Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Dalmevin 50 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini.
INN. Vildagliptinum
Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 48 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett.
Valge kuni helekollane, ümmargune, lame, kaldservadega katmata tablett, mõlemad küljed siledad, läbimõõt 8 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Vildagliptiin on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele glükeemilise kontrolli parandamiseks 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel:
- üksikravina patsientidel, kellele metformiin on vastunäidustuste või talumatuse tõttu sobimatu;
- kombinatsioonis teiste suhkurtõveravimitega, kaasa arvatud insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat kontrolli (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid eri kombinatsioonravide kohta).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud Kui Dalmevini kasutatakse üksikravina, kombinatsioonis metformiiniga, kombinatsioonis tiasolidiindiooniga, kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga või kombinatsioonis insuliiniga (metformiiniga või ilma) on vildagliptiini soovitatav ööpäevane annus 100 mg, mida manustatakse ühe 50 mg annusena hommikul ja ühe 50 mg annusena õhtul.
Kui Dalmevini kasutatakse kaksikravina kombinatsioonis sulfonüüluureaga, on soovitatav vildagliptiini annus 50 mg üks kord ööpäevas, manustatuna hommikul. Nendel patsientidel ei olnud vildagliptiini 100 mg annus efektiivsem annusest 50 mg üks kord ööpäevas.
Sulfonüüluureaga kooskasutamisel võib kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.
Üle 100 mg annuste kasutamine ei ole soovitatav.
Kui vildagliptiini annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui see patsiendile meenub. Ühel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.
Vildagliptiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravis koos metformiini ja tiasolidiindiooniga ei ole kindlaks tehtud.
Lisainformatsioon patsientide erirühmade kohta
Eakad (vanus ≥ 65 aastat) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt ka lõigud 5.1 ja 5.2).
Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 50 ml/min) ei ole vaja annust muuta. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on vildagliptiini soovitatav annus 50 mg üks kord ööpäevas (vt ka lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).
Maksakahjustus Dalmevini ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus on > 3 korda üle normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).
Lapsed Dalmevini ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (< 18 aasta). Dalmevini ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (< 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt ka lõik 5.1).
Manustamisviis Suukaudne Dalmevini võib manustada koos toiduga või ilma (vt ka lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldine Vildagliptiin ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel. Dalmevini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Neerukahjustus Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravikogemus on vähene. Seetõttu tuleb Dalmevini nendel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt ka lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).
Maksakahjutus Dalmevini ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne ALAT või ASAT on > 3 x ULN-i (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).
Maksaensüümide jälgimine Harvadel juhtudel on teatatud maksafunktsiooni häiretest (sh hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on pärast ravi katkestamist normaliseerunud. Patsiendi testide lähteväärtuste teada saamiseks peavad enne vildagliptiiniga ravi alustamist olema tehtud maksafunktsiooni testid. Vildagliptiiniga ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidega ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased maksafunktsiooni testid kuni kõrvalekallete normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav vildagliptiini ravi lõpetada.
Patsiendid, kellel tekivad kollatõbi või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele, peavad lõpetama vildagliptiini ravi.
Pärast vildagliptiini ravi lõpetamist ja maksafunktsiooni testide normaliseerumist ei tohi ravi vildagliptiiniga jätkata.
Südamepuudulikkus Platseeboga võrreldud vildagliptiini kliinilises uuringus NYHA (New York Heart Association) I...III funktsionaalse klassi patsientidel ei ilmnenud vildagliptiini ravi seost vasaku vatsakese funktsiooni muutusega ega eelneva südame paispuudulikkuse halvenemisega. Kliiniline kogemus on endiselt piiratud ja järeldusi ei saa teha NYHA III funktsionaalse klassi patsientide kohta, keda ravitakse vildagliptiiniga (vt lõik 5.1).
Puudub vildagliptiini kasutamise kogemus kliinilistes uuringutes NYHA IV funktsionaalse klassi patsientidel ning seetõttu ei soovitata seda nimetatud patsientidel kasutada.
