Diazepam accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diazepam Accord 5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg diasepaami.

INN. Diazepamum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 5 mg tablett sisaldab 122 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Helekollane täpiline, ümmargune lame kaldservadega, ligikaudu 8 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on pimetrükk ‘CY’ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

• Raske, töövõimetust või tugevat stressi põhjustava ärevuse lühiajaline (2…4 nädalat) sümptomaatiline ravi.
• Alkoholi ägedate võõrutusnähtude sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Standardannus Optimaalse toime saavutamiseks tuleb annus määrata individuaalselt. Ravi tuleb alustada konkreetse seisundi jaoks väikseima efektiivse annusega. Et manustada sobilikke alla 5 mg annuseid, tuleb kasutada alternatiivseid diasepaami sisaldavaid ravimeid. Ravi kestus Ravi kestus peab olema võimalikult lühike. Üldjuhul ei tohi ravi olla pikem kui 4 nädalat, sealhulgas annuse vähendamise periood. Ravi kestust ei tohi pikendada ilma patsiendi seisundit uuesti hindamata. Patsiendi seisundit tuleb uuesti hinnata mitte rohkem kui 4 nädala pärast ning seejärel regulaarselt, et otsustada ravi jätkamise vajaduse üle.

• Pikaajaline krooniline kasutamine ei ole soovitatav. Teatud juhtudel võib olla vajalik ravi pikendamine üle maksimaalse lubatud raviperioodi; kui see on vajalik, ei tohi ravi pikendada ilma patsiendi seisundit uuesti hindamata.

Annuse vähendamine

Ravi tuleb alati lõpetada annust järk-järgult vähendades. Patsientidel, kes on pikaajaliselt võtnud bensodiasepiine, võib olla vajalik pikem annuse vähendamise periood.

Täiskasvanud Ärevus

• Tavaline annus: 2 mg kuni 5 mg diasepaami 2…3 korda ööpäevas.
• Maksimaalne annus: rasketel juhtudel võib annust järk-järgult suurendada 30 mg-ni ööpäevas jaotatuna 2 kuni 4 annuseks. Seda tuleb kohandada individuaalselt.

Alkoholi võõrutusnähud

• 5 mg kuni 20 mg diasepaami, vajadusel korrata 2 kuni 4 tunni järel.

Patsientide erirühmad Järgmistesse patsientide rühmadesse kuuluvaid patsiente tuleb ravi alguses regulaarselt jälgida. Jälgimine ravi ajal on oluline, et minimeerida annust ja/või annustamissagedust, et vältida kuhjumise tõttu tekkida võivat üleannustamist, näiteks lastel ja noorukitel, eakatel ning maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Et manustada sobilikke alla 5 mg annuseid, tuleb kasutada alternatiivseid diasepaami sisaldavaid ravimeid. Eakad Jaotumine, eritumine ja kliirens on eakatel patsientidel muutunud, mille tulemusel on poolväärtusaeg pikenenud. Seetõttu tuleb annust vähendada 50% tavapärasest soovituslikust annusest. Ravi alguses tuleb neid patsiente regulaarselt jälgida, et minimeerida annust ja/või annustamissagedust, et vältida kuhjumise tõttu tekkida võivat üleannustamist.

• Algannus: 2 mg kuni 2,5 mg üks või kaks korda ööpäevas. Annust suurendada järk-järgult, vastavalt vajadusele ja taluvusele.

Neerufunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole tavaliselt vajalik. Siiski on neerufunktsiooni kahjustusega patsientide diasepaamiga ravimisel vajalik ettevaatus.

Maksafunktsiooni kahjustus Tsirroosi ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi diasepaamiga ravida hepaatilise entsefalopaatia riski tõttu (vt lõik 4.3).

Lapsed Diasepaami ei soovitata kasutada ärevuse ja alkoholi ägedate võõrutusnähtude raviks lastel ja noorukitel (vt lõik 4.1), kuna ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Diazepam Accord on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• ülitundlikkus bensodiasepiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Myasthenia gravis.
• uneapnoe sündroom.
• raske maksapuudulikkus.
• raske hingamispuudulikkus.
• teiste kesknärvisüsteemi (KNS) toimivate ravimite (nt uinutid, valuvaigistid, antidepressandid, anipsühhootikumid) äge toksilisus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alkoholi/KNS-i depressantide samaaegne kasutamine Diasepaami samaaegset kasutamist koos alkoholi ja/või KNS-i depressantidega tuleb vältida. Samaaegse kasutamise korral suurenevad tõenäoliselt diasepaami kliinilised toimed, sealhulgas võib tekkida raske sedatsioon, kliiniliselt oluline respiratoorne ja/või kardiovaskulaarne depressioon (vt lõik 4.5).

