Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daybu 200 mg/ml suukaudne lahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml suukaudset lahust sisaldab 200 mg trofinetiidi.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Üks ml suukaudset lahust sisaldab 30 mg maltitooli, 1,12 mg naatriummetüülparahüdroksübensoaati, 0,25 mg naatriumpropüülparahüdroksübensoaati, 4,9 mg propüleenglükooli ja 0,02 mg värvainet võlupunane AC.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudne lahus.
Roosa kuni punane suukaudne lahus, mille pH on 4.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Daybu on näidustatud Retti sündroomi neurokäitumuslike sümptomite raviks täiskasvanutel ning 5-aastastel ja vanematel lastel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Trofinetiidi tuleb võtta kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul, vastavalt patsiendi kehakaalule, nagu on näidatud tabelis 1.
Tabel 1. Trofinetiidi soovitatav annus 5-aastastele ja vanematele patsientidele
Patsiendi kehakaal Trofinetiidi annus Trofinetiidi maht 9 kg kuni alla 12 kg 5 g kaks korda ööpäevas 25 ml kaks korda ööpäevas 12 kg kuni alla 20 kg 6 g kaks korda ööpäevas 30 ml kaks korda ööpäevas 20 kg kuni alla 35 kg 8 g kaks korda ööpäevas 40 ml kaks korda ööpäevas 35 kg kuni alla 50 kg 10 g kaks korda ööpäevas 50 ml kaks korda ööpäevas 50 kg või rohkem 12 g kaks korda ööpäevas 60 ml kaks korda ööpäevas
Ravist jätkuvalt saadavat kasu tuleb regulaarselt uuesti hinnata.
Annuse muutmine valitud kõrvaltoimete korral
Annuse vähendamise mõju trofinetiidi efektiivsusele ei ole teada. Pärast kõrvaltoimete leevendamiseks annuse vähendamist tuleb kliinilisele hinnangule toetudes kaaluda soovitatava annuse taastamist. Kõhulahtisus Enne trofinetiidiga ravi alustamist tuleb patsientidel soovitada lõpetada lahtistite võtmine. Kui tekib raske kõhulahtisus või dehüdratsiooni kahtlus, tuleb kaaluda trofinetiidi kasutamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).
Oksendamine Kui patsient pärast trofinetiidi manustamist oksendab, ei tohi lisaannust võtta, vaid tuleb ettenähtud ajal võtta järgmine plaaniline annus. Kui oksendamine on raske või ei allu ravile, tuleb kaaluda trofinetiidi kasutamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).
Kehakaalu vähenemine Kui kehakaal oluliselt väheneb, tuleb kaaluda trofinetiidi kasutamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).
Vahelejäänud annus
Kui trofinetiidi annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea kui võimalik. Kui on aeg võtta järgmine annus, ei tohi vahelejäänud annust võtta, vaid tuleb ettenähtud ajal võtta järgmine plaaniline annus. Kui annus jäi eelmisel korral võtmata, ei tohi võtta kahekordset annust.
Erirühmad
Eakad Trofinetiidi kliinilised uuringud ei hõlmanud 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha kindlaks, kas nad reageerivad ravile teisiti kui nooremad patsiendid või mitte. On teada, et see ravim eritub peamiselt neerude kaudu. Kuna eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, võib olla kasulik neerufunktsiooni kontrollida.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 60…89 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Trofinetiidi soovitatavad annused mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30…59 ml/min/1,73 m2) patsientidele on tabelis 2. Tabel 2. Trofinetiidi soovitatav annus mõõduka neerukahjustusega patsientidele
Patsiendi kehakaal Trofinetiidi annus Trofinetiidi maht 9 kg kuni alla 12 kg 2,5 g kaks korda ööpäevas 12,5 ml kaks korda ööpäevas
12 kg kuni alla 20 kg 3 g kaks korda ööpäevas 15 ml kaks korda ööpäevas 20 kg kuni alla 35 kg 4 g kaks korda ööpäevas 20 ml kaks korda ööpäevas 35 kg kuni alla 50 kg 5 g kaks korda ööpäevas 25 ml kaks korda ööpäevas 50 kg või rohkem 6 g kaks korda ööpäevas 30 ml kaks korda ööpäevas
Trofinetiidi manustamine raske neerukahjustusega (eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2) patsientidele ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).
Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 5 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Täiskasvanud Trofinetiidiga ravi alustamise ohutus ja efektiivsus üle 20 aasta vanustel patsientidel ei ole veel tõestatud. Patsientidel, kes on saanud selgelt ravist kasu, võib ravi jätkata ka üle 20 aasta vanuselt.
Manustamisviis
Daybut manustatakse suu kaudu või maosondi kaudu. Seda võib võtta koos toiduga või ilma.
Daybu ettenähtud annusele vastava suukaudse lahuse mahu (ml) mõõtmiseks tuleb kasutada ravimiga kaasasolevat annustamistopsi (30 ml või 110 ml).
Suu kaudu tuleb manustada kogu annustamistopsi sisu. Pärast manustamist tuleb annustamistopsi loputada külma voolava vee all ja lasta õhu käes kuivada. Puhast annustamistopsi tuleb järgmise kasutuskorrani hoida pudeli juures.
Daybu suukaudse lahuse manustamine toitmissondi kaudu makku
Daybut võib manustada maosondi kaudu; gastrojejunaalsondi abil manustades tuleb annus manustada G-pordi kaudu (makku) (vt lõik 6.6).
Mitte manustada nasogastraalsondi kaudu.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kõhulahtisus
Enne trofinetiidiga ravi alustamist tuleb patsientidel soovitada lõpetada lahtistite võtmine. Patsientidel, kellel tekib ravi ajal trofinetiidiga kõhulahtisus, tuleb kasutada kõhulahtisusevastast ravi, jälgida vedelikutasakaalu ja vajaduse korral suurendada suukaudset vedelikutarbimist. Kui tekib raske kõhulahtisus või dehüdratsiooni kahtlus, tuleb kaaluda trofinetiidi kasutamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).
Oksendamine Retti sündroomiga patsientidel on aspiratsiooni ja aspiratsioonipneumoonia risk. Trofinetiidiga ravitavatel patsientidel on pärast oksendamist teatatud aspiratsioonist ja aspiratsioonipneumooniast. Kui oksendamine on raske või ei allu ravile, tuleb kaaluda trofinetiidi kasutamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).
Kehakaalu vähenemine
Patsiendi kehakaalu tuleb jälgida. Kui kehakaal oluliselt väheneb, tuleb kaaluda trofinetiidi kasutamise katkestamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).
Koostoimed CYP3A4 ja/või P-gp tundlike substraatidega
Trofinetiidi kasutamisel kombinatsioonis suukaudselt manustatavate CYP3A4 ja/või P-gp tundlike substraatidega (nt tsüklosporiin, digoksiin) on soovitatav hoolikas jälgimine, sest väike muutus substraadi plasmakontsentratsioonis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.5).
Teadaolevat toimet omavad abiained
Ravim sisaldab 30 mg maltitooli ühes ml-s. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab 4,9 mg propüleenglükooli ühes ml-s.
Ravim sisaldab 1,12 mg naatriummetüülparahüdroksübensoaati ja 0,25 mg naatriumpropüülparahüdroksübensoaati ühes ml-s. Need abiained võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).
Ravim sisaldab värvainet võlupunane AC. See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Trofinetiidi mõju teiste ravimite farmakokineetikale
Trofinetiid on CYP3A4 ja P-gp nõrk inhibiitor; seetõttu võib CYP3A4 ja/või P-gp substraatide plasmakontsentratsioon suureneda, kui neid manustatakse samaaegselt trofinetiidiga. Tervete isikutega tehtud kliiniline ravimite koostoimete uuring, milles hinnati trofinetiidi toimet nii CYP3A4 kui ka P-gp substraadile loperamiidile, näitas, et samaaegsel manustamisel suurenes loperamiidi C 1,95 korda ja AUC 1,73 korda. Trofinetiidi kasutamisel kombinatsioonis suukaudselt manustatavate CYP3A4 ja/või P-gp tundlike substraatidega (nt tsüklosporiin, digoksiin) on soovitatav hoolikas jälgimine, sest väike muutus substraadi plasmakontsentratsioonis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.
