Druniler – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra). Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Druniler ja milleks seda kasutatakse

Druniler'i tabletid sisaldavad toimeainena febuksostaati ja neid kasutatakse podagra raviks, millega kaasneb keemilise aine, kusihappe (uraadi), ülemäära kõrge tase kehas. Mõnel inimesel koguneb kusihape veres ja selle tase võib olla nii kõrge, et see enam ei lahustu. Sellisel juhul võivad moodustuda liigestes ja neerudes ning nende ümbruses uraadikristallid. Need kristallid võivad põhjustada liigese äkilist tugevat valu, punetust, soojust ja turset (mida nimetatakse podagrahooks). Ravimata jäämisel võivad moodustuda liigestes ja nende ümbruses suuremad ladestused, mida nimetatakse podagrasõlmedeks. Need sõlmed võivad kahjustada liigeseid ja luid.

Druniler alandab kusihappe taset. Kusihappetaseme madalana hoidmisel Druniler'i kasutamisega üks kord ööpäevas peatub kristallide moodustumine ning aja jooksul sümptomid vähenevad. Kusihappetaseme piisavalt madalana hoidmine piisavalt pika aja jooksul võib ka podagrasõlmi kahandada. Druniler 120 mg Druniler 120 mg õhukese polümeerikattega tablette kasutatakse ka veres esineva kõrge kusihappesisalduse raviks ja ennetamiseks, mis võib tekkida siis, kui te hakkate saama keemiaravi verevähi raviks. Kui tehakse keemiaravi, hävitatakse vähirakud ja veres suureneb vastavalt kusihappesisaldus, välja arvatud juhul, kui ennetatakse kusihappe moodustumist.

Druniler on näidustatud täiskasvanutele.

2. Mida on vaja teada enne Druniler'i võtmist

Druniler'i ei tohi võtta

kui olete febuksostaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Druniler'i võtmist pidage nõu oma arstiga:

kui teil on või on olnud südamepuudulikkust, probleeme südamega või insult;

kui teil on või on olnud neeruhaigus ja/või tõsist allergilist reaktsiooni allopurinoolile (ravim mida kasutatakse podagra ravis);
kui teil on või on varem olnud maksahaigus või kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides;
kui teil ravitakse Leschi-Nyhani sündroomi (haruldane pärilik seisund, mille korral vere kusihappetase on liiga kõrge) tulemusena tekkinud kõrget kusihappetaset;
kui teil on kilpnäärme häireid.

Kui teil tekib Druniler'i suhtes allergiline reaktsioon, lõpetage selle ravimi võtmine (vt ka lõik 4). Allergilise reaktsiooni võimalikud sümptomid on järgmised:

lööve, sealhulgas rasked vormid (nt villid, sõlmed, sügelevad, ketendavad lööbed), sügelus;
käte ja jalgade või näo paistetus;
hingamisraskused;
palavik koos suurenenud lümfisõlmedega;
aga ka tõsine eluohtlik allergiline seisund koos südame ja vereringe seiskumisega.

Arst võib otsustada, et lõpetab püsivalt ravi Druniler'iga.

Druniler'i kasutamisel on harva teatatud potentsiaalselt eluohtlikest nahalöövetest (Stevensi-Johnsoni sündroom), mis tekivad kehal algselt punaste märklaua tüüpi täppidena või ümarate laikudena, sageli villiga keskel. Võivad tekkida ka haavandid suus, kõris, ninas, suguelunditel ja konjunktiviit (punased ja paistes silmad). Lööve võib areneda laiaulatuslikuks villiliseks lööbeks või naha koorumiseni. Kui teil tekib febuksostaadi kasutamisel Stevensi-Johnsoni sündroom, ei tohi te ravi Druniler'iga mitte kunagi enam uuesti alustada. Kui teil tekib lööve või kirjeldatud nahasümptomid, võtke kohe ühendust arstiga ja öelge, et kasutate seda ravimit.

Kui teil on hetkel podagrahoog (liigese äkiline tugev valu, hellus, punetus, soojus ja turse), oodake enne ravi alustamist Druniler'iga, kuni podagrahoog leevendub.

Mõnel inimesel võivad teatavate kusihappetaset kontrolli all hoidvate ravimite kasutamise alustamisel podagrahood ägeneda. Ägenemisi ei teki kõigil, kuid ägenemine võib tekkida ka Druniler'i kasutamise ajal ja eriti ravi esimestel nädalatel või kuudel. Tähtis on jätkata Druniler'i kasutamist ka ägenemise korral, sest Druniler avaldab siiski kusihappetaset alandavat toimet. Aja jooksul tekib podagrahooge harvemini ja need on vähem valulikud, kui jätkate Druniler'i kasutamist iga päev.

Arst määrab teile vajadusel sageli ka muid ravimeid, mis aitavad ägenemiste sümptomeid (näiteks liigese valu ja turset) ennetada või ravida. Väga kõrge kusihappesisaldusega patsientidel (nt vähi vastu keemiaravi saavatel patsientidel) võib ravi kusihappesisaldust vähendavate ravimitega põhjustada ksantiini kuhjumist kuseteedes koos võimalike kivide tekkega, kuigi seda ei ole täheldatud tuumori lüüsi sündroomiga patsientidel, kes saavad ravi febuksostaadiga.

Arst võib paluda teha teil vereanalüüsid, et kontrollida, kas teie maks toimib normaalselt.

Lapsed ja noorukid Ärge andke seda ravimit lastele vanuses alla 18 aasta, kuna ravimi ohutust ja efektiivsust selles vanuserühmas ei ole uuritud.

Muud ravimid ja Druniler Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Eriti tähtis on rääkida oma arstile või apteekrile, kui te kasutate mis tahes järgmisi aineid sisaldavaid ravimeid, sest neil võib olla Druniler'iga koostoime ja arst võib soovida kaaluda vajalike meetmete kasutamist:

merkaptopuriin (kasutatakse vähi raviks)
asatiopriin (kasutatakse immuunvastuse vähendamiseks)

teofülliin (kasutatakse astma raviks).

Rasedus ja imetamine Ei ole teada, kas Druniler võib kahjustada sündimata last. Druniler'i ei tohi raseduse ajal kasutada. Ei ole teada, kas Druniler võib erituda inimese rinnapiima. Druniler'i ei tohi kasutada, kui te toidate või kavatsete toita last rinnaga.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Peate olema teadlik, et teil võib tekkida ravi ajal pearinglus, unisus, hägustunud nägemine ja tuimus või kipitustunne ning sellisel juhul te ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

Druniler sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud tüüpi suhkruid, pidage enne ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Druniler sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Druniler'i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Blisterpakendi tagaküljele on märgitud nädalapäevad, et aidata teil kontrollida, kas olete iga päev ühe annuse võtnud.
Tablette võetakse suu kaudu ja neid võib võtta koos toiduga või ilma.

Podagra Druniler on saadaval kas 80 mg või 120 mg tabletina. Teie arst otsustab, milline on teile kõige sobivam ravimi tugevus.

Jätkake Druniler'i võtmist iga päev, ka sel juhul, kui teil podagra ägenemist või -hooge ei ole. Druniler 120 mg Kõrge kusihappesisalduse ennetamine ja ravi vähivastast keemiaravi saavatel patsientidel Druniler on saadaval 120 mg tablettidena. Hakake Druniler'i võtma kaks päeva enne keemiaravi ja jätkake selle võtmist vastavalt oma arsti soovitustele. Tavaliselt on ravi lühiajaline.