Naha kahjustused Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on teatatud uuringutes osalenud ahvide jäsemetel esinenud nahakahjustustest, sh villide teke ja haavandumine (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse tõusu, puuduvad piisavad kogemused diabeetiliste nahakahjustustega patsientidega. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu on soovitatav rutiinse jälgimise käigus diabeediga patsiente jälgida nahakahjustuste suhtes, nagu villide teke või haavandumine.
Äge pankreatiit Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.
Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada; kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi vildagliptiini ravi uuesti alustada. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kellel on varem olnud äge pankreatiit.
Hüpoglükeemia Sulfonüüluuread põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski. Abiained Dalmevin sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Vildagliptiinil on madal potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate teiste ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.
Kombinatsioon pioglitasooni, metformiini ja gliburiidiga Nende suukaudsete diabeediravimitega läbi viidud uuringute tulemused ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.
Digoksiin (P-glükoproteiini substraat), varfariin (CYP2C9 substraat) Tervete isikutega läbi viidud kliinilised uuringud ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Ent sihtrühmas ei ole see kindlaks tehtud.
Kombinatsioon amlodipiini, ramipriili, valsartaani või simvastatiiniga Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.
Kombinatsioon AKE inhibiitoritega Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).
Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, kortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Vildagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Kuna puuduvad inimestelt saadud andmed, ei tohi Dalmevini kasutada raseduse ajal.
Imetamine Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsetes eritus vildagliptiin loomade piima. Dalmevini ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada.
Fertiilsus Uuringuid vildagliptiini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel tekib kõrvaltoimena pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Ohutusandmed saadi kokku 5451-lt patsiendilt, kes said vähemalt 12-nädalase kestusega randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes vildagliptiini ööpäevases annuses 100 mg (50 mg kaks korda ööpäevas). Nendest patsientidest 4622 patsienti said vildagliptiini monoteraapiana ja 829 patsienti said platseebot. Enamus nendes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei vajanud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel. Hüpoglükeemia esinemisest on teatatud patsientidel, kes said vildagliptiini koos sulfonüüluurea ja insuliiniga. Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga (vt lõik 4.4).
Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Järgnevalt on loetletud iga näidustuse kohta organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse kaupa kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes vildagliptiini monoteraapiana ja täiendava ravina. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed patsientidel, kes said vildagliptiini monoteraapiana või täiendava ravina
Organsüsteemi klass - kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Aeg-ajalt
Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage Treemor Sage Silma kahjustused Hägune nägemine Sage Seedetrakti häired Kõhukinnisus Sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu, sealhulgas ülakõhus Sage Oksendamine Sage Kõhupuhitus Aeg-ajalt Pankreatiit Harv Maksa ja sapiteede häired Hepatiit Teadmata* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Liighigistamine Sage Lööve Sage Sügelus Sage Dermatiit Sage Urtikaaria Aeg-ajalt Eksfoliatiivsed ja villilised nahakahjustused, sealhulgas villiline pemfigoid Teadmata* Naha vaskuliit Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia Sage Müalgia Sage Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Erektsioonihäired Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage Perifeerne turse Sage Väsimus Aeg-ajalt Külmavärinad Aeg-ajalt Uuringud Ebanormaalsed maksafunktsiooni testide tulemused Aeg-ajalt Kehakaalu tõus Aeg-ajalt * Vastavalt turuletulekujärgsele kogemusele.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksakahjustus Harvadel juhtudel on teatatud maksafunktsiooni häiretest (sh hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on pärast ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrolliga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli ≥ 3 x ULN-i ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis
esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja kõigi võrdlusravimite puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%. Need transaminaaside aktiivsuse tõusud olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.
Angioödeem Harvadel juhtudel, kontrollgrupiga lähedase sagedusega, on vildagliptiini kasutamisel teatatud angioödeemist. Suurema sagedusega on angioödeemi juhtudest teatatud vildagliptiini manustamisel koos AKE inhibiitoriga. Enamikel kordadel oli tegemist kergekujuliste juhtudega, mis lahenesid vildagliptiiniga ravi jätkamisel.
