RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daptomycin Hospira 350mg süste-/infusioonilahuse pulber Daptomycin Hospira 500mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Daptomycin Hospira 350mg süste-/infusioonilahuse pulber

Üks viaal sisaldab 350mg daptomütsiini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 7ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab üks ml 50mg daptomütsiini.

Daptomycin Hospira 500mg süste-/infusioonilahuse pulber

Üks viaal sisaldab 500mg daptomütsiini.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab üks ml 50mg daptomütsiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Daptomycin Hospira 350mg süste-/infusioonilahuse pulber

Süste-/infusioonilahuse pulber.

Helekollane kuni helepruun lüofiliseeritud kook või pulber.

Daptomycin Hospira 500mg süste-/infusioonilahuse pulber

Süste-/infusioonilahuse pulber. Helekollane kuni helepruun lüofiliseeritud kook või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Daptomütsiin on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud4.4ja5.1).

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid täiskasvanutelja lastel (1…17-aastased).
• Staphylococcus aureus’e põhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit (right-sided infective endocarditis, RIE) täiskasvanutel. Daptomütsiini kasutamise otsustamisel tuleb arvestada antibakteriaalset tundlikkust ning lähtuda spetsialisti soovitusest (vt lõigud4.4ja5.1).
• Staphylococcus aureus’e baktereemia (SAB) täiskasvanutelja lastel (1…17-aastased). Täiskasvanutel tohib baktereemia raviks kasutada kaasuva RIE või cSSTI korral, lastel peab baktereemiaga kaasuma cSSTI.

Daptomütsiin toimib ainult grampositiivsetele bakteritele (vt lõik5.1). Segainfektsioonide korral, kui kahtlustatakse gramnegatiivseid ja/või teatud tüüpi anaeroobseid baktereid, tuleb daptomütsiini manustada koos sobiva(te) antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele daptomütsiini vähemalt 30minutit kestva infusioonina. Daptomütsiini manustamise kohta patsientidele 2minutit kestva süstena kliinilised kogemused puuduvad. Seda manustamisviisi on uuritud ainult tervetel isikutel. Siiski ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi daptomütsiini farmakokineetikas ja ohutusprofiilis, võrreldessamade annuste manustamist 30minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõigud4.8ja5.2).

Annustamine

Täiskasvanud

• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid(complicated skin and soft-tissue infections, cSSTI)ilma kaasuvaSAB-ta: daptomütsiini manustatakse annuses 4mg/kg üks kord 24tunni jooksul 7...14päeva vältel või kuni infektsiooni taandumiseni (vt lõik5.1).
• cSSTI kaasuva SAB-ga: daptomütsiini manustatakse annuses 6mg/kg üks kord iga 24tunni kohta. Annuse kohandamise kohta neerukahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi võib kesta kauem kui 14päeva, sõltuvalt kui suureks peetakse tüsistuste tekkeriski konkreetsel patsiendil.
• Teadaolev või kahtlustatav RIE pooltpõhjustatud parempoolne infektsioosne endokardiit: daptomütsiini manustatakse annuses 6mg/kg üks kord iga 24tunni kohta. Annuse kohandamise kohtaneerukahjustusega patsientidel vt allpool. Ravi kestus peab olema kooskõlas kehtivate üldtunnustatudsoovitustega.

Daptomütsiini manustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses (vt lõik6.6). Daptomütsiini ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas.

Ravieelselt ja regulaarsete intervallidega (vähemalt üks kord nädalas) ravi ajal tuleb määrata kreatiinfosfokinaasi (KFK) tasemeid (vt lõik4.4).

Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu.

Kuna kliinilised kogemused daptomütsiiniga on piiratud (vt tabel ja märkused allpool), võib seda kasutada mistahes raskusastme neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens [creatinine clearance, CrCl]<80ml/min) täiskasvanud patsientidel ainult siis, kui oodatav kliiniline kasu ületab võimalikud riskid. Kõiki neerufunktsiooni kahjustusega (sõltumata raskusastmest) patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravivastuse, neerufunktsiooni ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse (KFK) osas (vt lõigud4.4ja5.2).Daptomütsiiniannustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud. Tabel1. Annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidel lähtuvalt näidustusest ja kreatiniini kliirensist

Näidustus Kreatiniini kliirens Soovitatav annus Märkused

cSSTI ilma SAB-ta ≥30ml/min 4mg/kg üks kord ööpäevas vt lõik5.1.

RIE või cSSTI kaasuva SAB-ga

cSSTI=naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; SAB=S. aureusbaktereemia (1) Annuse intervalli kohandamiseohutust ja efektiivsust ei ole kontrolligakliinilistes uuringutes hinnatud ja soovitatavannustamine põhineb farmakokineetilistel uuringutel jamodelleerimise tulemustel(vt lõigud4.4 ja 5.2). (2) Samasugust annuse kohandamist, mis põhineb vabatahtlike farmakokineetilistel andmetel, sh farmakokineetilise modelleerimise tulemustel, soovitatakse täiskasvanud patsientidele, kes saavad hemodialüüsi (HD) või pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD). Võimalusel tuleb DaptomycinHospira’t manustada dialüüsi päevadel pärast dialüüsi lõpetamist (vt lõik5.2). Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-PughB) patsientidel ei ole daptomütsiini annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-PughC) patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik daptomütsiini manustamisel nendele patsientidele.

Eakadpatsiendid Eakatel tuleb kasutada soovitatavaid annuseid, v.a raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid (vt eespoolt ja lõik4.4).

Lapsed(1…17aastat)

Tabel2. Soovitatavadannuseskeemid lastele vastavalt vanusele ja näidustusele

Vanuserühm Annustamisskeem Ravi kestus Annustamisskeem Ravi kestus 5mg/kg üks kord 7mg/kg üks kord iga 24tunni järel iga 24tunni järel 12…17aastat 7mg/kg üks kord 9mg/kg üks kord iga 24tunni järel iga 24tunni järel 7…11aastat 9mg/kg üks kord 12mg/kg üks kord iga 24tunni järel iga 24tunni järel 2…6aastat 10mg/kg üks kord 12mg/kg üks kord iga 24tunni järel iga 24tunni järel 1…<2aastat cSSTI=naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; SAB=S. aureusbaktereemia; (1) Laste SAB puhul peab minimaalne ravi kestus DaptomycinHospira’ga olema vastavuses iga üksikpatsiendi puhul prognoositavate tüsistuste riskiga. Daptomycin Hospira’ga ravi vajalik kestus võib olla rohkem kui 14päeva, vastavalt iga üksiku patsiendi puhul prognoositavate tüsistuste riskiga. Laste SAB uuringus oli i.v. Daptomycin Hospira’ga ravi keskmine kestus 12päeva, vahemikus 1kuni 44päeva. Ravi kestus peab olema vastavuses kehtivate ametlike soovitustega. Daptomycin Hospira’tmanustatakse intravenoosselt 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses (vt lõik6.6). Daptomycin Hospira’tei tohi manustada sagedamini kui üks kord ööpäevas. Enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal (vähemalt üks kord nädalas) tuleb määrata kreatiinfosfokinaasi sisaldust (vt lõik4.4).

Alla 1-aastastele lastele ei tohi DaptomycinHospira’tanda võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsete ja/või närvisüsteemi (perifeerse ja/või kesknärvisüsteemi) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik5.3).

Manustamisviis

Täiskasvanutele manustatakse daptomütsiini 30minutit kestva intravenoosse infusioonina (vt lõik6.6) või 2minutit kestva intravenoosse süstena (vt lõik6.6).

Lastele vanuses 7kuni 17aastat manustatakse Daptomycin Hospira’t intravenoosse infusioonina 30-minutilise perioodi vältel(vt lõik6.6). Lastele vanuses 1kuni 6aastat manustatakse Daptomycin Hospira’t intravenoosse infusioonina 60-minutilise perioodi (vt lõik6.6)vältel.

Manustamiskõlblikuks muudetud Daptomycin Hospira värv varieerub selgest kollasest kuni helepruunini.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmisejalahjendamise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldteave

Juhul, kui pärastdaptomütsiin-ravi alustamist tuvastatakse, et infektsioon erineb cSSTI-st või RIE-st, tuleb kaaluda täiendava alternatiivse antibakteriaalse ravi alustamist, juhindudes ravimi valikul selle teadaolevast efektiivsusest olemasoleva(te) konkreetset tüüpi infektsiooni(de) suhtes.