In vitro andmete põhjal ei saa välistada trofinetiidi potentsiaali MATE1 ja MATE2-K inhibeerimiseks, mis võib suurendada MATE1 ja MATE2-K substraatide (nt metformiini) plasmakontsentratsiooni.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus
Trofinetiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Trofinetiidi ei tohi kasutada raseduse ajal ega rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas trofinetiid eritub rinnapiima. Andmed trofinetiidi eritumisest loomade piima on puudulikud (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.
Fertiilsus
Puuduvad andmed trofinetiidi mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Trofinetiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus ACP-2566-003 (1. uuring) kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (80,6 %) ja oksendamine (26,9 %) (vt lõik 4.4).
1. uuringus ja kuni 144 nädalat kestnud avatud jätku-uuringutes lõpetas kõrvaltoimete tõttu ravi 43,3 % patsientidest. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu ravi lõpetati, olid kõhulahtisus (25,8 %), oksendamine (6,7 %), krambihood (2,8 %), kehakaalu vähenemine (2,2 %) ja vähenenud söögiisu (2,2 %).
Kõrvaltoimete tabel
Allolevas tabelis 3 on esitatud trofinetiidiga ravitud patsientidel 1. uuringus tuvastatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse rühmade kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).
Tabel 3. Retti sündroomiga patsientidel teatatud kõrvaltoimed
MedDRA organsüsteemi klass Väga sage Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Vähenenud söögiisu Psühhiaatrilised häired Ärrituvus
Närvisüsteemi häired Krambihooga Seedetrakti häired Uuringud Kehakaalu vähenemine a Sealhulgas partsiaalne krambihoog b Sealhulgas öökimine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kõhulahtisus Kõhulahtisust esines 1. uuringus 80,6 %-l trofinetiidiga ravitud patsientidest. Keskmine aeg kõhulahtisuse alguseni oli 7 päeva, keskmine kestus 51 päeva. Kõhulahtisus oli kerge 52 %-l juhtudest, mõõdukas 45,3 %-l juhtudest ja raske 2,7 %-l juhtudest. 1. uuringus ja avatud jätku- uuringutes tekkis 53,3 %-l patsientidest kas püsiv või korduv kõhulahtisus hoolimata ravi katkestamistest, annuse vähendamistest või samaaegsest kõhulahtisuse ravist.
Oksendamine Oksendamist esines 1. uuringus 26,9 %-l trofinetiidiga ravitud patsientidest. Keskmine aeg oksendamise alguseni oli 20 päeva, keskmine kestus 26 päeva. Oksendamine oli kerge 72 %-l juhtudest, mõõdukas 24 %-l juhtudest ja raske 4 %-l juhtudest. 1. uuringus ja avatud jätku-uuringutes tekkis 36,4 %-l patsientidest oksendamine pärast leevenemist uuesti. Kehakaalu vähenemine 1. uuringus vähenes 12,9 %-l trofinetiidiga ravitud patsientidest kehakaal algtasemest rohkem kui 7 % võrreldes 4,7 %-ga patsientidest, kes said platseebot.
Krambihoog 1. uuringus teatati krambihoogudest 8,6 %-l trofinetiidiga ravitud patsientidest ning 6,4 %-l platseebot saanud patsientidest esines krambihooge või partsiaalseid krambihooge. Krambihood olid kerged 37,5 %-l trofinetiidiga ravitud patsientidest ja mõõdukad 62,5 %-l trofinetiidiga ravitud patsientidest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Nähud ja sümptomid
Kliinilistes uuringutes oli suurim teatatud üleannus soovitatavast annusest kaks korda suurem. 1. uuringus sai üks patsient kehakaaluvahemikus 35 kg kuni 50 kg kahekordse õhtuse annuse ja teatas üleannusega seotud oksendamisest.
Üleannustamise ravi
Üleannustamise või selle kahtluse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning vajaduse korral pakkuda toetavat ravi.
