Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Dabigatran etexilate STADA 75 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab 86,48 mg dabigatraaneteksilaati (mesilaadina), mis vastab 75 mg dabigatraaneteksilaadile. INN. Dagigatranum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel.
Valged või kahvatuvalged kõvakapslid suurusega 2 (ligikaudu 18,0 mm), mis on täidetud valgete või kollakate pelletitega.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Venoossete trombembooliate (VTE) primaarne preventsioon täiskasvanud patsientidel, kellel on tehtud plaaniline operatsioon kogu puusaliigese või kogu põlveliigese asendamiseks.
VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni.
Vanusekohased ravimvormid vt lõik 4.2.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Dabigatran etexilate STADA kapsleid võib kasutada täiskasvanutel ning 8-aastastel ja vanematel lastel, kes on võimelised alla neelama kapsleid tervena.
Alla 8-aastaste laste raviks on olemas teised, vanusele sobivad ravimvormid.
Ühelt ravimvormilt teisele üleminekul võib vajalikuks osutuda väljakirjutatud annuse muutmine. Määrata tuleb ravimvormi annustamistabelis esitatud annus, mis põhineb lapse kehakaalul ja vanusel.
VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias Dabigatraaneteksilaadi soovitatavad annused ja ravi kestus VTE primaarseks preventsiooniks ortopeedilises kirurgias on esitatud tabelis 1.
Tabel 1. Soovitatavad annused ja ravi kestus VTE primaarseks preventsiooniks ortopeedilises kirurgias
Patsientidel pärast põlveliigese asendamise plaanilist operatsiooni 10 päeva Patsientidel pärast puusaliigese kaks 110 mg kapslit üks asendamise plaanilist operatsiooni kord ööpäevas 28…35 päeva Annuse vähendamine soovitatav Mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens 10 päeva (creatinine clearance, CrCl) (põlveliigese 30...50 ml/min) üks 75 mg kapsel 150 mg asendamise Patsiendid, kes saavad samaaegselt verapamiili*, amiodarooni, kinidiini Patsiendid vanuses 75 aastat või operatsioon) rohkem * Mõõduka neerukahjustusega patsiendid, keda ravitakse samaaegselt verapamiiliga, vt lõik „Patsientide erirühmad“. Kui hemostaas ei ole tagatud, tuleb mõlema operatsiooni korral ravi alustamisega viivitada. Kui ravi ei alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada 2 kapsliga üks kord ööpäevas. Neerufunktsiooni hindamine enne ravi dabigatraaneteksilaadiga ja selle ajal Kõigil patsientidel ja eriti eakatel (> 75 aasta vanused), kuna selles vanuserühmas võib sageli esineda neerukahjustust:
- raske neerukahjustusega (st CrCL < 30 ml/min) patsientide välistamiseks, tuleb enne dabigatraaneteksilaadiga ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni, arvutades välja kreatiniini kliirensi (CrCL) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2);
- tuleb neerufunktsiooni hinnata ka siis, kui ravi ajal kahtlustatakse neerufunktsiooni vähenemist (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel).
Neerufunktsiooni hindamiseks (CrCL väljendatuna ml/min) tuleb kasutada Cockcrofti-Gaulti meetodit.
Vahelejäänud annus
Soovitatav on jätkata dabigatraaneteksilaadi ülejäänud ööpäevaste annuste manustamist järgmisel päeval samal ajal.
Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust.
Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine
Dabigatraaneteksilaadiga ravi ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid ühendust oma raviarstiga, kui neil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).
Üleviimine
Dabigatraaneteksilaadiga ravilt parenteraalsele antikoagulandile
Enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav jätta pärast dabigatraaneteksilaadi viimase annuse manustamist vahele 24-tunnine intervall (vt lõik 4.5).
Parenteraalselt antikoagulandilt dabigatraaneteksilaadile
Parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning dabigatraaneteksilaadiga ravi tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (unfractionated heparin, UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).
Patsientide erirühmad Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) patsientidel on dabigatraaneteksilaadiga ravi vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 ml/min) patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt eespool tabel 1 ja lõigud 4.4 ja 5.1).
Dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine kergete kuni mõõdukate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega, st amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga
Annust tuleb vähendada, nagu näidatud tabelis 1 (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb dabigatraaneteksilaati ja neid ravimeid võtta samal ajal.
Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt verapamiiliga, tuleb kaaluda dabigatraaneteksilaadi annuse vähendamist 75 mg-ni ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Eakad Üle 75-aastastel eakatel patsientidel on soovitatav annust vähendada (vt eespool tabel 1 ja lõigud 4.4 ja 5.1).
Kehakaal Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg või üle 110 kg on kliiniline kogemus soovitatava annustamise korral väga piiratud. Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid tähelepanelik kliiniline jälgimine on soovitatav (vt lõik 4.4).
Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).
Lapsed Puudub dabigatraaneteksilaadi asjakohane kasutus lastel järgneval näidustusel: VTE primaarne preventsioon patsientidel, kellele on tehtud plaaniline kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.
VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel VTE ravi alustamisele peab eelnema ravi parenteraalse antikoagulandiga vähemalt 5 päeva jooksul. VTE taastekke ennetamiseks tuleb ravi alustada pärast eelmise ravi lõppu.
Dabigatraaneteksilaadi kapsleid tuleb võtta kaks korda ööpäevas, üks annus hommikul ja teine annus õhtul, iga päev ligikaudu samal ajal. Manustamiste vaheline periood peab olema võimalikult lähedal 12 tunnile.
Dabigatraaneteksilaadi kapslite soovitatav annus põhineb patsiendi kehakaalul ja vanusel, nagu on näidatud tabelis 2. Ravi jooksul tuleb annust kohandada kehakaalu ja vanuse järgi.
Kehakaalu ja vanuse puhul, mida annustamistabelis ei ole loetletud, ei ole võimalik annustamissoovitusi anda.
Tabel 2. Dabigatraaneteksilaadi ühekordsed ja ööpäevased koguannused milligrammides (mg) patsiendi kehakaalu järgi kilogrammides (kg) ja vanuse järgi aastates
Kehakaal/vanus Ühekordne annus mg Ööpäevane koguannus Kehakaal kg Vanus aastates mg 11…< 13 8…< 9 75 150 13…< 16 8…< 11 110 220 16…< 21 8…< 14 110 220 21…< 26 8…< 16 150 300 26…< 31 8…< 18 150 300 31…< 41 8…< 18 185 370 41…< 51 8…< 18 220 440 51…< 61 8…< 18 260 520 61…< 71 8…< 18 300 600 71…< 81 8…< 18 300 600 > 81 10…< 18 300 600
Ühekordsed annused, milleks on vajalik mitme kapsli kombinatsioon: 300 mg: kaks 150 mg kapslit või neli 75 mg kapslit 260 mg: üks 110 mg ja 150 mg kapsel või üks 110 mg ja kaks 75 mg kapslit 220 mg: kaks 110 mg kapslit 185 mg: üks 75 mg ja üks 110 mg kapsel 150 mg: üks 150 mg kapsel või kaks 75 mg kapslit
Neerufunktsiooni hindamine enne ravi ja selle ajal
Enne ravi alustamist tuleb Schwartzi valemiga (kohalikust laborist tuleb kontrollida, millist meetodit kreatiniini määramiseks kasutatakse) hinnata hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR).
Lastel, kelle eGFR on < 50 ml / min / 1,73 m2 on ravi dabigatraaneteksilaadiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Patsiente, kelle eGFR on ≥ 50 ml / min / 1,73 m2, tuleb ravida annusega vastavalt tabeli 2 järgi.
Teatud kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib väheneda või halveneda (nt hüpovoleemia ja dehüdratsiooni korral ning teatavate ravimite samaaegsel kasutamisel jne), tuleb ravi ajal hinnata neerufunktsiooni. Kasutamise kestus Ravi kestus tuleb kohandada individuaalselt, hinnates ravist saadavat kasu ja riske.
Vahelejäänud annus Kui dabigatraaneteksilaadi annus jäi eelmisel korral võtmata, siis võib selle siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmise plaanilise annuse manustamist. Kui järgmise plaanilise annuse manustamiseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata. Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi kunagi võtta kahekordset annust.
Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine
Ravi dabigatraaneteksilaadiga ei tohi lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. Patsiente või nende hooldajaid tuleb juhendada, et nad võtaksid ühendust raviarstiga, kui patsiendil tekivad seedetrakti sümptomid, nt düspepsia (vt lõik 4.8).
Üleviimine Dabigatraaneteksilaadiga ravilt parenteraalsele antikoagulandile Enne dabigatraaneteksilaadilt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav jätta pärast viimase annuse manustamist vahele 12-tunnine intervall (vt lõik 4.5).
Parenteraalselt antikoagulandilt dabigatraaneteksilaadile Parenteraalse antikoagulandi kasutamine tuleb lõpetada ning dabigatraaneteksilaadiga ravi tuleb alustada 0...2 tundi enne antikoagulandi järgmise annuse manustamiseks ettenähtud aega või püsiravi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin (unfractionated heparin, UFH)) korral antikoagulandi ärajätmise ajal (vt lõik 4.5).
Dabigatraaneteksilaadiga ravilt K-vitamiini antagonistidele (vitamin K antagonist, VKA) Patsiendid peavad alustama VKA-ga ravi 3 päeva enne dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist. Kuna dabigatraaneteksilaat võib mõjutada rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR), siis kajastab INR VKA toimet paremini alles vähemalt 2 päeva pärast dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist. Seniks tuleb INR-i väärtusi tõlgendada ettevaatusega.
VKA-lt dabigatraaneteksilaadile VKA-ga ravi tuleb lõpetada. Dabigatraaneteksilaati võib manustada niipea, kui INR on < 2,0. Manustamisviis See ravimpreparaat on suukaudseks kasutamiseks. Kapsleid võib manustada koos toiduga või ilma. Kapslid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega, mis soodustab ravimi jõudmist makku. Patsiente tuleb juhendada kapslit mitte avama, kuna see võib suurendada veritsusriski (vt lõigud 5.2 ja 6.6).
Alla 8-aastastele lastele või eakatele patsientidele, kellel on neelamisraskusi või kes ei oska neelata, on saadaval teised, vanusele sobivad ravimvormid nagu:
- Dabigatraaneteksilaadi kaetud graanulid, mida võib kasutada alla 12-aastastel lastel, kui laps on võimeline pehmet toitu neelama.
- Dabigatraaneteksilaadi suukaudse lahuse pulber ja lahusti, mida võib kasutada ainult alla 1- aastastel lastel.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
- Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) täiskasvanud patsiendid
- eGFR < 50 ml / min / 1,73 m2 lastel
- Aktiivne kliiniliselt oluline veritsus
- Kahjustus või seisund, kui seda peetakse suure veritsuse oluliseks ohuteguriks. See võib olla muu hulgas olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu; hiljutine peaaju või seljaaju trauma; hiljutine peaaju, seljaaju või silma operatsioon; hiljutine koljusisene verejooks; teadaolevad või võimalikud ösofageaalsed vaariksid; arteriovenoossed väärarendid; vaskulaarsed aneurüsmid või suured intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed
- Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nagu nt fraktsioneerimata hepariin (UFH), madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jms), hepariini derivaadid (fondaparinuks jms), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan jms), välja arvatud spetsiifilistes olukordades. Need on antikoagulantravilt üleviimine (vt lõik 4.2), kui UFH-d manustatakse selliste annustena, mis on vajalikud tsentraalse venoosse kateetri või arteriaalse
kateetri avatuse säilitamiseks, või kui UFH-d manustatakse kodade virvendusarütmia raviks tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.5)
- Maksakahjustus või -haigus, mis võib mõjutada elulemust
- Samaaegne ravi järgmiste tugeva toimega P-gp inhibiitoritega: süsteemne ketokonasool, tsüklosporiin, itrakonasool, dronedaroon ja glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuste kombinatsioon (vt lõik 4.5)
- Südameklapi protees, mis vajab ravi antikoagulandiga (vt lõik 5.1)
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Hemorraagia risk
Dabigatraaneteksilaati tuleb kasutada ettevaatlikult suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul või olukordades, kus kasutatakse samaaegselt hemostaasi mõjustavaid ravimpreparaate, mis pärsivad trombotsüütide agregatsiooni. Ravi ajal võib veritsus esineda suvalises kohas. Seletamatule hemoglobiinisisalduse ja/või hematokriti näidu vähenemisele või vererõhu langusele peab järgnema veritsuskoha otsing.
Kui täiskasvanud patsientidel on eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja idarutsizumab.
Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüs võib dabigatraani eemaldada. Täiskasvanud patsientide puhul on muud võimalused värske täisveri või värske külmutatud plasma, hüübimisfaktori kontsentraat (aktiveeritud või aktiveerimata), rekombinantne VIIa faktor või trombotsüütide kontsentraadid (vt ka lõik 4.9). Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe (ASH) või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA) kasutamine, aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofageaalse reflukshaiguse olemasolu suurendab seedetrakti verejooksu ohtu.
Riskitegurid
Tabelis 3 esitatakse kokkuvõetuna tegurid, mis võivad hemorraagia riski suurendada.
Tabel 3. Tegurid, mis võivad hemorraagia riski suurendada
Farmakodünaamilised ja -kineetilised tegurid Vanus ≥ 75 aastat Tegurid, mis suurendavad dabigatraani Tähtsad kontsentratsiooni plasmas • Mõõdukas neerukahjustus täiskasvanud
Farmakodünaamilised koostoimed (vt lõik 4.5) • ASH ja muud trombotsüütide agregatsiooni Haigused/protseduurid, millega kaasnevad • Kaasasündinud või omandatud hüübivushäired erilised hemorraagia riskid • Trombotsütopeenia või trombotsüütide
Alla 50 kg kaaluvate täiskasvanud patsientide kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.2).
Dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist P-gp inhibiitoritega ei ole lastel uuritud, kuid see võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5).
Ettevaatusabinõud hemorraagia riski korral ja selle ravi
Veritsusega seotud tüsistuste ravi vt ka lõik 4.9.
Kasulikkuse ja riskide hindamine
Kahjustuste, haigusseisundite, protseduuride ja/või farmakoteraapia (nagu MSPVA-d, trombolüütikumid, SSRI-d ja SNRI-d, vt lõik 4.5) olemasolu, mis suurendab oluliselt suurte verejooksude ohtu, vajab hoolikat kasulikkuse ja riskide hindamist. Dabigatraaneteksilaati tohib kasutada ainult siis, kui kasulikkus ületab veritsusriskid.
Riskiteguritega laste, sh ägeda meningiidi, entsefaliidi ja intrakraniaalse abstsessiga patsientide (vt lõik 5.1) kohta on kliinilised andmed piiratud. Nendele patsientidele tohib dabigatraaneteksilaati manustada vaid siis, kui eeldatav kasulikkus on suurem kui veritsusriskid. Tähelepanelik kliiniline jälgimine
Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti tähelepanelikult jälgida veritsuste või aneemia nähtude suhtes, eriti kombineeritud riskitegurite puhul (vt tabel 3 eespool). Erilise ettevaatusega tuleb toimida dabigatraaneteksilaadi koosmanustamisel verapamiili, amiodarooni, kinidiini või klaritromütsiiniga (P-gp inhibiitorid) ja eriti veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kellel on vähenenud neerufunktsioon (vt lõik 4.5). Tähelepanelik jälgimine verejooksude sümptomite suhtes on soovitatav patsientidel, keda ravitakse samaaegselt MSPVA-dega (vt lõik 4.5).
Dabigatraaneteksilaadi manustamise lõpetamine
Patsiendid, kellel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama dabigatraaneteksilaadi kasutamise (vt ka lõik 4.3). Tugevate veritsuste korral tuleb ravi lõpetada, leida veritsuse allikas ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda spetsiifilise toime tühistaja (idarutsizumab) kasutamist. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüsiga saab dabigatraani eemaldada.
Prootonpumba inhibiitorite kasutamine
Seedetrakti veritsuse vältimiseks võib kaaluda prootonpumba inhibiitori (PPI) manustamist. Lastel tuleb järgida prootonpumba inhibiitorite kasutamise kohalikke soovitusi.