Hüpoglükeemia Võrdlevates kontrolliga monoteraapia uuringutes, kus vildagliptiini (0,4%) kasutati monoteraapiana koos aktiivse võrdlusravimi või platseeboga (0,2%), täheldati aeg-ajalt hüpoglükeemia juhtusid. Hüpoglükeemia rasketest ega tõsistest juhtudest ei teatatud. Koos metformiiniga kasutamisel esines hüpoglükeemiat 1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,4%-l platseebot saanud patsientidel. Pioglitasooni lisamisel esines hüpoglükeemiat 0,6%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea lisamisel esines hüpoglükeemiat 1,2%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,6%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea ja metformiini lisamisel esines hüpoglükeemiat 5,1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kes kasutasid vildagliptiini kombinatsioonis insuliiniga, oli hüpoglükeemia tekkesagedus 14% vildagliptiini rühmas ning 16% platseebo rühmas.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Andmed vildagliptiiniga üleannustamise kohta on piiratud.
Sümptomid Andmed üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ning lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), aspartaataminotransferaasi (ASAT), C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist. Ravi Üleannustamise korral on soovitatav toetav ravi. Vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel. Samas on hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) eemaldatav hemodialüüsi teel.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH02
Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne DPP-4 inhibiitor.
Toimemehhanism Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mis viib inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) endogeense sisalduse suurenemiseni tühja kõhuga ja söömisjärgselt.
Farmakodünaamilised toimed Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. Ravi vildagliptiiniga annuses 50…100 mg ööpäevas 2. tüüpi diabeediga patsientidel parandas märgatavalt beetarakkude funktsiooni näitajaid, sh HOMA-beeta (Homeostasis Model Assessment-beeta), proinsuliini/insuliini suhe ja beetarakkude vastus tihti valimisse võetud toidutaluvuse testile. Mittediabeetikutel (normaalse vere glükoosisisaldusega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.
Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.
Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on vere glükoosisisalduse langus.
GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiini ravi puhul.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rohkem kui 2-aastase kestusega topeltpimedas platseebo- või aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kliinilises uuringus osales enam kui 15 000 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti. Nendes uuringutes manustati vildagliptiini enam kui 9000 patsiendile ööpäevases annuses 50 mg üks kord ööpäevas, 50 mg kaks korda ööpäevas või 100 mg üks kord ööpäevas. Enam kui 5000 mees- ja enam kui 4000 naispatsienti said vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas või 100 mg ööpäevas. Enam kui 1900 vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas või 100 mg ööpäevas saanud patsiente oli ≥ 65 aasta vanused. Nendes uuringutes manustati vildagliptiini monoteraapiana varem ravi mittesaanud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele või kombinatsioonravina patsientidele, kellel ei saavutatud teiste diabeediravimitega vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.
Üldiselt paranes vildagliptiini toimel vere glükeemiline kontroll, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea ja tiasolidiindiooniga, mida näitas HbA1c kliiniliselt oluline vähenemine uuringu lõppedes algväärtusega võrreldes (vt tabel 2). Kliinilistes uuringutes oli vildagliptiini toimel HbA1c vähenemise ulatus suurem patsientidel, kelle HbA1c algväärtus oli suurem.
52-nädalases topeltpimedas kontrolliga uuringus vähenes vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) toimel HbA1c algväärtus -1% võrreldes -1,6% langusega metformiini (2 g ööpäevas) kasutamisel ilma statistilist samaväärsust saavutamata. Vildagliptiiniga ravitud patsientidel oli oluliselt väiksem seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus kui metformiiniga ravitud patsientidel.
24-nädalases topeltpimedas kontrolliga uuringus oli vildagliptiin (50 mg kaks korda ööpäevas) võrreldav rosiglitasooniga (8 mg üks kord ööpäevas). HbA1c keskmine vähenemine oli -1,20% vildagliptiini ja -1,48% rosiglitasooni puhul patsientidel, kelle keskmine HbA1c algväärtus oli 8,7%. Rosiglitasooni saanud patsientidel suurenes keskmine kehakaal (+1,6 kg), samal ajal kui vildagliptiini saanud patsientidel ei esinenud kehakaalu suurenemist (-0,3 kg). Perifeersete tursete esinemissagedus oli vildagliptiini saanud patsientide hulgas madalam, kui rosiglitasooni saanud patsientide hulgas (vastavalt 2,1% ja 4,1%).