Spetsiifiline antidoot trofinetiidi üleannustamisele puudub.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX24
Toimemehhanism
Trofinetiid on insuliinisarnase kasvufaktor 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) N-terminaalse tripeptiidi sünteetiline analoog. Trofinetiidi täpne molekulaarne toimemehhanism Retti sündroomi neurokäitumuslike sümptomite ravis ei ole teada. Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Trofinetiidi efektiivsust Retti sündroomi neurokäitumuslike sümptomite ravis hinnati 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus ACP-2566-003 (1. uuring), milles osalesid 5…20-aastased Retti sündroomiga naissoost patsiendid (N = 187). Üldine keskmine vanus oli 10,9 aastat (vahemik 5…20 aastat). Ligikaudu pooled uuringus osalejatest (58,2 %) olid vanuserühmas 5…< 12 aastat, 24,5 % vanuserühmas 12…< 17 aastat ja 17,4 % vanuserühmas ≥ 17 aastat. Keskmine kehakaal oli 29,7 kg (vahemik 13…78 kg).
Patsiendid randomiseeriti saama 12 nädalat trofinetiidi (N = 93) või vastavat platseebot (N = 94). Trofinetiidi annus põhines patsiendi kehakaalul, et saavutada kõigil patsientidel sarnane ekspositsioon (lõik 4.2).
Efektiivsuse esmased kaastulemusnäitajad olid Retti sündroomi käitumisküsimustiku (Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, RSBQ) üldskoori ja kliinilise üldmulje paranemise skaala (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) skoori muutus pärast 12-nädalast ravi võrreldes algtasemega. RSBQ on 45 elemendiga hindamisskaala, mille täidab hooldaja ja mille abil hinnatakse Retti sündroomi sümptomeid (hingamine, käeliigutused või stereotüüpiad, korduvad käitumised, öine käitumine, häälitsused, näoilmed, pilk ja meeleolu). Iga elementi hinnatakse 0 (ei ole tõene), 1 (mõnevõrra või mõnikord tõene) või 2 (väga tõene või sageli tõene) punktiga, maksimaalne võimalik skoor on 90 punkti. Väiksemad skoorid näitavad Retti sündroomi nähtude ja sümptomite väiksemat raskusastet. RSBQ üldskoori elemendid on rühmitatud 8 alamskaalaks: üldine meeleolu, hingamisprobleemid, käeliigutused, korduvad näoliigutused, kehakõigutamine / ilmetu nägu, öine käitumine, hirm/ärevus ja kõndimine/seismine, ning seitse rühmitamata elementi. CGI-I täidavad arstid (Retti sündroomile iseloomulikke pidepunkte kasutades), kes hindavad 7-punktilisel skaalal, kas patsiendi seisund on paranenud või halvenenud (1 = väga palju parem kuni 7 = väga palju halvem); skoori vähenemine näitab paranemist. Peamine teisene tulemusnäitaja oli kommunikatsiooni ja sümboolse käitumise skaalade arenguprofiili imikute-väikelaste kontroll-loendi sotsiaalse liitskoori (Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist – Social Composite Score, CSBS-DP-IT Social) muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. CSBS-DP-IT kontroll-loendiga hinnatakse väikelaste ja arenguhäiretega vanemate laste suhtlemisoskusi ja kõne-eelseid oskusi. CSBS-DP-IT Social koosneb 13 elemendist ja võimalik skoor on vahemikus 0…26. Sotsiaalse liitskooriga hinnatakse mitmesuguseid mitteverbaalse kommunikatsiooni meetodeid, mida Retti sündroomiga patsiendid tavaliselt kasutavad, ja skoori suurenemine näitab paranemist.
Efektiivsuse esmaste kaastulemusnäitajate, RSBQ üldskoori ja CGI-I skoori muutuse põhjal võrreldes algtasemega näitas ravi trofinetiidiga 12. nädalal statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga (tabel 4 ja joonis 1). 12. nädalal täheldati CSBS-DP-IT Sociali liitskooris statistiliselt olulist erinevust võrreldes platseeboga.