Laboratoorsed koagulatsiooniparameetrid
Kuigi selle ravimpreparaadi puhul ei ole tavaliselt vajalik rutiinne antikoagulatiivse toime jälgimine, võib dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni mõõtmine olla abiks dabigatraani liiga suure kontsentratsiooni tuvastamisel täiendavate riskitegurite olemasolu korral. Lahjendatud trombiini aeg (diluted thrombin time, dTT), ekariini hüübivusaeg (ecarin clotting time, ECT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (activated partial thromboplastin time, aPTT) võivad anda kasulikku informatsiooni, kuid analüüside vaheliste erinevuste tõttu tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega (vt lõik 5.1). Dabigatraaneteksilaati manustavatel patsientidel on rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (international normalised ratio, INR) analüüs ebausaldusväärne, mistõttu on teatatud valepositiivsetest INR-i suurenemistest. Seega ei tohi INR-i analüüse teha.
Tabelis 4 on täiskasvanud patsientide jaoks esitatud koagulatsioonianalüüsi läviväärtused väikseima kontsentratsiooni juures, mida võib seostada suurenenud veritsusriskiga. Vastavad läviväärtused lastel ei ole teada (vt lõik 5.1).
Tabel 4. Koagulatsioonianalüüsi läviväärtused täiskasvanud patsientide jaoks väikseima kontsentratsiooni juures, mida võib seostada suurenenud veritsusriskiga
Analüüs (minimaalne kontsentratsioon) Läviväärtus dTT [ng/ml] > 67
ECT [x-kordne normi ülempiir] Andmed puuduvad aPTT [x-kordne normi ülempiir] > 1,3 INR Ei tohi teha
Fibrinolüütiliste ravimite kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks Patsientide puhul, kelle dTT, ECT ega aPTT ei ületa kohalike referentsväärtuste vahemiku järgi normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN), võib ägeda isheemilise insuldi raviks kaaluda fibrinolüütiliste ravimite kasutamist.
Operatsioonid ja sekkumised
Dabigatraaneteksilaati manustavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seega võib kirurgiliste sekkumiste puhul vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadiga ravi ajutine lõpetamine.
Ravi ajutisel lõpetamisel seoses sekkumistega tuleb olla ettevaatlik ja õigustatud on antikoagulatsiooni jälgimine. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens kesta kauem (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta enne igasuguseid protseduure. Sellistel juhtudel võib koagulatsioonianalüüs (vt lõigud 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud.
Erakorraline operatsioon või vältimatud protseduurid
Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb ajutiselt lõpetada. Kui on vajalik hüübimisvastase toime kiire tühistamine, on täiskasvanud patsientide jaoks saadaval spetsiifiline dabigatraani toime tühistaja (idarutsizumab). Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud. Hemodialüüs võib dabigatraani eemaldada.
Dabigatraani toime tühistamine eksponeerib patsiendid nende põhihaigusega seotud tromboosiriskile. Dabigatraaneteksilaadiga ravi võib taasalustada 24 tundi pärast idarutsizumabi manustamist, kui patsient on kliiniliselt stabiilne ning on saavutatud adekvaatne hemostaas.
Subakuutsed operatsioonid/sekkumised
Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb ajutiselt lõpetada. Operatsiooni/interventsiooni tuleb võimaluse korral edasi lükata vähemalt kuni 12 tundi pärast viimase annuse manustamist. Kui operatsiooni ei ole võimalik edasi lükata, võib suureneda veritsusrisk. Tuleb kaaluda, kas suurem on võimaliku veritsuse või sekkumise edasilükkamise risk.
Plaaniline operatsioon Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb võimaluse korral lõpetada vähemalt 24 tundi enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure. Suurema veritsusriskiga patsientidel või suure operatsiooni korral, kus võib olla vajalik täielik hemostaas, tuleb kaaluda dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetamist 2...4 päeva enne operatsiooni.
Tabelis 5 on kokkuvõetult esitatud täiskasvanud patsientide ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure.
Tabel 5. Täiskasvanud patsientide ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure
Neerufunktsioon Hinnanguline Ravi dabigatraaneteksilaadiga tuleb lõpetada enne plaanilist (CrCL ml/min) poolväärtusaeg operatsiooni ≥ 80 ~13 2 päeva varem 24 tundi varem ≥ 50...< 80 ~15 2...3 päeva varem 1...2 päeva varem ≥ 30...< 50 ~18 4 päeva varem 2...3 päeva varem
Laste ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure on kokku võetud tabelis 6.
Tabel 6. Laste ravi lõpetamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi protseduure
Neerufunktsioon Dabigatraaniga ravi lõpetamine enne plaanilist operatsiooni (eGFR ml/min/1,73 m2) > 80 24 tundi varem 50...80 2 päeva varem < 50 Neid patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.3).
Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia vajavad terviklikku hemostaatilist funktsiooni.
Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist mööduma vähemalt 2 tundi. Need patsiendid vajavad sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite suhtes.
Postoperatiivne faas
Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi dabigatraaneteksilaadiga võimalikult kiiresti jätkata, niipea kui kliiniline olukord seda lubab ja on kindlaks tehtud piisav hemostaas.
Veritsusriskiga patsiente või patsiente, kellel on risk ravimi liiga suure kontsentratsiooni tekkeks, eriti vähenenud neerufunktsiooniga patsiente (vt ka tabel 3), tuleb ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Kirurgilise suremuse suure riskiga ja trombemboolia riskiteguritega patsiendid
Nende patsientide kohta on dabigatraaneteksilaadi efektiivsus- ja ohutusandmed piiratud, seega tuleb neid ravida ettevaatusega.
Reieluukaela murru kirurgiline ravi Puuduvad andmed dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel ravitakse reieluukaela murdu kirurgiliselt, seetõttu seda ravi ei soovitata.
Maksakahjustus
Peamistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle maksaensüümide aktiivsus oli > 2 ULN. Selle patsientide alarühmaga puudub ravikogemus, mistõttu dabigatraaneteksilaati ei soovitata selles erirühmas kasutada. Vastunäidustuseks on maksakahjustus või maksahaigus, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.3).
Koostoime P-gp indutseerijatega
Samaaegne manustamine P-gp indutseerijatega põhjustab eeldatavasti dabigatraani kontsentratsiooni vähenemist plasmas, mistõttu seda tuleb vältida (vt lõigud 4.5 ja 5.2).
Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (DOACs), sealhulgas dabigatraaneteksilaat, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud korduva tromboosi juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.
Aktiivse vähktõvega patsiendid (VTE lastel)
Aktiivse vähktõvega laste kohta on efektiivsuse ja ohutuse andmed piiratud.
Lapsed
Mõnedel väga spetsiifiliste seisundite, nt imendumist mõjutada võiva peensoolehaigusega lastel, tuleb kaaluda parenteraalselt manustatavate antikoagulantide kasutamist.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimed transporteritega
Dabigatraaneteksilaat on väljutustransporteri P-gp substraat. Samaaegsel P-gp inhibiitorite (vt tabel 7) manustamisel on oodata dabigatraani kontsentratsiooni suurenemist plasmas.
Dabigatraani koosmanustamisel tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui pole spetsiifiliselt teisiti kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (jälgimine veritsuse või aneemia nähtude suhtes). Annuste vähendamine võib olla vajalik kooskasutamisel teatavate P-gp inhibiitoritega (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).
Tabel 7. Koostoimed transporteritega
P-gp inhibiitorid
Samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Ketokonasool Ketokonasool suurendas pärast ühekordse suukaudse 400 mg annuse Dronedaroon Kui dabigatraaneteksilaati manustati dronedarooniga samaaegselt, suurenesid Itrakonasool, tsüklosporiin In vitro tulemuste põhjal võib eeldada sarnast toimet nagu ketokonasooli Glekapreviir/pibrentasviir On täheldatud, et dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine P-gp
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Takroliimus In vitro on takroliimusel avastatud samasuguse tugevusastmega, P-gp-d
Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4)
Verapamiil Dabigatraaneteksilaadi (150 mg) koosmanustamisel suukaudse Amiodaroon Dabigatraaneteksilaadi koosmanustamisel amiodarooni ühekordse Kinidiin 200 mg kinidiini anti iga teise tunni järel kuni koguannuseni 1000 mg. Klaritromütsiin Klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos Tikagreloor Dabigatraaneteksilaadi ühekordse 75 mg annuse koosmanustamisel
Posakonasool Ka posakonasool inhibeerib mingil määral P-gp-d, kuid seda ei ole P-gp indutseerijad
Samaaegset kasutamist tuleb vältida
Nt rifampitsiin, naistepuna Samaaegne manustamine põhjustab oodatavasti dabigatraani ürt (Hypericum perforatum), kontsentratsiooni vähenemist. karbamasepiin või fenütoiin
Proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Nt ritonaviir ja selle Need avaldavad toimet P-gp-le (kas inhibeerides või indutseerides). Neid ei kombinatsioonid muude ole uuritud, mistõttu neid ei soovitata kasutada samaaegselt proteaasi inhibiitoritega dabigatraaneteksilaadiga.