2 aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (kuni 320 mg ööpäevas). Teise aasta lõpuks oli HbA1c langus keskmiselt -0,5% vildagliptiini korral
ning 0,6% gliklasiidi korral, keskmisest HBA1c-st algväärtusega 8,6%. Statistilist samaväärsust ei saavutatud. Vildagliptiiniga kaasnes vähem hüpoglükeemilisi episoode (0,7%) kui gliklasiidiga (1,7%).
24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle vere glükoosisisalduse kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA1c, mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9% ning pioglitasooni korral -1,0%. Keskmist kehakaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitasooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg).
2 aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus 2. aastal: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus 1894 mg). 1 aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbA1c langus keskmiselt -0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile -0,5%, keskmisest HbA1c-st algväärtusega 7,3%. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus -0,2 kg vs +1,6 kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt madalam (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aasta lõpul) olid mõlemas ravigrupis HbA1c väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks.
52-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus adekvaatne vere glükoosisisalduse kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA1c väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, -0,81% (keskmine HbA1c algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, -0,85% (keskmine HbA1c algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI -0,11...0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg, võrreldes +1,4 kg kehakaalu tõusuga gliklasiidi puhul.
24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni kaks korda ööpäevas või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas alandas HbA1c väärtust -1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas -1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas -1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas -1,09% võrra HbA1c keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 10,0%, oli alanemine suurem. 24-nädalane, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi hindamaks vildagliptiini 50 mg üks kord ööpäevas raviefekti võrrelduna platseeboga 515 2. tüüpi diabeediga patsiendil, kellel oli mõõdukas (N = 294) või raske neerukahjustus (N = 221). 68,8% ja 80,5% vastavalt mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidest said insuliinravi (keskmine ööpäevane annus vastavalt 56 ühikut ja 51,6 ühikut). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel alandas vildagliptiin märkimisväärselt HbA1c väärtust võrreldes platseeboga (erinevus -0,53%) keskmisest algväärtusest 7,9%. Raske neerukahjustusega patsientidel alandas vildagliptiin märkimisväärselt HbA1c väärtust võrreldes platseeboga (erinevus -0,56%) keskmisest algväärtusest 7,7%.
24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥ 4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga alandas platseeboga võrreldes märgatavalt HbA1c taset. Keskmine platseebokohandatud HbA1c taseme alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% oli -0,76%.
24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine ööpäevane annus 41 toimeühikut) koos
samaaegse metformiini kasutamisega (N = 276) või ilma (N = 173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga alandas võrreldes platseeboga märgatavalt HbA1c taset. Kogupopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbA1c alanemine -0,72%, võrreldes keskmise algväärtusega 8,8%. Alarühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbA1c taseme alanemine vastavalt -0,63% ja -0,84%. Hüpoglükeemia esinemine kogupopulatsioonis oli vildagliptiini- ja platseeborühmades vastavalt 8,4% ja 7,2%. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg) samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (-0,7 kg).
Teises 24-nädalases uuringus kaugelearenenud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 RÜ ööpäevas) saavutatud adekvaatset kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbA1c taseme alanemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5% vs 0,2%). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9% vs 29,6%).