Tabel 4. 1. uuringu lõpetanud patsientide efektiivsustulemuste kokkuvõte
RSBQ −3,1 (−5,7; −0,6) CGI-I -- −0,3 (−0,5; −0,1) CSBS-DP-IT-Social 1,0 CI = usaldusvahemik (confidence interval); LS = vähimruudud (least squares); SE = standardviga (standard error) 187 patsiendist kaasati 82 % (n = 154) avatud jätku-uuringusse ja nad said kuni 40 nädalat trofinetiidi. Avatud jätku-uuringu lõpetas 54 % patsientidest (n = 84). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama trofinetiidiga läbi viidud uuringute tulemusi Retti sündroomiga alla 2-aastaste patsientide kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 2- kuni 4-aastaste patsientide kohta on saadaval piiratud andmed.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Lineaarsus/mittelineaarsus
Trofinetiidi kineetika on lineaarne ning sellel puudub ajast või annusest sõltuv mõju farmakokineetika parameetritele. Trofinetiidi süsteemne ekspositsioon oli kogu uuritud annusevahemikus (kuni 12 g ööpäevas) annusega proportsionaalne. Pärast korduvate annuste manustamist kumuleerus ravim minimaalselt või üldse mitte.
Tabel 5. Trofinetiidi tasakaaluseisundi farmakokineetika parameetrite kokkuvõte hinnatuna populatsiooni farmakokineetika mudelite põhjal Retti sündroomiga üldpopulatsioonil
Soovitatav annusa max max τ 5 g kaks korda ööpäevas 203,1 1,71 1108,3 (N = 3) 6 g kaks korda ööpäevas 161,1 1,97 966,5 (N = 23) 8 g kaks korda ööpäevas 156,8 1,98 926,5 (N = 41) 10 g kaks korda ööpäevas 146,3 2,17 933,3 (N = 21) 12 g kaks korda ööpäevas 143,9 2,03 853,0 (N = 7) a Soovitatav annus sõltub patsiendi kehakaalust ja manustatakse kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul. Imendumine
Pärast manustamist on aeg ravimi maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saavutamiseni ligikaudu 2…3 tundi. Massitasakaalu uuringu põhjal imendus pärast 12 g trofinetiidi suukaudset manustamist vähemalt 84 % manustatud annusest. Jaotumine
Pärast suukaudset manustamist oli trofinetiidi näiline jaotusruumala ligikaudu 60 l. Trofinetiidi seonduvus inimese plasmavalkudega on alla 6 %.
Biotransformatsioon CYP450 ega UGT ensüümid trofinetiidi oluliselt ei metaboliseeri. Maksa ainevahetus ei ole oluline trofinetiidi eliminatsiooni rada.
Eritumine
Suu kaudu manustatud trofinetiidi eritumist inimestel iseloomustas algne kiire eliminatsioonifaas (poolväärtusaeg algfaasis 1,5 tundi), millele järgnes suhteliselt aeglane eliminatsioonifaas (poolväärtusaeg lõppfaasis 30 tundi). Rohkem kui 80 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul uriiniga, vähesel määral väljaheitega.
Erirühmad
Neerukahjustus Kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei täheldatud patsientidel kerge neerukahjustuse (eGFR 60…89 ml/min/1,73 m2) olulist mõju trofinetiidi ekspositsioonile võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Täiskasvanud osalejatel läbi viidud neerukahjustuse uuringu põhjal suureneb mõõduka neerukahjustuse (eGFR 30…59 ml/min/1,73 m2) korral trofinetiidi ekspositsioon (AUC ) ligikaudu 80 % võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, kellele manustatakse sama annus (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustuse (eGFR 15…29 ml/min/1,73 m2) mõju trofinetiidi ekspositsioonile ei ole uuritud. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud. Kuid eeldatavalt maksakahjustus trofinetiidi ekspositsiooni ei mõjuta, kuna maksa metabolism ei ole oluline trofinetiidi eliminatsiooni rada (vt lõik 4.2). Vanuse, kehakaalu, soo ja rahvuse mõju Vanusel ei olnud trofinetiidi soovitatava annuse korral kliiniliselt olulist mõju trofinetiidi süsteemsele ekspositsioonile. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid hõlmasid Retti sündroomiga isikuid (vanus: 2…4 aastat (n = 13), > 4…12 aastat (n = 46), > 12…17 aastat (n = 98) ja ≥ 18 aastat (n = 41)).
