RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dawnzera 80 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab 80 mg donidalorseeni (naatriumdonidalorseenina) 0,8 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge värvitu kuni kollane lahus, mille pH on ligikaudu 7,4 ja osmolaalsus ligikaudu 290 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dawnzera on näidustatud päriliku angioödeemi korduvate hoogude regulaarseks profülaktiliseks raviks täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada päriliku angioödeemiga patsientide diagnoosimise ja ravimise kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Donidalorseeni soovitatav algannus täiskasvanutele ning 12-aastastele ja vanematele noorukitele on 80 mg üks kord kuus subkutaanse süstena.

Kui patsiendi seisund on Dawnzera kasutamise ajal vähemalt 3 kuud olnud hästi kontrollitud (s.t hoovaba), võib kaaluda manustamisintervalli 80 mg üks kord iga 2 kuu järel.

Kliinilised andmed näitavad, et juba 1. nädalal pärast donidalorseeni algannust ilmneb hoogude määra järkjärguline vähenemine ning eeldatav maksimaalne toime avaldub 1 kuu pärast.

Patsientidel, kellel on normaalse C1-inhibiitori väärtusega (nC1-INH) pärilik angioödeem ja kellel pärast 4 ravikuud ei ole hood piisavalt vähenenud, tuleb kaaluda ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Dawnzera ei ole ette nähtud päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus

Patsienti või hooldajat tuleb juhendada, et kui annus on vahele jäänud, tuleb annus manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb alates viimase annuse manustamise kuupäevast jätkata manustamist ettenähtud sagedusega (üks kord kuus või üks kord iga 2 kuu järel).

Erirühmad Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja donidalorseeni annust kohandada (vt lõik 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Dawnzerat uuritud. Nendel patsientidel tohib donidalorseeni kasutada ainult juhul, kui eeldatav kliiniline kasu kaalub üles riski.

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja donidalorseeni annust kohandada. Mõõduka või raske neerukahjustusega ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole Dawnzerat uuritud. Nendel patsientidel tohib donidalorseeni kasutada ainult juhul, kui eeldatav kliiniline kasu kaalub üles riski.

Lapsed

Donidalorseeni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 12 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Vt lõigud 4.8 ja 5.1.

Üleminek muudelt päriliku angioödeemi profülaktilistelt ravimitelt

Patsientidele, kes lähevad päriliku angioödeemi profülaktilises ravis Dawnzerale üle berotralstaadilt, C1-esteraasi inhibiitorilt või lanadelumabilt, soovitatakse järgmisi raviskeeme (tabel 1) (vt lõik 5.1).

Tabel 1. Raviskeemid patsientidele, kes lähevad Dawnzerale üle muult profülaktiliselt ravilt

Muu profülaktiline ravi Soovitatav raviskeem Dawnzerale üleminekul

Berotralstaat Pärast Dawnzeraga ravi alustamist jätkata veel 14 päeva

C1-esteraasi inhibiitor Pärast Dawnzeraga ravi alustamist jätkata veel 14 päeva

Lanadelumab Lanadelumabi viimane annus tuleb manustada 14 päeva enne

Manustamisviis Dawnzera on ette nähtud ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Dawnzera tuleb manustada subkutaanse süstena kõhupiirkonda, reie ülaossa või (ainult siis, kui manustab hooldaja) õlavarre tagaossa. Soovitatav on süstekohta vahetada. Dawnzerat ei tohi süstida piirkondadesse, kus nahk on hell, verevalumitega, punetav, kõva, infitseerunud või värvust muutnud.

Kui arst peab seda sobivaks, võib patsient või hooldaja pärast õige subkutaanse süstimise tehnika väljaõppe saamist Dawnzerat ise süstida. Pen-süstliga manustamise põhjalikud juhised on pakendi infolehes ja kasutusjuhendis.

Ettevalmistamise lisajuhised ja ettevaatusabinõud käsitsemisel vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus, sealhulgas anafülaksia

On täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat (vt lõik 4.8). Raske ülitundlikkusreaktsiooni korral tuleb donidalorseeni manustamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning juhendada, et tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb viivitamata arsti poole pöörduda ja donidalorseeni kasutamine lõpetada.

Üldine

Dawnzera ei ole ette nähtud päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks. Päriliku angioödeemi ägeda hoo korral tuleb alustada individuaalset ravi heakskiidetud päästeravimiga.

Andmed donidalorseeni kasutamise kohta normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsientidel on piiratud (vt lõik 5.1). Patsientidel, kellel on normaalse C1-INH-ga pärilik angioödeem ja mutatsioonid, mis ei ole seotud kallikreiini-kiniini süsteemiga (KKS), ei teki eeldatavasti ravivastust Dawnzerale.

Vastavalt kehtivatele päriliku angioödeemi ravijuhistele on soovitatav võimaluse korral teha geeniuuring ja lõpetada ravi, kui kliinilist ravivastust ei teki (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donidalorseeniga ei ole kliinilisi ravimite koostoimete uuringuid läbi viidud. In vitro uuringud näitavad, et donidalorseen ei ole transporterite substraat ega inhibiitor, ei anna koostoimeid ulatuslikult plasmavalkudega seonduvate toimeainetega ega ole tsütokroom P450 (CYP) ensüümide substraat ega inhibiitor/indutseerija. Eeldatatavasti ei tekita donidalorseen transporterite, plasmavalkudega seondumise või CYP-ensüümide vahendatud koostoimeid ravimitega ega ole neist ise mõjutatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Donidalorseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida donidalorseeni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et donidalorseen/metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine donidalorseeniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus

Kliinilised andmed selle ravimi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Hiirmudelites donidalorseen viljakust ja varajast embrüonaalset arengut ei mõjutanud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dawnzera ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Patsientidel, keda raviti 80 mg donidalorseeniga iga 4 nädala järel, olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed süstekoha reaktsioonid (24,4%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes saadud andmed donidalorseeniga seotud kõrvaltoimete kohta on esitatud allolevas tabelis. Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Donidalorseeni kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Ravimi kõrvaltoime Esinemissagedus

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (sh anafülaksia) Sage Üldised häired ja Süstekoha reaktsioonida Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Maksaensüümide aktiivsuse Väga sage a Süstekoha reaktsioonide hulka kuuluvad ka erüteem, värvuse muutus, valu, sügelus, induratsioon, hematoom, verevalumid, ketendus, ülitundlikkus ja turse. b Peamiselt kerged ja enamasti alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) väärtused. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus, sealhulgas anafülaksia

Kliinilistes uuringutes teatati anafülaksiana avaldunud tõsisest ülitundlikkusreaktsioonist ühel patsiendil. Sümptomiteks olid generaliseerunud lööve, düspnoe, rindkerevalu ja perioraalne turse (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Topeltpimedate platseebokontrolliga uuringute ajal täheldati süstekoha reaktsioone. Kõik süstekoha reaktsioonid olid mittetõsised, raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja üldjuhul taandusid aja jooksul. Mõnel patsiendil püsisid sellised süstekoha reaktsioonid nagu süstekoha erüteem, süstekoha sügelus ja süstekoha värvuse muutus kaks päeva või kauem. Ühel patsiendil, kes sai vastavalt uuringuplaanile suuremaid annuseid kui ravimiteabe järgi ette nähtud, põhjustas süstekoha värvuse muutus ravi alalise lõpetamise. Lapsed

Donidalorseeni ohutust hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus alamrühmal, kuhu kuulus 7 noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat. Nendel noorukitel oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teavet üleannustamise võimalike nähtude ja sümptomite kohta ei ole. Kui sümptomid peaksid tekkima, on soovitatav sümptomaatiline ravi. Antidooti ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi raviks kasutatavad ained, ATC-kood: B06AC09.

