Doxorubicin accord 2 mgml – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Väikerakk-kopsuvähk Rinnanäärmevähk Kaugelearenenud munasarja kartsinoom Kusepõievähi korral intravesikaalselt Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel Ewingi sarkoom Hodgkini lümfoom Mitte-Hodgkini lümfoom Äge lümfotsüütleukeemia Äge müeloidleukeemia Kaugelearenenud hulgimüeloom Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom Wilmsi tuumor Kaugelearenenud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk Anaplastiline kilpnäärmevähk Kaugelearenenud neuroblastoom Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütotoksiliste ravimitega.

infusioonilahuse kontsentraat (2mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Doxorubicin Accord 2 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Doxorubicin Accord ja milleks seda kasutatakse

Teie ravimi nimi on Doxorubicin Accord, mille toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid.

Doksorubitsiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antratsükliinideks. Neid ravimeid tuntakse ka vähiravimite, kemoteraapia või „keemia” nime all. Neid kasutatakse mitmesuguste vähitüüpide ravis, et aeglustada või peatada vähirakkude kasvamist. Paremate tulemuste saavutamiseks ja kõrvaltoimete minimeerimiseks kasutatakse tihti erinevat tüüpi vähiravimite kombinatsiooni.

Doxorubicin Accordi kasutatakse järgmiste vähivormide raviks:

rinnanäärmevähk;
sidekoe, ligamentide, luude, lihaste vähk (sarkoom);
maos või sooltes arenev vähk;
kopsuvähk;
lümfoomid ehk immuunsüsteemi vähid;
leukeemia, vähk, mis põhjustab kõrvalekaldeid vererakkude tootmisel;
kilpnäärmevähk;
kaugelearenenud munasarja ja endomeetriumi vähk (emaka või emaka sisekesta vähk);
kusepõievähk;
kaugelearenenud neuroblastoom (närvirakkude vähk, mida leitakse sageli lapseeas);
pahaloomuline neerukasvaja lastel (Wilmsi tuumor);
müeloom (luuüdivähk).

2. Mida on vaja teada enne Doxorubicin Accordi kasutamist

Doxorubicin Accordi ei tohi kasutada

kui olete doksorubitsiinvesinikkloriidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6), antratseendioonide või teiste antratsükliinide suhtes allergiline.
kui teil on püsiv luuüdi vererakkude tootmise võime pärssimine (müelosupressioon).
kui te olete varem saanud ravi doksorubitsiini või sarnaste kemoteraapia ravimitega, nagu idarubitsiin, epirubitsiin või daunorubitsiin, kuna eelnev ravi selliste sarnaste ravimitega võib suurendada kõrvaltoimete riski Doxorubicin Accordi kasutamisel.
kui teil on mis tahes liiki infektsioon.

kui teie maks ei tööta hästi.
kui teil on olnud südameinfarkt.
kui teil on südamefunktsiooni kahjustus.
kui teil esineb tõsiseid kõrvalekaldeid südame löögisageduses (arütmia).
kui te toidate last rinnaga (vt ka lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“).

Teile ei tohi ravimit manustada kateetri (peen painduv toru) kaudu kusepõide:

kui olete doksorubitsiinvesinikkloriidi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6), antratseendioonide või teiste antratsükliinide suhtes allergiline.
kui teil on kasvaja, mis on kasvanud läbi kusepõie seina.
kui teil on kuseteede infektsioon.
kui teil on kusepõie põletik.
kui teie uriinis esineb verd (hematuuria).
kui teil on probleeme kateetri sisestamisel.
kui te toidate last rinnaga (vt ka lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on või on olnud mõni järgmistest meditsiinilistest seisunditest või haigustest:

vähene vererakkude tootmine luuüdis;
südameprobleemid;
maksahäired;
neeruhäired.

Samuti peate te oma arstile rääkima:

kui te olete kunagi vähi raviks saanud doksorubitsiini või mis tahes sarnast vähivastast ravimit (antratsükliin);
kui te olete saanud ülakeha kiiritusravi;
kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud trastuzumabi (teatud vähivormide raviks kasutatav ravim). Trastuzumab võib kehas püsida kuni 7 kuud. Kuna trastuzumab võib mõjutada südant, ei tohi te doksorubitsiini kasutada kuni 7 kuud pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist. Kui doksorubitsiini kasutatakse enne seda aega, tuleb teie südamefunktsiooni hoolikalt jälgida.

Enne ravi alustamist Doxorubicin Accordiga ja ravi jooksul teostab teie arst järgmised uuringud:

verepilt;
südame, maksa ja neerude funktsionaalsed uuringud.

Doxorubicin Accordi ravi ajal ei pruugi teie luuüdi toota enam piisavalt vererakke ja vereliistakuid ning teie verepilt võib muutuda; sel põhjusel tuleb enne iga ravi ja ravi ajal teha vereanalüüsid. Vererakkude ja/või vereliistakute vähesuse tagajärjel võivad ilmneda järgmised sümptomid: palavik, infektsioonid, veremürgitus, verejooks ja koekahjustus. Palaviku tekkimisel tuleb viivitamatult ühendust võtta teid raviva arstiga.