Ekspositsiooni mediaan (AUC ) oli sihtvahemikus (800...1200 µg·h/ml) kõigil kehakaalu rühmadel, välja arvatud uuringus osalejatel kehakaaluga > 100 kg, kellest 71%-l oli ekspositsioon sihtvahemikust madalam. Populatsiooni farmakokineetika analüüsides, mis hõlmasid 196 meessoost ja 259 naissoost isikut, ei täheldatud soo kliiniliselt olulist mõju trofinetiidi süsteemsele ekspositsioonile.
Populatsiooni farmakokineetika analüüsides ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi trofinetiidi süsteemses ekspositsioonis hispaania/latiino (n = 58) ja mitte-hispaania/latiino (n = 397) päritoluga isikute vahel.
Ravimite koostoimete uuringud
In vitro Trofinetiid inhibeerib UGT ensüüme UGT1A9, 2B7 ja 2B15. UGT-de kliiniliselt olulist inhibitsiooni ei eeldata.
Terapeutiliste süsteemsete kontsentratsioonide korral ei eeldata CYP450 ensüümide CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6 inhibitsiooni. Trofinetiid on OATP1B1 ja OATP1B3 nõrk inhibiitor. OATP1B1 ja OATP1B3 transporterite kliiniliselt olulist inhibitsiooni ei eeldata.
Terapeutiliste süsteemsete kontsentratsioonide korral P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 ja OCT2 inhibitsiooni ei täheldatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse või reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse andmed põhinevad mittekliinilistel uuringutel. Mittekliiniliste andmete põhjal oli suurimate uuritud annuste korral plasmakontsentratsioon (AUC) väiksem kui kliiniline kontsentratsioon inimesel inimesele soovitatava maksimaalse annusega (maximum recommended human dose, MRHD), mis on 12 g kaks korda ööpäevas (24 g ööpäevas).
Kartsinogeensus
Kartsinogeensuse uuring transgeensetel hiirtel, kellele manustati suukaudset trofinetiidi 26 nädala jooksul, ei näidanud kasvajate esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeborühmaga. Käimas on 2-aastane suukaudse manustamisega kartsinogeensuse uuring rottidel. Trofinetiidi potentsiaalne kartsinogeensus ei ole praegu teada.
Genotoksilisus
Kooskõlas hea laboritavaga ei ole genotoksilisuse uuringuid läbi viidud. Kuid metüülitud proliini minimaalse modifitseerumise põhjal, mis ei näita struktuurilt genotoksilisuse riski, ning kantserogeensuse leidude puudumise tõttu transgeensete hiirte uuringus võib järeldada, et trofinetiidil potentsiaalne genotoksilisus puudub.
Fertiilsus
Trofinetiidi suukaudne manustamine isas- ja emasrottidele enne paaritumist ja kogu paaritumisperioodil ning emasrottidele edasi kuni 7. tiinuspäevani ei avaldanud kahjulikku mõju fertiilsusele ega reproduktiivfunktsioonile. Loomkatsete põhjal ei pruugi olla piisavalt andmeid, et adekvaatselt hinnata võimalikku kahjulikku toimet fertiilsusele ja reproduktiivsusele.
Embrüofetaalne ning sünnieelne ja -järgne areng
Trofinetiidi suukaudne manustamine tiinetele küülikutele organogeneesi perioodil ning tiinetele rottidele organogeneesi, tiinuse ja laktatsiooni ajal ei põhjustanud kõrvaltoimeid. Loomkatsete põhjal ei pruugi olla piisavalt andmeid, et adekvaatselt hinnata võimalikku kahjulikku toimet arengule.
Toksilisus tiinetel ja lakteerivatel loomadel
Uuringud lakteerivate ja tiinete rottidega kinnitasid emasloomal trofinetiidi ekspositsiooni pärast suukaudset manustamist, kusjuures kontsentratsioon suurenes annusega proportsionaalselt või rohkem ja kumulatsioonipotentsiaal puudus. Tiinetel küülikutel suurenes süsteemne ekspositsioon pärast suukaudset manustamist samuti annusega proportsionaalselt või rohkem, kuid tiinuse perioodil täheldati kumuleerumist (ligikaudu 4…9 korda); küülikutel olid ekspositsioonid üldiselt palju väiksemad kui korduvtoksilisuse uuringutes teistel liikidel. See kumulatsioon näib olevat tiinetele küülikutele spetsiifiline. Loomkatsete põhjal ei pruugi olla piisavalt andmeid, et adekvaatselt hinnata võimalikku toksilist toimet tiinusele ja laktatsioonile.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Maltitool (E965) Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E219) Naatriumpropüülparahüdroksübensoaat Sukraloos (E955) Värvaine võlupunane AC (E129) Maasika lõhna- ja maitseaine: sünteetilised lõhna- ja maitseained, propüleenglükool (E1520) Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
Trofinetiidi kokkusobivus maosondi või gastrojejunaalsondi G-pordiga, mis on valmistatud muudest materjalidest kui lõigus 6.6 mainitud, ei ole tõestatud.
6.3 Kõlblikkusaeg
Enne avamist
3 aastat.
Pärast esmast avamist
Daybu tuleb hävitada 30 päeva pärast pudeli avamist.
6.4 Säilitamise eritingimused
Daybut tuleb hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Lastekindel kork hoida tihedalt suletuna.
Pärast esmast avamist
Daybut tuleb säilitada püstises asendis.
Ajutiselt toatemperatuurile väljavõtmised on lubatud.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüpropüleenist valge lastekindla korgiga poolläbipaistev suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) mitmeannuseline pudel, mis sisaldab 450 ml suukaudset lahust.
Pakendis on 1 pudel 450 ml Daybu suukaudse lahusega ja 2 annustamistopsi (30 ml ja 110 ml). 30 ml annustamistops on gradueeritud 5 ml-st kuni 30 ml-ni 2,5 ml kaupa. 110 ml annustamistops on gradueeritud 10 ml-st kuni 110 ml-ni 10 ml kaupa.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Daybuga kaasas olevad annustamistopsid tuleb 30 päeva pärast hävitada. Manustamine toitmissondi kaudu makku
- Kui määratud annus on kaasasoleva annustamistopsiga valmis mõõdetud, tõmmata kogu Daybu suukaudne lahus annustamistopsist süstlasse, mis sobib kokku maosondi või gastrojejunaalsondi G-pordiga.
- Manustada suukaudne lahus meditsiinilisest silikoonist ja polüuretaanist valmistatud maosondi (12…24 Fr) või gastrojejunaalsondi G-porti, järgides tootja juhiseid. Mitte manustada nasogastraalsondi kaudu.
- Pärast Daybu manustamist loputada gastrostoomisondi või gastrojejunaalsondi G-porti 25 ml veega.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077 ZX Amsterdam Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2045/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. august 2026
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077 ZX Amsterdam Holland
PharmaKorell GmbH Georges-Koehler-Strasse 2 Loerrach 79539 Saksamaa
PharmaKorell GmbH Schleißheimer Str. 373 80935 Munich Saksamaa
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daybu 200 mg/ml suukaudne lahus trofinetiid
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks ml suukaudset lahust sisaldab 200 mg trofinetiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab maltitooli (E965), naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), naatriumpropüülparahüdroksübensoaati, värvainet võlupunane AC (E129) ja propüleenglükooli (E1520). Lisateavet lugege pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudne lahus 1 pudel 450 ml suukaudse lahusega. 2 annustamistopsi (30 ml ja 110 ml).
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Ainult suukaudseks või toitmissondi kaudu makku manustamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast esmast avamist säilitada pudelit püstises asendis ja hävitada 30 päeva pärast. Esmase avamise kuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida lastekindel kork tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077 ZX Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2045/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Daybu 200 mg/ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daybu 200 mg/ml suukaudne lahus trofinetiid
2. TOIMEAINE SISALDUS
Üks ml suukaudset lahust sisaldab 200 mg trofinetiidi.
3. ABIAINED
Sisaldab maltitooli (E965), naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), naatriumpropüülparahüdroksübensoaati, värvainet võlupunane AC (E129) ja propüleenglükooli (E1520). Lisateavet lugege pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudne lahus 450 ml suukaudne lahus
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Ainult suukaudseks või toitmissondi kaudu makku manustamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast esmast avamist säilitada pudelit püstises asendis ja hävitada 30 päeva pärast. Esmase avamise kuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida lastekindel kork tihedalt suletuna.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077 ZX Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/26/2045/001