselt kastreeritud mehe tasemele ligikaudu 2…4 nädala jooksul pärast

ravi alustamist. Diphereline 22,5 mg on välja töötatud nii, et see vabastab 22,5 mg triptoreliini 6- kuulise perioodi jooksul. Kui testosterooni tase on langenud esimese ravikuu lõpuks kastreeritu tasemele, püsib testosterooni tase sellel tasemel 24 nädala jooksul, mil patsient peab saama uue süsti. Selle tulemusel võib ilmneda suguelundite atroofia. Need toimed on üldiselt pöörduvad ravi lõpetamisel. Ravi efektiivsust saab jälgida määrates vereplasmas testosterooni ja prostata spetsiifilise antigeeni (PSA) taset. Kliinilises uuringu täheldati, et Diphereline 22,5 mg manustamisel oli 6. kuul PSA suhtelise languse mediaan 97%. Loomadel põhjustas triptoreliini manustamine mõnede hormoonsõltuvate eesnäärmekasvajate kasvu pärssimist uuringuloomadel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus eesnäärmevähi korral Diphereline 22,5 mg manustamise tulemusena kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidele intramuskulaarse süstena 2 annusena (12 kuud) saavutati testosterooni kastraadi tase 97,5%-l patsientidel 4 nädala jooksul ja see püsis 93%-l patsientidel 2…12 ravikuu jooksul. Lokaalselt levinud eesnäärmevähiga patsientidel on tehtud mitmeid randomiseeritud pikaajalisi kliinilisi uuringuid, mis tõestavad androgeene pärssiva ravi kasulikkust kombinatsioonis radioteraapiaga võrreldes ainult radioteraapia kasutamisega (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). III faasi randomiseeritud kliinilises uuringus (EORTC 22961), milles osales 970 lokaalselt levinud eesnäärmevähiga patsienti (eelkõige T2c...T4, mõned patsiendid ka T1c...T2b koos regionaalsete lümfisõlmede patoloogilise haaratusega), kellest 483 said lühiaegset (6 kuud) androgeene pärssivat ravi koos kiiritusraviga ja 487 pikaaegset ravi (3 aastat), võrreldi mittehalvemuse analüüsis lühiaegset ning pikaaegset kaasuvat ja adjuvantset hormoonravi GnRH agonistiga, peamiselt triptoreliini (62,2%) või gosereliiniga (30,1%). Üldse oli kogu suremus 5 aasta pärast “lühiajalise hormoonravi“ ja “pikaajalise hormoonravi“ gruppides vastavalt 19,0% ja 15,2%, riskitiheduste suhe 1,42 (ühepoolse 95,71% usaldusintervalliga 1,79 või kahepoolse 95,71% usaldusintervalliga 1,09), CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 samaväärsuse seisukohalt ja p = 0,0082 uuringujärgsete testide põhjal erinevate ravirühmade vahel). 5-aastane suremus, mis oli spetsiifiliselt seotud eesnäärmevähiga „lühiajalise“ ja “pikaajalise hormoonravi“ rühmades oli vastavalt 4,78% ja 3,2%, riskitiheduste suhe 1,71 (95% usaldusintervall [1,14 kuni 2,57], p = 0,002). Üldine elukvaliteet (hinnatuna QLQ-C30 alusel) ei erinenud rühmade vahel oluliselt (p = 0,37).

Tõendid kõrge riskiga eesnäärmevähi näidustuseks põhinevad avaldatud uuringutulemustel, kus GnRH analoogidega kombineeriti radioteraapiat. Analüüsiti viie avaldatud kliinilise uuringu tulemusi (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, ja D’Amico et al., JAMA, 2008), mis kõik näitavad GnRH analoogide ja kiiritusravi kombineerimise kasulikkust. Avaldatud uuringutes ei olnud võimalik selgelt eristada lokaalselt levinud eesnäärmevähi ja piirdunud suure riskiga eesnäärmevähi näidustustega patsientide populatsioone. Metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel on kliinilised uuringud näidanud androgeeni biosünteesi inhiibitorite (nagu abirateroonatsetaat) ravile GnRH analoogide (nagu triptoreliin) lisamise kasulikkust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus tsentraalse varase murdeeaga lastel Mittevõrdlevas kliinilises uuringus said 44 tsentraalse varase puberteediga last (39 tüdrukut ja 5 poissi) 2 Diphereline 22,5 mg süsti 12 kuu jooksul (48 nädalat). Luteiniseeriva hormooni (LH) taseme supressioon puberteedieelse tasemeni saavutati 95,5%-l osalejatel 3. kuuks ning 93,2%-l ja 97,7%-l vastavalt 6. ja 12. kuuks.