Ebatavaline ei ole nahalööve piki veeni, millesse ravimit manustatakse, ja sellele võib järgneda veenipõletik (flebiit). Võib tekkida veeniseina kõvenemine või paksenemine, eriti kui ravimit manustatakse korduvalt peenesse veeni. Kui ravim peaks lekkima veresoonest ümbritsevasse koesse (ekstravasatsioon), võib tekkida paikne valu, nahaaluse koe raske põletik (tselluliit) ja koekahjustus. Teavitage meditsiiniõde, kui süstimise ajal tekib põletustunne: infusioon tuleb viivitamatult lõpetada ja nõel uuesti teise veeni sisestada.

Ravi ajal jälgib teie arst hoolikalt teie südame funktsiooni, sest:

doksorubitsiin võib kahjustada südamelihast;
ravi doksorubitsiiniga võib viia südamepuudulikkuseni pärast teatud kumulatiivset annust (üksikannuste summa);
risk südamelihase kahjustuse tekkeks on suurem, kui te olete eelnevalt saanud ravimeid, mis võivad kahjustada südant, või ülakeha kiiritusravi.

Seda ravimit ei ole üldiselt soovitatav kasutada kombinatsioonis nõrgestatud elusvaktsiinidega. Tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud inimestega.

Ravi ajal doksorubitsiiniga võib tekkida limaskestade põletik (peamiselt suus, harvem söögitorus). See väljendub kui valu või põletustunne, lööve, pindmise limaskesta haavandid (sageli kogu keele küljes või keele all), verejooks ja infektsioonid. Igasugune põletik suus ilmneb tavaliselt varsti pärast ravimi manustamist ja võib rasketel juhtudel areneda mõne päeva jooksul limaskesta haavanditeks; enamikul juhtudel paraneb patsient sellest kõrvaltoimest siiski 3. ravinädalaks.

Võib esineda iiveldust, oksendamist ja mõnikord ka kõhulahtisust. Neid saab ära hoida või leevendada sobiva raviga, mille arst võib määrata.

Teie uriini punaseks muutumine (mis on normaalne ja on seotud ravimi värviga). Teavitage oma arsti, kui see mõne päeva jooksul ei lõpe või kui arvate, et teie uriinis on verd. Andke oma arstile teada, kui teil tekivad need sümptomid.

Doksorubitsiin võib põhjustada probleeme viljatusega ja kahjustada sugurakke. Nii mehed kui naised peavad ravi ajal ja pärast doksorubitsiiniga ravi lõpetamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“). Kui te soovite pärast ravi doksorubitsiiniga rasestuda, peate enne ravi alustamist rääkima oma arstiga geneetilisest nõustamisest ja viljakuse säilitamise võimalustest.

Nahareaktsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid

Võib esineda juuste väljalangemist ja habeme kasvu katkemist. See kõrvaltoime on tavaliselt pöörduv ja karvad kasvavad täielikult tagasi kahe kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõppu.
Võib esineda nahaõhetus, naha ja küünte värvimuutus ning ülitundlikkus päikesevalguse suhtes.
Harvadel juhtudel võivad tekkida allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus); nende reaktsioonide nähud või sümptomid võivad ulatuda nahalööbest ja sügelusest (kihelus, nõgestõbi) kuni palaviku, külmavärinate ja anafülaktilise šokini.

Muud ravimid ja Doxorubicin Accord Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Järgmised ravimid võivad anda koostoimeid Doxorubicin Accordiga:

teised tsütostaatikumid (vähivastased ravimid), nt trastuzumab, antratsükliinid (daunorubitsiin, epirubitsiin, idarubitsiin), tsisplatiin, tsüklofosfamiid, tsüklosporiin, tsütarabiin, dakarbasiin, daktinomütsiin, fluorouratsiil, mitomütsiin C, taksaanid (nt paklitakseel), merkaptopuriin, metotreksaat, streptosotsiin;
tsüklosporiin: mis võib tugevdada doksorubitsiini toimet ning võib põhjustada luuüdi ja vererakkude arvu pikaajalist vähenemist (tsüklosporiini ja doksorubitsiini samaaegsel manustamisel on kirjeldatud ka koomat ja krambihooge);
südamesse toimivad ravimid (südamehaiguste ravimid), nt kaltsiumikanali blokaatorid, verapamiil ja digoksiin;
tsütokroom P450 inhibiitorid (ravimid, mis takistavad tsütokroom P450 (aine, mis on oluline teie keha toksilistest ainetest vabastamiseks) tööd, nt tsimetidiin), ravimid, mis indutseerivad tsütokroom P450 (nt rifampitsiin, barbituraadid, sh fenobarbitaal);
epilepsiavastased ravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin, valproaat);
antipsühhootilised ravimid: klosapiin (skisofreenia ravim);
varfariin (hoiab ära verehüüvete moodustumise);
retroviirusevastased ravimid (ravimid viiruste erivormide raviks);
klooramfenikool ja sulfoonamiidid (bakterivastased ravimid);
amfoteritsiin B (ravimid, mida kasutatakse seenhaiguste raviks);
elusvaktsiinid (nt polio(müeliit), malaaria);
mõned ravimid mõjutavad doksorubitsiini kontsentratsiooni ja kliinilist toimet (nt naistepuna ürt);
paklitakseel: mis võib tugevdada doksorubitsiini toimet.

Pange palun tähele, et see võib kehtida ka hiljuti kasutatud ravimite kohta.