Samaaegse opioidide kasutamisega kaasnev risk Diasepaami ja opioidide samaaegse kasutamise tulemusel võib tekkida sedatsioon, respiratoorne depressioon, kooma ja saabuda surm. Nende riskide tõttu tohib bensodiasepiine ja opioide samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellele ei sobi teised alternatiivsed ravivõimalused. Kui arst otsustab määrata bensodiasepiine ja opioide samaaegselt, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust nii lühikese aja jooksul kui võimalik. Patsiente tuleb pidevalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite tekke suhtes (vt lõik 4.5).

Alkoholi- või ravimisõltuvus anamneesis Diasepaami tuleb kasutada äärmise ettevaatusega patsientidel, kellel esineb anamneesis alkoholi- või ravimisõltuvus.

Taluvus Korduvate annuste kasutamine mitmete nädalate jooksul võib vähendada bensodiasepiinide hüpnootilise toime efektiivsust.

Sõltuvus Diasepaamiga ravi tulemusel võib ilmneda psüühiline või füüsiline sõltuvus. Mida suurem annus ja pikem raviperiood, seda suurem on risk; suurem risk esineb ka patsientidel, kes on varasemalt tarvitanud liigselt alkoholi või ravimeid või kellel esinevad märkimisväärsed isiksusehäired. Selliste patsientide regulaarne jälgimine on oluline, vältida tuleb regulaarset korduvat ravimi määramist ning ravi tuleb lõpetada järk-järgult.

Võõrutus Kui on tekkinud füüsiline sõltuvus, kaasnevad ravi järsu lõpetamisega võõrutusnähud. Nendeks võivad olla peavalu, lihasevalu, tugev ärevus, pinge, rahutus, segasus või ärrituvus. Rasketel juhtudel võivad ilmneda järgmised sümptomid: derealisatsioon, depersonalisatsioon, hüperakuus, tuimus ja torkimistunne jäsemetes, ülitundlikkus valgusele, mürale või füüsilisele puudutusele, hallutsinatsioonid või epileptilised krambihood.

Unetuse ja ärevuse taasteke Ravimi ärajätmisel võib ajutiselt tekkida haiguse taastekke sündroom, mis tähendab, et enne ravi bensodiasepiinidega esinenud sümptomid ilmnevad uuesti ning raskekujulisemalt. Samuti võivad kaasneda teised reaktsioonid, nagu tujumuutused, ärevus või unehäired ja rahutus. Kuna ärajätusümptomite/haiguse taastekke sündroomi risk on suurem ravi järsul lõpetamisel, on soovitatav annust vähendada järk-järgult. Epilepsiaga patsientidel või nendel, kellel on anamneesis esinenud krambihooge, võib ravi järsk lõpetamine diasepaamiga põhjustada krampide või epilepsiahoo teket. Krampide teket on täheldatud ka ravi järsul lõpetamisel alkoholi- või ravimisõltuvusega patsientidel. Ravi lõpetamine peab toimuma järk-järgult, et minimeerida ärajätusümptomite tekkeriski.

Pikatoimeliste bensodiasepiinide kasutamise korral on väga oluline ettevaatus üleminekul lühitoimelistele bensodiasepiinidele, kuna tekkida võivad võõrutusnähud.

Amneesia Bensodiasepiinide kasutamisel tavapärastes annustes võib tekkida anterograadne amneesia, pigem on selle teket täheldatud siiski suurte annuste manustamisel. Selline seisund tekib kõige tõenäolisemalt

paar tundi pärast ravimi võtmist ning selle riski vähendamiseks peab patsient saama 7...8 tundi segamatult magada (vt ka lõik 4.8). Amnestiline toime võib olla seotud ka ebasobiliku käitumisega.

Psühhiaatrilised ja 'paradoksaalsed' reaktsioonid Bensodiasepiinide kasutamisel on teatatud paradoksaalsetest reaktsioonidest (nt rahutus, agiteeritus, ärrituvus, agressiivsus, meelepetted, raevuhood, õudusunenäod, hallutsinatsioonid, psühhoosid, ebaadekvaatne käitumine ja muu soovimatu käitumine). Selliseid reaktsioone võib sagedamini täheldada laste ja eakate ravimisel ning selle ilmnemisel tuleb ravi lõpetada.

Patsientide erirühmad Bensodiasepiine ei tohi anda lastele enne vastava vajaduse hoolikat kaalumist; ravikestus tuleb hoida minimaalselt lühike.