Kui te võtate Druniler'i rohkem, kui ette nähtud Juhusliku üleannuse korral küsige nõu oma arstilt või pöörduge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Druniler'i võtta Kui te jätate Druniler'i annuse vahele, võtke see niipea, kui see meenub, välja arvatud juhul, kui on peaaegu aeg võtta järgmine annus. Sellisel juhul jätke vahelejäänud annus võtmata ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Druniler'i võtmise Ärge lõpetage Druniler'i võtmist ilma oma arsti soovituseta, isegi siis, kui tunnete ennast paremini. Kui te katkestate Druniler'i kasutamise, võib teie kusihappetase hakata tõusma ja sümptomid võivad süveneda, kuna uraadikristalle tekib liigestes, neerudes ja nende ümber juurde.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage selle ravimi kasutamine ja võtke kohe ühendust oma arstiga või minge lähimasse erakorralise meditsiini osakonda, kui tekivad järgmised harva esinevad (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) kõrvaltoimed, kuna nendele võib järgneda tõsine allergiline reaktsioon:

anafülaktilised reaktsioonid, ravimi ülitundlikkus (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
potentsiaalselt eluohtlikud nahalööbed, mida iseloomustavad villide teke ja naha mahakoorumine kehapindadelt ning kehaõõnsustest, nagu suu ja suguelundid, valulikud haavandid suus ja/või suguelundite piirkonnas koos palaviku, kurguvalu ja väsimusega (Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs) või suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, maksapõletik (kuni maksapuudulikkuseni), vere valgeliblede arvu tõus (ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega – DRESS) (vt lõik 2);
kogu kehal esinevad nahalööbed.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates;
kõhulahtisus;
peavalu;
nahalööve (sealhulgas erinevat tüüpi lööbed, palun vaadake allpool lõike „aeg-ajalt“ ja „harv“);
iiveldus;
podagrahoo sümptomite tugevnemine;
paikne paistetus vedeliku peetumise tõttu kudedes (turse);
pearinglus;
hingeldus;
sügelus;
valu kätes ja jalgades, valu lihastes/liigestes;
väsimus.

Alljärgnevalt on loetletud teised kõrvaltoimed, mida ei ole eespool nimetatud.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

söögiisu vähenemine, veresuhkru taseme muutus (diabeet), mille sümptomiks võib olla ülemäärane janu, vere rasvasisalduse tõus, kehakaalu tõus;
suguiha kadumine;
unehäired, unisus;
tuimus, kipitustunne, vähenenud või muutunud tundlikkus (hüpoesteesia, hemiparees või paresteesia), muutunud maitsetundlikkus, vähenenud lõhnatundlikkus (hüposmia);
EKG kõrvalekalded, ebaregulaarne või kiire pulss, oma südamelöökide tunnetamine (palpitatsioonid);
kuumahood või nahaõhetus (nt näo või kaela punetus), vererõhu tõus, verejooks (hemorraagia, seda on täheldatud ainult verehäirete korral keemiaravi saavatel patsientidel);
köha, ebamugavustunne või valu rinnus, põletik ninakäigus ja/või kõris (ülemiste hingamisteede infektsioon), bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon;
suukuivus, kõhuvalu/ebamugavustunne kõhus või kõhupuhitus, ülakõhuvalu, kõrvetised/seedehäire, kõhukinnisus, sagedam roojamine, oksendamine, maovaevused;
sügelev lööve, nõgestõbi, nahapõletik, naha värvimuutus, väikesed punakad või lillakad täpid nahal, väikesed lamedad punased täpid nahal, lamedad punased laigud nahal, mis on kaetud väikeste muhkudega, lööve, nahapiirkonnad, mis on kaetud punaste täppidega, suurenenud higistamine, öine higistamine, juuste väljalangemine, nahapunetus (erüteem), psoriaas, ekseem, muud liiki nahaseisundid;

lihaskrambid, lihaste nõrkus, bursiit või artriit (liigesepõletik, millega tavaliselt kaasneb valu, turse ja/või jäikus), seljavalu, lihasspasm, lihaste ja/või liigeste jäikus;
vere sisaldumine uriinis, ebanormaalselt sage urineerimine, uriinianalüüside kõrvalekalded (uriini valgusisalduse tõus), neerude talitlusvõime vähenemine, kuseteede infektsioon;
valu rinnus, ebamugavustunne rinnus;
kivid sapipõies või sapiteedes (kolelitiaas);
kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme suurenemine veres;
muutused vere keemilises koostises või vererakkude või trombotsüütide arvus (vereanalüüside kõrvalekalded);
neerukivid;
erektsioonihäired;
kilpnäärme talitluse vähenemine, ähmane nägemine, nägemise muutus;
kõrvade kumisemine;
vesine nina;
suuhaavandid;
kõhunäärme põletik, mille sagedad sümptomid on kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine;
tungiv vajadus urineerida;
valu;
halb enesetunne;
INR-i väärtuse suurenemine;
põrutus;
huule turse.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

lihaste kahjustus, seisund, mis võib harvadel juhtudel olla tõsine. See võib põhjustada lihaste probleeme ja eriti kui te samal ajal tunnete end haigena või teil on kõrge palavik, siis võib seda põhjustada ebanormaalne lihaskoe lagunemine. Võtke koheselt ühendust oma arstiga, kui te tunnete lihaste valu, tundlikkust või nõrkust;
naha sügavamate kihtide tugev paistetus, eriti silmade, suguelundite, käte, jalgade või keele ümbruses koos võimaliku kiiresti tekkiva hingamisraskusega;
kõrge palavik koos leetritetaolise lööbega, suurenenud lümfisõlmed, maksa suurenemine, maksapõletik (kuni maksapuudulikkuseni), suurenenud vere valgeliblede arv (leukotsütoos koos või ilma eosinofiiliata);
erinevat tüüpi lööbed (nt valgete täppidega, villidega, mädaste villidega, naha mahakoorumisega, leetritaoline lööve), laiaulatuslik punetus, nekroos ning bulloosne epidermise ja limaskesta eraldumine, mille tagajärjeks on naha koorumine ja võimalik sepsis (Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs);
närvilisus;
janutunne;
kehakaalu vähenemine, suurenenud söögiisu, kontrollimatu söögiisu kadumine (anoreksia);
ebanormaalselt madal vererakkude arv (valged või punased vererakud või vereliistakud);
uriinihulga muutused või vähenemine neerupõletiku tõttu (tubulaarne interstitsiaalne nefriit);
maksapõletik (hepatiit);
naha kollasus (ikterus);
põieinfektsioon;
maksakahjustus;
suurenenud kreatiinfosfokinaasi sisaldus veres (lihaskahjustuse näitaja);
südame äkksurm;
väike vere punaliblede arv (aneemia);
depressioon;
unehäired;
maitsetundlikkuse kadumine;
põletustunne;
peapööritus;
vereringehäire;
kopsupõletik (pneumoonia);
suuhaavandid, suupõletik;

seedetrakti mulgustus;
rotaatormanseti sündroom;
reumaatiline polümüalgia;
kuumatunne;
äkiline nägemise kadu silma arteri ummistumise tõttu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Druniler'i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisterpakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Druniler sisaldab

Toimeaine on febuksostaat.

Druniler 80 mg õhukese polümeerikattega tablett Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg febuksostaati (hemihüdraadina). Druniler 120 mg õhukese polümeerikattega tablett Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg febuksostaati (hemihüdraadina).

Teised koostisosad on:

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), hüdroksüpropüültselluloos (E463), naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate: polü(vinüülalkohol) (E1203), talk (E553b), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) (tüüp A), kollane raudoksiid (E172), naatriumvesinikkarbonaat (E500 (ii)).

Kuidas Druniler välja näeb ja pakendi sisu Druniler 80 mg õhukese polümeerikattega tablett Helekollased või kollased õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on graveering “80” ja teine külg on sile, mõõtmetega 16,5 mm x 7,0 mm. Druniler 120 mg õhukese polümeerikattega tablett Helekollased või kollased õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on graveering “120” ja teine külg on sile, mõõtmetega 18,5 mm x 9,0 mm.

Druniler 80 mg ja 120 mg õhukese polümeerkattega tabletid on pakendatud alumiinium-OPA/Alu/PVC või alumiinium-PVC/PE/PVDC blistritesse.

Druniler 80 mg ja 120 mg on saadaval pakendi suurustes 14, 28, 42, 56, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovškova 57, SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad: Salutas Pharma GmbH Otto-von Guericke-Allee 1 39179 Barleben Saksamaa

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A. P.O. Box 3012 Larissa Industrial Area Larissa, 41500 Kreeka

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud mais 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Druniler 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Druniler 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Druniler 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg febuksostaati (hemihüdraadina)

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 72,68 mg laktoosi (monohüdraadina).

Druniler 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg febuksostaati (hemihüdraadina)

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 109,01 mg laktoosi (monohüdraadina).

INN. Febuxostatum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Druniler 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollased või kollased õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on graveering “80” ja teine külg on sile, mõõtmetega 16,5 mm x 7,0 mm.