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Loomkatsetest on teada, et doksorubitsiin läbib platsentat ja kahjustab loodet. Kui te olete rase, manustab teie arst teile doksorubitsiini ainult juhul, kui ravist saadav kasu kaalub üles potentsiaalse kahju sündimata lapsele. Rääkige otsekohe oma arstile, kui te olete rase või arvate, et võite olla rase.

Naised ei tohi rasestuda ravi ajal doksorubitsiiniga ega kuni 7 kuud pärast ravi. Mehed peavad rakendama piisavaid ettevaatusabinõusid tagamaks, et nende partner ei rasestuks nende ravi ajal doksorubitsiiniga ega kuni 4 kuud pärast ravi.

Imetamine Ärge toitke last rinnaga, kui te saate ravi Doxorubicin Accordiga ja vähemalt 14 päeva pärast viimast annust. Ravim võib rinnapiima kaudu jõuda lapse organismi ja see võib teie last kahjustada.

Viljakus Mehed peaksid pöörduma enne ravi konsultatsiooni saamiseks sperma krüokonserveerimise (külmsäilitamine) suhtes, sest on olemas võimalus pöördumatu viljatuse tekkeks ravi tagajärjel doksorubitsiiniga.

Kui te kaalute võimalust saada lapsevanemaks pärast ravi lõppu, pidage palun selles suhtes nõu oma arstiga.

Enne mis tahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleks vältida autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

Doxorubicin Accord sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 0,15 mmol (3,5 mg) naatriumi 1 ml kohta. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil. Selle ravimi erinevad pakendi suurused sisaldavad järgmisi naatriumi koguseid. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi igas 5 ml viaalis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba". Ravim sisaldab 35,42 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 10 ml viaalis. See on võrdne 1,77%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Ravim sisaldab 88,55 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 25 ml viaalis. See on võrdne 4,43%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Ravim sisaldab 177,10 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 50 ml viaalis. See on võrdne 8,85%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Ravim sisaldab 354,20 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 100 ml viaalis. See on võrdne 17,71%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas Doxorubicin Accordi kasutada

Manustamisviis ja -teed Doxorubicin Accordi tohib manustada ainul vähiravis kogenud arsti järelevalve all.

Teie arst otsustab, millise annuse te saate.

Ärge manustage ravimit endale ise. Teie ravim manustatakse teile osana intravenoossest infusioonist, veresoonde, spetsialistide juhendamisel. Teid jälgitakse regulaarselt nii ravi jooksul kui pärast ravi. Kui teil on pindmine kusepõievähk, on võimalik, et seda ravimit manustatakse teile kusepõide (intravesikaalsel teel).

Annustamine Annus arvutatakse tavaliselt teie kehapinna alusel. Monoteraapiana kasutades võib iga 3 nädala järel manustada 60…75 mg kehapinna ruutmeetri kohta. Manustamisel kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega võib olla vajalik vähendada annust kuni 30...60 mg kehapinna ruutmeetri kohta ja pikendada ravi intervalli. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate. Iganädalase manustamise korral on soovitatav annus 15...20 mg kehapinna ruutmeetri kohta. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Kui esineb maksa- või neerufunktsiooni kahjustus, tuleb annust vähendada. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Lapsed/eakad või kiiritusravi saanud patsiendid Annust võib olla vajalik vähendada lastel ja eakatel või kui te olete saanud kiiritusravi. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Luuüdi supressiooniga patsient Annust võib olla vajalik vähendada luuüdi supressiooniga patsiendil. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate.

Rasvunud patsiendid Rasvunud patsientidel võib vähendada algannust või pikendada annustevahelisi intervalle. Teie arst ütleb teile, kui palju ravimit te vajate ja kui sageli.

Kui te kasutate Doxorubicin Accordi rohkem, kui ette nähtud Ravi ajal ja pärast ravi jälgib teie arst või meditsiiniõde teid hoolikalt. Üleannustamise sümptomiteks on doksorubitsiini võimalike kõrvaltoimete laienemine. Peamiselt on tegemist muutustega veres, mõjuga seedeelunditele ja südameprobleemidega. Südame häired võivad esineda isegi kuni kuus kuud pärast annuse saamist. Üleannustamise korral võtab teie arst kasutusele sobivad meetmed. Need võivad olla nt vereülekanne ja/või ravi antibiootikumidega. Palun rääkige oma arstile, kui teil tekib mis tahes sümptom.

Kui teil jääb Doxorubicin Accordi annus vahele Teie arst otsustab Doxorubicin Accordi ravi kestuse üle. Kui ravi lõpetatakse enne soovitavate ravikuuride lõpetamist, võib doksorubitsiini ravi toime väheneda. Pidage nõu oma arstiga, kui te soovite ravi lõpetada. Kui te lõpetate Doxorubicin Accordi kasutamise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teatud isikutel võib see ravim põhjustada potentsiaalselt eluohtlikku rasket allergilist reaktsiooni (anafülaksia). Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui märkate ootamatult tekkivaid hingamisraskusi, näo ja kõri turset ning üldist halba enesetunnet (šokk).

Doksorubitsiin vähendab tugevalt immuunsüsteemi kaitsevõimet, mistõttu on suur nakkus- või infestatsioonioht, mis võib viia üldise infektsioonini, mis on seotud mikroobide sattumisega verre

(veremürgitus). Kõrge palaviku korral pöörduge viivitamatult arsti poole, sest veremürgitus võib lõppeda surmaga.