52–nädalane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring viidi läbi hindamaks vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas toimet vasaku vatsakese väljutusfraktsioonile 2. tüüpi diabeedi ja südame paispuudulikkusega patsientidel (NYHA I...III funktsionaalne klass) (N = 128) võrreldes platseeboga (N = 126). Vildagliptiini ei seostatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni muutusega ega eelneva südame paispuudulikkuse halvenemisega. Hinnatud kardiovaskulaarsed toimed olid üldiselt tasakaalustatud. Võrreldes platseeboga esines vildagliptiini rühmas NYHA III funktsionaalse klassi südemepuudulikkusega patsientidel enam kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Samas esines rühmade vahel erinevus kardiovaskulaarse riski algtasemes, soosides platseeborühma, ning ka kardiovaskulaarsete sündmuste väike arv ei luba teha kindlaid järeldusi. Vildagliptiin vähendas 16. nädalal oluliselt HbA1c taset võrreldes platseeboga (erinevus 0,6%) keskmisest algväärtusest 7,8%. NYHA III funktsionaalses klassis oli HbA1c taseme langus võrreldes platseeboga väiksem (erinevus 0,3%), kuigi järelduse tegemiseks oli see patsientide rühm liiga väike (N = 44). Hüpoglükeemia esinemissagedus üldpopulatsioonis oli vildagliptiini ja platseeborühmas vastavalt 4,7% ja 5,6%.
Viieaastane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring (VERIFY) viidi läbi 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel hindamaks vildagliptiini ja metformiini varajase kombinatsioonravi (N = 998) toimet võrreldes konventsionaalse esmase metformiini monoteraapiaga, millele järgneb kombinatsioonravi vildagliptiiniga (tsüklilise ravi rühm) (N = 1003) esmaselt diagnoositud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Kaks korda ööpäevas võetava 50 mg vildagliptiini ja metformiini kombinatsioonravil täheldati „aeg esmase ravi ebaõnnestumiseni“-tüübi riski statistilist ja kliiniliselt olulist suhtelist vähenemist (HbA1c väärtus ≥ 7%) võrreldes metformiini monoteraapiaga ravi varem mittesaanud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel viie uuringuaasta jooksul (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). Esmane ravi ebaõnnestus (HbA1c väärtus ≥ 7%) 429-l (43,6%) patsiendil kombinatsioonravi rühmas ja 614-l patsiendil (62,1%) tsüklilise ravi rühmas. Kardiovaskulaarne risk Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ning kombinatsioonravi kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (ravimiga kokkupuute keskmine aeg vildagliptiini puhul 50 nädalat ja võrdlusravimi puhul 49 nädalat) ja analüüs näitas, et vildagliptiin võrreldes võrdlusraviga ei tõsta kardiovaskulaarset riski. Olulise kardiovaskulaarse sündmuse, sealhulgas äge müokardiinfarkt, insult või kardiovaskulaarne surm, liit-tulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga [Mantel–Haenszel (M-H) riski suhe 0,82 (95% CI 0,61...1,11)]. Oluline kardiovaskulaarne sündmus esines 83 patsiendil 9599-st (0,86%), keda raviti vildagliptiiniga, ning 85 patsiendil 7102-st (1,20%), kes said võrdlusravi. Olulise kardiovaskulaarse sündmuse üksikute komponentide hindamisel ei täheldatud riski suurenemist (sarnane M-H riski suhe). Südamepuudulikkuse kinnitatud juhtudest ehk haiglaravi vajanud või esmastest südamepuudulikkuse juhtudest teatati 41 (0,43%) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ning 32 (0,45%) võrdlusravi saanud patsiendil, M-H riski suhe 1,08 (95% CI 0,68…1,70).
Tabel 2. Vildagliptiini põhilised efektiivsuse tulemused platseebokontrollitud monoteraapia uuringutes ja täiendava kombinatsioonravi uuringutes (esmase efektiivsuse ITT populatsioon)
Monoteraapia Keskmine HbA1c keskmine HbA1c platseebo platseebokontrolliga uuringud HbA1c (%) muutus järgi korrigeeritud Uuring 2301: vildagliptiin 50 mg 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) kaks korda ööpäevas (N = 90)
Uuring 2384: vildagliptiin 50 mg 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) kaks korda ööpäevas (N = 79) *p < 0,05 võrreldes platseeboga
Täiendava/kombinatsioonravi Keskmine HbA1c keskmine HbA1c platseebo uuringud HbA1c (%) muutus järgi korrigeeritud Vildagliptiin 50 mg kaks korda 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) ööpäevas + metformiin (N = 143) Vildagliptiin 50 mg ööpäevas + 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) glimepiriid (N = 132) Vildagliptiin 50 mg kaks korda 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) ööpäevas + pioglitasoon (N = 136) Vildagliptiin 50 mg kaks korda 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5) ööpäevas + metformiin + glimepiriid (N = 152) *p < 0,05 võrreldes platseebo + võrdlusravimiga
Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vildagliptiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes C (19%). Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%. Jaotumine Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (Vss) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist.