Druniler 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollased või kollased õhukese polümeerikattega kapslikujulised tabletid, mille ühel küljel on graveering “120” ja teine külg on sile, mõõtmetega 18,5 mm x 9,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise hüperurikeemia ravi seisundite korral, mil on toimunud uraadi ladestumine (sh varasem või olemasolev podagrasõlm ja/või podagra).

Druniler 120 mg Hüperurikeemia ennetamine ja ravi täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esineb mõõdukas kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi risk.

Febuksostaat on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Podagra: Druniler'i soovitatav suukaudne annus on 80 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Kui seerumi kusihappetase on 2 kuni 4 nädala möödumisel >6 mg/dl (357 mikromooli/l), võib kaaluda Druniler'i kasutamist 120 mg üks kord ööpäevas.

Kuna Druniler toimib piisavalt kiiresti, võib 2 nädala möödumisel teha uue seerumi kusihappesisalduse analüüsi. Ravi eesmärk on viia seerumi kusihappetase alla 6 mg/dl (357 mikromooli/l) ja hoida seda sellel tasemel.

Podagra ägenemise ennetamiseks on soovitatav jätkata ravi vähemalt 6 kuud (vt lõik 4.4).

Druniler 120 mg Tuumori lüüsi sündroom: Druniler'i soovitatav suukaudne annus on 120 mg üks kord ööpäevas toidukordadest sõltumatult. Ravi Druniler'iga tuleb alustada 2 päeva enne tsütotoksilist ravi ja jätkata vähemalt 7 päeva, kuid vastavalt kemoteraapia kestvusele võib ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest pikendada 9 päevani.

Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Ravimi ohutust ning efektiivsust raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ei ole täielikult hinnatud (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Febuksostaadi kasutamise efektiivsust ja ohutust raske maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh klass C) ei ole uuritud. Podagra: Soovitatav annus kerge maksakahjustusega patsientidele on 80 mg. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravi kohta on vähe andmeid.

Druniler 120 mg Tuumori lüüsi sündroom: 3. faasi uuringust (FLORENCE) jäeti välja ainult raske maksapuudulikkusega isikud. Maksafunktsiooni alusel ei vajanud kaasatud patsiendid annuse kohandamist.

Lapsed Febuksostaadi ohutust ja efektiivsust ei ole lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta uuritud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Suukaudne. Druniler'i võetakse suu kaudu ja seda võib võtta koos söögiga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt ka lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Südame ja veresoonkonna häired Kroonilise hüperurikeemia ravi Patsientidel, kellel on olemasolev raske kardiovaskulaarne haigus (nt müokardiinfarkt, insult või ebastabiilne stenokardia), leiti ravimi arenduse käigus ja ühes registreerimisjärgses uuringus (CARES) febuksostaati saanud patsientidel allopurinooliga võrdluses suurem arv surmaga lõppenud südame- veresoonkonna sündmusi.

Samas näitas febuksostaat järgmises registreerimisjärgses uuringus (FAST) surmaga lõppenud ja surmaga mittelõppenud südame-veresoonkonna sündmuste osas mittehalvemust võrreldes allopurinooliga. Selle patsientide rühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik ja neid tuleb regulaarselt jälgida. Täpsemad andmed febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse kohta on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1.

Druniler 120 mg Hüperurikeemia ennetamine ja ravi TLS riskiga patsientidel Keskmise kuni kõrge tuumori lüüsi sündroomi riskiga patsientidel, kes saavad kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ning keda ravitakse Druniler'iga, tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele jälgida südametegevust.

Allergia/ülitundlikkus ravimi suhtes Turuletulekujärgselt on teatatud harva tõsistest allergilistest/ülitundlikkusreaktsioonidest, sh eluohtlikust Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Enamjaolt esinesid need juhud esimese kuu jooksul, mil saadi ravi febuksostaadiga. Mõned, kuid mitte kõik nendest patsientidest teatasid neerukahjustusest ja/või eelnevast ülitundlikkusest allopurinoolile. Mõnel juhul olid rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sh ravimreaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), seotud palaviku, vere, neerude või maksa haaratusega. Patsiente tuleb teavitada allergiliste/ülitundlikkusreaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8). Ravi febuksostaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekivad tõsised allergilised/ülitundlikkusreaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom, kuna varasemat ravimi lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on tekkinud allergiline/ülitundlikkusreaktsioon, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja äge anafülaktiline reaktsioon/šokk, ei tohi ravi febuksostaadiga sellel patsiendil enam mitte kunagi jätkata.

Ägedad podagrahood (podagra ägenemine) Esmakordset ravi febuksostaadiga võib alustada alles pärast ägeda podagrahoo täielikku möödumist. Ravi algul võib esineda podagra ägenemist, kuna muutused seerumi kusihappetasemes mobiliseerivad kudedes ladestunud uraati (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi alustamisel febuksostaadiga on soovitatav kasutada vähemalt 6 kuu jooksul ägenemise ennetamiseks mittesteroidset põletikuvastast ravimit või kolhitsiini (vt lõik 4.2). Kui podagra ägeneb ravi ajal febuksostaadiga, ei tohi ravi katkestada. Patsiendil tuleb samal ajal podagra ägenemist individuaalselt ravida. Pidev ravi febuksostaadiga vähendab podagrahoogude sagedust ja intensiivsust. Ksantiini ladestumine Patsientidel, kellel on uraadi moodustumise määr tunduvalt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Leschi-Nyhani sündroom), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis tõusta harvadel juhtudel nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Druniler 120 mg Seda ei ole febuksostaadiga täheldatud pöördelise tähtsusega uuringutes tuumori lüüsi sündroomi korral.

Kuna kogemus febuksostaadiga puudub, ei ole selle kasutamine Leschi-Nyhani sündroomiga patsientidel soovitatav.

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaati ei soovitata kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal merkaptopuriini/ asatiopriiniga, kuna febuksostaat inhibeerib ksantiinoksüdaasi, mistõttu võib merkaptopuriini/ asatiopriini plasmakontsentratsioon suureneda ja põhjustada rasket toksilisust. Kui seda kombinatsiooni ei saa vältida, on soovitatav vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust 20%-ni või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi toimeid (vt lõigud 4.5 ja 5.3). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning vastavalt ravivastuse hinnangule ja toksiliste toimete ilmnemisele merkaptopuriini/asatiopriini annust kohandada.

Siiratud elunditega patsiendid Kuna siiratud elunditega patsientidel kasutamise kogemus puudub, ei soovitata febuksostaati neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.1).

Teofülliin 80 mg febuksostaadi ja üksikannusena 400 mg teofülliini samaaegne manustamine tervetele inimestele ei näidanud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid (vt lõik 4.5). Febuksostaati annuses 80 mg võib kasutada patsientidel, keda ravitakse samal ajal teofülliiniga, ilma, et see suurendaks teofülliini plasmataset. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.

Maksahäired Kombineeritud 3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni häireid. Enne ravi alustamist febuksostaadiga ja edaspidi perioodiliselt, lähtudes kliinilisest otsusest, on soovitatav teha maksafunktsiooni analüüse (vt lõik 5.1)

Kilpnäärmehäired Pikaajalistes avatud jätku-uuringutes pikaajalist ravi febuksostaadiga saavatel patsientidel (5,5 %) täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml). Febuksostaadi kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.1).

Druniler sisaldab laktoosi Febuksostaadi tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Druniler sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Merkaptopuriin/asatiopriin Febuksostaadi ksantiinoksüdaasi (xanthine oxidase, XO) inhibeerimisele avalduva toimemehhanismi tõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Febuksostaadi XO inhibeeriv toime võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni ja müelotoksilisust. Samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust 20%-ni või vähem eelnevalt määratud annusest (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Annuse kohandamine baseerub rottidel läbiviidud prekliinilise uuringu andmete modelleerimise ja simulatsioonianalüüsil ning seda kinnitasid ravim-ravim koostoime uuringu tulemused tervetel vabatahtlikel, kes said ainult 100 mg asatiopriini ja vähendatud annuses asatiopriini (25 mg) kombinatsioonis febuksostaadiga (40 või 120 mg). Febuksostaadi ja muu tsütotoksilise keemiaravi koostoimet ei ole uuritud.