Muud kõrvaltoimed, mis võivad tekkida, on järgmised.

Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

Infektsioon.
Söögiisu kaotus (anoreksia).
Suupõletik (stomatiit)/limaskestade põletik (mukosiit).
Kõhulahtisus.
Iiveldus või oksendamine.
Vererakkude arvu vähenemine: punased verelibled (aneemia), kõik või osad valged verelibled (leukopeenia, neutropeenia) ning vereliistakud (trombotsütopeenia).
Punetus, turse, tuimus, valu ja kipitus peopesades ja jalgades (palmoplantaarne erütrodüsesteesia või akraalne erüteem).
Juuste ja kehakarvade väljalangemine (alopeetsia ja habeme kasvu katkemine).
Palavik, nõrkustunne (asteenia), külmavärinad.
Ebanormaalne EKG (see on teie südame elektriline aktiivsus).
Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatiline vähenemine.
Maksaensüümide (transaminaaside) taseme muutused.
Kehakaalu tõus varajase rinnavähiga patsientidel.
Südamelihase kahjustus (kardiotoksilisus).

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st

Sidekesta, silma esiosa ja silmalaugude sisekülge katva membraani, põletik (konjunktiviit).
Muutused südamefunktsioonis, eriti südame rütmis (siinustahhükardia), südame poolt kehas ringi pumbatava vere hulga vähenemine (südame paispuudulikkus).
Söögitoru põletik (ösofagiit).
Kõhuvalu.
Sügelev lööve, lööve, naha ja küünte värvimuutus (hüperpigmentatsioon).
Veremürgitus.
Süstekohas võib tekkida punetus ja turse.
Paiksed kõrvaltoimed, kui ravimit manustatakse põide, nt kusepõiepõletik (keemiline tsüstiit).

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st

Emboolia (verehüüve veresoones).

Harv: võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st

Sekundaarne leukeemia (verevähk, mis tekkis pärast teise vähi ravi), kui doksorubitsiini kasutatakse koos teiste vähivastaste ravimitega, mis kahjustavad DNA-d.
Tuumori lüüsi sündroom (keemiaravi tagajärjel surevatest vähirakkudest eralduvad jäägid, mis võivad kahjustada näiteks verd ja neere).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Veetustumine (dehüdratsioon).
Uureasisalduse suurenemine veres (hüperurikeemia).
Verevähk (äge lümfotsüütleukeemia, äge müeloidleukeemia).
Šokk.
Silma sarvkesta pinna põletik (keratiit), suurenenud pisaravool.
Südame löögisageduse tõus (tahhüarütmiad), närviimpulsside kadumine südamest (atrioventrikulaarne blokaad ja His’i kimbu sääre blokaad).
Veenipõletik (flebiit), veeni täielik ummistus (tromboflebiit), nahaõhetus, veritsusprobleemid (hemorraagia).
Ärritus või verejooks soolestikus, valulikkus või haavandid suus, mis võivad ilmneda alles 3...10 päeva pärast ravi, värvi muutus (hüperpigmentatsioon) suus.
Naha suurenenud tundlikkus päikesevalguse suhtes.
Jämesoole põletik (koliit) ja mao limaskesta põletik.

Sügelev nahk ja muud nahahaigused.
Kiiritatud naha ülitundlikkus (kiirguse tagasilöögi fenomen).
Uriini värvumine punaseks.
Naistel võivad menstruatsioonid katkeda (amenorröa), kuid pärast ravi lõpetamist peaksid menstruatsioonid normaliseeruma. Mõnel juhul võib tekkida varajane menopaus.
Meestel võib doksorubitsiin põhjustada spermatosoidide arvu puudumist või vähenemist (oligospermia, azoospermia), kuid see võib pärast ravi lõpetamist normaliseeruda.
Iiveldus või halb enesetunne.
Maksatoksilisus.
Maksaensüümide aktiivsuse ajutine tõus.
Seisund, mille korral neerud lakkavad töötamast (äge neerupuudulikkus).
Õhupuudus hingamisteede lihaste spasmi tõttu (bronhospasm).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Doxorubicin Accordi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil või karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 C…8 C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et lahus ei ole selge, punane ja sademevaba. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Järgige tsütotoksiliste ravimite käsitlemise juhiseid.

Avamata viaalid: 18 kuud.

Avatud viaalid: ravim tuleb kasutada otsekohe pärast viaali avamist. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2 C…8 C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25 C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Doxorubicin Accord sisaldab

Toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid.

1 ml sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Üks 5 ml viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 10 ml viaal sisaldab 20 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Üks 25 ml viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 50 ml viaal sisaldab 100 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Üks 100 ml viaal sisaldab 200 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Teised koostisosad on naatriumkloriid, vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) ja süstevesi.

Kuidas Doxorubicin Accord välja näeb ja pakendi sisu Doxorubicin Accord infusioonilahuse kontsentraat on selge, punane lahus, mis on praktiliselt osakestevaba.

Pakendi suurused: 1 x 5 ml viaal 1 x 10 ml viaal 1 x 25 ml viaal 1 x 50 ml viaal 1 x 100 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootjad Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari,32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele

Annustamine ja manustamisviis Doxorubicin Accordi tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kellel on ulatuslik kogemus tsütotoksilises ravis. Samuti tuleb patsiente ravi jooksul hoolikalt ja tihti jälgida.

Riski tõttu sagedase letaalse kardiomüopaatia tekkeks tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.

Doksorubitsiini manustatakse intravenoosselt või intravesikaalselt ning seda ei tohi manustada suukaudselt, subkutaanselt, intramuskulaarselt või intratekaalselt. Doksorubitsiini saab manustada intravenoosselt boolussüstena mõnede minutite jooksul, lühiajalise infusioonina kestusega kuni üks tund või püsiinfusioonina kestusega kuni 96 tundi. Lahust manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega 3…10 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboflebiidi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks, mis võib viia raske lokaalse tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini. Otsest intravenoosset süstet ei ole

soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.

Intravenoosne manustamine Doksorubitsiini annustamine sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldisest seisundist ja varasemast ravist. Doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisskeem võib varieeruda vastavalt näidustusele (soliidtuumorid või äge leukeemia) ja vastavalt selle kasutamisele spetsiifilises raviskeemis (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega või osana multidistsiplinaarsetest protseduuridest, mille hulka kuulub kombinatsioon kemoteraapiast, kirurgilisest protseduurist ja radioteraapiast ning hormonaalne ravi).

Monoteraapia Annus arvutatakse tavaliselt kehapindala järgi (mg/m2). Selle põhjal on doksorubitsiini soovitatav annus 60…75 mg/m2 kehapinna kohta iga kolme nädala järel, kui seda kasutatakse monoteraapiana.

Kombineeritud raviskeem Kui doksorubitsiinvesinikkloriidi manustatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ainetega, mille toksilisus on kattuv (nt tsüklofosfamiid või sarnased antratsükliini ühendid, nagu daunorubitsiin, idarubitsiin ja/või epirubitsiin i.v. suurtes annustes), tuleb doksorubitsiini annust vähendada kuni 30…60 mg/m2 iga 3...4 nädala järel.

Patsientidele, kellele ei ole vastuvõetav täisannus (nt immunosupressiooni, kõrge vanuse korral) on alternatiivne annus 15...20 mg/m2 kehapinna kohta üks kord nädalas.

Intravesikaalne manustamine Doksorubitsiini võib kasutada intravesikaalsel instillatsioonil pindmise kusepõievähi raviks või transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks patsientidel, kellel on suur risk retsidiivi tekkeks. Doksorubitsiinvesinikkloriidi soovitatav annus pindmise kusepõievähi lokaalseks intravesikaalseks raviks on 30…50 mg 25…50 ml-s naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Üldiselt tuleb lahus jätta kusepõide 1…2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, ei tohi patsient 12-tunnise perioodi jooksul enne ravi juua mingit vedelikku (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h). Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi või profülaktikaga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Kuna doksorubitsiinvesinikkloriid eritub peamiselt maksa ja sapi kaudu, võib maksafunktsiooni kahjustuse või sapivoolu takistusega patsientidel ravimi eliminatsioon väheneda, mille tagajärjeks võivad olla rasked sekundaarsed toimed.

Üldised annuse kohandamise soovitused maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele põhinevad bilirubiini kontsentratsioonil seerumis:

Seerumi bilirubiin Soovitatav annus 1,2...3,0 mg/100 ml 50% 3,1...5,0 mg/100 ml 25%

Doksorubitsiin on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR < 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% plaanitud annusest.

patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja kõrge riskiga patsientidel (arteriaalne

hüpertensioon > 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi- või müokardikahjustus; üle 70-aastased) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida. Annustamine lastel Lastel võib olla vajalik annust vähendada, palun lugege raviprotokolle ja erialakirjandust.

Rasvunud patsiendid ja neoplastilise luuüdi infiltratsiooniga patsiendid Rasvunud patsientidel ja neoplastilise luuüdi infiltratsiooniga patsientidel võib olla vajalik kaaluda

algannuse vähendamist või annuste intervallide pikendamist. Sobimatus Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, kuna võib tekkida sade ja seda ei tohi segada 5-fluorouratsiiliga, kuna võib tekkida degradeerumine. Tuleb vältida pikaajalist kokkupuudet mis tahes aluselise pH-ga lahusega, kuna see viib ravimi hüdrolüüsini. Kuni ei ole saadaval üksikasjalikku informatsiooni sobimatuse kohta, ei tohi doksorubitsiini segada teiste ravimitega, välja arvatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuse ja 5% glükoosi süstelahusega.

Ettevalmistatud infusioonilahused Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2 C…8 C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25 C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Hävitamine Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete kohta, kehtiva ohtlike jäätmete hävitamise seadusandluse alusel.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõlblikkusaeg ja säilitamine Avamata viaalid: 18 kuud. Avatud viaalid: pärast viaali avamist kasutada otsekohe. Hoida külmkapis (2 C…8 C). Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doxorubicin Accord 2 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 5 ml viaal sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Iga 10 ml viaal sisaldab 20 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Iga 25 ml viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Iga 50 ml viaal sisaldab 100 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. Iga 100 ml viaal sisaldab 200 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Doxorubicinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1 ml sisaldab 3,5 mg naatriumi (0,15 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge punane lahus, mille pH on 2,5…3,5 ja osmolaalsus on 270 mOsm/kg kuni 320 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Väikerakk-kopsuvähk.
Rinnanäärmevähk.
Kaugelearenenud munasarja kartsinoom.
Kusepõievähi korral intravesikaalselt.
Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi.
Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel.
Ewingi sarkoom.
Hodgkini lümfoom.
Mitte-Hodgkini lümfoom.
Äge lümfotsüütleukeemia.
Äge müeloidleukeemia.
Kaugelearenenud hulgimüeloom.
Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom.
Wilmsi tuumor.
Kaugelearenenud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk.
Anaplastiline kilpnäärmevähk.
Kaugelearenenud neuroblastoom.

Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütotoksiliste ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Doxorubicin Accord 2 mg/ml tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kellel on kogemus tsütotoksilises ravis. Samuti tuleb patsiente ravi jooksul hoolikalt ja tihti jälgida (vt lõik 4.4).

Riski tõttu sagedase letaalse kardiomüopaatia tekkeks tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.

Lahust manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega 3…10 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboflebiidi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks, mis võib viia raske lokaalse tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini. Otsest intravenoosset süstet ei ole soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.

Patsientidele, kellele ei ole vastuvõetav täisannus (nt immunosupressiooni korral, kõrge vanus) on alternatiivne annus 15...20 mg/m2 kehapinna kohta üks kord nädalas.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kuna doksorubitsiinvesinikkloriid eritub peamiselt maksa ja sapi kaudu, võib maksafunktsiooni

kahjustuse või sapivoolu takistusega patsientidel ravimi eliminatsioon väheneda, mille tagajärjeks võivad olla rasked sekundaarsed toimed.

Üldised annuse kohandamise soovitused maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele põhinevad bilirubiini kontsentratsioonil seerumis:

Seerumi bilirubiin Soovitatav annus 1,2...3,0 mg/100 ml 50% 3,1...5,0 mg/100 ml 25%

Doksorubitsiin on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR < 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% plaanitud annusest.

Kardiomüopaatia tekke ärahoidmiseks on soovitatav, et doksorubitsiini (sh sarnaste ravimite, nt daunorubitsiini) kumulatiivne koguannus ei tohiks ületada 450...550 mg/m2 kehapinna kohta. Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja kõrge riskiga patsientidel (arteriaalne hüpertensioon > 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi- või müokardikahjustus; üle 70-aastased) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Annustamine lastel Lastel võib olla vajalik annust vähendada, palun lugege raviprotokolle ja erialakirjandust.

Rasvunud patsiendid ja neoplastilise luuüdi infiltratsiooniga patsiendid Rasvunud patsientidel ja neoplastilise luuüdi infiltratsiooniga patsientidel võib olla vajalik kaaluda algannuse vähendamist või annuste intervallide pikendamist (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:

ülitundlikkus antratseendioonide või teiste antratsükliinide suhtes;
märkimisväärne püsiv müelosupressioon ja/või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast ravist teiste tsütotoksiliste ravimitega ja/või kiiritusravist;
eelnev ravi doksorubitsiini maksimaalsete kumulatiivsete annustega ja/või teiste antratsükliinidega (nt daunorubitsiin, epirubitsiin, idarubitsiin) ning antratseendioonidega (vt lõik 4.4);
generaliseerunud infektsioon;
raske maksafunktsiooni kahjustus;
rasked südame rütmihäired, südamepuudulikkus, eelnev müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus;
imetamine (vt lõik 4.6).

Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:

invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T );
kusepõiepõletik;
hematuuria;
raskused uriinikateetri sisestamisel (nt laialdaste intravesikaalsete tuumorite korral);
imetamine (vt lõik 4.6);
ülitundlikkus teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes (vt lõik 4.4);

kuseteede infektsioonid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Doksorubitsiini tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud i.v. või intravesikaalse meetodi kasutamisel tsütotoksilises ravis. Doksorubitsiinvesinikkloriid võib suurendada teiste vähivastaste ravimite toksilisust. Tuleb teostada hoolikas kontroll võimalike kliiniliste komplikatsioonide esinemise suhtes, eriti eakatel patsientidel, patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus või luuüdi supressiooniga patsientidel või patsientidel, keda on eelnevalt ravitud antratsükliinidega või kes on saanud kiiritusravi mediastiinumi piirkonda.

Ravi alustamine doksorubitsiiniga nõuab patsiendi hoolikat läbivaatust ja ulatuslikku laboratoorset jälgimist. Seetõttu võib olla soovitatav, et patsiendid oleksid vähemalt ravi esimese tsükli ajal hospitaliseeritud. Ravimi manustamise ajal võib doksorubitsiin põhjustada viljatust.

Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga peavad patsiendid olema paranenud eelneva tsütotoksilise ravi ägedast toksilisusest (nagu stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Enne ravi doksorubitsiiniga või selle ajal on soovitatav teostada järgnevaid jälgivaid uuringuid (kui sageli neid uuringuid tehakse, sõltub patsiendi üldseisundist, annusest ja samaaegselt võetavatest ravimitest):

kopsude ja rindkere radiograafia ja EKG;
südame funktsiooni regulaarne jälgimine (LVEF, nt EKG, UCG ja MUGA skaneerimise kaudu);
suuõõne ja neelu igapäevane kontroll limaskesta muutuste suhtes;
vereanalüüsid: hematokrit, vereliistakud, diferentseeritud valgevereliblede valem, SGPT, SGOT, LDH, bilirubiin, kusihape.