Toimemehhanism

Donidalorseen on 2’-O-metoksüetüül-modifitseeritud antisenss-oligonukleotiid (ASO), mis on konjugeeritud triantennaarse N-atsetüülgalaktosamiini (GalNAc ) rühmaga, mis selektiivse seondumise teel prekallikreiini (PKK) mRNA-ga põhjustab ribonukleaas H1 (RNaas H1) vahendatud PKK mRNA lagunemist, mille tulemusel väheneb valgu PKK tootmine. PKK on plasma kallikreiini eelensüüm, mille toimel vabaneb tugev vasodilataator bradükiniin, mis põhjustab pärilikule angioödeemile omast põletikku ja turset. Farmakodünaamilised toimed Uuringus 1, 24-nädalases mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus täiskasvanutel ja lastel (≥ 12 aastat), kellel oli I või II tüüpi pärilik angioödeem (vt kliinilist efektiivsust ja ohutust allpool), täheldati plasmas PKK kontsentratsioonide vähenemist. Pärast ravi donidalorseeni annusega 80 mg iga 4 nädala järel ja iga 8 nädala järel näitas PKK minimaalsete plasmakontsentratsioonide keskmine protsentuaalne muutus algtasemest 24. nädalani vähenemist vastavalt 73% ja 47% vs. platseeborühmas 2%.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Dawnzera efektiivsust patsientidel angioödeemi hoogude ennetamisel uuriti uuringus 1.

Uuring 1: OASIS-HAE

Uuringus 1 osales 90 täiskasvanut ja last (≥ 12 aastat) (48 naissoost ja 42 meessoost), kellel oli 8-nädalase sissejuhatava perioodi jooksul vähemalt 2 uurija kinnitatud haigushoogu ning kes said vähemalt 1 annuse uuritavat ravimit. Lapspatsiendid olid 7 noorukit vanuses 12 aastat ja vanemad; lisaks hõlmas uuring 2 eakat patsienti (≥ 65 aastat); 3 patsiendi kehakaal oli algtasemel < 50 kg, neist 2 olid noorukid (vt ka lõik 5.2). Suhtega 2 : 1 randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: saama uuringuravi kas üks kord iga 4 nädala järel või üks kord iga 8 nädala järel. Igas rühmas randomiseeriti patsiendid suhtega 3 : 1 saama kas Dawnzerat 80 mg või vastavas mahus platseebot. Analüüsimiseks kaks platseebot saanud rühma liideti. Enne uuringuga liitumist tuli patsientidel päriliku angioödeemi muu profülaktiline ravi katkestada, kuid kõigil patsientidel oli päriliku angioödeemi ägedate hoogude puhul lubatud kasutada päästeravimeid. 93%-l patsientidest oli I tüüpi pärilik angioödeem ja 7%-l oli II tüüpi pärilik angioödeem. 52%-l patsientidest oli anamneesis kõri angioödeem ja 18% patsientidest said enne uuringusse kaasamist profülaktilist ravi. Prospektiivse sissejuhatava perioodi jooksul oli päriliku angioödeemi hoogude keskmine määr (hoogude määr algtasemel) 3,33 (SD 2,086) hoogu 4 nädala jooksul ja 69%-l patsientidest täheldati hoogude määra > 2 hoogu 4 nädala jooksul.

Iga 4 või 8 nädala järel manustatud donidalorseen vähendas platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt päriliku angioödeemi hoogude määra (uurija kinnitatud päriliku angioödeemi hoogude arv 4 nädala kohta). Dawnzera ravirühmades täheldati kogu raviperioodi jooksul püsivat ravivastust donidalorseenile koos päriliku angioödeemi hoogude määra keskmise vähenemisega võrreldes algtasemega.

Tabel 3. Efektiivsuse esmased ja teisesed tulemusnäitajad (analüüsi koguvalim)

Tulemusnäitaja statistika Platseebo Dawnzera 80 mg Dawnzera 80 mg HAE hoogude määr 4 nädala kohta algtasemest 24. nädalani* Vähimruutude meetodil leitud 2,26 0,44 1,02 keskmine (95% CI) hoogude (1,66; 3,09) (0,27; 0,73) (0,65; 1,59) määr % vähenemine (95% CI) −81 −55 võrreldes platseeboga (−89; −65) (−74; −22) Waldi hii-ruut analüüsi p-väärtus HAE hoogude määr 4 nädala kohta 4. nädalast 24. nädalani Vähimruutude meetodil leitud keskmine (95% CI) hoogude 2,25 0,30 0,90 määr alates teisest annusest (1,59; 3,18) (0,15; 0,58) (0,53; 1,52) (4. nädal) % vähenemine (95% CI) võrreldes platseeboga alates teisest annusest (4. nädal) Waldi hii-ruut analüüsi p-väärtus Mõõdukate või raskete† HAE hoogude määr 4 nädala kohta 4. nädalast 24. nädalani Vähimruutude meetodil leitud keskmine (95% CI) mõõdukate või raskete hoogude määr alates teisest annusest (4. nädal) % vähenemine (95% CI) −89 −41 võrreldes platseeboga alates (−97; −66) (−72; 26)

Tulemusnäitaja statistika Platseebo Dawnzera 80 mg Dawnzera 80 mg teisest annusest (4. nädal) Waldi hii-ruut analüüsi p-väärtus Päästeravi vajanud HAE hood 4 nädala jooksul 4. nädalast 24. nädalani Vähimruutude meetodil leitud 1,80 0,15 0,59 keskmine (95% CI) (1,23; 2,62) (0,06; 0,39) (0,31; 1,15) päästeravi vajanud HAE hoogude määr alates teisest annusest (4. nädal) % vähenemine (95% CI) −92 –67 võrreldes platseeboga alates (−97; −77) (−85; −29) teisest annusest (4. nädal) Waldi hii-ruut analüüsi < 0,001‡ 0,004‡ p-väärtus CI = usaldusvahemik (confidence interval); HAE = pärilik angioödeem (hereditary angioedema); N = konkreetse ravirühma patsientide arv; SEO = statistiliselt ebaoluline. * Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja = uurija kinnitatud päriliku angioödeemi hoogude ajaliselt normaliseeritud määra võrdlus 4 nädala kohta Dawnzera 80 mg (iga 4 nädala järel) rühmas ja platseeborühmas algtasemest 24. nädalani. † Mõõdukas: kerge kuni mõõdukas piiratus tegevustes, vajalik mõningane abi; raske: märkimisväärne piiratus tegevustes, vajalik abi. ‡ Statistiliselt oluline. Iga 4 nädala järel manustamise rühmas täheldati 4 noorukil (vanuses 12 kuni 17 aastat) 0-nädalast 24. nädalani päriliku angioödeemi hoogude ajaliselt normaliseeritud määra (4 nädala kohta) 97,1% vähenemist (95% CI: –106,26%, –88,01%) võrreldes algtasemega (sissejuhatava perioodiga).

Uuringuplaanis määratletud teisesed tulemusnäitajad hõlmasid veel uuringuravimile ravivastusega osalejate osakaalu ja patsientide protsenti, kelle angioödeemi aktiivsus oli hästi kontrolli all. Patsientide osakaal, kellel 4. nädalast 24. nädalani vähenes päriliku angioödeemi hoogude määr algtasemega võrreldes ≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90% ja 100% (hoovaba), oli Dawnzera ravirühmas iga 4 nädala järel 80 mg saanute rühmas vastavalt 93%, 82%, 62% ja 53% ning iga 8 nädala järel 80 mg saanute rühmas vastavalt 83%, 65%, 48% ja 35% vs. platseeborühmas vastavalt 27%, 18%, 9% ja 9%.

Patsientide arv, kellel oli 24. nädalal haigus angioödeemi kontrolltesti (Angioedema Control Test, AECT) skoori ≥ 10 põhjal hästi kontrolli all, oli Dawnzera ravirühmas iga 4 nädala järel 80 mg saanute rühmas 41 (91%) ja iga 8 nädala järel 80 mg saanute rühmas 17 (74%) vs. platseeborühmas 9 (41%). Tervisega seotud elukvaliteet

Angioödeemiga seotud elukvaliteedi küsimustiku (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE- QoL) üldskooris täheldati Dawnzera ravirühmades platseeboga võrreldes paranemist. Kliiniliselt oluliseks paranemiseks peetakse 6-punktilist vähenemist. 24. nädala AE-QoL-i üldskoori põhjal oli Dawnzera ravirühmas vähimruutude meetodil leitud keskmine muutus algtasemega võrreldes iga 4 nädala järel 80 mg saanute rühmas –24,8 (p < 0,001) ja iga 8 nädala järel 80 mg saanute rühmas – 19,9 vs. platseeborühmas –6,2.

Uuring 2: OASISplus

Kuni kolm aastat kestnud avatud jätku-uuringus (uuring 2) said kokku 147 täiskasvanut ja last (≥ 12 aastat), kellel oli I või II tüüpi pärilik angioödeem, vähemalt 1 annuse Dawnzerat. Neist 83 patsienti olid eelnevalt uuringus 1 saanud Dawnzerat või platseebot ja nad kaasati üleviidute

rühma. Patsiendid, keda üle ei viidud (n = 64), said sissejuhataval perioodil edasi oma varasemat päriliku angioödeemi profülaktilist ravi (berotralstaat, C1-esteraasi inhibiitorid või lanadelumab), järgides konkreetse ravimi poolväärtusajal põhinevat soovitatavat raviskeemi (vt lõik 4.2). Avatud jätku-uuringu üleviidud patsientide rühm (uuringust 1 üle viidud patsiendid, n = 83)

Pärast 52-nädalast ravi Dawnzeraga täheldati patsientidel päriliku angioödeemi hoogude esinemissageduse keskmist püsivat 93% langust võrreldes algtasemega (0,22 vs. 3,42 hoogu 4 nädala kohta), AECT skooride järgi hästi kontrollitud haigusega patsientide protsent suurenes iga 4 nädala järel ravi saanute rühmas 20,3%-lt 91,3%-ni ning iga 8 nädala järel ravi saanute rühmas 41,7%-lt 100,0%-ni, samuti paranesid 24. nädalal AE-QoL skoorid.

Mitteüleviidud patsientide rühm (patsiendid, kes eelnevalt kasutasid muid päriliku angioödeemi pikaajalisi profülaktilisi ravimeid, n = 64)

Lanadelumabilt, berotralstaadilt või C1-esteraasi inhibiitorilt Dawnzerale üleminekul ei täheldatud päriliku angioödeemi hoogude esinemissageduse suurenemist, kusjuures keskmised esinemissagedused vähenesid 52. nädalaks 66,1% (95% CI: -79,69; -52,55), AECT skooride järgi hästi kontrollitud haigusega patsientide koguprotsent suurenes 16. nädalaks 66,7%-lt 93,0%-ni ja AE-QoL skoorid näitasid olulist vähenemist kõigis rühmades.

Uuring 3: II faasi uuring, kuhu kaasati normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsiendid

II faasi uuringus 3 oli avatud raviga rühm normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsientidele. See hõlmas 3 täiskasvanud patsienti, kes said 80 mg donidalorseeni iga 4 nädala järel kuni 16 nädala jooksul. Ühelgi neist patsientidest ei olnud XII faktori, plasminogeeni ega angiopoietiin-1 geeni kindlaks tehtud mutatsiooni ja ainult ühel oli positiivne perekondlik anamnees.

Kolmel normaalse C1-INH-ga päriliku angioödeemiga patsiendil vähenes päriliku angioödeemi hoogude määr raviperioodi jooksul kokku 76%. Päriliku angioödeemi hoogude keskmine määr vähenes sissejuhatava perioodi algtasemest kuni 16. nädalani 4,23 hoolt 4 nädala kohta 1,52 hooni 4 nädala kohta. Üks patsient oli hoovaba alates 1. nädalast kuni ravi lõpuni. Samal ajal paranes elukvaliteet.

Pärast donidalorseeni 80 mg annuse igakuist manustamist täheldati kõigil kolmel normaalse funktsionaalse ja antigeense C1-inhibiitoriga päriliku angioödeemiga patsiendil uurija kinnitatud angioödeemihoogude igakuise määra vähenemist.

Immunogeensus Ravimivastaseid antikehi (anti-drug antibodies, ADA) tuvastati sageli. Ravimivastased antikehad ei mõjutanud maksimaalseid plasmakontsentratsioone, aga suurendasid minimaalseid plasmakontsentratsioone. Tõendeid ravimivastaste antikehade mõju kohta farmakodünaamikale, efektiivsusele ega ohutusele ei täheldatud, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Dawnzeraga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta päriliku angioödeemi korduvate hoogude profülaktilise ravi korral. Vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Donidalorseeni farmakokineetilisi omadusi hinnati pärast mitme annuse subkutaanset manustamist tervetele uuringus osalejatele iga 4 nädala järel ja päriliku angioödeemiga patsientidele iga 4 nädala või iga 8 nädala järel.

Pärast donidalorseeni subkutaanseid annuseid vahemikus 20…80 mg suurenes donidalorseeni ekspositsioon (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC)) tervetel vabatahtlikel annusest sõltuvalt, kuid oli kogu annusevahemikus suurem kui annusega proportsionaalne. Populatsiooni hinnanguline (geomeetriline keskmine) tasakaaluseisundi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ), minimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala manustamisintervalli jooksul (AUC ) on esitatud tabelis 4. Pärast korduvat manustamist iga 4 nädala järel ei täheldatud C -i ja AUC põhjal donidalorseeni akumuleerumist plasmas. Tabel 4. Simuleeritud farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte populatsioonifarmakokineetika analüüsist pärast päriliku angioödeemiga patsientidele donidalorseeni manustamist tasakaalukontsentratsioonil annuses 80 mg iga 4 nädala järel või 80 mg iga 8 nädala järel Farmakokineetilised parameetrid (geomeetriline keskmine) 80 mg iga 4 nädala järel 80 mg iga 8 nädala järel C (ng/ml) 417 416 max,ss C (ng/ml) 0,755 0,255 trough,ss AUC (ng·h/ml) 5240 5210 τ,ss AUC = tasakaaluseisundi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala manustamisintervalli jooksul; τ,ss C = maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis; C = minimaalne plasmakontsentratsioon max,ss trough,s tasakaaluseisundis Imendumine Populatsiooni hinnangute põhjal kulub subkutaanselt manustatud donidalorseeni imendumisel maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni ligikaudu 2,5 tundi. Jaotumine Pärast subkutaanset manustamist jaotub donidalorseen eeldatavasti peamiselt maksa ja neerukoorde. Populatsiooni hinnanguline näiline jaotusruumala tsentraalses (Vc/F) ja perifeerses (Vp/F) kambris oli vastavalt 69,8 l ja 1840 l. In vitro seondub donidalorseen ulatuslikult inimese plasmavalkudega (> 98% seonduvus). Biotransformatsioon Donidalorseen metaboliseerub maksas endo- ja eksonukleaaside vahendusel erineva suurusega lühikesteks oligonukleotiidi fragmentideks. Eritumine

Populatsiooni hinnanguline donidalorseeni lõpliku eritumise poolväärtusaeg tüüpilisel päriliku angioödeemiga patsiendil on ligikaudu 1 kuu.

Tervetel uuringus osalejatel oli 24 tunni jooksul uriiniga eritunud muutumatu ASO keskmine fraktsioon vähem kui 1% manustatud annusest. Linkeriga seotud metaboliidid vabanevad vereringesse minimaalselt ja erituvad seejärel kiiresti uriini või roojaga.

Erirühmad

Populatsioonifarmakokineetika ja -farmakodünaamika analüüsid ei näidanud donidalorseeni farmakokineetikas ega farmakodünaamikas vanuse (12 kuni 74 aastat), soo, kerge neerukahjustuse (eGFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2) ega kerge maksakahjustuse (üldbilirubiin ≤ 1 × ULN ja

ASAT > 1 × ULN või üldbilirubiin > 1…1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) põhjal kliiniliselt olulisi erinevusi. Seoses kehakaaluga olid donidalorseeni AUC eeldatavad väärtused kehakaalu vahemikus 30...40 kg > 17 500 ng·h/ml, vahemikus 40...50 kg > 10 000 ng·h/ml ja vahemikus 50...60 kg ligikaudu 10 000 ng·h/ml. Patsientidel kehakaaluga > 60 kg olid vastavad väärtused < 7500 ng·h/ml. Donidalorseeni ei ole uuritud patsientidel, kellel on mõõdukas või raske neerukahjustus, lõppstaadiumis neeruhaigus või mõõdukas või raske maksakahjustus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kartsinogeensus

Kuuekuulises kartsinogeensuse uuringus transgeensete (Tg.rasH2) hiirtega ei suurendanud donidalorseeni (5, 10, 20 või 60 mg/kg) ega näriliste-spetsiifilise surrogaadi (10 mg/kg) subkutaanne manustamine üks kord iga 2 nädala järel pahaloomuliste kasvajate tekke sagenemist, mis viitab kartsinogeensuse riski puudumisele inimesel.

Genotoksilisus

Donidalorseen oli genotoksilisuse in vitro (bakteriaalne pöördmutatsioon, kromosoomide aberratsioon Hiina hamstri kopsurakkudes) ja in vivo (hiire luuüdi mikrotuum) testides negatiivne.