Druniler 80 mg: Puuduvad andmed febuksostaadi ohutuse kohta muu tsütotoksilise ravi ajal.

Druniler 120 mg: Tuumori lüüsi sündroomi pöördelise tähtsusega uuringus manustati 120 mg febuksostaati ööpäevas patsientidele, kellel kasutati erinevaid kemoteraapia raviskeeme, sh monokloonseid antikehi. Samas ei uuritud selles uuringus ravim-ravim ja ravim-haigus interaktsioone. Seetõttu ei saa välistada võimalikke koostoimeid teiste samaaegselt manustatavate tsütotoksiliste ravimitega.

Rosiglitasoon/CYP2C8 substraadid In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus tervetele inimestele manustati samaaegselt 120 mg febuksostaati üks kord ööpäevas koos ühekordse 4 mg suukaudse rosiglitasooniga, puudus toime rosiglitasooni ja selle metaboliidi N-desmetüülrosiglitasooni farmakokineetikale, mis viitab sellele, et febuksostaat ei ole CYP2C8 inhibiitor in vivo. Seega,

febuksostaadi ja rosiglitasooni või muu CYP2C8 substraadi samaaegne manustamine ei nõua tõenäoliselt nende ravimite annuse kohandamist.

Teofülliin Febuksostaadiga on läbiviidud koostoime uuring tervetel inimestel, et hinnata, kas XO inhibeerimine võib põhjustada tsirkuleeriva teofülliinitaseme tõusu, nagu on näidatud teiste XO inhibiitorite kasutamisel. Uuringu tulemused näitasid, et 80 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas koosmanustamisel 400 mg teofülliini üksikannusega puudub toime teofülliini farmakokineetikale või ohutusele. Seega 80 mg febuksostaadi ja teofülliini samaaegne kasutamine ei vaja erilist ettevaatust. Febuksostaadi annuse 120 mg kohta andmed puuduvad.

Naprokseen ja teised glükuronidatsiooni inhibiitorid Febuksostaadi metabolism sõltub uridiini-glükoronosüültransferaasi (UGT) ensüümidest. Glükuronidatsiooni inhibeerivad ravimid, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ained ja probenetsiid, võivad teoreetiliselt mõjutada febuksostaadi eliminatsiooni. Tervetel isikutel seostati febuksostaadi ja 250 mg naprokseeni kaks korda ööpäevas samaaegset kasutamist febuksostaadi ekspositsiooni suurenemisega (C 28%, AUC 41% ja t 26%). Kliinilistes uuringutes ei seostatud naprokseeni ega teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete/COX-2 inhibiitorite kasutamist kõrvaltoimete kliiniliselt olulise sagenemisega. Febuksostaati võib manustada koos naprokseeniga, ilma et febuksostaadi või naprokseeni annust oleks vaja kohandada.

Glükuronidatsiooni indutseerivad ained Tugevad UGT-ensüümide indutseerijad võivad põhjustada febuksostaadi metabolismi suurenemist ja efektiivsuse vähenemist. Seepärast on soovitatav 1...2 nädala jooksul pärast ravi alustamist tugeva glükuronidatsiooni indutseeriva ainega jälgida seerumi kusihappetaset. Vastupidiselt võib ravi katkestamine indutseeriva ainega suurendada febuksostaadi tasemeid vereplasmas.

Kolhitsiin/indometatsiin/hüdroklorotiasiid/varfariin Febuksostaati võib manustada koos kolhitsiini või indometatsiiniga, ilma et febuksostaadi või samaaegselt manustatava toimeaine annust oleks vaja kohandada.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga.

Febuksostaadi annust ei ole vaja kohandada samaaegsel kasutamisel varfariiniga. Febuksostaadi (80 mg või 120 mg üks kord ööpäevas) ja varfariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju varfariini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Samuti ei mõjutanud samaaegne febuksostaadi kasutamine INR ja VII hüübimisfaktori aktiivsust. Desipramiin/CYP2D6-substraadid In vitro uuringud on näidanud, et febuksostaat on nõrk CYP2D6 inhibiitor. Uuringus tervete uuringus osalejatega suurenes 120 mg febuksostaadi üks kord ööpäevas manustamise tulemusena desipramiini kui CYP2D6 substraadi kõveraalune pindala keskmiselt 22% võrra, mis näitab febuksostaadi potentsiaalselt nõrka inhibeerivat toimet CYP2D6-ensüümile in vivo. Seega ei ole eelduste kohaselt vaja febuksostaadi manustamisel koos teiste CYP2D6 substraatidega nende ühendite annuseid kohandada.

Antatsiidid On tõestatud, et magneesiumhüdroksiidi ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldava antatsiidi samaaegne kasutamine aeglustab febuksostaadi imendumist (ligikaudu 1 tunni võrra) ja põhjustab C vähenemist 32% võrra, kuid kõveraaluses pindalas olulist muutust ei täheldatud. Seepärast võib febuksostaati manustada antatsiidide kasutamisest sõltumatult.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Väga piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita febuksostaadi kahjulikku toimet rasedusele ja loote/vastsündinu tervisele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või sünnitusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Febuksostaati ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas febuksostaat eritub rinnapiima. Loomkatsetes on see toimeaine eritunud piima ja kahjustanud emapiima saavate poegade arengut. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Imetamise ajal ei tohi febuksostaati kasutada.

Fertiilsus Loomadel läbiviidud reproduktsiooniuuringutes, annustega kuni 48 mg/kg ööpäevas, ei täheldatud annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3). Febuksostaadi toime inimese viljakusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Febuksostaadi kasutamisel on esinenud unisust, pearinglust, paresteesiat ja ähmast nägemist. Patsiendid peavad olema auto juhtimisel, masinate kasutamisel või ohtlikes tegevustes osalemisel ettevaatlikud, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et Druniler nende sooritusvõimet ei kahjusta.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Podagraga patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (4072 uuritavat ravitud annuses vähemalt 10 mg kuni 300 mg), registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes (FAST uuring: 3001 uuritavat ravitud annuses vähemalt 80 mg kuni 120 mg) ja turuletulekujärgses kogemuses podagrahood, maksafunktsiooni kõrvalekalded, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu, pearinglus, düspnoe, lööve, sügelus, liigesevalu, lihasevalu, valu jäsemetes, turse ja väsimus. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega. Turuletulekujärgselt on teatatud ka harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, millest mõni on seotud süsteemsete sümptomitega, ja harvadest südame äkksurma juhtudest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida esines febuksostaadiga ravitud patsientidel järgmiste esinemissagedustega: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Druniler 120 mg Esinemissagedused põhinevad podagraga patsientide uuringutel ja turuletulekujärgsel kogemusel. Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed kombineeritud 3. faasi pikaajalistes jätku-uuringutes, registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes ja turuletulekujärgsed andmed podagraga patsientidel Vere ja lümfisüsteemi Harv häired Pantsütopeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos*, aneemia*

Immuunsüsteemi häired Harv Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt

Silma kahjustused Aeg-ajalt Ainevahetus- ja Sage*** toitumishäired Podagrahood Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Sage Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt kahjustused Tinnitus Südame häired Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Respiratoorsed häired Sage Seedetrakti häired Sage

Maksa ja sapiteede häired Sage Naha ja nahaaluskoe Sage kahjustused Nahalööve (sh erinevat tüüpi lööbed, millest on teatatud harvem, vt Lihaste, luustiku ja Sage sidekoe kahjustused Artralgia, müalgia, valu jäsemetes# Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt häired Neerupuudulikkus, nefrolitiaas, hematuuria, pollakisuuria, proteinuuria, Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt ja rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Sage manustamiskoha Ödeem, väsimus reaktsioonid Aeg-ajalt Uuringud Aeg-ajalt Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt protseduuri tüsistused Põrutus# * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed.