Eakatel ja nõrgestatud organismiga patsientidel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Lihaseid lõõgastava toime tõttu on oht kukkumisteks, mille tagajärjeks võib eakatel olla puusaluu murd.

Respiratoorse depressiooni riski tõttu soovitatakse väksemat annust kasutada ka kroonilise hingamispuudulikkusega patsientidel.

Bensodiasepiinide kasutamine ei ole näidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel, kuna see võib soodustada entsefalopaatia teket. Kroonilise maksahaigusega patsientidel võib vajalik olla annuse vähendamine.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravimisel tuleb rakendada tavapärast ettevaatust. Neerupuudulikkuse korral ei ole diasepaami poolväärtusaeg muutunud kliiniliselt olulisel määral ning seega ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik.

Bensodiasepiine ei soovitata kasutada psühhootiliste haiguste esmaseks raviks.

Bensodiasepiine ei tohi kasutada monoteraapiana depressiooni või depressiooniga seotud ärevuse raviks (see võib sellistel patsientidel soodustada enesetapuriski).

Üleannustamise riski tõttu ei tohi enesetapule kalduvatel inimestel olla ligipääsu suurtele diasepaami kogustele.

Diazepam Accord sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Kui diasepaami kasutatakse koos teiste tsentraalselt toimivate ravimitega, tuleb hoolikalt analüüsida samaaegselt kasutatavate ravimite farmakoloogiat, eriti ravimite puhul, mis võivad tugevdada diasepaami toimet või mille toimet diasepaam võib tugevdada, näiteks neuroleptikumid, anksiolüütikumid/rahustid, uinutid, antidepressandid, krambivastased ravimid, uimasust põhjustavad antihistamiinid, antipsühhootikumid, üldanesteesiaks kasutatavad anesteetikumid ja narkootilised valuvaigistid. Nende samaaegne kasutamine võib suurendada sedatiivset toimet ning põhjustada hingamise ja kardiovaskulaarsete funktsioonide pärssumist. Narkootiliste valuvaigistite samaaegne kasutamine võib eufooria võimendumise tõttu soodustada psüühilise sõltuvuse teket. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Ravi ajal diasepaamiga ei tohi tarbida alkoholi, kuna võimeneb KNS-i inhibitsioon ja sedatsioon tugevneb (vt lõik 4.4).

Opioidid

Kesknärvisüsteemi pärssiva täiendava toime tõttu suurendab bensodiasepiinide ja opioidide samaaegne kasutamine sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma tekkeriski. Samaaegsel kasutamisel tuleb annust ja kasutamise kestust piirata (vt lõik 4.4).

Fenobarbitaal Mehhanism: Aditiivne KNS-i inhibitsioon. Toime: Sedatsiooni ja respiratoorse depressiooni suurenenud risk.

Klosapiin Mehhanism: Farmakodünaamiline sünergism. Toime: Raske hüpotensioon, respiratoorne depressioon, teadvusetus ja potentsiaalselt eluohtlik hingamise ja/või südame seiskumine. Seega ei ole samaaegne kasutamine soovitatav ja seda tuleb vältida.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus Teofülliin Mehhanism: Teadaoleva mehhanismi kohaselt seondub teofülliin konkureerivalt adenosiini retseptoritega ajus. Toime: Vastupidine toime diasepaami farmakodünaamilisele toimele, näiteks sedatsiooni ja psühhomotoorsete toimete vähenemine.

Lihaslõõgastid (suksametoonium, tubokurariin) Mehhanism: Võimalik farmakodünaamiline antagonism. Toime: Mõõdukas neuromuskulaarse blokaadi intensiivsus.

Farmakokineetilised koostoimed Diasepaam metaboliseerub peamiselt farmakoloogiliselt aktiivseteks metaboliitideks N- desmetüüldiasepaamiks, temasepaamiks ja oksasepaamiks. Diasepaami oksüdatiivset metabolismi vahendavad CYP3A4 ja CYP2C19 isoensüümid. Oksasepaam ja temasepaam konjugeeritakse edasi glükuroonhappeks. CYP3A4 ja/või CYP2C19 inhibiitorid võivad põhjustada diasepaami kontsentratsiooni suurenemist plasmas, samas ensüüme indutseerivad ravimid, nagu rifampitsiin, liht- naistepuna (hypericum perforatum) ja teatud epilepsiavastased ravimid, võivad diasepaami kontsentratsiooni plasmas märkimisväärselt vähendada.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Indutseerijad Rifamütsiinid (rifampitsiin) Mehhanism: Rifampitsiin on CYP3A4 tugev indutseerija, mis suurendab märkimisväärselt diasepaami hepaatilist metabolismi ja kliirensit. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus, kus manustati 600 mg või 1,2 g rifampitsiini ööpäevas 7 päeva järjest, suurenes diasepaami kliirens 4-kordselt. Rifampitsiiniga samaaegne kasutamine vähendab märkimisväärselt diasepaami kontsentratsiooni. Toime: Diasepaami toime vähenemine. Rifampitsiini ja diasepaami samaaegset kasutamist tuleb vältida. Karbamasepiin Mehhanism: Karbamasepiin on teadaolev CYP3A4 indutseerija ja suurendab diasepaami hepaatilist metabolismi. Selle tulemusel võib diasepaami plasmakliirens suureneda ja poolväärtusaeg lüheneda kuni 3-kordselt. Toime: Diasepaami toime vähenemine.