Ravi kontroll Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata maksafunktsiooni, kasutades tavapäraseid analüüse, nagu AST, ALT, ALP ja bilirubiin, ja lisaks hinnata ka neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Vasaku vatsakese funktsiooni kontroll Et optimeerida patsiendi südame seisundit, tuleb läbi viia LVEF analüüs ultraheli või südamestsintigraafia abil. See kontroll tuleb teostada enne ravi alustamist ja korrata pärast iga ligikaudu 100 mg/m2 kumuleeritud annust (vt lõik 4.4).

Südame funktsioon Antratsükliini raviga kaasneb risk kardiotoksilisuse tekkeks, mis võib avalduda varaste (st ägedate) või hiliste (st viivitusega) tüsistustena.

Varased (st ägedad) tüsistused: doksorubitsiini varane kardiotoksilisus seisneb peamiselt siinustahhükardia ja/või EKG kõrvalekallete, nt mittespetsiifiliste ST-T segmendi muutuste tekkes. On teatatud ka tahhüarütmiatest, sh enneaegsetest ventrikulaarsetest kontraktsioonidest ja ventrikulaarsest tahhükardiast, bradükardiast, aga ka atrioventrikulaarsest ja Hisi kimbu sääre blokaadist. Need sümptomid viitavad üldiselt mööduvale ägedale toksilisusele. Tavaliselt selline toime ei tähenda, et tulevikus areneb hiline kardiotoksilisus ning üldiselt ei ole vajalik kaaluda ravi katkestamist doksorubitsiiniga. QRS kompleksi lamenemine ja laienemine üle normi piiride võib viidata doksorubitsiinvesinikkloriidi poolt indutseeritud kardiomüopaatiale. Normaalse esialgse LVEF väärtusega (= 50%) patsientidel viitab absoluutse väärtuse vähenemine 10% või langus rohkem kui 50% esialgsega võrreldes reeglina südamefunktsiooni kahjustusele ja sellisel juhul tuleb ravi jätkamist doksorubitsiinvesinikkloriidiga hoolikalt kaaluda. Hilised (st viivitusega) tüsistused: hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt doksorubitsiini ravikuuri lõpus või 2 kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuid on teatatud ka hilistüsistustest mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi lõpetamist. Hiline kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemisena ja/või südame

paispuudulikkuse nähtude ja sümptomitena, nagu düspnoe, kopsuturse, perifeerne turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleura efusioon ja galopeeriv südamerütm. On teatatud ka alaägedatest toimetest, nagu perikardiit/müokardiit. Antratsükliinide poolt põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem vorm on eluohtlik südame paispuudulikkus, mis on ka ravimi annust piiravaks kumulatiivseks toksilisuseks.

Enne kui patsiendil alustatakse ravi doksorubitsiiniga, tuleb hinnata südame funktsiooni ning seda tuleb jälgida kogu ravi jooksul, et minimeerida riski kaasneva raske südamekahjustuse tekkeks. Riski võib vähendada, kui jälgida ravikuuri jooksul regulaarselt LVEF ja lõpetada koheselt ravi doksorubitsiiniga, kui tekivad esimesed funktsionaalsele kahjustusele viitavad nähud. Sobiv kvantitatiivne meetod südame funktsiooni korduvaks uurimiseks (LVEF hindamiseks) on mitmekanaliline radionukliidangiograafia (multi-gated radionuclide angiography, MUGA) või ehhokardiograafia (echocardiography, ECHO). Soovitatav on ravieelne südame kontroll EKG ja MUGA skaneerimise või ECHO abil, eriti patsientidel, kellel esinevad suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktorid. LVEF määramiseks tuleb teostada korduvaid MUGA või ECHO uuringuid, eeskätt antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste korral. Kasutatav kontrollimeetod peab jälgimise jooksul jääma samaks.

Südame paispuudulikkuse tekke tõenäosus, mis kumulatiivsel koguannusel 300 mg/m2 on hinnanguliselt ligikaudu 1…2%, suureneb aeglaselt kuni kumulatiivse koguannuseni 450…550 mg/m2. Seejärel suureneb risk südame paispuudulikkuse tekkeks järsult ning maksimaalset kumulatiivset annust 550 mg/m2 ei ole soovitatav ületada.

Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on aktiivne või latentne südame-veresoonkonna haigus, eelnev või samaaegne mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, eelnev ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega ja samaaegne südame kontraktiilsust pärssivate ravimite või kardiotoksiliste ainete (nt trastuzumab) kasutamine ning vanus üle 70 eluaasta. Antratsükliine, sealhulgas doksorubitsiini, ei tohi manustada koos teiste kardiotoksiliste ainetega, välja arvatud juhul, kui patsiendi südamefunktsiooni hoolikalt jälgitakse (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eriti pika poolväärtusajaga ravimitega, nagu trastuzumab, võib samuti olla suurem kardiotoksilisuse tekkerisk. Trastuzumabi teatatud poolväärtusaeg on erinev. Trastuzumab võib püsida vereringes kuni 7 kuud. Seetõttu peaksid arstid võimaluse korral vältima antratsükliinil põhinevat ravi kuni 7 kuud pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist. Kui see ei ole võimalik, tuleb patsiendi südamefunktsiooni hoolikalt jälgida.