** Ravist tingitud mitte-nakkuslikku kõhulahtisust ja kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides esines kombineeritud 3. faasi uuringutes sagedamini patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kolhitsiini. *** Vt lõik 5.1 podagrahoogude juhud erinevates 3. faasi randomiseeritud kontrollitud uuringutes. # Kõrvaltoimed, millest teatati registreerimisjärgsetes ohutusuuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Turuletulekujärgselt on teatatud harvadest tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest febuksostaadile, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja anafülaktilisest reaktsioonist/šokist. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi iseloomustab progressiivne nahalööve koos villide või limaskesta haavanditega ning silma ärritusega. Ülitundlikkusreaktsioone febuksostaadile võib seostada järgmiste sümptomitega: nahareaktsioonid, mida iseloomustab infiltreerunud makulopapuloosne eruptsioon, generaliseerunud või eksfoliatiivne lööve, samuti naha haavandid, näo turse, palavik, hematoloogilised kõrvalekalded, nagu trombotsütopeenia ja eosinofiilia ning ühe või mitme organi kaasatus (maks või neerud, sh tubulaarne interstitsiaalne nefriit) (vt lõik 4.4).

Podagrahood tekkisid tavaliselt peatselt pärast ravi alustamist ja esimeste ravikuude jooksul. Seejärel podagrahoogude sagedus vastavalt aja möödumisele vähenes. Soovitatav on podagrahoogude profülaktika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Druniler 120 mg Tuumori lüüsi sündroom Ohutusprofiili kokkuvõte Pöördelise tähtsusega randomiseeritud topeltpimedas 3. faasi uuringus FLORENCE (FLO-01), milles võrreldi febuksostaati allopurinooliga (346 patsienti, kes said kemoteraapiat hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks ja kellel esines keskmine kuni kõrge risk TLS-i tekkeks), esines kõrvaltoimeid ainult 22 patsiendil (6,4%), täpsemalt 11 patsiendil (6,4%) mõlemas ravirühmas. Enamik kõrvaltoimetest olid kerged või mõõduka raskusastmega. Üldiselt ei toonud FLORENCE uuring lisaks eelnevale kogemusele febuksostaadiga podagra ravis välja ühtegi täpsemat ohutusprobleemi, välja arvatud järgmised kolm kõrvaltoimet (loetletud ülalpool tabelis 1).

Südame häired Aeg-ajalt: Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, siinustahhükardia.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hemorraagia. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsiendile anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA03.

Toimemehhanism

Kusihape on inimorganismis puriinide metabolismi lõppsaadus ning tekib kaskaadis hüpoksantiin → ksantiin → kusihape. Mõlemat sammu eelmainitud muundumisprotsessides katalüüsib ksantiinoksüdaas (XO). Febuksostaat on 2-arüültiasooli derivaat, mille ravitoime saavutatakse seerumi kusihappetaseme alandamise teel XO selektiivse inhibeerimise kaudu. Febuksostaat on tugev selektiivne XO inhibiitor (NP-SIXO), mis ei ole puriin ning mis in vitro inhibeerib Ki-väärtust vähem kui ühe nanomooli võrra. On tõestatud, et febuksostaat inhibeerib tugevalt nii XO oksüdeeritud kui ka redutseeritud vormi. Raviks kasutatavatel kontsentratsioonidel ei inhibeeri febuksostaat teisi puriinide või pürimidiini metabolismis osalevaid ensüüme, nimelt guaniindeaminaasi, hüpoksantiinguaniinfosforibosüültransferaasi, orotaatfosforibosüültransferaasi, orotidiinmonofosfaat-dekarboksülaasi ega puriin-nukleosiid- fosforülaasi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Podagra Febuksostaadi efektiivsust tõestati kolmes 3. faasi pöördelise tähtsusega uuringus (kaks pöördelise tähtsusega uuringut APEX ja FACT ning lisaks allkirjeldatud CONFIRMS), mis viidi läbi 4101 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga. Igas 3. faasi pöördelise tähtsusega uuringus alandas ja säilitas febuksostaat kusihappetaset seerumis paremini kui allopurinool. APEX ja FACT uuringutes oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel oli seerumi kusihappetase 3 viimasel kuul <6,0 mg/dl (357 mikromooli/l). 3. faasi lisauuringus CONFIRMS, mille tulemused said teatavaks pärast febuksostaadi müügiloa väljastamist, oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil <6,0 mg/dl. Siiratud elundiga patsiente neis uuringutes ei osalenud (vt lõik 4.4).

APEX uuring: Allopurinooli ja platseebokontrolliga febuksostaadi uuring (Allopurinol and Placebo- Controlled Efficacy Study of febuxostat, APEX) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 28-nädalane uuring. Randomiseeriti tuhat seitsekümmend kaks (1072) patsienti platseebo (n = 134), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 267), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 269), febuksostaat 240 mg üks kord ööpäevas (n = 134) või allopurinooli (300 mg üks kord ööpäevas [n = 258] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli ≤1,5 mg/dl, või 100 mg üks kord ööpäevas [n = 10] patsientidele, kelle seerumi kreatiniinitase ravi algul oli >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Ohutuse hindamiseks kasutati annust 240 mg febuksostaati (2 korda suurem soovitatud maksimaalsest annusest).

APEX uuring näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapäraseid allopurinooli annuseid 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) kasutanud ravirühmaga, seerumi kusihappetaseme (serum uric acid, sUA) vähendamisel alla 6 mg/dl (357 µmol/l) (vt tabel 2 ja joonis 1). FACT uuring: Allopurinooli kontrolliga febuksostaadi uuring (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) oli 3. faasi randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline 52-nädalane uuring. Randomiseeriti seitsesada kuuskümmend (760) patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 256), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 251) või allopurinool 300 mg üks kord ööpäevas (n = 253).

FACT uuring näitas nii febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas kui ka febuksostaati 120 mg üks kord ööpäevas kasutanud ravirühmades ravimi statistiliselt olulist paremust, võrreldes tavapärast allopurinooli annust 300 mg kasutanud ravirühmaga, sUA vähendamisel alla 6 mg/dl (357 mikromooli/l).

Kokkuvõte tulemustest efektiivsuse esmase tulemusnäitaja põhjal on esitatud tabelis 2.

Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli <6,0 mg/dl (357 mikromooli/l)

Uuring Febuksostaat Febuksostaat Allopurinool APEX 48%* 65%*, # 22% (28 nädalat) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21% (52 nädalat) (n=255) (n=250) (n=251) Koondtulemused 51%* 63%*, # 22% 1 Koondtulemused uuringus osalejatega, kes kasutasid kas 100 mg üks kord ööpäevas (n = 10: patsiendid, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja ≤2,0 mg/dl) või 300 mg üks kord ööpäevas (n = 509). * p < 0,001 vs allopurinool, # p < 0,001 vs. 80 mg

Febuksostaat alandas seerumi kusihappetaset kiiresti ja püsivalt. 2. nädala visiidiks täheldati seerumi kusihappetaseme alanemist tasemeni <6,0 mg/dl (357 mikromooli/l), mis püsis kogu ravi jooksul. Joonisel 1 on näidatud kahe olulise 3. faasi uuringu iga ravirühma keskmised seerumi kusihappetasemed aja jooksul.

Joonis 1. Keskmised seerumi kusihappetasemed kombineeritud pöördelise tähtsusega 3. faasi

ld ) /g 10 Platseebo m ( e s a 9 t e p p a 8 h is u k im 7 Allopurinool u re e s 6 M) Febuksostaat 80 mg E S 5 ± e ( n im 4 k Febuksostaat 120 mg s e K Märkus: 509 patsienti kasutasid allopurinooli 300 mg üks kord ööpäevas; 10 patsienti, kelle seerumi kreatiniinitase oli >1,5 ja <2,0 mg/dl, kasutasid annust 100 mg üks kord ööpäevas (APEX uuringus 10 patsienti 268-st). Annust 240 mg febuksostaati kasutati febuksostaadi ohutuse hindamiseks soovituslikust annusest kaks korda kõrgema annusena. CONFIRMS uuring: CONFIRMS uuring oli 3. faasi randomiseeritud, kontrolliga, 26-nädalat kestnud uuring, mille eesmärgiks oli hinnata 40 mg ja 80 mg febuksostaadi ohutust ning efektiivsust podagra ja hüperurikeemia patsientidel võrreldes 300 mg või 200 mg allopurinooliga. Randomiseeriti kaks tuhat kakssada kuuskümmend üheksa (2269) patsienti: febuksostaat 40 mg üks kord ööpäevas (n = 757), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 756) või allopurinool 300/200 mg üks kord ööpäevas (n =

756). Vähemalt 65%-l patsientidest oli kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...89 ml/min). 26 nädala jooksul tehti kohustuslik profülaktika podagrahoogude vastu. Patsientide osakaal, kelle seerumi kusihappetase oli viimasel visiidil <6,0 mg/dl (357 mikromooli/l), oli vastavalt 45% 40 mg febuksostaadi, 67% 80 mg febuksostaadi ja 42% 300/200 mg allopurinooli puhul.