Biotransformatsioon Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsioonitee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY 151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest), millele järgnevad glükuroniid (BQS867) ja amiidi hüdrolüüsi produktid (4% annusest). In vitro andmed inimese neeru mikrosoomidel näitavad, et neer võib olla üks suurimaid organeid, mis aitab kaasa vildagliptiini hüdrolüüsile selle põhiliseks inaktiivseks metaboliidiks – LAY151. In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil.
Vildagliptiin ei metaboliseeru olulisel määral CYP 450 ensüümide kaudu. Sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.
Eritumine Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini plasma üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/h. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.
Lineaarsus/mittelineaarsus Vildagliptiini C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu max proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes. Patsientide erirühmad Sugu Tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.
Eakad Tervetel eakatel isikutel (≥ 70-aastased) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (18...40- aastased) võrreldes. Neid muutusi ei loeta siiski kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.
Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju vildagliptiini farmakokineetikale uuriti kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 6 [kerge] kuni 12 [raske]) võrreldes tervete isikutega. Pärast ühekordse annuse manustamist kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidele vildagliptiini ekspositsioon vähenes (vastavalt 20% ja 8%), samal ajal kui raske maksakahjustusega patsientidel vildagliptiini ekspositsioon suurenes 22%. Vildagliptiini ekspositsiooni maksimaalne muutus (suurenemine või vähenemine) on ~30%, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Puudus korrelatsioon maksahaiguse raskuse ja vildagliptiini ekspositsiooni muutuste vahel. Neerukahjustus Vildagliptiini väikese raviannuse (50 mg üks kord ööpäevas) farmakokineetika hindamiseks erineva raskusastmega kroonilise neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega viidi läbi mitmeannuseline avatud uuring. Kroonilist neerukahjustust hinnati kreatiniini kliirensi alusel (kerge: 50 kuni < 80 ml/min, mõõdukas: 30 kuni < 50 ml/min ja raske: < 30 ml/min).
Vildagliptiini AUC suurenes keskmiselt 1,4, 1,7 ja 2 korda vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel, võrreldes normaalsete tervete isikutega. Metaboliitide LAY151 ja BQS867 AUC suurenes keskmiselt 1,5, 3 ja 7 korda vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel. Vähesed andmed lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta viitavad, et vildagliptiini ekspositsioon on sarnane nagu raske neerukahjustusega patsientidel. LAY151 kontsentratsioonid olid ligikaudu 2…3 korda kõrgemad kui raske neerukahjustusega patsientidel.
Vildagliptiini eritumine hemodialüüsi teel oli limiteeritud (3% 3…4 tunnise hemodialüüsi sessiooniga alates 4 tundi pärast manustamist).
Etniline kuuluvus Piiratud andmed näitavad, et rassil ei ole olulist mõju vildagliptiini farmakokineetikale.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon C põhjal). Rottidel ja hiirtel täheldati vahu-alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142- kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).
Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja, suuremate annuste puhul, verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.
Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.
Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse langust, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote madalat kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma raske mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv kehakaalu langus ja vähenenud motoorne aktiivsus F põlvkonnas. Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16- kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul. 13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (käed, jalad, kõrvad ja saba). Annuse 5 mg/kg ööpäevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha kestendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg ööpäevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg ööpäevas 4- nädalase paranemisperioodi jooksul.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalliline tselluloos Veevaba laktoos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
36 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Karbid sisaldavad 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 või 336 tabletti Alu-Alu (PA/Alu/PVC – Alu) blistrites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Küpros
8. MÜÜGILOA NUMBER
947617
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2021
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Märts 2023