Selle tulemusena pärssub või stabiliseerub sekundaarsete sugutunnuste kujunemine ja aeglustub

kiirenenud luude areng ja kasv. Tüdrukutel võib algne munasarjade stimulatsioon ja järgnev ravist põhjustatud östrogeenide ärajätusündroom esimesel ravikuul põhjustada vähest või mõõdukat veritsust tupest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ühekordset lihasesisest Diphereline 22,5 mg süstet eesnäärmevähiga patsientidele, oli t 3 (2…12) tundi ja C (0…169 päeva) oli 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. Varase puberteediga lastel oli t max max 4 (2…8) tundi ja C (0…169 päeva) oli 39,9 (19,1…107,0) ng/ml. max Triptoreliin ei kumuleerunud12-kuulise ravi jooksul. Jaotumine Tervetel meestel teostatud farmakokineetiliste uuringute tulemused viitavad, et veenisisese boolussüstena manustamisel, jaotub ja eritub triptoreliin vastavalt 3-kambrilisele mudelile ja vastavad poolväärtusajad on vastavalt 6 minutit, 45 minutit ja 3 tundi. Triptoreliini jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis pärast 0,5 mg triptoreliinatsetaadi manustamist on ligikaudu 30 l tervetel meessoost vabatahtlikel. Kuna puuduvad tõendid, et triptoreliin seondub kliiniliselt olulisel määral plasmavalkudega, on seondumiskohtade asendamisega seotud koostoimete teke ebatõenäoline. Biotransformatsioon Triptoreliini metaboliite ei ole inimesel määratud. Siiski viitavad inimese farmakokineetilised andmed, et C-terminaalsed fragmendid, mida toodetakse kudede lagunemise käigus, lagunevad täielikult kudedes või lagunevad kiiresti edasi vereplasmas või eritatakse neerude kaudu. Eritumine Triptoreliin eritub nii maksa kui neerude kaudu. Pärast 0,5 mg triptoreliini manustamist tervetele meessoost vabatahtlikele, eritus 42% annusest uriiniga muutumatul kujul, mis suurenes 62%-ni maksakahjustusega osalejatel. Kuna kreatiniinikliirens oli tervetel vabatahtlikel 150 ml/min ja maksakahjustusega osalejatel vaid 90 ml/min, viitab see sellele, et maks mängub olulist rolli triptoreliini eritumisel. Nendel vabatahtlikel oli triptoreliini lõplik poolväärtusaeg 2,8 tundi ja kogukliirens 212 ml/min, millest viimane sõltub nii hepaatilisest kui ka renaalsest eritumisest.

Teised erirühmad Pärast 0,5 mg triptoreliini intravenoosset manustamist mõõduka neerupuudulikkusega isikutele (Cl 40 ml/min), oli triptoreliini eritumise poolväärtusaeg 6,7 tundi, 7,81 tundi raske neerupuudulikkusega isikutel (Cl 8.9 ml/min) ja 7,65 tundi maksakahjustusega patsientidel (Cl 89.9 ml/min). cr cr Vanuse ja rassi toimeid triptoreliini farmakokineetikale ei ole süsteemselt uuritud. Siiski, 20…22- aastastelt noortelt tervetelt meessoost vabatahtlikelt (kõrge kreatiinikliirensiga ligikaudu 150 ml/min) kogutud farmakokineetilised andmed viitavad, et triptoreliin eritus noortel 2 korda kiiremini. See on seotud sellega, et triptoreliini kliirens on korrelatsioonis kogu kreatiniinikliirensiga, mis teadaolevalt langeb vanusega. Triptoreliini suure ohutusmarginaali tõttu ning kuna Diphereline 22,5 mg puhul on tegu pikaajaliselt ravimit vabastava ravimvormiga, ei ole annuse kohandamine neeru- või maksakahjustusega patsientidel soovitatav. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe Triptoreliini farmakokineetilist/farmakodünaamilist suhet ei saa otseselt hinnata, kuna see ei ole lineaarne ega ajast sõltuv. Seega, pärast manustamist eelnevalt ravi mittesaanud isikutele, põhjustab triptoteliin vastusena annusest sõltuvat LH ja FSH suurenemist. Manustamisel toimeainet pikaajaliselt vabastava ravimvormina, stimuleerib triptoreliin LH ja FSH sekretsiooni esimestel päevadel pärast manustamist ning selle tulemusel stimuleerib ka testosterooni sekretsiooni. Vastavalt erinevatele bioekvivalentsusuuringutele, saavutatakse maksimaalne testosterooni taseme suurenemine ligikaudu 4 päeva jooksul, mille korral C on sõltumatu triptoreliini