P-gp substraat Digoksiin Uuringus, mis tehti 24 tervel uuritaval ja milles dabigatraaneteksilaati
Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid
Seni puuduvad kogemused või kogemus on piiratud järgmiste ravimitega, mis võivad dabigatraaneteksilaadiga samaaegsel kasutamisel suurendada veritsusriski: antikoagulandid, nt fraktsioneerimata hepariin (UFH), väikse molekulmassiga hepariinid (low molecular weight heparin, LMWH) ja hepariini derivaadid (fondaparinuks, desirudiin), trombolüütilised ravimid ja K-vitamiini antagonistid, rivaroksabaan või muud suukaudsed antikoagulandid (vt lõik 4.3) ning trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid, nt GPIIb/IIIa retseptorite antagonistid, tiklopidiin, prasugreel, tikagreloor, dekstraan ja sulfiinpürasoon (vt lõik 4.4). UFH-d tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete püsikateetrite avatuna hoidmiseks või kodade virvendusarütmia raviks tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).
Tabel 8. Koostoimed antikoagulantide ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimitega
MSPVA-d Lühiajaliseks analgeesiaks manustatud MSPVA-de puhul ei ole ilmnenud seost veritsusriski suurenemisega, kui nendega samaaegselt manustatakse dabigatraaneteksilaati. Pikaajalisel kasutamisel III faasi kliinilises uuringus, milles võrreldi dabigatraani ja varfariini insuldi ennetamisel kodade virvendusarütmiaga patsientidel (RE-LY), suurendasid MSPVA-d veritsusriski ligikaudu 50% võrra nii dabigatraaneteksilaadi kui ka varfariini puhul. Klopidogreel Noortel tervetel meessoost vabatahtlikel ei põhjustanud dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine kapillaarse veritsusaja pikenemist võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks sellele jäid dabigatraani AUC ja C ning dabigatraani koaguleeriv toime või klopidogreeli toimele viitav trombotsüütide agregatsioon kombineeritud ravi ja vastavate monoteraapiate võrdluses praktiliselt muutumatuks. Klopidogreeli 300 mg või 600 mg küllastusannuste manustamisel suurenesid dabigatraani AUC ja C ligikaudu 30...40% võrra (vt lõik 4.4). ASH ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas võib suurendada 81 mg ja 325 mg ASH puhul mis tahes veritsuste riski vastavalt 12...18% võrra ja 24% võrra (vt lõik 4.4). LMWH LMWH-de, nt enoksapariin, ja dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiifiliselt uuritud. Pärast üleviimist 3-päevaselt subkutaanselt ravilt enoksapariini annustega 40 mg üks kord ööpäevas oli dabigatraani ekspositsioon 24 tundi pärast enoksapariini viimase annuse manustamist veidi väikesem kui pärast dabigatraaneteksilaadi (ühekordne 220 mg annus) monoteraapiat. Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist enoksapariini eelravi järgselt täheldati FXa/FIIa vastase toime suurenemist võrreldes dabigatraaneteksilaadi monoteraapiaga. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariiniga ravi ülekanduvast toimest, ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelravi enoksapariiniga ei muutnud oluliselt muude dabigatraaniga seotud antikoagulatsioonianalüüside tulemusi. Muud koostoimed Tabel 9. Muud koostoimed
Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või selektiivsed serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)
SSRI-d, SNRI-d III faasi kliinilises uuringus, kus võrreldi dabigatraani ja varfariini insuldi ennetamisel kodade virvendusarütmiaga patsientidel (RE-LY), suurendasid SSRI-d ja SNRI-d veritsusriski kõigis ravirühmades.
Mao pH-le toimet avaldavad ained
Pantoprasool Dabigatraaneteksilaadi ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati ligikaudu 30%-list dabigatraani AUC vähenemist. Kliinilistes uuringutes on koos dabigatraaneteksilaadiga manustatud pantoprasooli ja muid PPI-sid ning ei täheldatud, et samaaegne ravi PPI-dega vähendaks dabigatraaneteksilaadi efektiivsust. Ranitidiin Ranitidiini manustamine koos dabigatraaneteksilaadiga ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet dabigatraani imendumise ulatusele.
Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud koostoimed Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil ning ei avalda in vitro toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele. Seetõttu ei ole oodata nendega seotud ravimite koostoimeid dabigatraaniga.
Lapsed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naised peavad Dabigartran etexilate STADA’ga ravi ajal rasestumist vältima.
Rasedus
Dabigatran etexilate STADA kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada. Dabigatran etexilate STADA’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.
Imetamine
Dabigatraani toime kohta rinnapiimaga toidetavatele imikutele kliinilised andmed puuduvad. Imetamine tuleb lõpetada Dabigatran etexilate STADA’ga ravi ajaks.
Fertiilsus
Andmed inimeste kohta puuduvad.
Loomkatsetes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (see on 5 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Mingeid muid toimeid emasloomade fertiilsusele ei täheldatud. Mõju isasloomade fertiilsusele puudus. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja eluvõimelisuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emasloomale toksiliste annuste manustamisel (see on 5...10 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel). Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus, mis vastas 4 korda suuremale plasmakontsentratsioonile, kui oli patsientidel täheldatud) manustamisel.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Dabigatraaneteksilaat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Dabigatraaneteksilaati on hinnatud kliinilistes uuringutes kokku ligikaudu 64 000 patsiendil, nendest ligikaudu 35 000 patsienti raviti dabigatraaneteksilaadiga.
Aktiivse kontrolliga VTE ennetamise uuringus raviti 6684 patsienti 150 mg või 220 g dabigatraaneteksilaadiga ööpäevas.
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on verejooksud, mis esinesid ligikaudu 14% patsientidest. Suurte verejooksude (sh haavaverejooksud) esinemissagedus on alla 2%.
Ehkki suurte või raskete veritsuste esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud harv, võib neid siiski esineda ning hoolimata asukohast võivad need põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 10 on kõrvaltoimed liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest määratlusest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000
kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 10. Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass / eelistermin Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Hemoglobiinisisalduse vähenemine Sage Aneemia Aeg-ajalt Hematokriti väärtuse vähenemine Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Harv Neutropeenia Teadmata Agranulotsütoos Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Harv Angioödeem Harv Urtikaaria Harv Lööve Harv Kihelus Harv Bronhospasm Teadmata Närvisüsteemi häired Koljusisene verejooks Harv Vaskulaarsed häired Hematoom Aeg-ajalt Haava veritsus Aeg-ajalt Hemorraagia Harv Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Veriköha Harv Seedetrakti häired Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Pärasoole verejooks Aeg-ajalt Veritsevad hemorroidid Aeg-ajalt Kõhulahtisus Aeg-ajalt Iiveldus Aeg-ajalt Oksendamine Aeg-ajalt Seedetrakti haavand, sh söögitoru haavand Harv
Gastroösofagiit Harv Gastroösofageaalne reflukshaigus Harv Kõhuvalu Harv Düspepsia Harv Düsfaagia Harv Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häire / kõrvalekalded Sage maksafunktsiooni uuringutulemustes Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt
Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt
Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha veritsus Aeg-ajalt Alopeetsia Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Hemartroos Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha veritsus Harv Kateteriseerimiskoha veritsus Harv Verine eritus Harv Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Protseduurijärgne hematoom Aeg-ajalt Protseduurijärgne verejooks Aeg-ajalt Protseduurijärgne eritus Aeg-ajalt Haavaeritus Aeg-ajalt Sisselõikekoha veritsus Harv Postoperatiivne aneemia Harv Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid Haava drenaaž Harv Protseduurijärgne drenaaž Harv Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Veritsusreaktsioonid
Farmakoloogilise toimeviisi tõttu võib dabigatraaneteksilaadi kasutamist seostada varjatud või nähtava veritsuse suurenenud riskiga mis tahes koes või organis. Nähud, sümptomid ja nende raskusaste (sh letaalne lõpe) erinevad veritsuse ja/või aneemia asukoha ja intensiivsuse või ulatuse osas. Kliinilistes uuringutes täheldati limaskesta verejookse (nt seedetrakti, urogenitaaltrakti) pikaajalise dabigatraaneteksilaadiga ravi korral sagedamini kui K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) ravimisel. Seetõttu on varjatud veritsuse tuvastamisel lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele abi ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsetest analüüsidest. Veritsusrisk võib suureneda teatud patsiendirühmades, nt mõõduka neerukahjustusega patsientidel ja/või patsientidel, kes saavad samaaegset hemostaasile toimet avaldavat ravi või tugeva toimega P-gp inhibiitoreid (vt lõik 4.4 „Hemorraagia risk“). Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu tursena, düspnoe ja seletamatu šokina. Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel on teatatud teadaolevatest veritsusega seotud tüsistustest, nt kompartmentsündroom ja hüpoperfusioonist tingitud äge neerupuudulikkus ning antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia patsientidel, kellel on selle teket soodustavad riskitegurid. Seetõttu tuleb iga antikoagulantravi saava patsiendi seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Täiskasvanud patsientidele on kontrollimatu verejooksu korral dabigatraani jaoks saadaval spetsiifiline toime tühistaja idarutsizumab (vt lõik 4.9).