Suuri kumulatiivseid annuseid saavatel ja riskifaktoritega patsientidel peab südamefunktsiooni hoolikalt jälgima. Siiski võib doksorubitsiini kardiotoksilisus ilmneda väiksemate kumulatiivsete annuste korral, olenemata sellest, kas esinevad südame riskifaktorid. Südamefunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb edasise ravi kasulikkust ja võimalikku riski hoolikalt kaaluda.

Lapsed Pärast doksorubitsiini manustamist esineb lastel ja noorukitel hilise kardiotoksilisuse arenemise kõrgenenud risk. Naistel võib olla suurem risk haigestuda kui meestel. Soovitatavad on perioodilised südame seisukorra hindamise järelkontrollid ravi sellise mõju jälgimiseks.

On tõenäoline, et doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Maksafunktsioon Doksorubitsiini peamine eliminatsioonitee on hepatobiliaarne süsteem. Enne ravi doksorubitsiiniga ja selle ajal tuleb hinnata üldbilirubiini väärtusi seerumis ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Suurenenud bilirubiini väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos üldise toksilisuse suurenemisega. Neil patsientidel on soovitatav kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2).

Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Hematoloogiline ja luuüdi toksilisus Nagu ka teised tsütotoksilised ained, võib doksorubitsiin põhjustada müelosupressiooni. Enne doksorubitsiini iga ravitsükli algust ja selle ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas kontrollida valgevereliblede üld- ja eri vormide arvu, punaliblede ja vereliistakute arvu. Doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine ilming on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi kõige sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia võivad olla rasked (ja on üldiselt raskemad suurte annuste korral). Leukopeenia ja neutropeenia saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10…14 päeva pärast ravimi manustamist; normaalse luuüdi regeneratsioonivõimega patsientidel taastub leukotsüütide/neutrofiilide arv enamikul juhtudest normaalsele tasemele 21. päevaks. Kui tekib raske luuüdi supressioon, võib vajalikuks osutuda asjakohane luuüdi toetamine (perifeersed tüvirakud ja/või kolooniaid stimuleerivad faktorid [colony stimulating factors, CSF]). Samuti võib esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliste tagajärgede hulka kuuluvad palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm. Febriilse neutropeenia tekkimisel tuleb otsekohe manustada intravenoosseid antibiootikume.

Sekundaarne leukeemia Antratsükliinidega (sh doksorubitsiiniga) ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid ravimeid on manustatud kombinatsioonis teiste DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kui patsiente on eelnevalt intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on suurendatud antratsükliinide annuseid. Neil leukeemiatel võib olla 1…3-aastane peiteperiood.

Intravesikaalne manustamine Doksorubitsiini intravesikaalne manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (st düsuuria, sagedane urineerimine, nüktuuria, stranguuria, hematuuria, kusepõie seina nekroos). Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st intravesikaalse tuumori invasioonist põhjustatud ureetra obstruktsioon). Intravesikaalne manustamine on vastunäidustatud tuumorite korral, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T ). Intravesikaalset manustamisteed ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb invasiivne tuumor, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina, samuti kuseteede infektsioonidega või kusepõie põletikuliste seisunditega patsientidel. Ekstravasatsioon Juhuslik süstimine veeni ümbrusse põhjustab lokaalset nekroosi ja tromboflebiiti. Põletustunne infusiooninõela piirkonnas viitab perivenoossele manustamisele. Kui tekib ekstravasatsioon, tuleb infusioon või süste koheselt lõpetada; nõel tuleb jätta lühikeseks ajaks samasse kohta ja seejärel eemaldada pärast lühiajalist aspireerimist. Ekstravasatsiooni korral tuleb alustada deksrasoksaani intravenoosset infusiooni, mitte hiljem kui 6 tundi pärast ekstravasatsiooni (annustamise ja täiendava informatsiooni kohta vt deksrasoksaani ravimi omaduste kokkuvõtet). Juhul kui deksrasoksaan on vastunäidustatud, on soovitatav manustada lokaalselt 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO) kaks korda suuremale pinnale kui kahjustatud piirkond (4 tilka 10 cm2 nahapinna kohta) ja korrata seda kolm korda ööpäevas mitte vähem kui 14-päevase perioodi jooksul. Vajadusel tuleb kaaluda debridemendi teostamist. Antagonistliku toimemehhanismi tõttu tuleb piirkonda pärast DMSO manustamist (vasokonstriktsioon vs. vasodilatatsioon) jahutada, et näiteks valu vähendada. Mitte kasutada DMSO-d patsientidel, kes saavad deksrasoksaani antratsükliini poolt põhjustatud ekstravasatsiooni raviks. Teisi meetmeid on kirjanduses vastuoluliselt käsitletud ja neil ei ole kindlat väärtust.

Kiiritusravi On teatatud ka kiirituse poolt põhjustatud toksilisustest (müokard, limaskest, nahk ja maks). Eriline ettevaatus on kohustuslik patsientidel, kes on varem saanud või saavad praegu kiiritusravi või kellel plaanitakse kiiritusravi. