RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dabigatran Etexilate Viatris 75 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab dabigatraaneteksilaatmesilaati, mis vastab 75 mg dabigatraaneteksilaadile.

INN. Dabigatranum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Suurusega 1 (ligikaudu 19 mm), valge läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikehaga hüpromelloosist kõvakapsel, täidetud helekollakate kuni kollakate pelletitega. Kapslikaanele ja kapslikehale on trükitud musta värvi tindiga „VTRS“ ja selle alla „DC75“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoossete trombembooliate (VTE) primaarne preventsioon täiskasvanud patsientidel, kellel on tehtud plaaniline operatsioon kogu puusaliigese või kogu põlveliigese asendamiseks.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel alates ajast, kui laps on võimeline alla neelama pehmet toitu, kuni 18-aastaseks saamiseni.

Vanusekohased ravimvormid vt lõik 4.2.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Dabigatran Etexilate Viatris kapsleid võib kasutada täiskasvanutel ning 8-aastastel ja vanematel lastel, kes on võimelised kapsleid tervelt alla neelama. Konkreetse ravimvormi annuste tabelis esitatud annus tuleb määrata lapse vanuse ja kehakaalu järgi.

Alla 8-aastaste laste raviks on olemas teised eakohased ravimvormid. Üleminekul mõne teise ravimvormi kasutamisele võib olla vajalik määratud annust muuta.

VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias

Dabigatraaneteksilaadi soovitatavad annused ja ravi kestus VTE primaarseks preventsiooniks ortopeedilises kirurgias on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatavad annused ja ravi kestus VTE primaarseks preventsiooniks ortopeedilises kirurgias

Patsientidel pärast põlveliigese asendamise 10 päeva plaanilist operatsiooni üks 100 mg kapsel Patsientidel pärast dabigatraaneteksilaati puusaliigese asendamise 28…35 päeva plaanilist operatsiooni Annuse vähendamine on soovitatav Mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens (creatinine clearance, CrCl) 150 mg 30...50 ml/min) dabigatraaneteksilaati Patsiendid, kes saavad üks kord ööpäevas, samaaegselt verapamiili*, manustatuna kahe amiodarooni, kinidiini 75 mg kapslina Patsiendid vanuses 75 aastat või rohkem *Mõõduka neerukahjustusega patsiendid, keda ravitakse samaaegselt verapamiiliga, vt lõik „Patsientide erirühmad“. Kui hemostaas ei ole tagatud, tuleb mõlema operatsiooni korral ravi alustamisega viivitada. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada 2 kapsliga üks kord ööpäevas. Neerufunktsiooni hindamine enne ravi dabigatraaneteksilaadiga ja selle ajal Kõigil patsientidel ja eriti eakatel (> 75 aasta vanused), kuna selles vanuserühmas võib tihti esineda neerukahjustust:

• raske neerukahjustusega (st CrCL < 30 ml/min) patsientide välistamiseks, tuleb enne dabigatraaneteksilaadiga ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni, arvutades välja kreatiniini kliirensi (CrCL) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2);
• neerufunktsiooni tuleb hinnata ka siis, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni vähenemist (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel).

Neerufunktsiooni hindamiseks (CrCL väljendatuna ml/min) tuleb kasutada Cockcrofti-Gaulti meetodit. Vahelejäänud annus Soovitatav on jätkata dabigatraaneteksilaadi ülejäänud ööpäevaste annuste manustamist järgmisel päeval samal ajal. Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust. Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine Ravi dabigatraaneteksilaadiga ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid ühendust oma raviarstiga, kui neil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).

Üleviimine

Dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile: Enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleviimist on soovitatav pärast viimase annuse manustamist oodata 24 tundi (vt lõik 4.5).

Parenteraalsetelt antikoagulantidelt dabigatraaneteksilaadile: Parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (unfractionated heparin, UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) patsientidel on ravi dabigatraaneteksilaadiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 ml/min) patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt eespool tabel 1 ja lõigud 4.4 ja 5.1).

Dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega, st amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga

Annust tuleb vähendada, nagu näidatud tabelis 1 (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb dabigatraaneteksilaati ja neid ravimpreparaate võtta samal ajal.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt verapamiiliga, tuleb kaaluda dabigatraaneteksilaadi annuse vähendamist 75 mg-ni ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad

Üle 75-aastastel eakatel patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt eespool tabel 1 ja lõigud 4.4 ja 5.1). Kehakaal

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg või üle 110 kg on kliiniline kogemus soovitatava annustamise korral väga piiratud. Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid tähelepanelik kliiniline jälgimine on soovitatav (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub dabigatraaneteksilaadi asjakohane kasutus lastel järgneval näidustusel: VTE primaarne preventsioon patsientidel, kellele on tehtud plaaniline kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel

VTE ravi korral lastel peab ravi alustamisele eelnema ravi parenteraalse antikoagulandiga vähemalt 5 päeva jooksul. VTE taastekke ennetamiseks tuleb ravi alustada pärast eelmise ravi lõppu.

Dabigatraaneteksilaadi kapsleid tuleb võtta kaks korda ööpäevas, üks annus hommikul ja teine annus õhtul, iga päev ligikaudu samal ajal. Manustamiste vaheline intervall peab olema nii lähedal 12 tunnile kui võimalik.

Dabigatraaneteksilaadi kapslite soovitatav annus põhineb patsiendi vanusel ja kehakaalul, nagu on näidatud tabelis 2. Ravi jätkumisel tuleb annust kohandada vanuse ja kehakaalu järgi.

Kehakaalu ja vanuse kombinatsioonide puhul, mida annustamistabelis ei ole loetletud, ei saa annustamissoovitusi anda.

Tabel 2. Dabigatraaneteksilaadi ühekordsed ja ööpäevased koguannused milligrammides (mg) patsiendi kehakaalu järgi kilogrammides (kg) ja vanuse järgi aastates

Kehakaal/vanus Ühekordne annus Ööpäevane Kehakaal (kg) Vanus aastates (mg) koguannus (mg) 11…< 13 8...< 9 75 150 13...< 16 8...< 11 110 220 16...< 21 8...< 14 110 220 21...< 26 8...< 16 150 300 26...< 31 8...< 18 150 300 31...< 41 8...< 18 185 370 41...< 51 8...< 18 220 440 51...< 61 8...< 18 260 520 61...< 71 8...< 18 300 600 71...< 81 8...< 18 300 600 > 81 10...< 18 300 600 Ühekordsed annused, milleks on vajalik mitme kapsli kombinatsioon: 300 mg: kaks 150 mg kapslit või neli 75 mg kapslit 260 mg: üks 110 mg pluss üks 150 mg kapsel või üks 110 mg pluss kaks 75 mg kapslit 220 mg: kaks 110 mg kapslit 185 mg: üks 75 mg pluss üks 110 mg kapsel 150 mg: üks 150 mg kapsel või kaks 75 mg kapslit

Neerufunktsiooni hindamine enne ravi ja selle ajal

Enne ravi alustamist tuleb Schwartzi valemiga määrata hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR).

Lastel, kelle eGFR on < 50 ml/min/1,73 m2, on ravi dabigatraaneteksilaadiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Patsiente, kelle eGFR on ≥ 50 ml/min/1,73 m2, tuleb ravida annusega vastavalt tabeli 2 järgi.

Teatud kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib väheneda või halveneda (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatud ravimite samaaegsel kasutamisel jne), tuleb ravi ajal hinnata neerufunktsiooni.

Kasutamise kestus

Ravi kestus tuleb kohandada individuaalselt, hinnates ravist saadavat kasu ja riske.

Vahelejäänud annus

Kui dabigatraaneteksilaadi annus jäi eelmisel korral võtmata, võib selle siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmise plaanilise annuse manustamist. Kui järgmise plaanilise annuse manustamiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata. Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi kunagi võtta kahekordset annust.

Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine

Ravi dabigatraaneteksilaadiga ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente või nende hooldajaid tuleb juhendada, et nad võtaksid ühendust raviarstiga, kui patsiendil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).

Üleviimine

Dabigatraaneteksilaadi ravilt parenteraalsele antikoagulandile: Enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleviimist on soovitatav pärast viimase annuse manustamist oodata 12 tundi (vt lõik 4.5).

Parenteraalsetelt antikoagulantidelt dabigatraaneteksilaadile: Parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).

Dabigatraaneteksilaadi ravilt K-vitamiini antagonistidele (vitamin K antagonist, VKA): Patsiendid peavad alustama VKA-ga ravi 3 päeva enne dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist. Kuna dabigatraaneteksilaat võib mõjutada rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR), kajastab INR VKA toimet paremini alles vähemalt 2 päeva pärast dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist. Seniks tuleb INR-i väärtusi tõlgendada ettevaatusega.

VKA-lt dabigatraaneteksilaadile: Ravi VKA-ga tuleb lõpetada. Dabigatraaneteksilaati võib manustada niipea, kui INR on < 2,0.

Manustamisviis

See ravimpreparaat on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid võib manustada koos toiduga või ilma. Kapslid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega, soodustamaks ravimi jõudmist makku. Patsiente tuleb juhendada kapslit mitte avama, kuna see võib suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Raske neerukahjustus (CrCL < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel
• eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 lastel
• Aktiivne kliiniliselt oluline veritsus
• Kahjustus või seisund, kui seda peetakse suure veritsuse oluliseks riskiteguriks. See võib olla muuhulgas olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu; hiljutine peaaju või seljaaju vigastus; hiljutine peaaju, seljaaju või silma operatsioon; hiljutine koljusisene verejooks; teadaolevad või võimalikud ösofageaalsed vaariksid; arteriovenoossed väärarendid; vaskulaarsed aneurüsmid või suured intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed
• Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin (UFH), madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jms), hepariini derivaadid (fondaparinuks jms), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jms), välja arvatud spetsiifilistes olukordades. Need on antikoagulantravilt üleviimine (vt lõik 4.2), kui UFH-d manustatakse selliste annustena, mis on vajalikud tsentraalse venoosse või

arteriaalse kateetri avatuse säilitamiseks, või kui UFH-d manustatakse kodade virvendusarütmia raviks tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.5)

• Maksakahjustus või -haigus, mis võib mõjutada elulemust
• Samaaegne ravi järgmiste tugeva toimega P-gp inhibiitoritega: süsteemne ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool, dronedaroon ja glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuste kombinatsioon (vt lõik 4.5)
• Südameklapi protees, mis vajab ravi antikoagulandiga (vt lõik 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hemorraagia risk

Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul või olukordades, kus kasutatakse samaaegselt hemostaasi mõjutavaid ravimpreparaate, mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni. Ravi ajal võib veritsus esineda mis tahes kohas. Seletamatule hemoglobiinisisalduse ja/või hematokriti näidu vähenemisele või vererõhu langusele peab järgnema veritsuskoha otsing.

Kui täiskasvanud patsientidel on eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja idarutsizumab. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüsiga on võimalik dabigatraani eemaldada. Täiskasvanud patsientide puhul on teised võimalused värske täisveri või värske külmutatud plasma, hüübimisfaktori kontsentraat (aktiveeritud või aktiveerimata), rekombinantne VIIa faktor või trombotsüütide kontsentraadid (vt ka lõik 4.9).

Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe (ASH) või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) kasutamine, aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofageaalse reflukshaiguse olemasolu suurendab seedetrakti verejooksu riski.

Riskitegurid

Tabelis 3 esitatakse kokkuvõetuna tegurid, mis võivad suurendada hemorraagia riski.

Tabel 3. Tegurid, mis võivad suurendada hemorraagia riski

Farmakodünaamilised ja -kineetilised tegurid Vanus ≥ 75 aastat Tegurid, mis suurendavad dabigatraani Tähtsad kontsentratsiooni plasmas - Mõõdukas neerukahjustus täiskasvanud Farmakodünaamilised koostoimed (vt lõik 4.5) - ASH ja teised trombotsüütide

Haigused/protseduurid, millega kaasnevad - Kaasasündinud või omandatud erilised hemorraagia riskid hüübivushäired Alla 50 kg kehakaaluga täiskasvanud patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.2).

Dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist P-gp inhibiitoritega ei ole lastel uuritud, kuid see võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatusabinõud hemorraagia riski korral ja selle ravi

Veritsusega seotud tüsistuste ravi vt ka lõik 4.9.

Kasu ja riskide hindamine

Kahjustuste, haigusseisundite, protseduuride ja/või farmakoteraapia (nagu MSPVA-d, trombolüütikumid, SSRI-d ja SNRI-d, vt lõik 4.5) olemasolu, mis suurendab oluliselt suurte verejooksude riski, vajab hoolikat kasu ja riskide hindamist. Dabigatraaneteksilaati tohib kasutada ainult siis, kui kasu ületab veritsusriskid.

Riskiteguritega laste, sh ägeda meningiidi, entsefaliidi ja intrakraniaalse abstsessiga patsientide (vt lõik 5.1) kohta on piiratud kliinilised andmed. Nendele patsientidele tohib dabigatraaneteksilaati manustada vaid siis, kui oodatav kasu kaalub üles veritsusriskid.

Tähelepanelik kliiniline jälgimine

Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti tähelepanelikult jälgida veritsuste või aneemia nähtude suhtes, eriti kombineeritud riskitegurite puhul (vt tabel 3 eespool). Erilist ettevaatust tuleb rakendada dabigatraaneteksilaadi manustamisel koos verapamiili, amiodarooni, kinidiini või klaritromütsiiniga (P-gp inhibiitorid) ja eriti veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kellel on vähenenud neerufunktsioon (vt lõik 4.5). Tähelepanelik jälgimine verejooksude sümptomite suhtes on soovitatav patsientidel, keda ravitakse samaaegselt MSPVA-dega (vt lõik 4.5). Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine

Patsiendid, kellel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama dabigatraaneteksilaadi kasutamise (vt ka lõik 4.3).

Tugevate veritsuste korral tuleb ravi lõpetada, leida veritsuse allikas ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda spetsiifilise toime tühistaja (idarutsizumab) kasutamist. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüsiga saab dabigatraani eemaldada.

Prootonpumba inhibiitorite kasutamine

Seedetrakti veritsuse vältimiseks võib kaaluda prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamist. Lastel tuleb järgida prootonpumba inhibiitorite kasutamise kohalikke soovitusi.

Laboratoorsed koagulatsiooniparameetrid

Kuigi selle ravimpreparaadi puhul ei ole üldiselt vajalik rutiinne koagulatsioonivastase toime jälgimine, võib dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni mõõtmine olla abiks dabigatraani liiga suure kontsentratsiooni tuvastamisel täiendavate riskitegurite olemasolu korral. Lahjendatud trombiini aeg (diluted thrombin time, dTT), ekariini hüübivusaeg (ecarin clotting time, ECT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (activated partial thromboplastin time, aPTT) võivad anda kasulikku informatsiooni, kuid analüüside vaheliste erinevuste tõttu tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega (vt lõik 5.1). Dabigatraaneteksilaati manustavatel patsientidel ei ole rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) analüüs usaldusväärne, ja teatatud on valepositiivsetest INR-i suurenemistest. Seetõttu ei tohi INR-i analüüse teha.

Tabelis 4 on täiskasvanud patsientide jaoks esitatud koagulatsioonianalüüsi läviväärtused väikseima kontsentratsiooni juures, mida võib seostada suurenenud veritsusriskiga. Vastavad läviväärtused lastel ei ole teada (vt lõik 5.1).

Tabel 4. Koagulatsioonianalüüsi läviväärtused täiskasvanud patsientide jaoks väikseima kontsentratsiooni juures, mida võib seostada suurenenud veritsusriskiga

Analüüs (minimaalne Läviväärtus kontsentratsioon) dTT [ng/ml] > 67 ECT [x-kordne normi ülempiir] Andmed puuduvad aPTT [x-kordne normi > 1,3 ülempiir] INR Ei tohi teha

Fibrinolüütiliste ravimpreparaatide kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

Patsientide puhul, kelle dTT, ECT ega aPTT ei ületa kohalike referentsväärtuste vahemiku järgi normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), võib ägeda isheemilise insuldi raviks kaaluda fibrinolüütiliste ravimite kasutamist.

Operatsioonid ja sekkumised

Dabigatraaneteksilaati manustavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seetõttu võib kirurgiliste sekkumiste puhul osutuda vajalikuks dabigatraaneteksilaadiga ravi ajutiselt lõpetada.

Ravi ajutisel lõpetamisel seoses sekkumistega tuleb rakendada ettevaatust ja õigustatud on antikoagulatsiooni jälgimine. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens olla pikenenud (vt lõik 5.2). Sellega tuleb arvestada enne mis tahes protseduure. Sellistel juhtudel võib koagulatsioonianalüüs (vt lõigud 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud. Erakorraline operatsioon või vältimatud protseduurid

Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb ajutiselt lõpetada. Kui on vajalik hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on täiskasvanud patsientide jaoks saadaval spetsiifiline dabigatraani toime tühistaja (idarutsizumab). Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüsiga on võimalik dabigatraani eemaldada. Dabigatraani toime tühistamine eksponeerib patsiendid nende põhihaigusega seotud tromboosiriskile. Ravi dabigatraaneteksilaadiga võib taasalustada 24 tundi pärast idarutsizumabi manustamist, kui patsient on kliiniliselt stabiilne ning on saavutatud adekvaatne hemostaas.

Subakuutsed operatsioonid/sekkumised

Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb ajutiselt lõpetada. Operatsioon/interventsioon tuleb võimaluse korral edasi lükata vähemalt kuni 12 tundi pärast viimase annuse manustamist. Kui operatsiooni ei ole võimalik edasi lükata, võib suureneda veritsusrisk. Tuleb kaaluda, kas suurem on võimaliku veritsuse või sekkumise edasilükkamise risk.

Plaaniline operatsioon

Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb võimaluse korral lõpetada vähemalt 24 tundi enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure. Suurema veritsusriskiga patsientidel või suure operatsiooni korral, kus võib olla vajalik täielik hemostaas, tuleb kaaluda dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist 2...4 päeva enne operatsiooni.

Tabelis 5 on kokkuvõetult esitatud täiskasvanud patsientide ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.

Tabel 5. Täiskasvanud patsientide ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon Hinnanguline Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb lõpetada enne (CrCL ml/min) poolväärtusaeg plaanilist operatsiooni ≥ 80 ~ 13 2 päeva varem 24 tundi varem ≥ 50…< 80 ~ 15 2...3 päeva varem 1...2 päeva varem ≥ 30…< 50 ~ 18 4 päeva varem 2...3 päeva varem

Laste ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6. Laste ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure

Neerufunktsioon (eGFR Dabigatraaniga ravi lõpetamine enne plaanilist operatsiooni ml/min/1,73 m2) > 80 24 tundi varem 50...80 2 päeva varem < 50 Neid patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.3).

Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon

Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia võivad vajada täielikku hemostaatilist funktsiooni.

Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist mööduma vähemalt 2 tundi. Need patsiendid vajavad sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite suhtes.

Postoperatiivne faas

Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga võimalikult kiiresti jätkata, niipea kui kliiniline olukord seda lubab ja on kindlaks tehtud piisav hemostaas. Veritsusriskiga patsiente või patsiente, kellel on risk ravimi liiga suure kontsentratsiooni tekkeks, eriti vähenenud neerufunktsiooniga patsiente (vt ka tabel 3), tuleb ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kirurgilise suremuse suure riskiga ja trombemboolia riski püsiteguritega patsiendid

Nende patsientide kohta on dabigatraaneteksilaadi efektiivsus- ja ohutusandmed piiratud, seetõttu tuleb neid ravida ettevaatusega.

Reieluukaela murru kirurgiline ravi

Puuduvad andmed dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel ravitakse reieluukaela murdu kirurgiliselt, seetõttu seda ravi ei soovitata.

Maksakahjustus

Peamistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle maksaensüümide aktiivsus oli > 2 ULN. Selle patsientide alarühmaga puudub ravikogemus, mistõttu dabigatraaneteksilaati ei soovitata selles patsientide rühmas kasutada. Vastunäidustuseks on maksakahjustus või maksahaigus, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.3).

Koostoime P-gp indutseerijatega

Samaaegne manustamine P-gp indutseerijatega põhjustab eeldatavasti dabigatraani kontsentratsiooni vähenemist plasmas; seda tuleb vältida (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs), sealhulgas dabigatraaneteksilaati ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud korduva tromboosi juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Aktiivse vähktõvega patsiendid (VTE lastel)

Aktiivse vähktõvega laste kohta on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud.

Lapsed Mõnedel väga spetsiifiliste seisunditega lastel, nt imendumist mõjutada võiva peensoolehaigusega patsientidel tuleb kaaluda parenteraalselt manustatavate antikoagulantide kasutamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed transporteritega

Dabigatraaneteksilaat on väljutustransporteri P-gp substraat. P-gp inhibiitorite (vt tabel 7) samaaegsel manustamisel on oodata dabigatraani kontsentratsiooni suurenemist plasmas.