Tabelis 11 on esitatud patsientide arv (%), kellel esines kahes keskses kliinilises uuringus raviperioodil (VTE primaarse preventsiooni näidustusel) pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist kõrvaltoimena veritsus, annuse järgi.
Tabel 11. Patsientide arv (%), kellel esines kõrvaltoime veritsus
Ravitud 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Suur verejooks 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Mis tahes verejooks 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)
Agranulotsütoos ja neutropeenia
Dabigatraaneteksilaadi kasutamisel pärast müügiloa väljastamist on väga harva teatatud agranulotsütoosist ja neutropeeniast. Kuna turuletulekujärgse seire ajal teatatakse kõrvaltoimetest teadmata suurusega populatsioonides, ei saa nende esinemissagedust usaldusväärselt kindlaks teha. Hinnanguliselt teatati agranulotsütoosist sagedusega 7 juhtu 1 miljoni patsientaasta kohta ja neutropeeniast sagedusega 5 juhtu 1 miljoni patsientaasta kohta.
Lapsed Dabigatraaneteksilaadi ohutust VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise korral lastel uuriti kahes III faasi uuringus (DIVERSITY ning 1160.108). Dabigatraaneteksilaadiga on kokku ravitud 328 last. Patsientidele manustati dabigatraaneteksilaadi vanusekohase ravimvormi vanuse ja kehakaalu põhjal kohandatud annused.
Üldiselt eeldatakse, et laste ohutusprofiil on sama nagu täiskasvanutel. Kõrvaltoimed esinesid kokku 26%-l lastest, kellele manustati dabigatraaneteksilaati VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Tabelis 12 on näidatud laste VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed. Need on liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel, lähtuvalt järgmisest määratlusest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 12. Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass / eelistermin VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Hemoglobiinisisalduse vähenemine Aeg-ajalt Trombotsütopeenia Sage Hematokriti väärtuse vähenemine Aeg-ajalt Neutropeenia Aeg-ajalt Agranulotsütoos Teadmata Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Lööve Sage Kihelus Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Teadmata Angioödeem Teadmata Urtikaaria Sage
Bronhospasm Teadmata Närvisüsteemi häired Koljusisene verejooks Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hematoom Sage Hemorraagia Teadmata
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Veriköha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Kõhuvalu Aeg-ajalt Kõhulahtisus Sage Düspepsia Sage Iiveldus Sage Pärasoole verejooks Aeg-ajalt Veritsevad hemorroidid Teadmata Seedetrakti haavand, sh söögitoru haavand Teadmata
Gastroösofagiit Aeg-ajalt Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Oksendamine Sage Düsfaagia Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni häire / kõrvalekalded Teadmata maksafunktsiooni uuringutulemustes Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse Aeg-ajalt suurenemine Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Sage
Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha veritsus Aeg-ajalt Alopeetsia Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Hemartroos Teadmata Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti veritsus, sh hematuuria Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha veritsus Teadmata Kateteriseerimiskoha veritsus Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Sisselõikekoha veritsus Teadmata
Veritsusreaktsioonid
Kahes III faasi uuringus lastel VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise näidustusel esines 7 patsiendil (2,1%) suur verejooks, 5 patsiendil (1,5%) kliiniliselt oluline mittesuur veritsus ning 75 patsiendil (22,9%) väike veritsus. Veritsuste sagedus oli üldiselt kõige vanemas vanuserühmas (12...< 18 aastat 28,6%) suurem kui nooremates vanuserühmades (sünnist kuni < 2 aastat 23,3%; 2...< 12 aastat 16,2%). Hoolimata asukohast võivad suured või tõsised verejooksud põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või koguni letaalseid tagajärgi.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Soovitatavatest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat veritsusriski.
Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonianalüüsid aidata veritsusriski kindlaks määrata (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT analüüs või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada aega kuni dabigatraani teatavate kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik 5.1) – ka siis, kui on võetud täiendavad meetmed, nt dialüüs.
Liigse antikoagulatsiooni korral võib vajalikuks osutuda dabigatraaneteksilaadiga ravi katkestamine. Kuna dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Kuna dabigatraan seondub valkudega vähesel määral, on see dialüüsitav, kuid kliinilised kogemused, mis kinnitaksid selle meetodi kasulikkust, on piiratud (vt lõik 5.2).
Veritsusega seotud tüsistuste ravi
Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb dabigatraaneteksilaadiga ravi lõpetada ja uurida verejooksu põhjust. Olenevalt kliinilisest situatsioonist tuleb ravimi määranud arsti otsuse kohaselt kasutada sobivat toetusravi, nt kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.
Olukordades, kus täiskasvanud patsientidel on vajalik dabigatraani antikoagulatiivse toime kiire tühistamine, on saadaval spetsiifiline toime tühistaja (idarutsizumab), mis on dabigatraani farmakodünaamilise toime antagonist. Idarutsizumabi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 4.4). Kaaluda võib hüübimisfaktorite kontsentraatide (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantse VIIa- faktori kasutamist. On mõned eksperimentaalsed tõendid, mis toetavad nende ravimite rolli dabigatraani antikoagulatiivse toime tühistamises, kuid nende kasulikkuse kohta kliinilises olukorras, samuti on andmed trombemboolia võimaliku taastekke riski kohta väga piiratud. Pärast soovitatud hüübimisfaktorite kontsentraatide manustamist võivad koagulatsioonianalüüsid muutuda mitteusaldusväärseteks. Nende analüüside tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Samuti tuleb kaaluda trombotsüütide kontsentraatide manustamise vajadust sellistel juhtudel, kui esineb trombotsütopeenia või on kasutatud pika toimega trombolüütikume. Kogu sümptomaatilist ravi tuleb teostada arsti otsuse kohaselt.
Suurte verejooksude puhul tuleb kaaluda konsulteerimist koagulatsioonile spetsialiseerunud hematoloogiga, kui vastav spetsialist on kohapeal kättesaadav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained, otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07.
Toimemehhanism
Dabigatraaneteksilaat on väikese molekulmassiga eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja muundatakse esteraaskatalüüsitud hüdrolüüsi abil vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev, konkureeriv ja tühistatava toimega otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas. Kuna trombiin (seriini proteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist fibriiniks, takistab selle inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib vaba trombiini, fibriiniga seondunud trombiini ja trombiini esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Farmakodünaamilised toimed
In vivo ja ex vivo loomkatsed on tromboosi erinevates loommudelites tõestanud pärast dabigatraani intravenoosset ja pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist dabigatraani tromboosivastast efektiivsust ning antikoagulatiivset toimet.
Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute põhjal selge korrelatsioon. Dabigatraan pikendab trombiiniaega (thrombin time, TT), ECT-d ja aPTT-d.
Kalibreeritud kvantitatiivne dTT analüüs annab dabigatraani hinnangulise plasmakontsentratsiooni, mida saab võrrelda ootuspäraste dabigatraani plasmakontsentratsioonidega. Kui kalibreeritud dTT analüüs annab dabigatraani plasmakontsentratsiooni tulemuseks kvantifikatsiooni piiril või alla selle oleva väärtuse, tuleb kaaluda täiendava koagulatsioonianalüüsi, nagu TT, ECT või aPTT tegemist.
ECT analüüsiga võib otse mõõta otseste trombiini inhibiitorite aktiivsust.
aPTT analüüs on laialdaselt kättesaadav ja annab ligikaudse hinnangu dabigatraaniga saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Siiski on aPTT analüüsi tundlikkus piiratud ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani suurte plasmakontsentratsioonide korral. Ehkki suuri aPTT väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega, näitab suur aPTT väärtus, et patsiendil on avaldunud ravimi antikoagulatiivne toime. Üldiselt saab oletada, et need antikoagulatiivset toimet mõõtvad analüüsid võivad kajastada dabigatraani kontsentratsioone ning anda juhiseid veritsusriski hindamiseks, st et dabigatraani minimaalsete sisalduste või minimaalse kontsentratsiooni juures tehtud koagulatsioonianalüüsi, nt aPTT (aPTT läviväärtused vt lõik 4.4, tabel 4), korral 90. protsentiili ületamine on arvatavasti seotud suurema veritsusriskiga.
VTE primaarne preventsioon ortopeedilises kirurgias
Dabigatraani maksimaalsete plasma püsikontsentratsioonide (pärast 3. päeva) geomeetriline keskmine, mõõdetuna ligikaudu 2 tundi pärast 220 mg mg dabigatraaneteksilaadi manustamist, oli 70,8 ng/ml, vahemikus 35,2...162 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus). Dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna manustamiste vahelise perioodi lõpus (s.o. 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annuse manustamist), oli keskmiselt 22,0 ng/ml, vahemikus 13,0...35,7 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus).
Sihtotstarbelises uuringus üksnes mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens, CrCL 30...50 ml/min), kes said raviks 150 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, oli dabigatraani minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine, mõõdetuna manustamiste vahelise perioodi lõpus, keskmiselt 47,5 ng/ml, vahemikus 29,6...72,2 ng/ml (25. kuni 75. protsentiili vahemikus).
Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas:
- oli dabigatraani plasmakontsentratsioonide 90. protsentiil 67 ng/ml, mõõdetuna minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmise annuse manustamist) (vt lõigud 4.4 ja 4.9);
- oli aPTT 90. protsentiil minimaalse kontsentratsiooni ajal (20...28 tundi pärast eelmise annuse manustamist) 51 sekundit, mis on 1,3-kordne normi ülempiir.
Patsientidel, keda raviti pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni VTE preventsiooni näidustusel annusega 220 mg dabigatraaneteksilaati üks kord ööpäevas, ECT-d ei mõõdetud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Etniline päritolu
Kliiniliselt olulisi, etnilisest päritolust olenevaid erinevusi valgenahaliste, afroameeriklaste, ladinaameeriklaste, Jaapani või Hiina päritolu patsientide vahel ei täheldatud.
Suure liigese asendusoperatsiooni järgse VTE ennetamise kliinilised uuringud
Kahes suures, randomiseeritud, paralleelgruppidega, topeltpimedas, annust kinnitavas uuringus said patsiendid, kellele tehti plaaniline suur ortopeediline operatsioon (üks seoses põlveliigese vahetuse ja teine puusaliigese vahetusega), 75 mg või 110 mg dabigatraaneteksilaati 1...4 tunni jooksul pärast operatsiooni ning seejärel, pärast hemostaasi tagamist, 150 mg või 220 mg üks kord ööpäevas või enoksapariini 40 mg operatsioonieelsel päeval ning operatsioonijärgselt iga päev. Uuringus RE-MODEL (põlveliigese vahetus) kestis ravi 6...10 päeva ja uuringus RE-NOVATE (puusaliigese vahetus) 28...35 päeva. Kokku raviti vastavalt 2076 (põlveliigese vahetus) ja 3494 (puusaliigese vahetus) patsienti. Mõlema uuringu esmased tulemusnäitajad olid kõigi VTE-de (sh kopsuarteri trombemboolia, proksimaalne ja distaalne süvaveenide tromboos (nii rutiinse venograafiaga tuvastatud sümptomaatiline kui ka asümptomaatiline)) koguarv ja üldsuremus. Suurte VTE-de (sh kopsuarteri trombemboolia ja proksimaalne süvaveenide tromboos (nii rutiinse venograafiaga tuvastatud sümptomaatiline kui ka asümptomaatiline)) koguarv ja VTE-ga seotud suremus oli teisene tulemusnäitaja ja seda peetakse kliiniliselt tähtsamaks.
Mõlema uuringu tulemused näitasid, et dabigatraaneteksilaadi 220 mg ja 150 mg annuste antitrombootiline toime oli VTE-dest tingitud suremuse ja üldsuremuse osas statistiliselt mittehalvem enoksapariini toimest. Suurte VTE-de ja VTE-ga seotud suremuse esinemissageduse punkthinnang 150 mg annuse puhul oli veidi halvem kui enoksapariinil (tabel 13). Paremaid tulemusi täheldati 220 mg annuse puhul, kus suurte VTE-de punkthinnang oli veidi parem kui enoksapariinil (tabel 13).
Kliinilised uuringud on tehtud patsiendipopulatsioonis keskmise vanusega > 65 aastat.
Efektiivsuse ja ohutuse osas mingeid meeste ja naiste vahelisi erinevusi 3. faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud.
Uuringutes RE-MODEL ja RE-NOVATE uuritud patsiendipopulatsioonist (5539 ravitud patsienti) põdes 51% kaasuvat hüpertooniatõbe, 9% kaasuvat diabeeti, 9% kaasuvat südame isheemiatõbe ja 20%-l oli anamneesis venoosne puudulikkus. Mitte ükski neist haigustest ei ilmutanud mingit mõju dabigatraani toimetele VTE ennetamise või veritsuste esinemissageduse osas.
Suurte VTE-de ja VTE-dega seotud suremuse (teisene tulemusnäitaja) andmed olid esmase tulemusnäitaja andmetega homogeensed ning need on esitatud tabelis 13.
Andmed kõigi VTE-de ja üldsuremuse (esmane tulemusnäitaja) kohta on esitatud tabelis 14. Andmed määratletud suurte verejooksude esinemise kohta on esitatud allpool tabelis 15. Tabel 13. Analüüs suurte VTE-de ja VTE-dega seotud suremuse kohta ortopeedilise kirurgia uuringute RE-MODEL ja RE-NOVATE raviperioodi jooksul
Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin 40 mg RE-NOVATE (puus) N 909 888 917 Juhtude arv (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riskide suhe võrreldes 0,78 1,09 enoksapariiniga 95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (põlv) N 506 527 511 Juhtude arv (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riskide suhe võrreldes 0,73 1,08 enoksapariiniga 95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01
Tabel 14. Analüüs kõigi VTE-de ja üldsuremuse kohta ortopeedilise kirurgia uuringute RE- MODEL ja RE-NOVATE raviperioodi jooksul
Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin 40 mg RE-NOVATE (puus) N 880 874 897 Juhtude arv (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Riskide suhe võrreldes 0,9 1,28 enoksapariiniga
95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (põlv) N 503 526 512 Juhtude arv (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Riskide suhe võrreldes 0,97 1,07 enoksapariiniga
95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)
Tabel 15. Suured veritsusepisoodid ravi ajal uuringus RE-MODEL ja uuringus RE-NOVATE
Uuring Dabigatraaneteksilaat Dabigatraaneteksilaat Enoksapariin 40 mg RE-NOVATE (puus) Ravitud patsientide arv 1146 1163 1154 N Suurte veritsusepisoodide arv 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) N (%) RE-MODEL (põlv) Ravitud patsientide arv 679 703 694 N Suurte veritsusepisoodide arv 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) N (%)
Trombemboolia preventsiooni kliinilised uuringud südameklapi proteesiga patsientidel II faasi uuringus uuriti dabigatraaneteksilaati ja varfariini kokku 252 patsiendil, kellele oli hiljuti (st selle haiglasoleku jooksul) tehtud mehaaniline südameklapi asendusoperatsioon, ja patsientidel, kellel oli mehaanilisest südameklapi asendusest möödunud rohkem kui kolm kuud. Dabigatraaneteksilaadi manustamisel täheldati rohkem trombemboolia juhte (peamiselt insuldid ja sümptomaatilised/asümptomaatilised klapiproteesi tromboosid) ja veritsusepisoode kui varfariini manustamisel. Varasel postoperatiivsel perioodil ilmnes patsientidel suur verejooks peamiselt hemorraagilise perikardiefusioonina, eriti neil patsientidel, kes alustasid dabigatraaneteksilaadi manustamist varakult (st 3. päeval) pärast südameklapi asendusoperatsiooni (vt lõik 4.3).
Lapsed
Suure liigese asendusoperatsiooni järgse VTE ennetamise kliinilised uuringud Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimi dabigatraaneteksilaadiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombembooliate preventsiooniks VTE primaarse preventsiooni näidustusel patsientidel, kellele on tehtud plaaniline operatsioon kogu puusaliigese või kogu põlveliigese asendamiseks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel
Uuringu DIVERSITY tegemise eesmärk oli näidata dabigatraaneteksilaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust võrreldes VTE tavaraviga lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani. Tegemist oli avatud randomiseeritud, paralleelrühmadega mittehalvemuse uuringuga. Uuringusse kaasatud patsiendid randomiseeriti 2 : 1 skeemi kohaselt saama kas vanusekohast ravimvormi (kapslid, kaetud graanulid või suukaudne lahus) või dabigatraaneteksilaati (vanuse ja kehakaalu järgi kohandatud annused) või tavaravi, mis koosnes madalmolekulaarsetest hepariinidest (LMWH) või K-vitamiini antagonistidest (VKA) või fondapariinuksist (üks 12-aastane patsient). Esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud tulemusnäitaja patsientidest, kellel esines täielik trombi lahustumine, kes vabanesid VTE taastekkest ning kelle puhul ei esinenud VTE-st põhjustatud surma. Välistuskriteeriumid olid muu hulgas äge meningiit, entsefaliit ja intrakraniaalne abstsess. Kokku randomiseeriti 267 patsienti. Nendest 176 patsienti raviti dabigatraaneteksilaadiga ja 90 patsienti said tavaravi (ühte randomiseeritud patsienti ei ravitud). 168 patsienti olid vanuses 12...< 18 aastat, 64 patsienti olid vanuses 2...< 12 aastat ja 35 patsienti olid nooremad kui 2 aastat. Kombineeritud esmase tulemusnäitaja kriteeriumitele (täielik trombi lahustumine, vabanemine VTE taastekkest ja VTE-st põhjustatud surmade puudumine) vastasid 267 randomiseeritud patsiendist 81 patsienti (45,8%) dabigatraaneteksilaadi rühmas ja 38 patsienti (42,2%) tavaravi rühmas. Vastav määrade erinevus näitas dabigatraaneteksilaadi mittehalvemust võrreldes tavaraviga. Üldiselt täheldati ühtlasi tulemusi kõigis alarühmades: ravitoime ei erinenud oluliselt vanuse, soo, piirkonna ja teatud riskitegurite järgi moodustatud alarühmades. Kolmes eri vanuserühmas olid dabigatraaneteksilaadi ja tavaravi rühmades esmase tulemusnäitaja kriteeriumid täitnud patsientide osakaalud vastavalt 13/22 (59,1%) ning 7/13 (53,8%) patsientide puhul vanuses sünnist kuni < 2 aastat, 21/43 (48,8%) ja 12/21
(57,1%) patsientide puhul vanuses 2...< 12 aastat ning 47/112 (42,0%) ja 19/56 (33,9%) patsientide puhul vanuses 12...< 18 aastat. Määratletud suurtest verejooksudest teatati dabigatraaneteksilaadi rühmas 4 patsiendil (2,3%) ja tavaravi rühmas 2 patsiendil (2,2%). Esimese suure verejooksu tekkeni kulunud aeg ei erinenud statistiliselt oluliselt. Määratletud verejooks esines 38 patsiendil (21,6%) dabigatraaneteksilaadi rühmas ja 22 patsiendil (24,4%) tavaravi rühmast; enamik neist kategoriseeriti väikeste verejooksudena. Määratletud suurte verejooksude (major bleeding event, MBE) või kliiniliselt oluliste mittesuurte (clinically relevant non-major, CRNM) verejooksude (mis toimusid ravi ajal) kombineeritud tulemusnäitajast teatati dabigatraaneteksilaadi rühmas 6 patsiendil (3,4%) ja tavaravi rühmas 3 patsiendil (3,3%).
Avatud, ühe ravirühmaga, prospektiivne mitmekeskuseline III faasi ohutuse kohortuuring (1160.108) tehti dabigatraaneteksilaadi ohutuse hindamiseks VTE taastekke ennetamiseks lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani. Uuringusse lubati kaasata patsiente, kes vajasid kliinilise riskiteguri tõttu täiendavat antikoagulantravi pärast kinnitatud VTE korral esialgse ravi lõpetamist (vähemalt 3 kuud) või pärast osalemise lõpetamist DIVERSITY uuringus. Sobivatele patsientidele manustati vanuse ja kehakaalu järgi kohandatud dabigatraaneteksilaadi vanusekohase ravimvormi (kapslid, kaetud graanulid või suukaudne lahus) annused, kuni kliiniline riskitegur taandus või kuni 12 kuud. Uuringu esmased tulemusnäitajad olid VTE taasteke, suured ja väikesed veritsused ning suremus (üldine ja tromboosi- või trombemboolia juhtudega seotud) 6. ja 12. kuul. Tulemusnäitajatena määratletud juhud defineeris sõltumatu pimendatud hindamiskomisjon. Uuringusse kaasati kokku 214 patsienti, neist 162 patsienti kuulusid vanuserühma 1 (vanuses 12...< 18 aastat), 43 patsienti vanuserühma 2 (vanuses 2...< 12 aastat) ja 9 patsienti vanuserühma 3 (sünnist kuni alla 2 aastat). Ravi ajal tekkis 3 patsiendil (1,4%) määratlusele vastav VTE taasteke esimese 12 kuu jooksul pärast ravi algust. Määratlusele vastavatest raviaegsetest verejooksudest teatati esimese 12 kuu jooksul 48 patsiendil (22,5%). Enamik veritsustest olid väikesed. 3 patsiendil (1,4%) tekkis määratlusele vastav suur veritsus esimese 12 kuu jooksul. 3 patsiendil (1,4%) teatati määratlusele vastavast kliiniliselt olulisest mittesuurest veritsusest esimese 12 kuu jooksul. Ravi ajal ei esinenud ühtegi surma. Ravi ajal tekkis 3 patsiendil (1,4%) esimese 12 kuu jooksul posttrombootiline sündroom (PTS) või nende PTS halvenes.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist muundatakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravimi dabigatraaneteksilaadi lõhustamine esteraaskatalüüsitud hüdrolüüsi abil aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne reaktsioon. Pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist oli dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu 6,5%. Pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani farmakokineetilist profiili plasmas kiire kontsentratsiooni suurenemine, C saavutati 0,5…2,0 tunni jooksul pärast manustamist. Imendumine
Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist võrreldes imendumisega tervetel vabatahtlikel ning sujuvat plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma suurte maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta. Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja kirurgilised toimed, olenemata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus näidati, et aeglane ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi pärast ravimi manustamist.
Toit ei mõjusta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid lükkab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja 2 tunni võrra edasi.
C ja AUC olid annusega proportsionaalsed. max
Kui pelleteid võetakse ilma hüdroksüpropüülmetüültselluloosist (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC) kapslikestata, võib suukaudne biosaadavus suureneda pärast ühekordse annuse manustamist 75% võrra ja püsikontsentratsiooni puhul 37% võrra võrreldes kapsli ravimvormiga. Seega tuleb dabigatraaneteksilaadi biosaadavuse soovimatu suurenemise vältimiseks säilitada kliinilises kasutamises alati HPMC kapslite terviklikkus (vt lõik 4.2).
Jaotumine
On täheldatud dabigatraani vähest (34...35%), kontsentratsioonist sõltumatut seondumist inimese plasmavalkudega. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 l ületab kogu kehavedeliku mahu, mis näitab dabigatraani mõõdukat jaotumist kudedes.