Fenütoiin Mehhanism – toime diasepaamile: Fenütoiin on teadaolev CYP3A4 indutseerija ja suurendab diasepaami hepaatilist metabolismi. Mehhanism – toime fenütoiinile: Fenütoiini metabolism võib diasepaami toimel ettearvamatult suureneda, väheneda või jääda muutumatuks. Toime diasepaamile: Diasepaami toime vähenemine.

Toime fenütoiinile: Fenütoiini kontsentratsiooni suurenemine või vähenemine plasmas. Fenütoiini kontsentratsioone tuleb jälgida hoolikamalt, kui ravi diasepaamiga alustatakse või lõpetatakse.

Fenobarbitaal Mehhanism: Fenobarbitaal on teadaolev CYP3A4 indutseerija ja suurendab diasepaami hepaatilist metabolismi. Toime: Diasepaami toime vähenemine.

Inhibiitorid Viirusvastased ained (atasanaviir, ritonaviir, delaviridiin, efavirens, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) Mehhanism: Viirusvastased ained võivad inhibeerida CYP3A4 metaboolset rada diasepaami metaboliseerimisel. Toime: Suurenenud sedatsiooni ja respiratoorse depressiooni risk. Seetõttu tuleb samaaegset kasutamist vältida.

Asoolid (flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool) Mehhanism: Bensodiasepiinide kontsentratsiooni suurenemine plasmas CYP3A4 ja/või CYP2C19 metaboolse raja inhibeerimise tõttu. Flukonasool: Samaaegne kasutamine koos 400 mg flukonasooliga esimesel päeval ja 200 mg-ga teisel päeval suurendas ühekordse 5 mg suukaudse annuse diasepaami AUC-d 2,5-kordselt ja pikendas poolväärtusaega 31 tunnilt 73 tunnini. Vorikonasool: Tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus leiti, et 400 mg vorikonasooli 2 korda ööpäevas esimesel päeval ja 200 mg vorikonasooli 2 korda ööpäevas teisel päeval suurendas ühekordse 5 mg suukaudse annuse diasepaami AUC-d 2,2-kordselt ja pikendas poolväärtusaega 31 tunnilt 61 tunnini. Toime: Bensodiasepiini suurenenud kõrvaltoimete ja toksilisuse risk. Samaaegset kasutamist tuleb vältida või diasepaami annust vähendada.

Fluvoksamiin Mehhanism: Fluvoksamiin inhibeerib nii CYP3A4 kui CYP2C9, mis põhjustab diasepaami oksüdatiivse metabolismi inhibeerimist. Samaaegne kasutamine koos fluvoksamiiniga põhjustab diasepaami poolväärtusaja suurenemist ja plasmakontsentratsiooni (AUC) ligikaudu 190%-list suurenemist. Toime: Uimasus, psühhomotoorse võimekuse ja mälu halvenemine. Eelistatult tuleb kasutada bensodiasepiine, mis metaboliseeruvad mitteoksüdatiivse metaboolse raja kaudu.

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus Indutseerijad Kortikosteroidid Mehhanism: Krooniline kortikosteroidide kasutamine võib suurendada diasepaami metabolismi tsütokroom P450 isoensüümi CYP3A4 või glükuronidatsiooni eest vastutavate ensüümide indutseerimise tõttu. Toime: Diasepaami toime vähenemine. Inhibiitorid Tsimetidiin Mehhanism: Vähendades diasepaami kliirensit ja pikendades poolväärtusaega, inhibeerib tsimetidiin selle hepaatilist metabolismi. Ühes uuringus, kus 300 mg tsimetidiini manustati 4 korda ööpäevas 2 nädala jooksul, suurenes diasepaami ja selle aktiivse metaboliidi, desmetüüldiasepaami, kombineeritud tase plasmas 57% võrra, kuid reaktsiooniaja ja teiste motoorsete ning intellektuaalsete testide tulemused jäid samaks. Toime: Diasepaami toime suurenemine ja uimasuse riski suurenemine. Vajalik võib olla diasepaami annuse vähendamine.