Tiinus, laktatsioon ja viljakus

Donidalorseeni (0, 5, 10 või 20 mg/kg nädalas) või näriliste aktiivse PKK inhibiitori (5 mg/kg nädalas) subkutaanne manustamine hiirtele ülepäeviti kogu tiinuse ajal ja igal nädalal kogu laktatsiooni ajal ei avaldanud pre- ja postnataalsele arengule kahjulikku mõju.

Hiire pre- ja postnataalse arengu uuringus suurenesid donidalorseeni kontsentratsioonid lakteerivate hiirte piimas annustega ≥ 10 mg/kg nädalas annusest sõltuvalt, kuid need donidalorseeni kontsentratsioonid piimas olid kudedes täheldatud kontsentratsioonidest > 3000 korda väiksemad. Kuigi emase hiire piimas tuvastati donidalorseen, ei eeldatud järglaste süsteemset kokkupuudet, kuna donidalorseen suu kaudu ei imendu.

Loomkatsetes ei avaldanud hiirte kombineeritud fertiilsuse ja embrüofetaalse toksilisuse uuringus donidalorseeni või farmakoloogiliselt aktiivse näriliste-spetsiifilise surrogaadi manustamine toimet isas- ega emasloomade viljakusele ega embrüo/loote arengule. Donidalorseeni (0, 1, 4 või 10 mg/kg nädalas) või näriliste prekallikreiini (PKK) aktiivse inhibiitori (4 mg/kg nädalas) subkutaanne manustamine isas- ja emashiirtele enne paaritumist ja paaritumise ajal igal nädalal ning edasi emasloomadele organogeneesi perioodil ülepäeviti ei avaldanud kahjulikku toimet viljakusele, tiinusele ega embrüo/loote arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaat (E 339) Dinaatriumvesinikfosfaat (E 339) Naatriumkloriid Süstevesi Vesinikkloriidhape (E 507) (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (E 524) (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Toatemperatuuril (kuni 30 °C) võib Dawnzerat säilitada originaalkarbis ühe maksimaalselt 6-nädalase perioodi jooksul, kuid mitte kauem kui kõlblikkusaja lõpuni.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida pen-süstlit välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,8 ml steriilset lahust ühekordselt kasutatavas I tüüpi klaasist süstlis, mille külge on kinnitatud roostevabast terasest nõel ja millel on jäik nõelakaitse ja silikoonitud klorobutüülelastomeerist kolvikork. Täidetud esmane konteiner ja pen-seade on kokku pandud pen-süstliks, mis on märgistatud ja pakendatud läbipaistmatusse vaheseinaga karpi, et pen-süstel püsiks paigal ja oleks valguse eest kaitstud.

Pakendis on üks pen-süstel või kolm pen-süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne ravi alustamist tuleb patsiendile ja/või hooldajale õpetada, kuidas Dawnzerat õigesti ette valmistada ja manustada (vt kasutusjuhend).

• Üheannuseline pen-süstel tuleb 30 minutit enne süstimist külmkapist välja võtta, et see soojeneks toatemperatuurini. Teisi soojendamisviise ei tohi kasutada.
• Enne kasutamist tuleb pen-süstlit visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kollane. Kui lahus paistab olevat külmunud, ei tohi seda süstida. Kui enne manustamist täheldatakse hägusust, tahkeid osakesi või värvuse muutust, ei tohi pen-süstlit kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/2001/001 EU/1/25/2001/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Tjoapack Holland B.V Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dawnzera 80 mg süstelahus pen-süstlis donidalorseen

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 80 mg donidalorseeni (naatriumdonidalorseenina) 0,8 ml lahuses

3. ABIAINED

Naatriumdivesinikfosfaat (E 339), dinaatriumvesinikfosfaat (E 339), naatriumkloriid, süstevesi, vesinikkloriidhape (E 507), naatriumhüdroksiid (E 524). Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

1 pen-süstel 3 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Subkutaanne.

Avada siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Võib hoida toatemperatuuril (kuni 30 °C) ühe maksimaalselt 6-nädalase perioodi jooksul. Hävitamise kuupäev: ____________

Hoida pen-süstlit välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/2001/001 (ühe pen-süstliga pakend) EU/1/25/2001/002 (kolme pen-süstliga pakend)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dawnzera

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Dawnzera 80 mg süstevedelik donidalorseen s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,8 ml

6. MUU