Biotransformatsioon
Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meessoost uuritavatel pärast radioaktiivselt märgistatud dabigatraani ühekordset intravenoosse annuse manustamist. Pärast intravenoosse annuse manustamist eritus dabigatraanist tulenev radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85%). Eritumine väljaheitega moodustas 6% manustatud annusest. Kogu radioaktiivsusest eritus 88...94% manustatud annusest 168 tunni jooksul pärast manustamist. Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega atsüülglükuroniide. Positsioonilisi isomeere on neli – 1-O-, 2-O-, 3-O- ja 4-O-atsüülglükuroniid –, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10% kogu dabigatraanist. Muude metaboliitide jälgi on avastatud ainult ülimalt tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan eritub eeskätt muutumatul kujul uriiniga kiirusega ligikaudu 100 ml/min, olenevalt glomerulaarfiltratsiooni kiirusest.
Eritumine Tervetel eakatel uuritavatel ilmnes dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne vähenemine keskmise lõpliku poolväärtusajaga 11 tundi. Pärast mitme annuse manustamist oli lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 12...14 tundi. Poolväärtusaeg oli annusest sõltumatu. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunktsiooni kahjustuse korral, nagu näidatud tabelis 16.
Patsientide erirühmad
Neerupuudulikkus I faasi uuringutes oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) pärast dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 ml/min) täiskasvanud vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda suurem kui neerupuudulikkuseta inimestel.
Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 ml/min) täiskasvanud vabatahtlikel oli dabigatraani ekspositsioon (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem, kui täheldati neerupuudulikkuseta inimeste populatsioonis (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).
Tabel 16. Kogu dabigatraani poolväärtusaeg tervetel ja neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel
Glomerulaarfiltratsiooni kiirus Geomeetriline keskmine (gCV%; vahemik) poolväärtusaeg (CrCL) [h] [ml/min] ≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0...21,6) ≥ 50...< 80 15,3 (42,7 %; 11,7...34,1) ≥ 30...< 50 18,4 (18,5 %; 13,3...23,0) < 30 27,2 (15,3 %; 21,6...35,0)
Lisaks hinnati dabigatraani ekspositsiooni (minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni juures) prospektiivses avatud randomiseeritud farmakokineetika uuringus NVAF-i ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens [CrCl] 15…30 ml/min) patsientidel, kes said 75 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas. Selle raviskeemi tulemusel oli vahetult enne järgmise annuse manustamist mõõdetud minimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 155 ng/ml (gCV 76,9%) ning kahe tunni möödumisel viimase
annuse manustamisest mõõdetud maksimaalse kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 202 ng/ml (gCV 70,6%).
Seitsmel lõppstaadiumis neeruhaigusega (LSNH), kuid ilma kodade virvendusarütmiata täiskasvanud patsiendil uuriti dabigatraani kliirensit hemodialüüsi abil. Dialüüs tehti dialüsaadi voolukiirusega 700 ml/min nelja tunni kestel ja vere voolukiirusega kas 200 ml/min või 350...390 ml/min. Selle tulemuseks oli dabigatraani kontsentratsiooni vastavalt 50...60%-line vähenemine. Dialüüsi abil eemaldatud ravimpreparaadi kogus on proportsionaalne vere voolukiirusega kuni voolukiiruseni 300 ml/min. Koos dabigatraani plasmakontsentratsiooni vähenemisega vähenes ka selle antikoagulatiivne toime ning protseduur ei mõjutanud FK/FD suhet.
Eakad patsiendid Eakate uuritavatega tehtud spetsiifilised farmakokineetika I faasi uuringud näitasid AUC 40...60% suurenemist ja rohkem kui 25% C -i suurenemist võrreldes noorte uuritavatega. RE-LY uuringus sai kinnitust, et vanus mõjutab dabigatraani ekspositsiooni: minimaalne kontsentratsioon oli ≥ 75-aastastel uuritavatel ligikaudu 31% suurem ja minimaalne kontsentratsioon oli < 65-aastastel uuritavatel ligikaudu 22% väiksem võrreldes 65...75-aastaste uuritavatega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Mõõduka maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ B) 12 täiskasvanud uuritaval ei täheldatud dabigatraani ekspositsiooni osas mingit muutust võrreldes 12 kontrollisikuga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Kehakaal Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid üle 100 kg kaaluvatel täiskasvanud patsientidel ligikaudu 20% väiksemad kui 50...100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamikul (80,8%) uuritavatest jäi kehakaal vahemikku ≥ 50 kg...< 100 kg ning selget erinevust ei tuvastatud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Alla 50 kg kaaluvate täiskasvanud patsientide kohta on kliinilised andmed piiratud. Sugu Toimeaine ekspositsioon VTE primaarse preventsiooni uuringus oli naissoost patsientidel ligikaudu 40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata.
Etniline päritolu Dabigatraani farmakokineetika ja -dünaamika osas ei täheldatud kliiniliselt olulisi, etnilisest päritolust olenevaid erinevusi valgenahaliste, afroameeriklaste, ladinaameeriklaste, Jaapani või Hiina päritolu patsientide vahel.
Lapsed Dabigatraaneteksilaadi suukaudsel manustamisel uuringuplaanis määratletud annuse määramise algoritmi kohaselt saavutati ekspositsioonivahemik, mida täheldati SVT/KATE-ga täiskasvanutel. Uuringute DIVERSITY ja 1160.108 farmakokineetika andmete koondanalüüsi põhjal olid 0...< 2- aastastel, 2...< 12-aastastel ning 12...< 18-aastastel VTE-ga lastel täheldatud minimaalsete ekspositsioonide geomeetrilised keskmised vastavalt 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml ning 99,1 ng/ml.
Farmakokineetilised koostoimed
In vitro koostoimeuuringud ei näidanud mingit tsütokroom P450 peamiste isoensüümide inhibeerimist ega indutseerimist. Seda on kinnitanud in vivo uuringud tervetel vabatahtlikel, kellel ei ilmnenud mingeid koostoimeid selle ravimi ja järgmiste toimeainete vahel: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin (P- gp transporteri koostoime) ja diklofenak (CYP2C9).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud farmakodünaamilisest toimest.
Täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelse tiinuse katkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (5 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Rottidel ja küülikutel täheldati loote kehakaalu ja eluvõimelisuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emasloomale toksiliste annuste (5...10 korda suurem plasmakontsentratsioon kui patsientidel) manustamisel. Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus, mis vastas 4 korda suuremale plasmakontsentratsioonile, kui oli patsientidel täheldatud) manustamisel.
Han Wistari rottidega tehtud juveniilse toksilisuse uuringus seostati suremust verejooksudega, mis esinesid sarnaste ekspositsioonide korral, mille puhul täheldati verejookse täiskasvanud loomadel. Nii täiskasvanud kui ka noorrottidel peetakse suremust seotuks dabigatraani liialdatud farmakoloogilise toimega seoses mehaanilise jõu kasutamisega manustamisel ja käsitsemisel. Juveniilse toksilisuse uuringu andmed ei näidanud tundlikkuse suurenemist toksilisusele ega noorloomadele spetsiifilist toksilisust.
Kogu rottide ja hiirte eluaja kestnud toksikoloogiakatsetes ei leitud mingeid tõendeid dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta maksimaalsete annuste kuni 200 mg/kg manustamisel.
Dabigatraaneteksilaatmesilaadi aktiivne komponent dabigatraan püsib keskkonnas pikka aega.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu Viinhape Akaatsiakummi Hüpromelloos 2910 Dimetikoon 350 Talk Hüdroksüpropüültselluloos
Kapsli kest Karrageen Kaaliumkloriid Titaandioksiid (E171) Hüpromelloos 2910
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30° C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Perforeeritud üksikannuselised alumiinium/OPA-ALU-PVC-blistrid 10 x 1 kõvakapsliga. Üks karp sisaldab 10, 30 või 60 kõvakapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Dabigatran etexilate STADA kapslite eemaldamisel blisterpakendist juhinduge järgnevatest nõuannetest:
- Üks blister tuleb blistrilehelt lahti rebida mööda perforeeritud joont.
- Kapsli väljavõtmiseks tuleb blistri tagaküljelt eemaldada foolium.
- Kõvakapsleid ei tohi vajutada läbi blistrilehe fooliumi.
- Blistrilehe foolium tuleb eemaldada alles siis, kui kõvakapslit vajatakse.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
1140024
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
jaanuar 2024