Omeprasool Mehhanism: Omeprasool inhibeerib CYP2C19 metaboolset rada diasepaami metabolismis. Omeprasool pikendab diasepaami eliminatsiooni poolväärtusaega ja suurendab diasepaami

plasmakontsentratiooni (AUC) ligikaudu 30 kuni 120%. Toime väljendub CYP2C19 märkimisväärsete metaboliseerijate korral, kuid mitte aeglaste metaboliseerijate korral, mille puhul on diasepaami kliirens madal. Toime: Diasepaami toime suurenemine. Vajalik võib olla diasepaami annuse vähendamine.

Esomeprasool Mehhanism: Esomeprasool inhibeerib CYP2C19 metaboolset rada diasepaami metabolismis. Samaaegne kasutamine koos esomeprasooliga pikendab diasepaami eliminatsiooni poolväärtusaega ja suurendab diasepaami plasmakontsentratsiooni (AUC) ligikaudu 80%. Toime: Diasepaami toime suurenemine. Vajalik võib olla diasepaami annuse vähendamine.

Isoniasiid Mehhanism: Isoniasiid inhibeerib CYP2C19 ja CYP3A4 metaboolset rada diasepaami metabolismis. Samaaegne kasutamine koos 90 mg isoniasiidiga 2 korda ööpäevas 3 päeva jooksul põhjustas diasepaami eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist ja suurendas diasepaami plasmakontsentratsiooni (AUC) ligikaudu 35% Toime: Diasepaami toime suurenemine.

Itrakonasool Mehhanism: Diasepaami plasmakontsentratsiooni suurenemine CYP3A4 metaboolse raja inhibeerimise tõttu. Ühes tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus, suurendas 200 mg itrakonasooli manustamine ööpäevas 4 päeva jooksul ühekordse 5 mg suukaudse annuse diasepaami AUC-d ligikaudu 15%, kuid puudus kliiniliselt oluline koostoime psühhomotoorsetes võimekuse testides. Toime: Võimalik diasepaami toime suurenemine.

Fluoksetiin Mehhanism: Fluoksetiin inhibeerib diasepaami metabolismi CYP2C19 ja teiste metaboolsete radade kaudu, mille tulemusena tõuseb diasepaami kontsentratsioon plasmas ja väheneb diasepaami kliirens. Toime: Diasepaami toime suurenemine. Samaaegse kasutamise korral on vajalik pidev jälgimine.

Disulfiraam Mehhanism: Diasepaami metabolismi pärssimine põhjustab diasepaami poolväärtusaja pikenemist ja plasmakontsentratsiooni suurenemist. Diasepaami N-desmetüül-metaboliitide eliminatsioon aeglustub, mis võib põhjustada sedatiivse toime märkimisväärset suurenemist. Toime: KNS-i inhibitsiooni, nt sedatsiooni riski suurenemine.

Suukaudsed kontratseptiivid Mehhanism – toime diasepaamile: Diasepaami oksüdatiivse metabolismi inhibeerimine. Mehhanism – toime suukaudsetele kontratseptiividele: Diasepaami ja suukaudsete kombineeritud kontratseptiivide samaaegne kasutamine põhjustab teadaolevalt tsüklivälist verejooksu. Selle reaktsiooni mehhanism ei ole teada. Toime diasepaamile: Diasepaami toime suurenemine. Toime suukaudsetele kontratseptiividele: Tükliväline verejooks, kuid kontratseptiivide ebatõhususest ei ole teatatud. Greipfruudimahl Mehhanism: Greipfruudimahl inhibeerib usutavasti CYP3A4 ja suurendab diasepaami kontsentratsiooni plasmas. C suureneb 1,5-kordselt ja AUC 3,2-kordselt. Toime: Võimalik diasepaami toime suurenemine. Muud Tsisapriid Mehhanism: Kiireneb diasepaami imendumine. Toime: Suukaudselt manustatud diasepaami sedatiivse toime ajutine suurenemine.

Levodopa Mehhanism: Teadmata.

Toime: Vähestel juhtudel põhjustas diasepaamiga samaaegne kasutamine levodopa toime vähenemist.

Valproehape Mehhanism: Valproaat vabastab diasepaami albumiini seondumiskohtadest ja inhibeerib selle metabolismi. Toime: Diasepaami kontsentratsiooni suurenemine seerumis.

Ketamiin Mehhanism: Sarnaste oksüdatiivsete protsesside tõttu inhibeerib diasepaam konkureerivalt ketamiini metabolismi. Eelnev ravi diasepaamiga põhjustab ketamiini poolväärtusaja pikenemist, mille tulemusel toime suureneb. Toime: Sedatsiooni suurenemine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljastumisvõimelised naised Naine, kes plaanib rasestumist või kahtlustab, et on rase, peab viivitamatult arstiga ühendust võtma ravi katkestamise osas.

Rasedus Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Andmed diasepaami kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Bensodiasepiinide kasutamisel terapeutilistes annustes raseduse varajases järgus on väärarengute risk madal, kuigi mõned epidemioloogilised uuringud viitavad suulaelõhe riski suurenemisele. On teatatud väärarengutest ja vaimsest peetusest lastel, kes on sünnieelselt saanud bensodiasepiinide üleannuse või mürgistuse.

Kui mõjuvatel meditsiinilistel põhjustel manustatakse diasepaami raseduse viimasel trimestril või suurtes annustes sünnituse ajal, võib vastsündinul esineda ravimi farmakoloogilisest toimest tulenevalt selliseid toimeid, nagu hüpotermia, hüpotoonia (nn lõdva vastsündinu sündroom, ingl floppy infant syndrome), südame löögisageduse häired, imemishäired ja respiratoorne depressioon. Lisaks võib imikutel, kelle emad on võtnud bensodiasepiine raseduse hilises faasis regulaarselt, kujuneda välja füüsiline sõltuvus ning esineda risk võõrutusnähtude tekkeks sünnijärgsel perioodil.

Diasepaami võib rasedatele määrata vaid mõjuval põhjusel võimalikult väikeses annuses ja lühikese aja jooksul. Imetamine Diasepaam eritub rinnapiima. Diasepaami ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Loomkatsed rottidel suurte annustega on näidanud rasestumismäära ning järglaste elulemuse langust. Inimandmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Diasepaam mõjutab märkimisväärselt autojuhtimise ning masinatega töötamise võimet. See tekib tavaliselt motoorsete võimete halvenemise, treemori, unisuse, amneesia, keskendumisvõime vähemise ja väsimuse tõttu (vt lõik 4.8). See toime ilmneb kohe pärast ravi algust ning võib diasepaami pika poolväärtusaja tõttu kesta veel mitu päeva pärast ravi lõpetamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Uimasus, emotsionaalne tuimus, tähelepanuvõime vähenemine, segasus, väsimus, peavalu, pearinglus, lihasnõrkus, ataksia või topeltnägemine ilmneb valdavalt ravi alguses, kuid kaob tavaliselt korduval

manustamisel. Suurte annuste kasutamisel võivad eakatel esineda segasusseisundid. Bensodiasepiine kasutavatel eakatel on suurenenud risk kukkumisteks ja sellega seotud puusaluu murdudeks. Teatatud on sülje- ja bronhiaalsekretsiooni suurenemisest, eriti lastel.

Amneesia Terapeutiliste annuste kasutamisel võib esineda anterograadne amneesia, risk suureneb annuse suurenedes. Amnestilised toimed võivad olla seotud sobimatu käitumisega (vt lõik 4.4).

Sõltuvus Korduvkasutamine (ka terapeutilistes annustes) võib põhjustada nii füüsilise kui psüühilise sõltuvuse teket: ravi katkestamine võib põhjustada võõrutuse või haiguse taastekke nähtusid (vt lõik 4.4). Teatatud on bensodiasepiinide kuritarvitamisest.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on reastatud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 to < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Vere düskraasia Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaksia Psühhiaatrilised häired Sage Segasus

Närvisüsteemi häired Väga sage Uimasus Silma kahjustused Teadmata Mööduvad nägemishäired: hägune nägemine, Südame häired Harv Bradükardia, südamepuudulikkus, sh Vaskulaarsed häired Harv Hüpotensioon, sünkoop Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Respiratoorne depressioon mediastiinumi häired Harv Hingamisseiskus, bronhiaalsekretsiooni Seedetrakti häired Aeg-ajalt Seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine,

Maksa ja sapiteede häired Harv Ikterus, muutused maksafunktsiooni näitajates Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Allergilised nahareaktsioonid (sügelus, erüteem, kahjustused lööve) Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Müasteenia kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv Uriinipeetus, uriinipidamatus Reproduktiivse süsteemi ja Harv Günekomastia, impotentsus, libiido tõus või rinnanäärme häired langus Üldised häired ja Sage Väsimus, võõrutussümptomid (ärevus, paanika, manustamiskoha palpitatsioonid, higistamine, treemor, seedetrakti reaktsioonid häired, ärrituvus, agressioon, tundlikkusehäired, Uuringud Väga harv Transaminaaside aktiivsuse tõus 1 Esineb teadaolevalt bensodiasepiinide või bensodiasepiinisarnaste ainete kasutamisel. Need reaktsioonid võivad olla üsna rasked. Need ilmnevad tõenäolisemalt lastel ja eakatel. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb ravi diasepaamiga lõpetada (vt lõik 4.4). 2 Bensodiasepiinide kasutamisega võib avalduda eelnevalt varjul olnud depressioon. 3 Võib esineda terapeutiliste annuste kasutamisel, risk suureneb annuse suurenedes. Amnestilised toimed võivad olla seotud sobimatu käitumisega (vt lõik 4.4). 4 Võõrutussümptomite esinemise tõenäosus ja raskusaste sõltub ravi kestusest, annuse suurusest ja sõltuvuse tasemest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Iga üleannustamise juhtumi (nt enesetapukatse) korral tuleb hinnata, kas see hõlmas mitme ravimi kasutamist. Üleannustamise sümptomid väljenduvad tugevamalt, kui on tarvitatud ka alkoholi või kesknärvisüsteemi depressiooni põhjustavaid ravimeid.

Sümptomid Kerge üleannustamise sümptomiteks on uimasus, vaimne segasus ja letargia. Tõsisematel juhtudel võivad sümptomid hõlmata ataksiat, düsartriat, hüpotensiooni ja hüpotooniat. Raske üleannustamine võib põhjustada tsentraalset tsirkulatoorset ja respiratoorset depressiooni (tsüanoos, teadvusekadu, mis võib viia hingamispuudulikkuseni, südameseiskus) ning koomat. Vajalik on hospitaliseerimine intensiivravi osakonda. Üleannustamisest taastumisel on teatatud raske agiteerituse esinemisest.

Ravi Pärast bensodiasepiinide suukaudset üleannustamist võib kaaluda oksendamise esilekutsumist (1 tunni jooksul), kui patsient on teadvusel, või teostada maoloputus, hoides hingamisteed kaitstuna, kui patsient on teadvuseta. Mürgistuse algstaadiumis võib imendumise vähendamiseks manustada aktiivsütt. Edasine ravi on sümptomaatiline ja toetav. Intensiivravis tuleb erilist tähelepanu pöörata hingamise ja südame-veresoonkonna funktsioonidele.

Bensodiasepiinide sedatiivsete toimete osaliseks või täielikuks tagasipööramiseks võib kaaluda flumaseniili kasutamist, mis on bensodiasepiin-retseptorite antagonist. Flumaseniili tohib manustada vaid pideva järelevalve all. Flumaseniili lühikese poolväärtusaja tõttu võivad bensodiasepiini mürgistuse sümptomid lühikese aja pärast uuesti ilmneda. Seega on patsiendi kliinilise seisundi jälgimine väga oluline. Mõnede patsiendirühmade jaoks võib ravi flumaseniiliga olla kasulik, eriti just

kunstliku hingamise vajaduse vältimiseks. See kehtib eriti patsientide kohta, kellel on eelnevalt

esinenud hingamishäired või on oht hingamispuudulikkuse tekkeks, samuti eakatele ja lastele. Flumaseniil on mõeldud täiendava, kuid mitte ainsa ravimina bensodiasepiinide üleannustamise raviks. Tähelepanu tuleb pöörata võõrutussümptomite ja krampide võimalikule tekkele, eriti just bensodiasepiinide pikaajaliste kasutajate puhul ja patsientide puhul, kellel esineb segamürgistus teiste toimeainetega, mis alandava krambiläve (nt tritsüklilised antidepressandid).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: anksiolüütikumid, bensodiasepiini derivaadid, ATC-kood: N05BA01

Toimemehhanism Diasepaam on agonist, mis seondub ajus spetsiifiliste bensodiasepiini retseptoritega, võimendades sellega virgatsaine GABA ülekannet. GABA inhibeerib olulise virgatsaine ülekannet, mille kaudu saavutatakse neuronaalne inhibitsioon. Lihaseid lõõgastavat toimet vahendavad seljaaju sünaptilised refleksid.