Dabigatraani manustamisel koos tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui ei ole konkreetselt teisiti kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (jälgimine veritsuse või aneemia nähtude suhtes). Annuste vähendamine võib olla vajalik kasutamisel koos teatud P-gp inhibiitoritega (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

Tabel 7. Koostoimed transporteritega

P-gp inhibiitorid

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Ketokonasool Ketokonasool suurendas pärast ühekordse suukaudse 400 mg annuse Dronedaroon Kui dabigatraaneteksilaati manustati dronedarooniga samaaegselt, Itrakonasool, In vitro tulemuste põhjal võib eeldada sarnast toimet nagu tsüklosporiin ketokonasooli kasutamisel. Glekapreviir/pibrentasviir On täheldatud, et dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine P-gp Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Takroliimus In vitro on takroliimusel avastatud samasuguse tugevusastmega P-gp-d

Samaaegsel kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

Verapamiil Dabigatraaneteksilaadi (150 mg) manustamisel koos suukaudse Amiodaroon Dabigatraaneteksilaadi manustamisel koos amiodarooni ühekordse

Kinidiin 200 mg kinidiini anti iga teise tunni järel kuni koguannuseni 1000 mg. Klaritromütsiin Klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos Tikagreloor Dabigatraaneteksilaadi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos Posakonasool Ka posakonasool inhibeerib mingil määral P-gp-d, kuid seda ei ole P-gp indutseerijad Samaaegset kasutamist tuleb vältida Nt rifampitsiin, Samaaegne manustamine põhjustab eeldatavasti dabigatraani lihtnaistepuna ürt kontsentratsiooni vähenemist. (Hypericum perforatum), karbamasepiin või Uuritava indutseerija rifampitsiini eelnev manustamine annustes fenütoiin 600 mg üks kord ööpäevas 7 päeva vältel vähendas dabigatraani

Proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Nt ritonaviir ja selle Need avaldavad toimet P-gp-le (kas inhibeerides või indutseerides). kombinatsioonid teiste Neid ei ole uuritud, mistõttu neid ei soovitata kasutada samaaegselt proteaasi inhibiitoritega dabigatraaneteksilaadiga.

P-gp substraat

Digoksiin Uuringus, mis tehti 24 tervel uuritaval ja milles dabigatraaneteksilaati

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid

Seni puuduvad kogemused või kogemus on piiratud järgmiste ravimitega, mis võivad dabigatraaneteksilaadiga samaaegsel kasutamisel suurendada veritsusriski: antikoagulandid, nt fraktsioneerimata hepariin (UFH), väikse molekulmassiga hepariinid (low molecular weight heparin, LMWH) ja hepariini derivaadid (fondaparinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimpreparaadid ja K-vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või teised suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ning trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid, nt GPIIb/IIIa retseptorite antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4).

UFH-d tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete püsikateetrite avatuna hoidmiseks või kodade virvendusarütmia raviks tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Tabel 8. Koostoimed antikoagulantide ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimpreparaatidega

MSPVA-d Lühiajaliseks analgeesiaks manustatud MSPVA-de puhul ei ole ilmnenud seost Klopidogreel Noortel tervetel meessoost vabatahtlikel ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ASH ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda LMWH LMWH-de, nt enoksapariin, ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei

Muud koostoimed

Tabel 9. Muud koostoimed

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või selektiivsed serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) SSRI-d, SNRI-d III faasi kliinilises uuringus, kus võrreldi dabigatraani ja varfariini insuldi

Mao pH-le toimet avaldavad ained

Pantoprasool Dabigatraaneteksilaadi ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati Ranitidiin Ranitidiini manustamine koos dabigatraaneteksilaadiga ei avaldanud kliiniliselt

Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud koostoimed

Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi kaudu ning ei avalda in vitro toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele. Seetõttu ei ole nendega seotud ravimitel eeldatavasti koostoimeid dabigatraaniga.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal dabigatraaneteksilaadiga rasestumist vältima.

Rasedus

Dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Dabigatraaneteksilaati ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Imetamine

Puuduvad kliinilised andmed dabigatraani toime kohta rinnaga toidetavatele imikutele. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada dabigatraaneteksilaadiga ravi ajal.

Fertiilsus

Andmed inimeste kohta puuduvad.

Loomkatsetes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (see on 5 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Mingeid muid toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Mõju isasloomade fertiilsusele puudus. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja eluvõimelisuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emasloomale toksiliste annuste manustamisel (see on 5...10 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel). Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus, mis vastas 4 korda suuremale plasmakontsentratsioonile kui patsientidel täheldatud) manustamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dabigatraaneteksilaat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Dabigatraaneteksilaati on hinnatud kliinilistes uuringutes kokku ligikaudu 64 000 patsiendil, nendest ligikaudu 35 000 patsienti raviti dabigatraaneteksilaadiga.

Aktiivse kontrolliga VTE ennetamise uuringus raviti 6684 patsienti 150 mg või 220 mg dabigatraaneteksilaadiga ööpäevas.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on veritsused, mis esinesid ligikaudu 14% patsientidest. Suurte verejooksude (sh haavaverejooksud) esinemissagedus on alla 2%.

Ehkki suurte või raskete verejooksude esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud harv, võib neid siiski esineda ning hoolimata asukohast võivad need põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 10 on kõrvaltoimed liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest määratlusest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 10. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / eelistermin Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Hemoglobiinisisalduse vähenemine Sage Aneemia Aeg-ajalt Hematokriti väärtuse vähenemine Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Harv Neutropeenia Teadmata Agranulotsütoos Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Harv Angioödeem Harv Urtikaaria Harv

Lööve Harv Kihelus Harv Bronhospasm Teadmata Närvisüsteemi häired Koljusisene verejooks Harv Vaskulaarsed häired Hematoom Aeg-ajalt Haava veritsus Aeg-ajalt Hemorraagia Harv Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Veriköha Harv Seedetrakti häired Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Pärasoole verejooks Aeg-ajalt Veritsevad hemorroidid Aeg-ajalt Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus Aeg-ajalt Oksendamine Aeg-ajalt Seedetrakti haavand, sh söögitoru haavand Harv Gastroösofagiit Harv Gastroösofageaalne reflukshaigus Harv Kõhuvalu Harv Düspepsia Harv Düsfaagia Harv Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häire / kõrvalekalded Sage maksafunktsiooni uuringutulemustes Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha veritsus Aeg-ajalt Alopeetsia Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Hemartroos Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha veritsus Harv Kateteriseerimiskoha veritsus Harv Verine eritus Harv Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Protseduurijärgne hematoom Aeg-ajalt Protseduurijärgne verejooks Aeg-ajalt Protseduurijärgne eritus Aeg-ajalt Haavaeritus Aeg-ajalt Sisselõikekoha veritsus Harv Postoperatiivne aneemia Harv Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid Haava drenaaž Harv

Protseduurijärgne drenaaž Harv

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Veritsused

Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib dabigatraaneteksilaadi kasutamist seostada varjatud või nähtava veritsuse suurenenud riskiga mis tahes koes või organis. Nähud, sümptomid ja nende raskusaste (sh letaalne lõpe) erinevad sõltuvalt veritsuse ja/või aneemia asukohast, intensiivsusest või ulatusest. Kliinilistes uuringutes täheldati limaskesta verejookse (nt seedetrakti, urogenitaaltrakti) pikaajalise dabigatraaneteksilaadi ravi korral sagedamini kui K-vitamiini antagonistidega (VKA) ravimisel. Seetõttu on varjatud veritsuse tuvastamisel lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele abi ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsetest analüüsidest. Veritsusrisk võib suureneda teatud patsiendirühmades, nt mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja/või patsientidel, kes saavad samaaegset hemostaasile toimet avaldavat ravi või tugeva toimega P-gp inhibiitoreid (vt lõik 4.4 „Hemorraagia risk“). Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu tursena, düspnoe ja seletamatu šokina.

Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel on teatatud teadaolevatest veritsusega seotud tüsistustest, nt kompartmentsündroom ja hüpoperfusioonist tingitud äge neerupuudulikkus ning antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia patsientidel, kellel on selle teket soodustavad riskitegurid. Seetõttu tuleb iga antikoagulantravi saava patsiendi seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Täiskasvanud patsientidele on kontrollimatu verejooksu korral dabigatraani jaoks saadaval spetsiifiline toime tühistaja idarutsizumab (vt lõik 4.9).

Tabelis 11 on esitatud patsientide arv (%), kellel esines kahes keskses kliinilises uuringus raviperioodil (VTE primaarse preventsiooni näidustusel) pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist kõrvaltoimena veritsus, annuse järgi.

Tabel 11. Patsientide arv (%), kellel esines kõrvaltoime veritsus

Ravitud 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Suur verejooks 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Mis tahes verejooks 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Agranulotsütoos ja neutropeenia

Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel pärast müügiloa väljastamist on väga harva teatatud agranulotsütoosist ja neutropeeniast. Kuna turuletulekujärgse seire ajal teatatakse kõrvaltoimetest teadmata suurusega populatsioonides, ei saa nende esinemissagedust usaldusväärselt kindlaks teha. Hinnanguliselt teatati agranulotsütoosist sagedusega 7 juhtu 1 miljoni patsientaasta kohta ja neutropeeniast sagedusega 5 juhtu 1 miljoni patsientaasta kohta.

Lapsed Dabigatraaneteksilaadi ohutust VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise korral lastel uuriti kahes III faasi uuringus (DIVERSITY ning 1160.108). Dabigatraaneteksilaadiga oli kokku ravitud 328 last. Patsientidele manustati dabigatraaneteksilaadi eakohase ravimvormi vanuse ja kehakaalu põhjal kohandatud annuseid. Üldiselt eeldatakse, et ohutusprofiil lastel on sama nagu täiskasvanutel.

Kõrvaltoimeid esines kokku 26%-l lastest, kellele manustati dabigatraaneteksilaati VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 12 on näidatud laste VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed. Need on liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest määratlusest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 12. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass / eelistermin VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Hemoglobiinisisalduse vähenemine Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Sage Hematokriti väärtuse vähenemine Aeg-ajalt Neutropeenia Aeg-ajalt Agranulotsütoos Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Lööve Sage Kihelus Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Teadmata Angioödeem Teadmata Urtikaaria Sage Bronhospasm Teadmata Närvisüsteemi häired Koljusisene verejooks Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hematoom Sage Hemorraagia Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Veriköha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Kõhuvalu Aeg-ajalt Kõhulahtisus Sage Düspepsia Sage Iiveldus Sage Pärasoole verejooks Aeg-ajalt Veritsevad hemorroidid Teadmata Seedetrakti haavand, sh söögitoru haavand Teadmata Gastroösofagiit Aeg-ajalt Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Oksendamine Sage Düsfaagia Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häire / kõrvalekalded Teadmata maksafunktsiooni uuringutulemustes Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Sage Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha veritsus Aeg-ajalt Alopeetsia Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Hemartroos Teadmata Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha veritsus Teadmata Kateteriseerimiskoha veritsus Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Sisselõikekoha veritsus Teadmata

Veritsused Kahes III faasi uuringus lastel VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise näidustusel esines 7 patsiendil (2,1%) suur verejooks, 5 patsiendil (1,5%) kliiniliselt oluline mittesuur veritsus ning 75 patsiendil (22,9%) väike veritsus. Veritsuste sagedus oli üldiselt kõige vanemas vanuserühmas (12...< 18 aastat 28,6%) suurem kui nooremates vanuserühmades (sünnist kuni < 2 aastani: 23,3%; 2...< 12 aastat: 16,2%). Hoolimata asukohast võivad suured või tõsised verejooksud põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatavatest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat veritsusriski.

Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonianalüüsid aidata määrata veritsusriski (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT analüüs või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada aega kuni dabigatraani teatud kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik 5.1) – ka siis, kui on kasutusele võetud täiendavad meetmed, nt dialüüs.

Liigse antikoagulatsiooni korral võib vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadiga ravi katkestamine. Kuna dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Kuna dabigatraan seondub valkudega vähesel määral, on see dialüüsitav; kliiniliste uuringute kogemused, mis kinnitaksid selle meetodi kasulikkust, on piiratud (vt lõik 5.2).

Veritsusega seotud tüsistuste ravi

Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga lõpetada ja verejooksu allikat uurida. Sõltuvalt kliinilisest situatsioonist tuleb ravimi määranud arsti otsuse kohaselt kasutada sobivat toetusravi, nt kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.

Olukordades, kus täiskasvanud patsientidel on vajalik dabigatraani antikoagulatiivse toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (idarutsizumab), mis on dabigatraani farmakodünaamilise toime antagonist. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Kaaluda võib hüübimisfaktorite kontsentraatide (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantse VIIa-faktori kasutamist. On mõned eksperimentaalsed tõendid, mis toetavad nende ravimpreparaatide rolli dabigatraani antikoagulatiivse toime tühistamises, kuid andmed nende kasulikkuse kohta kliinilises olukorras, samuti andmed trombemboolia võimaliku taastekke riski kohta on väga piiratud. Pärast soovitatud hüübimisfaktorite kontsentraatide manustamist võivad koagulatsioonianalüüsid muutuda mitteusaldusväärseteks. Nende analüüside tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Samuti tuleb kaaluda trombotsüütide kontsentraatide manustamise vajadust sellistel juhtudel, kui esineb trombotsütopeenia või on kasutatud pika toimega trombolüütikume. Kogu sümptomaatiline ravi tuleb teostada arsti otsuse kohaselt.

Suurte verejooksude puhul tuleb kaaluda konsulteerimist koagulatsioonile spetsialiseerunud hematoloogiga, kui vastav spetsialist on kohapeal kättesaadav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07.

Toimemehhanism

Dabigatraaneteksilaat on väikse molekulmassiga eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja muundatakse esteraaskatalüüsitud hüdrolüüsi abil vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev, konkureeriv ja tühistatava toimega otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas. Kuna trombiin (seriini proteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist fibriiniks, takistab selle inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib vaba trombiini, fibriiniga seondunud trombiini ja trombiini esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

In vivo ja ex vivo loomkatsed on tromboosi erinevates loommudelites tõestanud pärast dabigatraani intravenoosset ja pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist dabigatraani tromboosivastast efektiivsust ning antikoagulatiivset toimet. Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute põhjal selge korrelatsioon. Dabigatraan pikendab trombiiniaega (thrombin time, TT), ECT-d ja aPTT-d.

Kalibreeritud kvantitatiivne lahjendatud TT (diluted TT, dTT) analüüs annab dabigatraani hinnangulise plasmakontsentratsiooni, mida saab võrrelda eeldatavate dabigatraani plasmakontsentratsioonidega. Kui kalibreeritud dTT analüüs annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni tulemuseks kvantifikatsiooni piiril või alla selle oleva väärtuse, tuleb kaaluda täiendava koagulatsioonianalüüsi, nagu TT, ECT või aPTT tegemist.

ECT analüüsiga võib otse mõõta otseste trombiini inhibiitorite aktiivsust.

aPTT analüüs on laialdaselt kättesaadav ja annab ligikaudse hinnangu dabigatraaniga saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Siiski on aPTT analüüsi tundlikkus piiratud ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani suurte plasmakontsentratsioonide korral. Ehkki suuri aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, näitab suur aPTT väärtus, et patsiendil on avaldunud ravimi antikoagulatiivne toime.

Üldiselt saab oletada, et need antikoagulatiivset toimet mõõtvad analüüsid võivad kajastada dabigatraani kontsentratsioone ning võivad anda juhiseid veritsusriski hindamiseks, st et dabigatraani

minimaalsete sisalduste või minimaalse kontsentratsiooni juures tehtud koagulatsioonianalüüsi, nt aPTT (aPTT läviväärtused vt lõik 4.4, tabel 4) korral 90. protsentiili ületamine on arvatavasti seotud suurema veritsusriskiga.

VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias

Dabigatraani maksimaalsete plasma tasakaalukontsentratsioonide (pärast 3. päeva) geomeetriline keskmine, mõõdetuna ligikaudu 2 tundi pärast 220 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist, oli 70,8 ng/ml, vahemikus 35,2...162 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus). Dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna manustamiste vahelise perioodi lõpus (st 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annuse manustamist), oli keskmiselt 22,0 ng/ml, vahemikus 13,0...35,7 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus).

Sihtotstarbelises uuringus üksnes mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 ml/min), kes said raviks 150 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna manustamiste vahelise perioodi lõpus, keskmiselt 47,5 ng/ml, vahemikus 29,6...72,2 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus).

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas:

• oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil 67 ng/ml, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmise annuse manustamist) (vt lõigud 4.4 ja 4.9);
• oli aPTT 90. protsentiil minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmise annuse manustamist) 51 sekundit, mis on 1,3-kordne normi ülempiir.

Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, ECT-d ei mõõdetud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Etniline päritolu

Kliiniliselt olulisi etnilisest päritolust sõltuvaid erinevusi valgenahaliste, afroameeriklaste, ladinaameeriklaste, Jaapani või Hiina päritolu patsientide vahel ei täheldatud.

Suure liigese asendusoperatsiooni järgse VTE ennetamise kliinilised uuringud Kahes suures randomiseeritud paralleelgruppidega topeltpimedas annuse kinnitamise uuringus said patsiendid, kellele tehti plaaniline suur ortopeediline operatsioon (üks seoses põlveliigese vahetuse ja teine puusaliigese vahetusega), 75 mg või 110 mg dabigatraaneteksilaati 1...4 tunni jooksul pärast operatsiooni ning seejärel, pärast hemostaasi tagamist, 150 mg või 220 mg üks kord ööpäevas või enoksapariini 40 mg operatsioonieelsel päeval ning operatsioonijärgselt iga päev. Uuringus RE-MODEL (põlveliigese vahetus) kestis ravi 6...10 päeva ja uuringus RE-NOVATE (puusaliigese vahetus) 28...35 päeva. Kokku raviti vastavalt 2076 (põlveliigese vahetus) ja 3494 (puusaliigese vahetus) patsienti.

Mõlema uuringu esmased tulemusnäitajad olid kõigi VTE-de (sh kopsuemboolia, proksimaalne ja distaalne süvaveenide tromboos (nii rutiinse venograafiaga tuvastatud sümptomaatiline kui ka asümptomaatiline)) koguarv ja üldsuremus. Suurte VTE-de (sh kopsuemboolia ja proksimaalne süvaveenide tromboos (nii rutiinse venograafiaga tuvastatud sümptomaatiline kui ka asümptomaatiline)) koguarv ja VTE-ga seotud suremus oli teisene tulemusnäitaja ja seda peetakse kliiniliselt tähtsamaks. Mõlema uuringu tulemused näitasid, et dabigatraaneteksilaadi 220 mg ja 150 mg annuste antitrombootiline toime oli VTE-dest tingitud suremuse ja üldsuremuse osas statistiliselt mittehalvem enoksapariini toimest. Suurte VTE-de ja VTE-ga seotud suremuse esinemissageduse punkthinnang 150 mg annuse puhul oli veidi halvem kui enoksapariinil (tabel 13). Paremaid tulemusi täheldati 220 mg annuse puhul, kus suurte VTE-de punkthinnang oli veidi parem kui enoksapariinil (tabel 13).

Kliinilised uuringud on tehtud patsiendipopulatsioonis keskmise vanusega > 65 aastat.

III faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud mingeid erinevusi meeste ja naiste vahel efektiivsuse ja ohutuse osas.

Uuringutes RE-MODEL ja RE-NOVATE uuritud patsiendipopulatsioonist (5539 ravitud patsienti) põdes 51% kaasuvat hüpertooniatõbe, 9% kaasuvat diabeeti, 9% kaasuvat südame isheemiatõbe ja 20%-l oli anamneesis venoosne puudulikkus. Mitte ükski neist haigustest ei avaldanud mõju dabigatraani toimetele VTE ennetamise või veritsuste esinemissageduse osas.

Suurte VTE-de ja VTE-dega seotud suremuse (teisene tulemusnäitaja) andmed olid esmase tulemusnäitaja andmetega homogeensed ning need on esitatud tabelis 13.

Andmed kõigi VTE-de ja üldsuremuse tulemusnäitaja kohta on esitatud tabelis 14.

Andmed määratletud suurte verejooksude esinemise kohta on esitatud allpool tabelis 15.

Tabel 13. Analüüs suurte VTE-de ja VTE-dega seotud suremuse kohta ortopeedilise kirurgia uuringute RE-MODEL ja RE-NOVATE raviperioodi jooksul

Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin 40 mg RE-NOVATE (puus) N 909 888 917 Juhtude arv (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riskide suhe võrreldes enoksapariiniga 95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (põlv) N 506 527 511 Juhtude arv (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riskide suhe võrreldes enoksapariiniga 95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabel 14. Analüüs kõigi VTE-de ja üldsuremuse kohta ortopeedilise kirurgia uuringute RE-NOVATE ja RE-MODEL raviperioodi jooksul Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin RE-NOVATE (puus) N 880 874 897 Juhtude arv (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Riskide suhe võrreldes enoksapariiniga 95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (põlv) N 503 526 512 Juhtude arv (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Riskide suhe võrreldes enoksapariiniga 95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabel 15. Suured veritsusepisoodid ravi ajal uuringus RE-MODEL ja uuringus RE-NOVATE

Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin 40 mg RE-NOVATE (puus) Ravitud patsientide arv N Suurte veritsusepisoodide arv 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) N (%) RE-MODEL (põlv) Ravitud patsientide arv N Suurte veritsusepisoodide arv 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) N (%) Trombemboolia preventsiooni kliinilised uuringud südameklapi proteesiga patsientidel II faasi uuringus uuriti dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kellele oli hiljuti (st käesoleva haiglasoleku jooksul) tehtud mehaaniline südameklapi asendusoperatsioon, ja patsientidel, kellel oli mehaanilisest südameklapi asendusest möödunud rohkem kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi manustamisel täheldati rohkem trombemboolia juhte (peamiselt insuldid ja sümptomaatilised/asümptomaatilised klapiproteesi tromboosid) ja veritsusepisoode kui varfariini manustamisel. Varasel postoperatiivsel perioodil avaldus patsientidel suur verejooks peamiselt hemorraagilise perikardiefusioonina, eriti neil patsientidel, kes alustasid dabigatraaneteksilaadi manustamist varakult (st 3. päeval) pärast südameklapi asendusoperatsiooni (vt lõik 4.3).

Lapsed

Suure liigese asendusoperatsiooni järgse VTE ennetamise kliinilised uuringud

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dabigatraaneteksilaati sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombembooliate preventsiooniks VTE primaarse preventsiooni näidustusel patsientidel, kellele on tehtud plaaniline operatsioon kogu puusaliigese või kogu põlveliigese asendamiseks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel

Uuringu DIVERSITY eesmärk oli näidata dabigatraaneteksilaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust võrreldes VTE tavaraviga lastel sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni. Tegemist oli avatud randomiseeritud paralleelrühmadega mittehalvemuse uuringuga. Uuringusse kaasatud patsiendid randomiseeriti 2:1 skeemi kohaselt saama kas dabigatraaneteksilaadi (vanuse ja kehakaalu järgi kohandatud annused) eakohast ravimvormi (kapslid, kaetud graanulid või suukaudne lahus) või või tavaravi, mis koosnes madalmolekulaarsetest hepariinidest (LMWH) või K-vitamiini antagonistidest (VKA) või fondaparinuksist (üks 12-aastane patsient). Esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud tulemusnäitaja patsientidest, kellel esines täielik trombi lahustumine, kes vabanesid VTE taastekkest ning kelle puhul ei esinenud VTE-st põhjustatud surma. Välistuskriteeriumid olid muuhulgas äge meningiit, entsefaliit ja intrakraniaalne abstsess. Kokku randomiseeriti 267 patsienti. Nendest raviti dabigatraaneteksilaadiga 176 patsienti ja 90 patsienti said tavaravi (ühte randomiseeritud patsienti ei ravitud). 168 patsienti olid vanuses 12...< 18 aastat, 64 patsienti olid vanuses 2...< 12 aastat ja 35 patsienti olid nooremad kui 2 aastat.

Kombineeritud esmase tulemusnäitaja kriteeriumitele (täielik trombi lahustumine, vabanemine VTE taastekkest ja VTE-st põhjustatud surmade puudumine) vastasid 267 randomiseeritud patsiendist 81 patsienti (45,8%) dabigatraaneteksilaadi rühmas ja 38 patsienti (42,2%) tavaravi rühmas. Vastav

määrade erinevus näitas dabigatraaneteksilaadi mittehalvemust võrreldes tavaraviga. Üldiselt täheldati ühtlasi tulemusi kõigis alarühmades: ravitoime ei erinenud oluliselt vanuse, soo, piirkonna ja teatud riskitegurite järgi moodustatud alarühmades. Kolmes eri vanuserühmas olid dabigatraaneteksilaadi ja tavaravi rühmades esmase tulemusnäitaja kriteeriumid täitnud patsientide osakaalud vastavalt 13/22 (59,1%) ning 7/13 (53,8%) patsientide puhul sünnist kuni < 2 aasta vanuseni, 21/43 (48,8%) ja 12/21 (57,1%) patsientide puhul vanuses 2...< 12 aastat ning 47/112 (42,0%) ja 19/56 (33,9%) patsientide puhul vanuses 12...< 18 aastat.

Määratletud suurtest verejooksudest teatati dabigatraaneteksilaadi rühmas 4 patsiendil (2,3%) ja tavaravi rühmas 2 patsiendil (2,2%). Esimese suure verejooksu tekkeni kulunud aeg ei erinenud statistiliselt oluliselt. Määratletud verejooks esines 38 patsiendil (21,6%) dabigatraaneteksilaadi rühmas ja 22 patsiendil (24,4%) tavaravi rühmast; enamik neist kategoriseeriti väikeste verejooksudena. Määratletud suurte verejooksude (major bleeding event, MBE) või kliiniliselt oluliste mittesuurte (clinically relevant non-major, CRNM) verejooksude (mis toimusid ravi ajal) kombineeritud tulemusnäitajast teatati dabigatraaneteksilaadi rühmas 6 patsiendil (3,4%) ja tavaravi rühmas 3 patsiendil (3,3%).

Avatud ühe ravirühmaga prospektiivne mitmekeskuseline III faasi ohutuse kohortuuring (1160.108) viidi läbi dabigatraaneteksilaadi ohutuse hindamiseks VTE taastekke ennetamiseks lastel sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni. Uuringusse lubati kaasata patsiente, kes vajasid kliinilise riskiteguri tõttu täiendavat antikoagulantravi pärast kinnitatud VTE korral esialgse ravi lõpetamist (vähemalt 3 kuud) või pärast osalemise lõpetamist DIVERSITY uuringus. Sobivatele patsientidele manustati vanuse ja kehakaalu järgi kohandatud dabigatraaneteksilaadi eakohase ravimvormi (kapslid, kaetud graanulid või suukaudne lahus) annused, kuni kliiniline riskitegur taandus või maksimaalselt kuni 12 kuud. Uuringu esmased tulemusnäitajad olid VTE taasteke, suured ja väiksed veritsused ning suremus (üldine ja tromboosi või trombemboolia juhtudega seotud) 6. ja 12. kuul. Tulemusnäitajatena määratletud juhud defineeris sõltumatu pimendatud hindamiskomisjon. Uuringusse kaasati kokku 214 patsienti, neist 162 patsienti kuulusid vanuserühma 1 (vanuses 12...< 18 aastat), 43 patsienti vanuserühma 2 (vanuses 2...< 12 aastat) ja 9 patsienti vanuserühma 3 (sünnist kuni alla 2 aastat). Ravi ajal tekkis 3 patsiendil (1,4%) määratlusele vastav VTE taasteke esimese 12 kuu jooksul pärast ravi algust. Määratlusele vastavatest raviaegsetest verejooksudest teatati esimese 12 kuu jooksul 48 patsiendil (22,5%). Enamik veritsustest olid väiksed. 3 patsiendil (1,4%) tekkis määratlusele vastav suur veritsus esimese 12 kuu jooksul. 3 patsiendil (1,4%) teatati määratlusele vastavast kliiniliselt olulisest mittesuurest veritsusest esimese 12 kuu jooksul. Ravi ajal ei esinenud ühtegi surma. Ravi ajal tekkis 3 patsiendil (1,4%) esimese 12 kuu jooksul posttrombootiline sündroom (PTS) või nende PTS halvenes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist muundatakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravimi dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraaskatalüüsitud hüdrolüüsi abil aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne reaktsioon. Pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist oli dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu 6,5%. Pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani farmakokineetilist profiili plasmas kiire kontsentratsiooni suurenemine plasmas, C saavutati 0,5…2,0 tunni jooksul pärast manustamist. Imendumine

Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist võrreldes imendumisega tervetel vabatahtlikel ning sujuvat plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma suurte maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilised toimed, sõltumata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus näidati, et aeglane ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on

dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi pärast ravimpreparaadi manustamist.

Toit ei mõjuta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid lükkab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja 2 tunni võrra edasi.

C ja AUC olid annusega proportsionaalsed. max Kui pelleteid võetakse ilma hüdroksüpropüülmetüültselluloosist (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC) kapslikestata, võib suukaudne biosaadavus pärast ühekordse annuse manustamist suureneda 75% võrra ja tasakaalukontsentratsiooni puhul 37% võrra võrreldes kapsli ravimvormiga. Seega tuleb dabigatraaneteksilaadi biosaadavuse soovimatu suurenemise vältimiseks säilitada kliinilises kasutuses alati HPMC kapslite terviklikkus (vt lõik 4.2).

Jaotumine

On täheldatud dabigatraani vähest (34...35%) kontsentratsioonist sõltumatut seondumist inimese plasmavalkudega. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 l ületab kogu kehavedeliku mahu, mis näitab dabigatraani mõõdukat jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon

Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meessoost uuritavatel pärast radioaktiivselt märgistatud dabigatraani ühekordse intravenoosse annuse manustamist. Pärast intravenoosse annuse manustamist eritus dabigatraanist tulenev radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85%). Eritumine roojaga moodustas 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsusest eritus 88...94% manustatud annusest 168 tunni jooksul pärast manustamist.

Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega atsüülglükuroniide. Positsioonilisi isomeere on neli: 1-O-, 2-O-, 3-O- ja 4-O-atsüülglükuroniid, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10% kogu dabigatraanist. Teiste metaboliitide jälgi on avastatud ainult ülimalt tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan eritub eeskätt muutumatul kujul uriiniga kiirusega ligikaudu 100 ml/min, sõltuvalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest.

Eritumine

Tervetel eakatest uuritavatel ilmnes dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne vähenemine keskmise lõpliku poolväärtusajaga 11 tundi. Pärast mitme annuse manustamist oli lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 12...14 tundi. Poolväärtusaeg oli annusest sõltumatu. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunktsiooni kahjustuse korral, nagu on näidatud tabelis 16. Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus

I faasi uuringutes oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 ml/min) täiskasvanud vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda suurem kui neerupuudulikkuseta inimestel.

Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 ml/min) täiskasvanud vabatahtlikel oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem, kui täheldati neerupuudulikkuseta inimeste populatsioonis (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Tabel 16. Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel

Glomerulaarfiltratsiooni kiirus Geomeetriline keskmine (gCV%; vahemik) (CrCL) [ml/min] poolväärtusaeg [h] ≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0...21,6) ≥ 50...< 80 15,3 (42,7%; 11,7...34,1) ≥ 30...< 50 18,4 (18,5%; 13,3...23,0) < 30 27,2 (15,3%; 21,6...35,0)

Lisaks hinnati dabigatraani ekspositsiooni (minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni juures) prospektiivses avatud randomiseeritud farmakokineetika uuringus NVAF-i ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] 15…30 ml/min) patsientidel, kes said 75 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas. Selle raviskeemi tulemusel oli vahetult enne järgmise annuse manustamist mõõdetud minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 155 ng/ml (gCV 76,9%) ning kahe tunni möödumisel viimase annuse manustamisest mõõdetud maksimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 202 ng/ml (gCV 70,6%).

Seitsmel lõppstaadiumis neeruhaigusega, kuid ilma kodade virvendusarütmiata täiskasvanud patsiendil uuriti dabigatraani eritumist hemodialüüsiga. Dialüüs tehti dialüsaadi voolukiirusega 700 ml/min kestusega neli tundi ja vere voolukiirusega kas 200 ml/min või 350...390 ml/min. Selle tulemuseks oli dabigatraani kontsentratsiooni vähenemine vastavalt 50...60% võrra. Dialüüsi abil eemaldatud toimeaine kogus on proportsionaalne vere voolukiirusega kuni voolukiiruseni 300 ml/min. Koos dabigatraani plasmakontsentratsiooni vähenemisega vähenes ka selle antikoagulatiivne toime ning protseduur ei mõjutanud FK/FD suhet.

Eakad patsiendid

Eakate uuritavatega läbi viidud spetsiifilised farmakokineetika I faasi uuringud näitasid AUC suurenemist 40...60% võrra ja C -i suurenemist rohkem kui 25% võrra võrreldes noorte uuritavatega. RE-LY uuringus leidis kinnitust, et vanus mõjutab dabigatraani ekspositsiooni: minimaalne kontsentratsioon oli ≥ 75-aastastel uuritavatel ligikaudu 31% suurem ja < 65-aastastel uuritavatel ligikaudu 22% väiksem võrreldes 65...75-aastaste uuritavatega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Mõõduka maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ B) 12 täiskasvanud uuritaval ei täheldatud dabigatraani ekspositsiooni osas mingit muutust võrreldes 12 kontrollisikuga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehakaal

Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid täiskasvanud patsientidel kehakaaluga üle 100 kg ligikaudu 20% väiksemad kui patsientidel kehakaaluga 50...100 kg. Enamikul (80,8%) uuritavatest jäi kehakaal vahemikku ≥ 50 kg...< 100 kg ning selget erinevust ei tuvastatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Alla 50 kg kehakaaluga täiskasvanud patsientide kohta on piiratud kliinilised andmed. Sugu

Toimeaine ekspositsioon VTE primaarse preventsiooni uuringus oli naissoost patsientidel ligikaudu 40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata.

Etniline päritolu

Dabigatraani farmakokineetika ja -dünaamika osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi etnilisest päritolust tulenevaid erinevusi valgenahaliste, afroameeriklaste, ladinaameeriklaste, Jaapani või Hiina päritolu patsientide vahel.

Lapsed

Dabigatraaneteksilaadi suukaudsel manustamisel uuringuplaanis määratletud annuse määramise algoritmi kohaselt saavutati ekspositsioonivahemik, mida täheldati SVT/KATE-ga täiskasvanutel. Uuringute DIVERSITY ja 1160.108 farmakokineetika andmete koondanalüüsi põhjal olid 0...< 2-aastastel, 2...< 12-aastastel ning 12...< 18-aastastel VTE-ga lastel täheldatud minimaalsete ekspositsioonide geomeetrilised keskmised vastavalt 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml ning 99,1 ng/ml.

Farmakokineetilised koostoimed

In vitro koostoimeuuringud ei näidanud mingeid märke tsütokroom P450 peamiste isoensüümide inhibeerimisest ega indutseerimisest. Seda on kinnitanud in vivo uuringud tervetel vabatahtlikel, kellel ei ilmnenud mingeid koostoimeid selle ravimi ja järgmiste toimeainete vahel: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (P-gp transporteri koostoime) ja diklofenak (CYP2C9).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud farmakodünaamilisest toimest.

Täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (5 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja eluvõimelisuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emasloomale toksiliste annuste (5...10 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus, mis vastas 4 korda suuremale plasmakontsentratsioonile kui patsientidel täheldatud) manustamisel.

Han Wistari rottidega tehtud juveniilse toksilisuse uuringus seostati suremust verejooksudega, mis esinesid sarnaste ekspositsioonide korral, mille puhul täheldati verejookse täiskasvanud loomadel. Nii täiskasvanud kui ka noorrottidel seostatakse suremust dabigatraani liialdatud farmakoloogilise toimega seoses mehaanilise jõu kasutamisega manustamisel ja käsitsemisel. Juveniilse toksilisuse uuringu andmed ei näidanud tundlikkuse suurenemist toksilisusele ega noorloomadele spetsiifilist toksilisust. Kogu rottide ja hiirte eluaja kestnud toksikoloogiakatsetes ei leitud mingeid tõendeid dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta maksimaalsete annuste kuni 200 mg/kg manustamisel.

Dabigatraaneteksilaatmesilaadi aktiivne komponent dabigatraan püsib keskkonnas pikka aega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Viinhape (E334) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Talk (E553b) Hüpromelloos (E464)

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Hüpromelloos (E464)

Trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC blisterpakendid, mis sisaldavad 10, 30 või 60 kapslit.

Alumiinium-OPA/alumiinium/PVC perforeeritud üksikannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 10 x 1, 30 x 1 või 60 x 1 kapslit.

Valged suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid valge läbipaistmatu polüpropüleenist (PP) lastekindla keeratava korgiga, millel on alumiiniumist induktsioontihend ja desikandiga (silikageel). Pudelid sisaldavad 100 või 180 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1142424

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024