vabanemise määrast. See esialgne vastus ei püsi hoolimata triptoreliini pidevale vabanemisele ja sellele

järgneb progressiivne testosterooni taseme langus. Ka sellel juhul, võib triptoreliini vabanemise määr märkimisväärselt varieeruda mõjutades üldist toimet testosterooni tasemele vereplasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Triptoreliini toksilisus teiste organite suhtes on madal. Peamised toimed olid peamiselt seotud triptoreliini farmakoloogiliste toimete süvenemisega. Korduvtoksilisuse uuringutes kliiniliselt olulistes annustes, põhjustas triptoreliin makro- ja mikroskoopilisi muutusi isaste rottide, koerte ja ahvide reproduktiivorganites. Neid toimed võib pidada reaktsiooniks pärsitud gonadaalfunktsioonile, mida põhjustab toimeaine farmakoloogiline aktiivsus. Muutused olid pärast taastumist osaliselt pöörduvad. Pärast 10 µg/kg annuse nahaalusi manustamist rottidele 6…15 gestatsioonipäeval, ei kutsunud triptoreliin esile embrüotoksilisi, teratogeenseid või teisi toimeid järglaste arengule (F1 generatsioon) või nende sigimisvõimele. Annuse 100 µg/kg manustamisel, täheldati emasloomal kehakaalu suurenemist ning imendumise vähenemist. Triptoreliin ei ole in vitro ja in vivo mutageenne. Triptoreliini manustamisel hiirtele annustes kuni 6000 µg/kg 18-kuulise ravi jooksul, ei täheldatud ühtegi onkogeenset toimet. 23-kuuline kartsinogeensusuuring rottidel on näidanud peaaegu 100%-list ajuripatsi kasvajate esinemist iga annusetaseme juures, mis viis enneaegse surmani. Ajuripatsi kasvajate juhtude suurenemine on sageli esinev GnRH agoniste raviga seostatav toime. Selle kliiniline olulisus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: polü(d,l-laktiid-ko-glükoliid) mannitool naatriumkarmelloos polüsorbaat 80

Lahusti: süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu, ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6 ml klaasviaal (tüüp I), mis on varustatud bromobutüülkummikorgiga ja alumiiniumist kattega. Ampull (I tüüpi klaas) sisaldab 2 ml steriilset lahustit suspensiooni valmistamiseks.

Karp sisaldab:

1 viaal, 1 ampull ja 1 blister, mis sisaldab 1 süstalt ja 2 nõela.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstesuspensioon tuleb valmistada aseptiliselt, kasutada lahustamiseks ainult kaasasolevat lahustit.

Järgnevaid ja patsiendi infolehes kirjeldatud lahustamise juhiseid tuleb täpselt järgida. Lahusti tuleb tõmmata süstlasse kaasasoleva lahustamiseks mõeldud nõelaga (20G, ohutuskatteta) ja kanda pulbrit sisaldavasse viaali. Pulber lahustada õrnalt loksutades ja viaali keerates niikaua, kuni on tekkinud homogeenne, piimjas suspensioon. Viaali mitte ümber pöörata. On tähtis kontrollida mittelahustunud osakeste puudumist viaalis. Saadud suspensioon tuleb tõmmata viaali pööramata süstlasse tagasi. Lahustamiseks kasutatud nõel vahetada ja kasutada süstimiseks teist nõela (20G, ohutuskattega). Kuna tegemist on suspensiooniga, tuleb sadestumise vältimiseks süstida viivitamatult pärast lahustamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutatud nõelad, kasutamata suspensioon või muud järelejäänud materjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1033421

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026