Neerukahjustusega patsientide alarühma esmane tulemusnäitaja APEX uuringus hinnati ravimi efektiivsust 40 neerukahjustusega patsiendil (st ravi algul seerumi kreatiniinitase >1,5 mg/dl ja ≤2,0 mg/dl). Neerukahjustusega uuringus osalejatel, kes randomiseeriti allopurinooli rühma, kasutati maksimaalse annusena 100 mg üks kord ööpäevas. Febuksostaadiga saavutati esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja 44% (80 mg üks kord ööpäevas), 45% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 60% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 0%-ga allopurinooli 100 mg üks kord ööpäevas ja platseebot kasutanud rühmadega.

Tervetel uuringus osalejatel seerumi kusihappekontsentratsiooni protsentuaalse alanemise kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud olenemata nende neerufunktsioonist (normaalse neerufunktsiooniga rühmas 58% ja raske neerude funktsioonihäirega rühmas 55%).

Neerukahjustusega podagra patsientide prospektiivne analüüs CONFIRMS uuringus näitas, et febuksostaat oli oluliselt efektiivsem seerumi kusihappetaseme langetamisel <6 mg/dl tasemele võrreldes allopurinooli 300 mg/200 mg puhul patsientidel, kel oli podagra koos kaasuva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (65% uuritud patsientidest).

Esmane tulemusnäitaja patsientide alarühmas, kellel sUA ≥10 mg/dl Ligikaudu 40%-l patsientidest (APEX ja FACT kokku) oli ravi algul sUA ≥10 mg/dl. Febuksostaadiga saavutati selles alarühmas esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6 mg/dl kolmel viimasel visiidil) 41% (80 mg üks kord ööpäevas), 48% (120 mg üks kord ööpäevas) ja 66% (240 mg üks kord ööpäevas) patsientidest, võrreldes 9%-ga allopurinooli 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas kasutanud rühmas ja 0% platseebot kasutanud rühmas.

Patsientide osakaal CONFIRMS uuringus, kes saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (sUA <6 mg/dl viimasel visiidil), kelle kusihappetase ravi alguses oli ≥10 mg/dl ja keda raviti febuksostaat 40 mg üks kord ööpäevas, oli 27% (66/249), febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas saanutel 49% (125/254) ja allopurinooli 300 mg/200 mg üks kord ööpäevas saanutel 31% (72/230).

Kliinilised tulemused: podagrahoo ravi vajanud patsientide osakaal APEX uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes febuksostaadi 80 mg (28%), allopurinool 300 mg (23%) ja platseebo grupiga (20%). Profülaktika kestel hood tugevnesid ja seejärel hakkasid aja jooksul järk-järgult vähenema. 46...55% uuritutest said ravi podagrahoogude vastu alates 8. nädalast ja 28. nädalast. Uuringu 4 viimase nädala jooksul (24. kuni 28. nädal) esines podagrahooge 15%-l (febuksostaat 80, 120 mg), 14%-l (allopurinool 300 mg) ja 20%-l (platseebo) uuritavatest. FACT uuring: 8-nädalase profülaktika perioodi kestel vajas suurem hulk 120 mg febuksostaadi ravigrupis (36%) ravi podagrahoo vastu, võrreldes nii febuksostaadi 80 mg (22%) kui allopurinooli 300 mg ravigrupiga (21%). Pärast 8-nädalast raviperioodi hood tugevnesid, misjärel aja jooksul järg-järgult vähenesid (64% ja 70% uuritutest, kes said ravi podagrahoo vastu 8. kuni 52. nädalal). Uuringu 4 viimase nädala jooksul (49. kuni 52. nädal) täheldati podagrahoogusid 6...8%-l (febuksostaat 80 mg ja 120 mg) ja 11%-l (allopurinool 300 mg) uuritavatest.

Podagrahoo ravi vajavate uuringus osalejate osakaal (uuringud APEX ja FACT) oli arvuliselt väiksem rühmades, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl või <4,0 mg/dl, võrreldes rühmaga, kus saavutati pärast ravi algust keskmine seerumi uraaditase ≥6,0 mg/dl ravi viimasel 32 nädalal (20...24. nädal kuni 49...52. nädal).

CONFIRMS uuringu puhul oli patsientide osakaal, kes vajas ravi podagrahoo korral (esimene päev kuni 6. kuu) 31% ja 25% vastavalt febuksostaat 80 mg ja allopurinooli grupis. Febuksostaat 80 mg ja 40 mg grupis ei täheldatud erinevust patsientide osakaalus, kes vajasid ravi podagrahoo vastu.

Pikaajalised avatud jätku-uuringud EXCEL uuring (C02-021): Excel uuring oli kolmeaastase kestusega 3. faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud, allopurinooli kontrolliga, ohutuse jätku-uuring patsientidel, kes olid lõpetanud pöördelise tähtsusega 3. faasi uuringu (APEX või FACT). Uuringusse kaasati kokku 1086 patsienti: febuksostaat 80 mg üks kord ööpäevas (n = 649), febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas (n = 292) ja allopurinool 300/100 mg üks kord ööpäevas (n = 145). Ligikaudu 69% patsientidest ei vajanud ravi muutmist, et saavutada lõplik stabiilne ravi. Patsiendid, kel oli kolm järjestikust sUA taseme väärtust >6,0 mg/ml, eemaldati uuringust. Seerumi kusihappetase aja jooksul säilis (st 91% ja 93% patsientidest esialgse raviga, vastavalt febuksostaat 80 mg ja 120 mg-ga, oli sUA <6 mg/dl 36. kuul).

Kolme aasta andmed näitasid podagrahoogude sageduse vähenemist, kuna vähem kui 4% patsientidest vajas 16. kuni 24. kuul ja 30. kuni 36 kuul podagrahoo ravi (st rohkem kui 96% patsientidest podagrahoo ravi ei vajanud).

46% ja 38% patsientidest, kes said stabiilset ravi vastavalt febuksostaat 80 või 120 mg-ga üks kord ööpäevas ravi algusest kuni viimase visiidini, kadus algselt kombatav podagrasõlm täielikult.

FOCUS uuring (TMX-01-005) oli viieaastase kestusega 2. faasi avatud mitmekeskuseline ohutuse jätku- uuring patsientidel, kes olid lõpetanud 4-nädalase topeltpimeda febuksostaadi annustamise uuringu TMX-00-004. Uuringusse kaasati 116 patsienti, kes said esialgu febuksostaati 80 mg üks kord ööpäevas. 62%-l patsientidest ei olnud annust vaja kohandada, et säilitada sUA <6 mg/dl ja 38% patsientidest vajasid annuse kohandamist, et saavutada lõplik stabiilne annus.

Patsientide osakaal, kellel viimasel visiidil seerumi kusihappetase oli <6,0 mg/dl (357 mikromooli/l), oli kõigi febuksostaadi annuste korral üle 80% (81...100%).

3. faasi kliinilistes uuringutes täheldati febuksostaadiga ravitud patsientidel (5,0%) kergeid maksafunktsiooni testide kõrvalekaldeid. Need esinemissagedused sarnanesid allopurinooli kasutamisel esinenud sagedustega (4,2%) (vt lõik 4.4). Pikaajalise ravi ajal febuksostaadiga (5,5%) ja allopurinooli kasutanud patsientidel (5,8%) pikaajalistes avatud jätku-uuringutes täheldati TSH-väärtuste tõusu (>5,5 µIU/ml) (vt lõik 4.4).