Farmakodünaamilised toimed Diasepaam on anksiolüütikum, mis toimib rahustavalt ärevuse sümptomitele, nagu agiteeritus, rahutus ja pinge. Diasepaamil on ka rahustav ja lihaseid lõõgastav toime, millega kaasneb amnestiline toime.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Diasepaam imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult, maksimaalne kontsentratsioon plasmas tekib 30...90 minutit pärast suukaudset manustamist. Imendumine lükkub edasi ja väheneb, kui manustada koos mõõdukalt rasvase einega. Toiduga manustamisel esineb viivitus ligikaudu 45 minutit, võrreldes 15 minutiga söömata olekus. Samuti on maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg toiduga manustamisel 2,5 tundi pikem, võrreldes 1,25 tunniga söömata olekus. Koos toiduga manustamise tulemusel langeb C keskmiselt 20% ning AUC 27% (vahemikus 15% kuni 50%). Jaotumine Diasepaam ja selle metaboliidid on suurel määral seotud plasmavalkudega (diasepaam 98%). Diasepaam ja selle metaboliidid läbivad kergesti hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri ning on samuti leitavad rinnapiimas koguses, mis on võrreldav ligikaudu ühe kümnendikuga ema veres oleva kogusega (vt lõik 4.6). Ilmne jaotusruumala on 1...2 l/kg. Metabolism Diasepaam metaboliseerub peamiselt farmakoloogiliselt aktiivseteks metaboliitideks N- desmetüüldiasepaamiks, temasepaamiks ja oksasepaamiks. Diasepaami oksüdatiivset metabolismi vahendavad CYP3A4 ja CYP2C19 isoensüümid. Edasi konjugeeritakse oksasepaam ja temasepaam glükuroonhappeks.

Bioloogiliselt aktiivse metaboliidi N-desmetüüldiasepaami poolväärtusaeg on 2 kuni 4 päeva.

Eritumine Suukaudse manustamise järgselt on kontsentratsiooniaja profiili langus plasmas bifaasiline, milles esimesele kiirele ja ulatuslikule faasile järgneb pikaajaline lõplik eliminatsioonifaas (poolväärtusaeg kuni 48 tundi). Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg aktiivsel metaboliidil, N-desmetüüldiasepaamil, on kuni 100 tundi. Diasepaam ja tema metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, enamasti nende konjugeeritud vormina ning ligikaudu 10% eritub roojaga. Diasepaami kliirens on 20...30 ml/min.

Farmakokineetika kliinilistes eriolukordades

Eritumise poolväärtusaeg võib olla pikenenud vastsündinutel, eakatel ja maksahaigusega patsientidel. Neerupuudlikkuse korral ei ole diasepaami poolväärtusaeg muutunud kliiniliselt olulisel määral. Eakatel on poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda suurem võrreldes noortega.

Ülekaalulised patsiendid Erinevad uuringud on näidanud, et võrreldes normaalkaaluliste patsientidega, on ülekaalulistel patsientidel kineetika muutunud. Uuringus, kus osalejatele manustati 2 mg diasepaami ööseks 30 päeva jooksul, oli näha rasvunud patsientidel kuhjumise edasilükkumist ning kuhjunud diasepaami poolväärtusaja pikenemist, võrreldes normaalkaaluliste patsientidega (7,8 päeva vs. 3,1 päeva). Samuti oli aktiivse metaboliidi desmetüüldiasepaami kuhjunud kogus oluliselt suurem. Diasepaami plasma poolväärtusaeg pikenes ülekaalulistel uuringus osalejatel 82 tunnini. Samuti muutub farmakokineetika ülekaalulistel patsientidel pikaajalise kasutamise korral, eeldatavalt jaotusruumala tõttu. Need andmed viitavad, et ülekaalulised patsiendid vajavad oluliselt pikemat raviperioodi kui normaalkaalulised patsiendid, enne kui saavutatakse ravimi maksimaalne ravitoime pikaajalise ravi käigus. Pärast pikemaajalise ravi lõpetamist ülekaalulistel patsientidel võib nendel sarnaselt pikema ravitoime avaldumisele ilmneda ka pikema aja jooksul pärast ravi lõpetamist soovimatuid kõrvaltoimeid, sh võõrutussümptomeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Viljakuse langus Reproduktiivuuringud rottidel on näidanud rasestumismäära ning järglaste elulemuse langust, kui diasepaami on manustatud enne paaritumist ja selle ajal ning kogu tiinuse ja imetamise perioodil.

Teratogeensus Diasepaami manustamine tiinuse esimesel trimestril põhjustab huule- ja suulaelõhe riski suurenemist (hiirtel), samuti KNS-i häireid ja püsivaid funktsionaalseid häireid järglastel (rottidel).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Talk Magneesiumstearaat Kollane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC-Alumiinium blistrid ja lastekindla PP-korgiga HDPE-purgid.

Pakendi suurused PVC/PVdC-Alumiiniumblistrid 10, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 60, 90 või 100 tabletti karbis.

HDPE-purgid 25, 30 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

958518

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.02.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.11.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2022