Anafülaksia/ülitundlikkusreaktsioonid

Daptomütsiini kasutamisel on teatatud anafülaksiast/ülitundlikkusreaktsioonidest. Allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb daptomütsiini kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Kopsupõletik Kliinilised uuringud on näidanud, et kopsupõletiku ravis ei ole daptomütsiin efektiivne. Seega ei ole daptomütsiin näidustatud kasutamiseks kopsupõletiku ravis.

Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE

Kliinilised andmed daptomütsiini kasutamise kohta Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE ravis on piiratud 19täiskasvanud patsiendi andmetega (vt „Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel”lõigus5.1). Daptomycin Hospiraohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18aastat, kellel on Staphylococcus aureus’e põhjustatud RIE, ei ole tõestatud.

Klapiproteesi infektsioonide või Staphylococcus aureus’e põhjustatud vasakpoolse infektsioosse endokardiidi ravi efektiivsus daptomütsiiniga ei ole tõestatud.

Süvainfektsioonid

Patsientidel, kelle infektsiooni haiguskolded asuvad sügaval, tuleb viivitamatult kirurgiliselt vahele sekkuda (nt surnud kudede eemaldamine, proteeside eemaldamine, klapiasendusoperatsioon).

Enterokokkide põhjustatud infektsioonid

Järelduste tegemiseks daptomütsiini võimaliku kliinilise efektiivsuse kohta enterokokkide (sh Enterococcus faecalisja Enterococcus faecium) põhjustatud infektsioonide ravis ei ole piisavalt tõendeid. Lisaks on enterokokkide põhjustatud infektsioonide (baktereemiaga või ilma) raviks sobivad daptomütsiini annuseskeemid välja selgitamata. Teatatud on daptomütsiinravi ebaõnnestumisest enterokokkide põhjustatud infektsioonide (millega kaasnes üldjuhul ka baktereemia) ravis. Mõnedel juhtudel seostati ravi ebaõnnestumist infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või resistentsusega daptomütsiini suhtes (vt lõik5.1).

Mittetundlikud mikroorganismid

Antibakteriaalsete ainete kasutamine võib soodustada mittetundlike mikroorganismide liigset kasvu. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, tuleb rakendada sobivaid meetmeid.

Clostridioidesdifficile’ga põhjustatud diarröa(CDAD)

Daptomütsiini kasutamisel on teatatud Clostridioidesdifficilepõhjustatud diarröast (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD) juhtudest (vt lõik4.8). CDAD-i kahtlusel või kinnitatud diagnoosi korral võib vajalikuks osutuda daptomütsiin-ravi katkestamine ning kliinilise näidustuse kohaselt sobiva ravi alustamine.

Ravimi ja laboratoorsete analüüside vahelised koostoimed

Teatud rekombinantsete tromboplastiini reaktiivide kasutamisel analüüsides on täheldatud protrombiiniaja (prothrombin time, PT) väärpikenemist ja rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalized ratio, INR) suurenemist (vt lõik4.5).

Kreatiini fosfokinaas ja müopaatia

Daptomütsiinravi ajal on teatatud plasma kreatiinfosfokinaasi (MM isoensüüm) sisalduse suurenemisega seotud lihasvalust ja/või -nõrkusest ning müosiidi, müoglobineemia ja rabdomüolüüsi juhtudest (vt lõigud4.5, 4.8ja5.3). Kliinilistes uuringutes esines plasma KFK-sisalduse märkimisväärset tõusu >5xüle normi ülempiiri (Upper Limit of Normal, ULN) ilma kaasnevate lihassümptomiteta sagedamini daptomütsiinravi saanud patsientidel (1,9%) kui võrdlusravimit saanutel (0,5%). Seetõttu soovitatakse:

• Plasma KFK-sisaldust tuleb määrata kõigil patsientidel enne ravi algust ja ravi ajal regulaarsete

ajavahemike järel (vähemalt üks kord nädalas).

• Patsientidel, kellel on suurem risk müopaatia tekkeks, tuleb KFK-sisaldust määrata sagedamini (nt

vähemalt kahe esimese ravinädala jooksul iga 2...3päeva järel). Nt neerufunktsiooni ükskõik millise raskusastme kahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens <80ml/min, vt ka lõik4.2), sh hemodialüüsil või CAPD patsiendid, ning teadaolevalt müopaatiaga seotud teisi ravimeid võtvad patsiendid (nt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, fibraadid ja tsüklosporiin).

• Patsientidel, kelle ravieelne KFK-sisaldus on >5xULN, ei saa daptomütsiinravi ajal välistada

KFK-sisalduse edasise tõusu riski. Sellega tuleb arvestada daptomütsiinravi alustamisel ja kui otsustatakse daptomütsiinravi kasuks, tuleb neid patsiente jälgida sagedamini kui üks kord nädalas.

• Daptomütsiini ei tohi manustada patsientidele, kes võtavad müopaatiaga seotud teisi ravimeid, v.a

juhul, kui oodatav kasu ületab riskid.

• Patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida müopaatiale viidata võivate nähtude või sümptomite

osas.

• Igal patsiendil, kellel tekib seletamatu valu, tundlikkus, nõrkus või krambid lihastes, tuleb

KFK-sisaldust jälgida iga 2päeva järel. Daptomütsiini kasutamine tuleb lõpetada seletamatute lihassümptomite täheldamisel, kui KFK-sisaldus tõuseb üle 5-korra normi ülemisest piirist.

Perifeerne neuropaatia

Patsiente, kellel tekivad daptomütsiin-ravi ajal perifeersele neuropaatiale viidata võivad nähud või sümptomid, tuleb uurida ning kaaluda daptomütsiinravi lõpetamist (vt lõigud4.8ja5.3).

Lapsed

Alla ühe aasta vanustele lastele ei tohi daptomütsiini manustada võimalike muskulaarsete, neuromuskulaarsele ja/või närvisüsteemi (perifeersele ja/või kesknärvisüsteemile) kõrvaltoimete riski tõttu, mida on täheldatud vastsündinud koertel (vt lõik5.3).

Eosinofiilne pneumoonia

Daptomütsiini saavatel patsientidel on teatatud eosinofiilsest pneumooniast (vt lõik4.8). Enamikul daptomütsiiniga seotud juhtudest tekkis patsientidel palavik, düspnoe koos hüpoksilise respiratoorse puudulikkusega ja difuussed kopsuinfiltraadidvõi organiseeruv pneumoonia. Suurem osa juhtudest ilmnes enam kui 2nädala möödumisel daptomütsiinravi alustamisestning leevenes pärast daptomütsiinravi lõpetamist ja steroidravi alustamist. Teatatud on eosinofiilse pneumoonia taasteket ravimi uuesti kasutamise järgselt. Patsiendid, kellel kujunevad daptomütsiinravi ajal välja nimetatud nähud ja sümptomid, peavad viivitamatult läbima arstliku läbivaatuse, sh vajadusel ka bronhoalveolaaride loputuse, mis aitab välistada muud põhjused (nt bakteriaalne infektsioon, seeninfektsioon, parasiidid ja muud ravimpreparaadid). Daptomütsiini kasutamine tuleb viivitamatult lõpetadaja vajadusel tuleb alustada ravi süsteemsete steroididega.

Rasked naha kõrvaltoimed

Daptomütsiini kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), kaasa arvatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) javesikulobulloosne lööve koos limaskesta haaratusega või ilma (Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) või toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik4.8). Ravimi määramise ajal tuleb patsiente teavitada raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb daptomütsiini kasutamine kohe lõpetada ja kaaluda mõnda teist ravi. Kui patsiendil on daptomütsiini kasutamisel tekkinud raske naha kõrvaltoime, ei tohi sellel patsiendil daptomütsiini enam kunagi uuesti kasutada.

Tubulointerstitsiaalne nefriit Daptomütsiini turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud tubulointerstitsiaalsest nefriidist (tubulointerstitial nephritis, TIN). Patsiendid, kellel tekib daptomütsiini kasutamise ajal palavik, nahalööve, eosinofiilia ja/või neerukahjustus või selle halvenemine, peavad läbimameditsiinilise hindamise. TIN-i kahtlusel tuleb daptomütsiini kasutamine kohe lõpetada ja alustada sobivat ravi ja/või rakendada meetmeid.

Neerufunktsiooni kahjustus

Ravi ajal daptomütsiiniga on teatatud neerufunktsiooni kahjustusest. Raske neerufunktsiooni kahjustus võib ise soodustada daptomütsiini sisalduse suurenemist, mis võib suurendada müopaatia tekkeriski (vt eespool).

Täiskasvanud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <30ml/min, tuleb kohandada daptomütsiini annuste vahelist perioodi (vt lõigud4.2ja5.2). Annuste vahelise perioodi kohandamise ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud kontrolliga kliinilistes uuringutes ning soovitused põhinevad peamiselt farmakokineetiliste modelleerimiste andmetel. Daptomütsiini võib kasutada nendel patsientidel ainult siis, kui oodatav kliiniline kasu ületab võimalikud riskid.

Daptomütsiini manustamisel patsientidele, kelle juba esineb teatud neerufunktsioon kahjustunud (kreatiniini kliirens <80ml/min), tuleb Daptomycin Hospira-ravialustamisel olla ettevaatlik. Soovitatav on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik5.2).

Lisaks on regulaarne neerufunktsiooni jälgimine soovitatav ka potentsiaalselt nefrotoksiliste ainete koosmanustamisel, sõltumata patsiendi ravieelsest neerufunktsioonist (vt lõik4.5).

Daptomütsiiniannustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Ülekaalulisus

Ülekaalulistel uuringus osalejatel, kelle kehamassi indeks (KMI) oli >40kg/m2aga kreatiniini kliirens >70ml/min, oli daptomütsiini AUC võrreldes mitteülekaaluliste kontrollisikutega märkimisväärselt suurenenud (keskmine 42% kõrgem). Tugevalt ülekaalulistel on daptomütsiini ohutuse ja efektiivsuse andmed piiratud, seega tuleb olla ettevaatlik. Siiskit puuduvad tõendid, mis viitaksid annuse vähendamise vajadusele (vt lõik5.2). Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsütokroom P450 (CYP450) vahendab daptomütsiini metabolismi vähe või üldse mitte. Ei ole tõenäoline, et daptomütsiin inhibeerib või indutseerib P450 süsteemi vahendusel metaboliseeritavaid ravimpreparaate.

Daptomütsiini koostoimete uuringud viidi läbi astreonaami, tobramütsiini, varfariini ja probenetsiidiga. Daptomütsiinil puudus toime varfariini või probenetsiidi farmakokineetikale ning need ravimid ei muutnud daptomütsiini farmakokineetikat. Astreonaam ei muutnud oluliselt daptomütsiini farmakokineetikat.

Ehkki tobramütsiini koosmanustamisel 30minutit kestva intravenoosse infusioonina manustatud daptomütsiiniga annuses 2mg/kg täheldati väheseid muutusi daptomütsiini ja tobramütsiini farmakokineetikas, ei olnud muutused statistiliselt olulised. Daptomütsiini ja tobramütsiini koostoime daptomütsiini heakskiidetud annuse kasutamisel on teadmata. Daptomütsiinimanustamisel koos tobramütsiiniga tuleb olla ettevaatlik. Kogemused daptomütsiini ja varfariini koosmanustamise kohta on piiratud. Daptomütsiini koostoimeid mõne teise antikoagulandiga kui varfariin, ei ole läbi viidud. Patsiente, kes saavad daptomütsiini ja varfariini, tuleb esimestel Daptomycin Hospira-ravi päevadel jälgida hüübimisvastase toime osas.

Daptomütsiini ning müopaatiat esile kutsuda võivate teiste ravimpreparaatide (ntHMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) koosmanustamise kohta on kogemused piiratud. Samas tekkis mõnedel täiskasvanud patsientidel, kes võtsid samaaegselt daptomütsiiniga ühte nimetatud ravimpreparaatidest, märkimisväärne KFK-sisalduse tõus ning rabdomüolüüs. Võimalusel on soovitatav ajutiselt peatada müopaatiaga seotud teiste ravimpreparaatide kasutamine daptomütsiin-ravi ajal, v.a arvatud juhud, mil koosmanustamisest oodatav kasu ületab riskid. Kui koosmanustamist ei ole võimalik vältida, tuleb KFK-sisaldust määrata sagedamini kui üks kord nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõigi müopaatiale viidata võivate nähtude või sümptomite osas (vt lõigud4.4,4.8ja5.3).

Daptomütsiin eritub peamiselt renaalse filtratsiooniga, mistõttu plasmasisaldus võib suureneda koosmanustamisel ravimitega, mis vähendavad renaalset filtratsiooni (nt MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid). Lisaks võib koosmanustamisel tekkida neerudega seotud lisatoimetest tingitud

farmakodünaamiline koostoime. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik daptomütsiini koosmanustamisel kõigi ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt vähendavadrenaalset filtratsiooni.

Turuletulekujärgsel jälgimisperioodil teatati interferentsist daptomütsiini ja teatud reaktiivide vahel, mida kasutati mõnedes protrombiini aja / rahvusvahelise normaliseeritud suhte (PT/INR) analüüsides. Selle interferentsi tagajärjel tekkis PT väärpikenemine ja INR-i tõus. Kui daptomütsiinravi saavatel patsientidel täheldatakse seletamatuid kõrvalekaldeid PT/INR näitajates, tuleb arvestada võimaliku invitrokoostoimega laboratoorsetes analüüsides. Väärtulemuste võimaluse minimeerimiseks tuleb PT ja INR jaoks koguda proovid ajal, mil daptomütsiini kontsentratsioon plasmas on minimaalne (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Daptomütsiini kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei viita otseste ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik5.3).

Daptomütsiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik, s.t ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ühe inimese juhtumiuuringus manustati imetavale emale 28päeva jooksul iga päev daptomütsiini annuses 500mg ööpäevas ning 27.päeval koguti24tunni jooksul proove patsiendi rinnapiimast. Daptomütsiini suurim mõõdetud kontsentratsioon rinnapiimas oli 0,045µg/ml, mis on madal kontsentratsioon. Kui daptomütsiini manustatakse imetavale naisele, tuleb imetamine katkestada, seni kuni saadakse rohkem teavet.

Fertiilsus

Daptomütsiini toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõjust autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, ei ole uuringuid läbi viidud.

Teatatud kõrvaltoimete põhjal võib eeldada, et daptomütsiin ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes manustati daptomütsiini 2011täiskasvanud uuringus osalejale. Nende uuringute raames manustati ravimit järgmiselt: 1221uuringus osalejale (1108patsienti ja 113tervet vabatahtlikku) manustati ravimit ööpäevases annuses 4mg/kg; 460uuringus osalejale (304patsienti ja 156tervet vabatahtlikku) manustati ravimit ööpäevases annuses 6mg/kg. Laste uuringutes sai daptomütsiini372patsienti, kellest omakorda 61said ühekordse annuse ja 311läbisid raviskeemi alusel cSSTI või SAB ravi (ööpäevased annused jäid vahemikku 4mg/kg kuni 12mg/kg). Kõrvaltoimetest (st mis olid uuringuarsti hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kindlasti seotud ravimpreparaadiga) teatati nii daptomütsiini kui võrdlusravimi puhul sarnaste sagedustega.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinemissagedus sage (≥1/100 kuni <1/10)) on järgmised:

seeninfektsioonid, kuseteede infektsioon, candidainfektsioon, aneemia, ärevus, unetus, pearinglus, peavalu, hüpertensioon, hüpotensioon, seedetrakti-ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhupuhitus, kõhu pundumine ja esilevõlvumine, kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides (alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) või aluselise fosfataasi (ALP) aktiivsuse suurenemine), lööve, sügelus, valu jäsemetes, kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisalduse suurenemine seerumis, infusioonikoha reaktsioonid, püreksia, asteenia.

Harvem teatatud, kuid tõsisemad kõrvaltoimed on muu hulgas ülitundlikkusreaktsioonid, eosinofiilne pneumoonia, (mis aeg-ajalt esineb organiseeruva pneumooniana), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), angioödeem ja rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimete koondtabel

Ravi ajal ja järelkontrolli perioodil teatatud kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel3. Kõrvaltoimed vastavalt kliinilistele uuringutele ja turuletulekujärgsetele teadetele

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Seeninfektsioonid, kuseteede infektsioon, candida Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia

Immuunsüsteemi häired Teadmata* Ülitundlikkus**, millest teatati üksikute spontaansete

Ainevahetus-ja toitumishäired Aeg-ajalt Söögiisu langus, hüperglükeemia, elektrolüütide Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, unetus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Supraventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstolid Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, hüpotensioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata* Eosinofiilne pneumoonia1**, köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Seedetrakti-ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides2 Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, sügelus kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria Lihaste, luustikuja sidekoe Sage Valu jäsemetes, kreatiinfosfokinaasi (KFK)2sisalduse kahjustused suurenemine seerumis Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerufunktsiooni kahjustus, sh täielik või osaline Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Vaginiit rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Infusioonikoha reaktsioonid, püreksia, asteenia manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Väsimus, valu * Tugineb turuletulekujärgsetel teadetel. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust, mis määratletakse seetõttu kui teadmata. ** Vt lõik4.4. 1Ehkki daptomütsiini kasutamisega seotud eosinofiilse pneumoonia täpne esinemissagedus on teadmata, on tänaseni spontaanselt teatatud juhtudesagedus väga harv (<1/10000). 2Mõnedel juhtudel kaasnes KFK ja lihassümptomitega avalduva müopaatiaga ka transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine on tõenäoliselt seotud skeletilihaste kõrvaltoimetega. Valdav osa transaminaaside aktiivsuse suurenemise juhtudest olid I...IIIastme toksilisusega ning taandusid pärast ravi katkestamist. 3Kui hindamisel oli võimalik lähtuda patsiendi kliinilistest andmetest, esines ligikaudu 50% juhtudest ravieelse neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või neil, kes said samaaegset ravi teadaolevalt rabdomüolüüsi põhjustavate ravimpreparaatidega. Daptomütsiini 2minutit kestva intravenoosse süstena manustamise ohutusandmed pärinevad kahel, tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbi viidud farmakokineetika uuringul. Tuginedes nende uuringute andmetele olid daptomütsiini mõlema manustamisviisi (2-minutiline intravenoosne süste ja 30-minutiline intravenoosne infusioon) ohutus-ja talutavusprofiilid sarnased. Lokaalses taluvuses ja kõrvaltoimete olemuses või esinemissageduses puudusid olulised erinevused.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisel on soovitatav toetav ravi. Daptomütsiin eritub organismist aeglaselt hemodialüüsiga (4tunniga eemaldub ligikaudu 15% manustatud annusest) või peritoneaalse dialüüsiga (48tunniga eemaldub ligikaudu 11% manustatud annusest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX09

Toimemehhanism

Daptomütsiin on tsükliline lipopeptiidne looduslik ravim, mis toimib ainult grampositiivsetele bakteritele.

Toimemehhanism hõlmab seondumist (kaltsiumioonide olemasolul) nii kasvavate või statsionaarses olekus rakkude bakterimembraanidega, mis kutsub esile depolariseerumise ning põhjustab valkude, DNA ja RNA sünteesi kiiret inhibeerimist. Selle tulemuseks on bakterirakkude surm ebaolulise rakkude lüüsiga.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline toime

Invitroja invivoon daptomütsiinil kiire, kontsentratsioonist sõltuv bakteritsiidne toime katseloomade grampositiivsetele organismidele. Katseloomadel korreleeruvad AUC/MIC ja C /MIC efektiivsusega ja ennustatava bakterite surmamisega invivoüksikannuste juures, mis vastavad inimese puhul täiskasvanute annusele 4mg/kg ja 6mg/kg üks kord ööpäevas. Resistentsusmehhanismid

Daptomütsiini suhtes vähenenud tundlikkusega tüvedest on teatatud eriti just raskesti ravitavate infektsioonidega patsientide ravimise ajal ja/või pärast pikaajalist manustamist. Eelkõige on teatatud ravi ebaefektiivsusest Staphylococcus aureus’e, Enterococcus faecalis’e või Enterococcus faecium’i infektsiooniga patsientidel, sh patsiendid, kes põevad baktereemiat, mida on seostatud infektsioonitekitajate vähenenud tundlikkuse või otsese resistentsusega daptomütsiini suhtes. Resistentsuse mehhanism(id) daptomütsiini suhtes ei ole täielikult välja selgitatud.

Piirväärtused

Euroopa antimikroobse tundlikkuse analüüsimise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) poolt kindlaks määratud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (minimum inhibitory concentration, MIC) piirväärtus stafülokokkidele ja streptokokkidele (v.a S.pneumoniae) on tundlikkus ≤1mg/l ja resistentsus >1mg/l.

Tundlikkus Resistentsuse esinemine võib valitud liikide lõikes erineda nii geograafiliselt kui aja jooksul, mistõttu on soovitav kohalik teave resistentsuse kohta, seda eriti raskete infektsioonide ravimisel. Juhul kui resistentsuse lokaalne levimus on selline, et ravimi kasutamine on vähemalt teatud tüüpi infektsioonide korral küsitav, tuleb vajadusel pöörduda spetsialistide poole.

Tabel4. Daptomütsiini suhtes tavaliselt tundlikud liigid ja olemuselt resistentsed organismid

Tavaliselt tundlikud liigid Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus

Koagulaasnegatiivsed stafülokokid Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* G-rühma streptokokid Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp. Olemuselt resistentsed organismid Gramnegatiivsed organismid * viitab liigile, mille puhul peetakse toimet kliinilistes uuringutes rahuldavalt tõestatuks.

Kliiniline efektiivsustäiskasvanutel

Kahes täiskasvanute kliinilises naha ja pehmete kudede tüsistustega infektsioonide uuringus vastas 36% daptomütsiiniga ravitud patsientidest süsteemse põletikulise vastuse sündroomi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) kriteeriumitele. Kõige sagedamini ravitud infektsioon oli haavainfektsioon (38% patsientidest), 21%-l olid suured abstsessid. Nende patsiendirühmadele rakenduvate piirangutega tuleb arvestada daptomütsiini kasutuselevõtu otsustamisel.

Randomiseeritud, kontrolliga, avatud uuringus, kus osales 235 Staphylococcus aureus’e baktereemiaga täiskasvanud patsienti (st vähemalt üks Staphylococcus aureus’e positiivne vastus verekülvist enne esimese annuse saamist), vastas 120-st daptomütsiiniga ravitud patsiendist 19 RIE kriteeriumidele. Neist 19patsiendist 11 olid nakatunud metitsilliinile tundliku Staphylococcus aureus’ega ja 8 metitsilliinile resistentse Staphylococcus aureus’ega. Ravi õnnestumise määrad RIE patsientidel on toodud allolevas tabelis.

Tabel5. Ravi õnnestumise määrad RIE-gapatsientidel

Patsiendirühm Daptomütsiin Võrdlusravim Ravikavatsuslik (intention to treat, ITT) ravirühm RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6; 31,3) Uuringuplaanipõhine (per protocol, PP) ravirühm RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7; 44,7) Ravi ebaõnnestumist Staphylococcus aureus’e infektsiooni püsimise või kordumise tõttu täheldati 19/120daptomütsiinravi saanud patsiendil (15,8%), 9/53 vankomütsiinravi saanud patsiendil (16,7%) ja 2/62 stafülokokivastase poolsünteetilise penitsilliiniga ravitud patsiendil (3,2%). Ebaõnnestunud ravitulemustega patsientidest kuuel daptomütsiinravi saanud patsiendil ja ühel vankomütsiiniga ravitud patsiendil oli Staphylococcus aureus’e infektsioon, millega kaasnes daptomütsiini MIC-ide suurenemine ravi ajal või selle järgselt (vt eespool „Resistentsuse mehhanismid”). Enamikul patsientidest, kellel ravi püsiva või korduva Staphylococcus aureus’e infektsiooni tõttu ebaõnnestus, oli nakkuskolle sügaval ning nad ei saanud vajalikku kirurgilist ravi.

Kliiniline efektiivsus lastel

Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati grampositiivsete patogeenide põhjustatud cSSTI-ga lastel vanuses 1kuni 17aastat (uuring DAP-PEDS-07-03). Patsiendid jaotati vanuse järgiselgete piiridega rühmadesse ning vastavalt vanusele määrati annus, mida manustati üks kord ööpäevas kuni 14päeva jooksul.

• Vanuserühm1 (n=113): 1217aastat, daptomütsiini raviannus 5mg/kg või standardravi võrdlusravimiga (standard-of-care, SOC);
• Vanuserühm2 (n=113): 7kuni 11aastat, daptomütsiini raviannus 7mg/kg või SOC;
• Vanuserühm3 (n=125): 2kuni 6aastat, daptomütsiini raviannus 9mg/kg või SOC;
• Vanuserühm4 (n=45): 1kuni <2aastat, daptomütsiini raviannus 10mg/kg või SOC.

Uuringu DAP-PEDS-07-03 peamine eesmärk oli hinnata ravi ohutust. Teisene eesmärk oli hinnata vanusele kohandatud intravenoosse daptomütsiinravi efektiivsustvõrreldes standardraviga. Kõikides vanuserühmades oli peamine efektiivsuse tulemusnäitaja uuringu sponsori poolt määratud kliinilise tulemuslikkuse kontrolluuringu (test-of-cure,TOC) tulemus, selle määratles pimendatud meditsiiniala juhataja. Uuringus raviti kokku 389patsienti, sealhulgas raviti daptomütsiiniga 256patsienti ning 133patsienti said standardravi. Kõikides rühmades oli ravitulemus daptomütsiini ja SOC korral võrreldav, mis kinnitas esmase efektiivsusanalüüsi tulemusi ravikavatsusega (intention to treat,ITT) rühmas.

Tabel6. Sponsori poolt määratud kontrolluuringu(TOC) tulemuste kokkuvõte

Ravikavatsusega (ITT) 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Modifitseeritud ITT 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Kliiniliselt hinnatav 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5

Mikrobioloogiliselt hinnatav 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

Üldine ravivastuse määr oli MRSA, MSSA ja Streptococcus pyogenes’e infektsioonide korral samuti sarnane daptomütsiini ja SOC rühmas (vt tabelit allpool; mikrobioloogiliselt hinnatav rühm); ravivastuse määroli nende patogeenide korral mõlemas rühmas>94%.

Tabel7. Üldiste ravivastuste kokkuvõte peamistepatogeenidekaupa (mikrobioloogiliselt hinnatav rühm)

Patogeen n/N (%) Metitsilliinile tundlikStaphylococcus 68/69 (99%) 28/29 (97%) aureus(MSSA) MetitsilliinresistentneStaphylococcus 63/66 (96%) 34/34 (100%) aureus(MRSA)

Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%) a Ravi tulemuslikkuse üldiseks näitajaks loeti patsiente, kellel esines kliiniline paranemine (kliiniline ravivastus „tervenenud“või „seisund paranenud“) ning mikrobioloogiline paranemine (patogeeni tasandil ravivastus „eradikatsioon“või „tõenäoline eradikatsioon“).

Daptomütsiini ohutust ja efektiivsust hinnati 1kuni 17aasta vanustel lastel (uuring DAP-PEDBAC- 11-02), kellel oli Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud baktereemia. Patsiendid randomiseeriti

suhtega 2:1 järgmistesse vanuserühmadesse ja neile manustati vanusest sõltuvaid annuseid üks kord ööpäevas kuni 42päeva jooksul, nagu kirjeldatud järgnevalt:

• 1.vanuserühm (n=21): 12-kuni 17-aastased said raviks daptomütsiini annuses 7mg/kg või SOC võrdlusravimit;
• 2.vanuserühm (n=28): 7-kuni 11-aastased said raviks daptomütsiini annuses 9mg/kg või SOC;
• 3.vanuserühm (n=32): 1-kuni 6-aastased said raviks daptomütsiini annuses 12mg/kg või SOC;

Uuringu DAP-PEDBAC-11-02 esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse daptomütsiini ohutust võrreldes SOC antibiootikumidega. Teisesed eesmärgid olid: kliiniline tulemus, mis põhines pimehindaja hinnangul kliinilisele ravivastusele (tulemuslik [ravitud, paranenud], ebaõnnestumine või mittehinnatav) TOC visiidi ajal; mikrobioloogiline ravivastus (tulemuslik, ebaõnnestumine, mittehinnatav), mis põhines ravieelse infitseeriva patogeeni leiule TOC analüüsis.

Selles uuringus raviti kokku 81isikut, sealhulgas 55isikut said daptomütsiini ja 26isikut said standardravi. Selles uuringus ei osalenud ühtegi1kuni <2aasta vanust patsienti.Kõigis populatsioonides olid kliinilise tulemuslikkuse määrad võrreldavad daptomütsiini ja SOC raviharudes.

Tabel8. Pimehindaja poolt määratletud kliiniliste tulemuste kokkuvõte TOC ajal

Modifitseeritud ravikavatsuslik (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3% Mikrobioloogiliselt modifitseeritud ravikavatsuslik (mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0%

Kliiniliselt hinnatav (CE) 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%

Tabel9. Mikrobioloogilised TOC tulemused daptomütsiini ja SOC raviharudes MRSA ja MSSA poolt põhjustatud infektsioonide korral (mMITT populatsioon)

Patogeen n/N (%) Metitsilliinile tundlik Staphylococcus aureus (MSSA) Metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus (MRSA)

5.2 Farmakodünaamilised omadused

Imendumine

Daptomütsiini farmakokineetika on üldiselt lineaarne ja ajast sõltumatu annustes 4...12mg/kg, manustatuna ühekordse ööpäevase annusena kuni 14päeva jooksul 30minutit kestva intravenoosse infusioonina tervetele vabatahtlikele. Püsikontsentratsioonid saavutatakse kolmanda ööpäevase annuse manustamise ajaks.

Daptomütsiini manustamisel 2minutit kestva intravenoosse süstena täheldati soovitatud terapeutilise annusevahemiku puhul (4...6mg/kg) samuti annusega proportsionaalset farmakokineetikat. Daptomütsiini manustamisel tervetele täiskasvanutele olid kontsentratsioonid (AUC ja C ) nii 30minutit kestva intravenoosse infusiooni kui 2minutit kestva intravenoosse süste puhul omavahel võrreldavad.

Loomkatsed näitasid, et daptomütsiin ei imendu pärast suukaudset manustamist olulisel määral.

Jaotumine

Püsikontsentratsiooni tingimustes oli daptomütsiini jaotusruumala tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel ligikaudu 0,1l/kg ning annusest sõltumatu. Ravimi kudedesse jaotumise uuringud rottidel näitasid, et pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist läbib daptomütsiin vaid minimaalsel määral hematoentsefaalbarjääri ning platsentaarbarjääri.

Daptomütsiin seondub inimese plasmavalkudega pöörduvalt ning kontsentratsioonist sõltumatult. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja daptomütsiiniga ravitud täiskasvanud patsientidel (k.a neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid) toimus valkudega seondumine ligikaudu 90% ulatuses.

Biotransformatsioon

Invitrouuringutes ei metaboliseerunud daptomütsiin inimese maksa mikrosoomide vahendusel. Invitrouuringud inimese hepatotsüütidega näitasid, et daptomütsiin ei inhibeeri ega indutseeri järgnevate inimese tsütokroom P450 isovormide toimet: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Ei ole tõenäoline, et daptomütsiin inhibeerib või indutseerib P450 süsteemi vahendusel metaboliseeritavaid ravimpreparaate.

Pärast 14C-daptomütsiini infusiooni oli plasma radioaktiivsus sarnane mikrobioloogilise testi abil määratud kontsentratsiooniga. Uriinist leiti inaktiivseid metaboliite, mis määrati kogu radioaktiivse kontsentratsioonide ja mikrobioloogiliselt aktiivsete kontsentratsioonide vahega. Eraldiseisvas uuringus ei täheldatud plasmas ühtegi ravimi metaboliiti ning uriinist leiti kolm oksüdatiivset metaboliiti (väikestes kogustes) ja üks tuvastamata koostisaine. Metabolismi asukoht on tuvastamata.

Eritumine

Daptomütsiin eritub peamiselt neerude kaudu. Inimestel puudus probenetsiidi ja daptomütsiini samaaegsel manustamisel toime daptomütsiini farmakokineetikale, mis viitab daptomütsiini tubulaarse sekretsiooni minimaalsele määrale või puudumisele.

Intravenoosse manustamise järgselt on daptomütsiini plasmakliirens ligikaudu 7...9ml/h/kg ja renaalne kliirens 4...7ml/h/kg. Massi tasakaalu uuringus, kus kasutati radioaktiivselt märgistatud materjali, eritus koguradioaktiivsuse alusel 78% manustatud annusest uriiniga, samas kui muutumatul kujul eritus uriiniga ligikaudu 50% daptomütsiini annusest. Ligikaudu 5% manustatud radioaktiivsest materjalist eritus roojaga.

Erirühmad

Eakad Pärast daptomütsiini 4mg/kg üksikannuse intravenoosset manustamist 30minuti jooksul vähenes eakatel patsientidel (≥75-aastased) võrreldes tervete noorte uuringus osalejatega (18...30-aastased) daptomütsiini keskmine kogukliirens ligikaudu 35% ja keskmine AUC suurenes ligikaudu 58%. C muutusi ei esinenud. Väljatoodud erinevused on tõenäoliselt põhjustatud eakate ravirühmas max täheldatud tavapärasest neerufunktsiooni nõrgenemisest. Ainult vanuse alusel ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatamata sellele tuleb neerufunktsiooni hinnata ning raske neerufunktsiooni kahjustuse korral annust vähendada. Lapsed ja noorukid (1-kuni 17-aastased) Daptomütsiini farmakokineetikat lastel hinnati kolmes üheannuselises farmakokineetika uuringus. Pärast daptomütsiiniühekordse annuse 4mg/kg manustamist grampositiivse infektsiooniga noorukitele (12…17-aastased) olid daptomütsiini kehakaalule normaliseeritud kogukliirens ja

eliminatsiooni poolväärtusaeg samasugused nagu täiskasvanutel. Pärast daptomütsiini ühekordse annuse 4mg/kg manustamist grampositiivse infektsiooniga 7…11-aastastele lastele oli daptomütsiini kogukliirens kõrgem kui noorukitel, kuid eliminatsiooni poolväärtusaeg oli lühem. Pärast daptomütsiiniühekordsete annuste 4, 8 või 10mg/kg manustamist 2…6-aastastele lastele olid daptomütsiini kogukliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg erinevate annuste puhul sarnased; kogukliirens oli suurem ja eliminatsiooni poolväärtusaeg lühem kui noorukitel. Pärast daptomütsiini ühekordse annuse 6mg/kg manustamist 13…24kuu vanustele lastele olid daptomütsiini kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg samasugused kui 2…6-aastastel lastel, kellele manustati ühekordne annus 4…10mg/kg. Nende uuringute tulemused näitavad, et ekspositsioon (AUC) laste kõigi annuste puhulon üldiselt väiksem võrreldes täiskasvanutega, kellele on manustatud samaväärseid annuseid.

cSSTI-ga lapsed Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks grampositiivsete patogeenide poolt põhjustatud cSSTI diagnoosiga lastel (vanuses 1…17aastat, viimane kaasa arvatud) viidi läbi IVfaasi uuring (DAP-PEDS-07-03). Daptomütsiini farmakokineetika selles uuringus osalenud patsientidel on kokku võetud tabelis10. Pärast korduvate annuste manustamist olid daptomütsiini ekspositsioonid erinevates vanuserühmades sarnased pärast annuse kohandamist kehakaalu ja vanuse alusel. Nende annustega saavutatud ekspositsioonid plasmas olid kooskõlas täiskasvanute cSSTI uuringus saavutatuga (pärast 4mg/kg üks kord ööpäevas manustamist täiskasvanutele).

Tabel10. Keskmised (standardhälve) daptomütsiini farmakokineetilised andmed cSSTI diagnoosiga lastel (vanuses 1 kuni 17aastat) uuringus DAP-PEDS-07-03

Vanusevahemik Annus 5mg/kg 7mg/kg 9mg/kg 10mg/kg Infusiooni kestus 30minutit 30minutit 60minutit 60minutit AUC 0…24h 387 (81) 438 439 (102) 466 (g*h/ml) C (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,2 max Näiv t (h) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 1/2 Cl/kehakaal (ml/h/kg) Farmakokineetilised väärtused on leitud mitte-kompartmentanalüüsi abil aEsitatud on üksikisiku väärtused, sest selles vanuserühmas saadi farmakokineetika hindamiseks analüüsimaterjalid vaid kahelt patsiendilt; AUC, näiv t ja Cl/kehakaal on määratud vaid ühel neist kahest patsiendist bFarmakokineetika analüüs viidi läbi farmakokineetiliste koondandmete alusel, kasutades uuritavate keskmisi kontsentratsioone igal ajahetkel SAB-iga lapsed Daptomütsiini ohutuse, efektiivsuse ja farmakokineetika hindamiseks SAB diagnoosiga lastel (vanuses 1…17aastat, viimane kaasa arvatud) viidi läbi IVfaasi uuring (DAP-PEDBAC-11-02). Daptomütsiini farmakokineetika selles uuringus osalenud patsientidel on kokku võetud tabelis11. Pärast korduvate annuste manustamist olid daptomütsiini ekspositsioonid erinevates vanuserühmades sarnased pärast annuse kohandamist kehakaalu ja vanuse alusel. Nende annustega saavutatud ekspositsioonid plasmas olid kooskõlas täiskasvanute SAB uuringus saavutatuga (pärast 6mg/kg üks kord ööpäevas manustamist täiskasvanutele).

Tabel11 Keskmised (standardhälve) daptomütsiini farmakokineetilised andmed SAB diagnoosiga lastel (vanuses 1 kuni 17aastat) uuringus DAP-PEDBAC-11-02

Vanusevahemik (N=13) (N=19) (N=19)* Annus 7mg/kg 9mg/kg 12mg/kg Infusiooni kestus 30minutit 30minutit 60minutit AUC 0…24h 656 (334) 579 (116) 620 (109) (g×h/ml) C (g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8) max Näiv t (h) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6) 1/2 Cl/kehakaal (ml/h/kg) Farmakokineetilised väärtused on leitud mudelipõhisel lähenemisel uuringus osalenud üksikpatsientidelt hajutatult kogutud andmete alusel. * Keskmine (standardhälve) on arvutatud 2-kuni 6-aastaste patsientide kohta, sest uuringus ei osalenud ühtegi 1kuni <2aasta vanust patsienti. Populatsiooni farmakokineetilist mudelit kasutavas simulatsioonis näidati, et daptomütsiini AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni seisundis) 1kuni <2aasta vanustel lastel, kes saavad daptomütsiini 12mg/kg üks kord ööpäevas, võiks olla võrreldav täiskasvanutega, kes saavad 6mg/kg üks kord ööpäevas. Ülekaalulisus Võrreldes normaalkaaluliste isikutega suurenes daptomütsiini AUC abil mõõdetud süsteemne ekspositsioon keskmiselt ülekaalulistel uuringus osalejatel (kehamassi indeks 25...40kg/m2) ligikaudu 28% ja äärmiselt ülekaalulistel uuringus osalejatel (kehamassi indeks >40kg/m2) 42%. Siiski ei peeta ainult ülekaalulisuse alusel annuse kohandamist vajalikuks. Sugu Daptomütsiini farmakokineetikas ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi sugude vahel. Rass Mustanahalistel ja Jaapani päritolu isikutel ei ole täheldatud europiidsete isikutega võrreldeskliiniliselt olulisi erinevusi daptomütsiini farmakokineetikas. Neerufunktsiooni kahjustus Pärast daptomütsiini ühekordse 4mg/kg või 6mg/kg annuse manustamist 30minuti jooksul erineva neerufunktsiooni kahjustusega uuringus täiskasvanud osalejatele aeglustus koos neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens) langusega daptomütsiini kogukliirens (Cl) ja suurenes süsteemne ekspositsioon (AUC). Tuginedes farmakokineetilistele andmeteleja modelleerimisele, oli daptomütsiini AUC esimesel päeval pärast 6mg/kg annuse manustamist HD või CAPD täiskasvanud patsientidele 2korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati sama annus. Teisel päeval pärast 6mg/kg annuse manustamist HD ja CAPD täiskasvanud patsientidele oli daptomütsiini AUC ligikaudu 1,3korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel pärast teistkordset 6mg/kg annuse manustamist. Selle põhjal soovitatakse HD ja CAPD täiskasvanud patsientidele manustada daptomütsiini üks kord iga 48tunni järel annuses, mis on soovitatav ravitava infektsiooni tüübile (vt lõik4.2). Daptomütsiiniannustamisskeemi neerukahjustusega lastele ei ole välja töötatud.

Maksafunktsiooni kahjustus Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (maksafunktsiooni kahjustuse Child-PughB klassifikatsioon) uuringus osalejatel ei muutunud daptomütsiini farmakokineetika pärast ühekordset 4mg/kg annuse manustamist soo, vanuse ja kehakaalu alusel võrreldes võrdväärsete tervete

vabatahtlikega. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole daptomütsiini annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh Cklassifikatsioon) patsientidel ei ole daptomütsiini farmakokineetikat hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Daptomütsiini manustamist seostati minimaalsete kuni kergete degeneratiivsete/regeneratiivsete muutustega skeletilihastesrottidel ja koertel. Mikroskoopilised muutused skeletilihastes olid minimaalsed (muutusi täheldati ligikaudu 0,05% lihaskiududest), suuremate annuste korral täheldati kaasuvalt KFK-sisalduse suurenemist. Fibroosi ega rabdomüolüüsi ei täheldatud. Sõltuvalt uuringu kestusest taandusid kõik lihasmuutused (sh mikroskoopilised) 1...3ravi katkestamisele järgnenud kuu jooksul täielikult. Silelihaste või müokardi funktsionaalseid ega patoloogilisi muutusi ei täheldatud.

Rottidel ja koertel oli väikseim täheldatavat toimet avaldav kontsentratsioon (lowest observable effect level, LOEL) müopaatia tekkeks 0,8...2,3korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga inimestele manustatav raviannus 6mg/kg (30minutit kestev intravenoosne infusioon). Kuna farmakokineetika (vt lõik5.2) on võrreldav, on ohutuspiirid mõlema manustamisviisi puhul väga sarnased.

Koertel läbi viidud uuring näitas,et skeletilihaste müopaatia tõenäosus oli üks kord ööpäevas manustamisel väiksem kui sama koguannuse osade kaupa manustamisel ööpäeva jooksul, mis viitab sellele, et loomadel sõltub müopaatiliste toimete avaldumine peamiselt manustamiskordade vahelisest ajast.

Toimed perifeersetele närvidele esinesid täiskasvanud rottidel ja koertel suuremate annuste manustamisel kui skeletilihaste toimetega seotud annused ning olid peamiselt seotud plasma C -iga. Muutusi perifeersetes närvides iseloomustas minimaalne kuni kerge aksonite degeneratsioon, millega kaasnesid sageli funktsionaalsed muutused. Nii mikroskoopilised kui ka funktsionaalsed muutused taandusid täielikult 6kuu jooksul kasutamise lõpetamisest. Ohutuspiirid toimete osas perifeersetele närvidele on rottidel ja koertel vastavalt 6-ja 8-kordsed, tuginedes C väärtuste võrdlemisele kõrvaltoimeid mittepõhjustanud annuse (noobserved effect level, NOEL) C -iga, mis saavutati 6mg/kg manustamisel üks kord ööpäevas normaalse neerufunktsiooniga patsientidele 30minutit kestva intravenoosse infusiooniga. Invitrouuringud ja mõned invivouuringud, mille eesmärk oli uurida daptomütsiini müotoksilise toime mehhanismi, näitasid, et toksilisuse peamine sihtmärk on diferentseerunud, spontaanselt kontraheeruvate lihasrakkude plasmamembraan. Spetsiifiline rakupinna komponent, millele daptomütsiin on suunatud, onvälja selgitamata. Täheldati ka mitokondriaalset kahjustust/vigastust, aga selle leiu osa ja tähtsus üldises patoloogias on teadmata. See leid ei olnud seotud toimega lihaskontraktsioonile. Erinevalt täiskasvanud koertest tundusid noored koerad olevat perifeersetele närvikahjustustele tundlikumad kui skeletilihaste müopaatiale. Noortel koertel tekkisid perifeersete ja spinaalnärvide kahjustused annuste korral, mis olid väiksemad kui skeletilihastele toksilised annused. Vastsündinud kutsikatel põhjustas daptomütsiin annustes ≥50mg/kg ööpäevas tugevaid kliinilisi nähte, mis avaldusid lihastõmbluste, jäsemete lihasjäikuse ning kasutuspiirangutega, mis omakorda põhjustas kehakaalu langust ning üldise kehalise seisundi halvenemist ja tingis neis annuserühmades ravi enneaegse katkestamise. Madalamate annuste juures (25mg/kg ööpäevas) täheldati kergeid ja mööduvaid kliinilisi nähte (lihastõmblused) ja ühte lihasjäikuse juhtu, millega ei kaasnenud mingeid mõjutusi kehakaalule. Perifeerse ja kesknärvisüsteemi kudede või skeletilihaste vahel puudus histopatoloogiline korrelatsioon ükskõik mis suuruses annuste puhul, mistõttu kliiniliste kõrvaltoimete mehhanism ja kliiniline tähtsus on teadmata. Reproduktiivtoksilisuse analüüsid ei näidanud toimeid fertiilsusele, embrüofetaalsele ega postnataalsele arengule. Sellegipoolest võib daptomütsiin läbida tiinete rottide platsenta (vt lõik5.2). Daptomütsiini eritumist imetavate loomade piima ei ole uuritud.

Pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid närilistel ei ole läbi viidud. Mitmetes genotoksilisuse invivoja invitroanalüüsides ei olnud daptomütsiin mutageenne ega klastogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Sidrunhape (solubilisaator/stabilisaator)

6.2 Sobimatus

Daptomycin Hospira ei ole füüsikaliselt ega keemiliselt ühilduv glükoosi sisaldavate lahustega. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: viaalis oleva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12tunni jooksul temperatuuril 25°C ja kuni 48tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Infusioonikotis oleva lahjendatud lahuse keemilis- füüsikaline stabiilsus on 12tundi temperatuuril 25°C või 24tundi temperatuuril 2°C...8°C.

30minutit kestva intravenoosse infusiooni puhul ei tohi kombineeritud säilitusaeg (manustamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis ja lahjendatud lahus infusioonikotis, vtlõik 6.6) ületada 12tundi temperatuuril 25°C (või 24tundi temperatuuril 2°C...8°C). 2minutit kestva intravenoosse süstepuhul ei tohi manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitusaeg viaalis (vt lõik6.6) ületada 12tundi temperatuuril 25°C (või 48tundi temperatuuril 2°C...8°C).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Selles ravimis ei ole säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni30°C. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordselt kasutatav 15ml Itüüpi klaasist läbipaistev viaal halli kummikorgi ja alumiiniumkattega.

Saadaval pakendites, milles on 1viaal või 5viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi ollamüügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Täiskasvanutele manustatakse daptomütsiini30minutit kestva intravenoosse infusiooniteelvõi 2minutit kestva intravenoosse süsteteel.Daptomütsiini ei tohi manustada 2minutit kestva süstena lastele. 7-kuni 17-aastastele lastele tuleb daptomütsiini manustada 30minuti jooksul. Alla 7-aastastele lastele, kes saavad 9…12mg/kg annuseid, tuleb daptomütsiini manustada 60minuti jooksul (vt

lõigud4.2ja5.2). Infusioonilahuse ettevalmistamiseks on vaja läbida allpool kirjeldatud täiendava lahjendamise etapid.

Daptomycin Hospira 350mg süste-/infusioonilahuse pulber

Daptomycin Hospira manustamine 30või60minutit kestva intravenoosse infusioonina Daptomycin Hospira 50mg/ml infusiooni kontsentratsioon saadakse lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 7ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Hospira ettevalmistamisel intravenoosseks infundeerimiseks tuleb kinni pidada järgmistest juhistest. Lüofiliseeritud Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Vahu tekke minimeerimiseks VÄLTIGE viaali tugevat raputamist või loksutamist manustamiskõlblikuks muutmise ajal ja pärast seda.

1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada(asjakohastel juhtudel toimige samamoodi ka naatriumkloriidi lahuse viaaliga). Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 7ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus AEGLASELT viaali viia, süstidesselle läbi kummist punnkorgi keskkohaotse ravimipulbri kohale. 2. Laske süstla kolvist lahti ja enne süstla viaalist eemaldamist oodake, kuni süstlakolb on viaalis rõhu võrdsustanud. 3. Hoidke viaali kaelaosast kinni, kallutage viaali ja keerutage viaali sisu seni, kuni pulberon täielikult lahustunud. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub selgest kollasest helepruunini. 5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja. 6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstlasilindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Intravenoosseks infundeerimiseks tuleb nõel uue vastu välja vahetada. 8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 9. Viige manustamiskõlblikuks muudetud lahus 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust sisaldavasse infusioonikotti (tavaline maht on 50ml). 10. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida intravenoosselt 30või60minuti jooksul vastavalt lõigus4.2 toodud juhistele. Daptomycin Hospira’t sisaldavale infusioonilahusele ravimite lisamisel on leitud, et sellega sobivad kokku järgmised ravimid: astreonaam, tseftasidiim, tseftriaksoon, gentamütsiin, flukonasool, levofloksatsiin, dopamiin, hepariin jalidokaiin.

Daptomycin Hospira manustamine 2minutit kestva intravenoosse süstena(ainult täiskasvanutele) Intravenoosse süstena manustatava Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmisel ei tohi kasutada vett. Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada ainult 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust.

Daptomycin Hospira 50mg/ml süste kontsentratsioon saadakse lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 7ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Hospira ettevalmistamisel intravenoosseks süsteks tuleb kinni pidada järgmistest juhistest. Lüofiliseeritud DaptomycinHospira manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Vahu tekke minimeerimiseks VÄLTIGE viaali tugevat raputamist või loksutamist manustamiskõlblikuks muutmise ajal ja pärast seda.

1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada(asjakohastel juhtudel toimige samamoodi ka naatriumkloriidi lahuse viaaliga). Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 7ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus AEGLASELT viaali viia, süstidesselleläbi kummist punnkorgi keskkoha otse ravimipulbri kohale. 2. Laske süstla kolvist lahti ja enne süstla viaalist eemaldamist oodake, kuni süstlakolb on viaalis rõhu võrdsustanud. 3. Hoidke viaali kaelaosast kinni, kallutage viaali ja keerutage viaali sisu seni, kuni pulber on täielikult lahustunud. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, etsee ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub selgest kollasest helepruunini. 5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21G või väiksema läbimõõduga steriilsenõela abil viaalist välja. 6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Intravenoosseks süsteks tuleb nõel uue vastu välja vahetada. 8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 9. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb seejärel süstida intravenoosselt aeglaselt 2minuti jooksul vastavalt lõigus4.2 toodud juhistele. Daptomycin Hospira viaalid on ühekordseks kasutamiseks.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Daptomycin Hospira 500mg süste-/infusioonilahuse pulber

Daptomycin Hospira manustamine 30või60minutit kestva intravenoosse infusioonina Daptomycin Hospira 50mg/ml infusiooni kontsentratsioon saadakse lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 10ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Hospira ettevalmistamisel intravenoosseks infundeerimiseks tuleb kinni pidada järgmistest juhistest. Lüofiliseeritud Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat. Vahu tekke minimeerimiseks VÄLTIGE viaali tugevat raputamist või loksutamist manustamiskõlblikuks muutmise ajal ja pärast seda.

1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada(asjakohastel juhtudel toimige samamoodi ka naatriumkloriidi lahuse viaaliga). Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 10ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21G võiväiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus AEGLASELTviaali viia, süstides selle läbi kummist punnkorgi keskkoha otse ravimipulbri kohale. 2. Laske süstla kolvist lahti ja enne süstla viaalist eemaldamist oodake,kuni süstlakolb on viaalis rõhu võrdsustanud. 3. Hoidke viaali kaelaosast kinni, kallutage viaali ja keerutage viaali sisu seni, kuni pulber on täielikult lahustunud. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub selgest kollasest helepruunini. 5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja. 6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Intravenoosseks infundeerimiseks tuleb nõel uue vastu välja vahetada. 8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 9. Viige manustamiskõlblikuks muudetud lahus 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust sisaldavasse infusioonikotti (tavaline maht on 50ml). 10. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus tuleb seejärel infundeerida intravenoosselt 30või60minuti jooksul vastavalt lõigus4.2 toodud juhistele. Daptomycin Hospira’t sisaldavale infusioonilahusele ravimite lisamiselon leitud, et sellega sobivad kokku järgmised ravimid: astreonaam, tseftasidiim, tseftriaksoon, gentamütsiin, flukonasool, levofloksatsiin, dopamiin, hepariin ja lidokaiin.

Daptomycin Hospira manustamine 2minutit kestva intravenoosse süstena(ainult täiskasvanutele) Intravenoosse süstena manustatava Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmisel ei tohi kasutada vett. Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada ainult 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust.

Daptomycin Hospira 50mg/ml süste kontsentratsioon saadakse lüofiliseeritud preparaadi manustamiskõlblikuks muutmisel 10ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuses.

Täielikult manustamiskõlblikuks muudetud ravim on läbipaistev; viaali serval võib esineda üksikuid väikeseid mulle või vahtu.

Daptomycin Hospira ettevalmistamisel intravenoosseks süsteks tuleb kinni pidada järgmistest juhistest. Lüofiliseeritud Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kogu protsessi vältel kasutada aseptilist tehnikat.

Vahu tekke minimeerimiseks VÄLTIGE viaali tugevat raputamist või loksutamist manustamiskõlblikuks muutmise ajal ja pärast seda.

1. Kummist punnkorgi keskosale juurdepääsemiseks tuleb eemaldada polüpropüleenist eemaldatav kate. Pühkige kummist punnkorgi pind alkoholis või muus antiseptilises lahuses niisutatud lapiga puhtaks ja laske kuivada(asjakohastel juhtudel toimige samamoodi ka naatriumkloriidi lahuse viaaliga). Pärast puhastamist ärge puudutage kummist punnkorki ega laske sel puutuda mis tahes muu pinna vastu. Süstlasse tuleb tõmmata 10ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust, kasutades 21G või väiksema läbimõõduga steriilset ülekandenõela või nõelavaba seadet; seejärel tuleb lahus AEGLASELTviaali viia, süstides selle läbi kummist punnkorgi keskkoha otse ravimipulbri kohale. 2. Laske süstla kolvist lahti ja enne süstla viaalist eemaldamist oodake, kuni süstlakolb on viaalis rõhu võrdsustanud. 3. Hoidke viaali kaelaosast kinni, kallutage viaali ja keerutage viaali sisu seni, kuni pulber on täielikult lahustunud. 4. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb tähelepanelikult kontrollida tagamaks, et ravim on lahustunud ja enne kasutamist visuaalselt veenduda, et see ei sisalda tahkeid osakesi. Daptomycin Hospira manustamiskõlblikuks muudetud lahuse värvus varieerub selgest kollasest helepruunini. 5. Tõmmake manustamiskõlblikuks muudetud lahus (50mg daptomütsiini/ml) aeglaselt 21G või väiksema läbimõõduga steriilse nõela abil viaalist välja. 6. Viaal tuleb pöörata tagurpidi võimaldamaks lahusel punnkorgi poole voolata. Seejärel tuleb võtta uus süstal ning nõel ümberpööratud viaali sisestada. Hoides viaali jätkuvalt ümberpööratud asendis, tuleb nõelaots viia viaalis oleva lahuse põhja ning lahus süstlasse tõmmata. Enne nõela eemaldamist viaalist tuleb kolb kuni süstla silindri lõpuni tagasi tõmmata, et eemaldada ümberpööratud viaalist kogu lahus. 7. Intravenoosseks süsteks tuleb nõel uue vastu välja vahetada. 8. Vajaliku annuse saamiseks tuleb väljutada õhk, suured õhumullid ja kogu üleliigne lahus. 9. Manustamiskõlblikuksmuudetud lahus tuleb seejärel süstida intravenoosselt aeglaselt 2minuti jooksul vastavalt lõigus4.2 toodud juhistele.

Daptomycin Hospira viaalid on ühekordseks kasutamiseks.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimisekstuleb ravimkohe ära kasutada pärastmanustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik6.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1175/001 EU/1/17/1175/002 EU/1/17/1175/003 EU/1/17/1175/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan11 1932Zaventem Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmedläbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 1VIAALIGA KARP 5VIAALIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daptomycin Hospira 350mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 350mg daptomütsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 7ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab üks ml 50mg daptomütsiini.

3. ABIAINED

Naatriumhüdroksiid Sidrunhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahuse pulber 1viaal 5viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Valmistatud lahuse kõlblikkusaja kohta lugege pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1175/001 EU/1/17/1175/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseksaktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Daptomycin Hospira 350mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

350mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 1VIAALIGA KARP 5VIAALIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daptomycin Hospira 500mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 500mg daptomütsiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega sisaldab üks ml 50mg daptomütsiini.

3. ABIAINED

Naatriumhüdroksiid Sidrunhape

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahuse pulber 1viaal 5viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Valmistatud lahuse kõlblikkusaja kohta lugege pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1175/003 EU/1/17/1175/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseksaktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Daptomycin Hospira 500mg süste-/infusioonilahuse pulber daptomycinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500mg

6. MUU