Druniler 120 mg Tuumori lüüsi sündroom Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust tuumori lüüsi sündroomi ennetamises ja ravis hinnati uuringus FLORENCE (FLO-01). Febuksostaat näitas paremat ja kiiremat toimet uraatide sisalduse vähendamises võrreldes allopurinooliga. FLORENCE oli pöördelise tähtsusega randomiseeritud (1:1) topeltpime 3. faasi uuring, milles võrreldi 120 mg üks kord ööpäevas febuksostaadi manustamist 200...600 mg allopurinooli ööpäevas [keskmine allopurinooli ööpäevane annus (± standardhälve): 349,7 ± 112,90 mg] manustamisega seerumi kusihappesisalduse kontrollimise seisukohast. Sobivad patsiendid pidid olema kandidaadid allopurinooliga raviks või mitte ravitud rasburikaasiga. Esmasteks tulemusnäitajateks olid algtasemest kuni 8. päevani seerumi kusihappesisalduse kõveraalune pindala (AUC sUA ) ja muutus seerumi kreatiniinisisalduses (sC). Uuringusse kaasati 346 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti, kes said kemoteraapiat ja kellel esines keskmine või kõrge risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Keskmine AUC sUA (mg×h/dl) oli febuksostaadi rühmas oluliselt väiksem (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; vähim ruutkeskmiste erinevus: -196,794 [95% usaldusvahemik: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Lisaks oli febuksostaadi rühmas pärast 24-tunnist ravi ja igas ülejäänud ajapunktis oluliselt madalam keskmine seerumi kusihappesisaldus. Olulist erinevust febuksostaadi ja allopurinooli rühmade vahel ei esinenud keskmises seerumi kreatiniinisisalduse muutuses (%) (vastavalt -0,83 ± 26,98 febuksostaadi rühmas ja -4,92 ± 16,70 allopurinooli rühmas, vähim ruutkeskmiste erinevus: 4,0970, [95% usaldusvahemik: - 0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Seoses teiseste tulemusnäitajatega ei leitud erinevust laboratoorses TLS- is (8,1% febuksostaadi rühmas ja 9,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,875 [95% usaldusvahemik: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ega kliinilises TLS-is (1,7% febuksostaadi rühmas ja

1,2% allopurinooli rühmas, suhteline risk: 0,994 [95% usaldusvahemik: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Üldine raviga seotud nähtude ja sümptomite ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli febuksostaadi rühmas vastavalt 67,6% ja 6,4% ning allopurinooli rühmas 64,7% ja 6,4%. FLORENCE uuringus näitas febuksostaat võrreldes allopurinooliga paremat kontrolli seerumi kusihappesisalduse üle patsientidel, kellele oli planeeritud ravi allopurinooliga. Febuksostaadi ja rasburikaasi võrdlevad andmed ei ole saadaval. Febuksostaadi efektiivsust ja ohutust ägeda raske TLS-iga patsientidel (st patsiendid, kellel teised kusihappesisaldust vähendavad ravimid ei toimi) ei ole välja selgitatud.

Turuletulekujärgsed pikaajalised uuringud CARES uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime samaväärsusuuring, mis võrdles kardiovaskulaarseid tagajärgi febuksostaat vs allopurinool kasutanud podagraga patsientidel, kellel olid anamneesis rasked kardiovaskulaarsed haigused, sealhulgas: müokardiinfarkt, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu, koronaaride või aju revaskularisatsiooni protseduur, insult, hospitaliseerimine transitoorse isheemilise ataki tõttu, perifeerne vaskulaarne haigus või diabeet koos tõendatud mikrovaskulaarse või makrovaskulaarse haigusega. Et saavutada väiksem sUA kui 6 mg/dL, tiitriti febuksostaadi annust 40 mg-st kuni 80 mg-ni (sõltumata neerufunktsioonist) ja allopurinooli annust 100 mg kaupa 300 mg-st kuni 600 mg-ni normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerukahjustusega patsientidel ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel alates 200 mg-st kuni 400 mg-ni. Esmane tulemusnäitaja CARES uuringus oli aeg esimeste tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esinemiseni, mille hulka kuulusid mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult, kardiovaskulaarsed surmajuhud ja ebastabiilne stenokardia koos erakorralise koronaararterite revaskularisatsiooniga. Tulemusnäitajad (esmane ja teisene) analüüsiti ravikavatsuse analüüsi (intention-to-treat, ITT) alusel, mis hõlmas kõiki isikuid, kes olid randomiseeritud ja said vähemalt ühe annuse uuringuravimit topeltpime faasis. 56,6% patsientidest katkestasid ravi enneaegselt ja 45% ei läbinud kõiki uuringu visiite. Kokku jälgiti 6190 patsienti, jälgimisaja mediaan 32 kuud ja manustamise kestuse mediaan oli febuksostaadi rühmas (n=3098) 728 päeva ja allopurinooli rühmas (n=3092) 719 päeva. Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude esmase tulemusnäitaja määr oli febuksostaadi ja allopurinooli ravirühmades samaväärne (vastavalt 10,8% vs 10,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,03; kahepoolne korratud 95% usaldusvahemik [CI] 0,89…1,21). Tõsiste kardiovaskulaarsete nähtude individuaalsete komponentide analüüsis oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude määr febuksostaadi puhul kõrgem võrreldes allopurinooliga (4,3% vs 3,2% patsientidest; riskimäär [HR] 1,34; 95% usaldusvahemik [CI] 1,03…1,73). Teiste tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude määrad olid febuksostaadi ja allopurinooli rühmades sarnased, s.o mittefataalne müokardiinfarkt (3,6% vs 3,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,93; 95% usaldusvahemik [CI] 0,72…1,21), mittefataalne insult (2,3% vs 2,3% patsientidest; riskimäär [HR] 1,01; 95% usaldusvahemik [CI] 0,73…1,41) ja erakorraline revaskularisatsioon ebastabiilse stenokardia tõttu (1,6% vs 1,8% patsientidest; riskimäär [HR] 0,86; 95% usaldusvahemik [CI] 0,59…1,26). Üldise suremuse määr oli febuksostaadi puhul samuti kõrgem võrreldes allopurinooliga (7,8% vs 6,4% patsientidest; riskimäär [HR] 1,22; 95% usaldusvahemik [CI] 1,01…1,47), mille peamiseks põhjuseks oli kardiovaskulaarsete surmajuhtude suurem määr selles rühmas (vt lõik 4.4). Südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi vajanud patsientide, haiglasse võetud isheemiaga mitteseotud arütmiate, veenitromboosi juhtude ja transitoorse isheemilise ataki tõttu hospitaliseeritute määr oli febuksostaadi ja allupurinooli puhul võrreldav. FAST uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud, pimendatud tulemusnäitajatega uuring, milles kroonilise hüperurikeemia (seisundid, mille korral uraatide ladestus oli juba tekkinud) ja südame- veresoonkonna riskiteguritega patsientidel (st 60-aastased või vanemad patsiendid ning vähemalt ühe muu südame-veresoonkonna riskiteguriga patsiendid) võrreldi febuksostaadi südame-veresoonkonna ohutuse profiili allopurinooliga. Uuringusse sobivad patsiendid said enne randomiseerimist ravi allopurinooliga ning arsti kliinilise otsuse, EULAR-i soovituste ja heakskiidetud annustamise kohaselt oli vajaduse korral lubatud annuse kohandamine. Sissejuhatava allopurinooliga ravi faasi lõpus randomiseeriti patsiendid, kelle seerumi kusihappesisaldus oli <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) või kes said allopurinooli maksimaalset talutavat annust või maksimaalset lubatud annust, saama suhtes 1:1 ravi kas febuksostaadi või allopurinooliga. FAST uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese APTC

(Antiplatelet Trialists’ Collaborative) liittulemusnäitaja hulka kuuluva sündmuseni, mis hõlmas järgmist: i) hospitaliseerimine surmaga mittelõppenud südameinfarkti/positiivsete biomarkeritega ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) tõttu, ii) surmaga mittelõppenud ajuinsult, iii) surm südame-veresoonkonna sündmuse tõttu. Esmane analüüs põhines raviaegsel (on-treatment, OT) lähenemisviisil.

Kokku randomiseeriti uuringusse 6128 patsienti, kellest 3063 said febuksostaati ja 3065 allopurinooli. Keskmine raviaeg oli febuksostaadi rühmas lühem kui allopurinooli rühmas (1227 päeva vs. 1393 päeva).

Esmases OT analüüsis ei olnud febuksostaat esmase tulemusnäitaja esinemissageduse osas halvem kui allopurinool: seda täheldati 172 patsiendil (1,72/100 patsiendiaasta kohta) febuksostaadi rühmas, võrrelduna 241 patsiendiga (2,05/100 patsiendiaasta kohta) allopurinooli rühmas; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,85 (95% usaldusvahemik: 0,70...1,03), p<0,001. Esmase tulemusnäitaja OT analüüs patsientide alarühmas, kellel oli anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS, ei näidanud olulist erinevust ravirühmade vahel: 65 (9,5%) vastava sündmusega patsienti febuksostaadi rühmas ja 83 (11,8%) patsienti allopurinooli rühmas; kohandatud HR 1,02 (95% usaldusvahemik: 0,74...1,42); p=0,202.

Ravi febuksostaadiga ei olnud seotud südame-veresoonkonna suremuse või kõigil põhjustel suremuse suurenemisega, seda nii kõigil patsientidel kui ka patsientide alarühmas, kellel oli uuringu eelselt anamneesis südamelihase infarkt, ajuinsult või ÄKS. Üldkokkuvõttes oli febuksostaadi rühmas vähem surmasid (62 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 108 surma kõigil põhjustel) kui allopurinooli rühmas (82 surma südame-veresoonkonna põhjustel ja 174 surma kõigil põhjustel).

Kusihappesisalduse vähenemine oli febuksostaadiga ravitud patsientide rühmas suurem kui allopurinooliga ravitud patsientide rühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel uuringus osalejatel suurenesid febuksostaadi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) ning plasmakontsentratsiooni ja aja kõveraalune pindala (AUC) pärast ühekordseid ja korduvaid annuseid 10 mg kuni 120 mg annusega proportsionaalselt. Annuste kasutamisel vahemikus 120 mg kuni 300 mg täheldatakse febuksostaadi puhul AUC suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Annuste 10 mg kuni 240 mg manustamisel iga 24 tunni järel märgatavat akumuleerumist ei toimu. Febuksostaadi eliminatsiooni keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) on ligikaudu 5 kuni 8 tundi. Populatsiooni farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi analüüse viidi läbi 211 hüperurikeemia ja podagraga patsiendiga, kelle raviks kasutati febuksostaati 40...240 mg üks kord ööpäevas. Nende analüüsidega hinnatud febuksostaadi farmakokineetilised parameetrid vastavad üldiselt tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmetele, mis näitab, et terved uuringus osalejad esindavad farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel hindamisel podagraga patsientide populatsiooni. Imendumine Febuksostaat imendub kiiresti (t 1,0...1,5 h) ja hästi (vähemalt 84%). Pärast ühekordset või korduvat suukaudset annust 80 ja 120 mg üks kord ööpäevas on C vastavalt ligikaudu 2,8...3,2 mikrogrammi/ml ja 5,0...5,3 mikrogrammi/ml. Febuksostaadi tableti absoluutset biosaadavust ei ole uuritud. Pärast korduvaid suukaudseid 80 mg annuseid üks kord ööpäevas või ühekordset 120 mg annust koos suure rasvasisaldusega toiduga vähenes vastavalt C 49% ja 38% võrra ning AUC 18% ja 16% võrra. Testimisel ei täheldatud siiski kliiniliselt olulist muutust seerumi kusihappekontsentratsiooni vähenemise protsendis (80 mg korduv annus). Seepärast võib febuksostaati manustada toidust sõltumatult. Jaotumine Febuksostaati jaotusmaht tasakaalukontsentratsiooni korral (V /F) pärast suukaudseid annuseid 10...300 mg on vahemikus 29...75 l. Febuksostaat seondub plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga)

ligikaudu 99,2% ulatuses ning on annustega 80 ja 120 mg saavutatud kontsentratsioonivahemikus konstantne. Aktiivsed metaboliidid seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 82% kuni 91% ulatuses.

Biotransformatsioon Febuksostaat metaboliseerub ulatuslikult konjugeerimise teel uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UDPGT) ensüümsüsteemi kaudu ja oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 (CYP) süsteemi kaudu. On määratud kindlaks neli farmakoloogiliselt aktiivset hüdroksüülmetaboliiti, millest kolme esineb inimese vereplasmas. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et neid oksüdatiivseid metaboliite moodustavad eelkõige CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 või CYP2C9 ning febuksostaatglükuroniidi moodustavad eelkõige UGT 1A1, 1A8 ja 1A9.

Eritumine Febuksostaat elimineerub nii maksa kui ka neerude kaudu. Pärast 14C-märgistusega febuksostaadi 80 mg suukaudsest annusest väljus ligikaudu 49% annusest uriiniga muutumatul kujul febuksostaadina (3%), toimeaine atsüülglükuroniidina (30%), selle teadaolevate oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (13%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (3%). Lisaks uriiniga eritumisele väljus ligikaudu 45% annusest roojaga muutumatul kujul febuksostaadina (12%), toimeaine atsüülglükuroniidina (1%), selle oksüdatiivsete metaboliitide ja nende konjugaatidena (25%) ning teiste mitteteadaolevate metaboliitidena (7%).

Neerukahjustus Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid oli kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel febuksostaadi C sama kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Febuksostaadi keskmine AUC kokku suurenes normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes (7,5 mikrogrammi h/ml) raske neerufunktsiooni häirega rühmas ligikaudu 1,8 korda, tasemeni 13,2 mikrogrammi h/ml. Aktiivsete metaboliitide C ja AUC suurenesid vastavalt kuni 2- ja 4-kordselt. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole siiski annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Pärast 80 mg febuksostaadi korduvaid annuseid ei muutunud kerge (Child-Pugh' aste A) või mõõduka (Child-Pugh' aste B) maksakahjustusega patsientidel febuksostaadi ja selle metaboliitide C ja AUC oluliselt, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksakahjustusega (Child Pugh’ aste C) patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Vanus Febuksostaadi ja selle metaboliitide kõveraaluses pindalas ei täheldatud olulisi muutusi pärast febuksostaadi korduvate suukaudsete annuste manustamist eakatele, võrreldes tervete nooremate uuringus osalejatega. Sugu Pärast febuksostaadi korduvaid suukaudseid annuseid olid C ja AUC naistel vastavalt 24% ja 12% kõrgemad, võrreldes meestega. Kehakaaluga korrigeeritud C ja AUC olid mõlemal sool siiski ühesugused. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest suuremate annuste manustamisel. Rottide farmakokineetilised modelleerimise ja simulatsiooni andmed viitavad, et samaaegsel manustamisel febuksostaadiga tuleb vähendada merkaptopuriini/asatiopriini annust 20%-ni või vähem eelnevalt määratud annusest, et vältida võimalikke hematoloogilisi toimeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kantserogenees, mutagenees, kahjulik toime fertiilsusele Isastel rottidel leiti kusepõie kasvajate (üleminekurakkude papilloom ja kartsinoom) statistiliselt olulist sagenemist ainult seoses ksantiini sademega suure annusega rühmas, kus annus oli inimese kokkupuutest ligikaudu 11 korda suurem. Ühtki teist liiki kasvajate sagedus isastel ega emastel hiirtel

ega rottidel oluliselt ei suurenenud. Need tulemused leiti tulenevat liikidele omasest puriinide metabolismist ja uriini koostisest ning et need ei ole asjakohased kliinilisel kasutamisel.

Standardsed genotoksilisuse analüüsid ei näidanud febuksostaadi bioloogiliselt asjakohast genotoksilist toimet.

Leiti, et febuksostaadi suukaudsed annused kuni 48 mg/kg ööpäevas isaste ja emaste rottide viljakust ning paljunemisvõimet ei mõjuta.

Febuksostaadi kahjuliku mõju kohta viljakusele, teratogeense või loodet kahjustava toime kohta tõendid puuduvad. Suure annuse puhul kaasnes emasloomale avalduva toksilisusega võõrutusindeksi vähenemine ja rottide järglaste arengu pidurdumine annustes, mis olid inimese ekspositsioonist ligikaudu 4,3 korda suuremad. Teratoloogilistes uuringutes tiinete rottide ja küülikutega, mis ületasid vastavalt ligikaudu 4,3 ja 13 korda inimestel esinenud ekspositsiooni, teratogeenseid toimeid ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Polü(vinüülalkohol) (E1203) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Metakrüülhappe - etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) (tüüp A) Kollane raudoksiid (E172) Naatriumvesinikkarbonaat (E500(ii)) 6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused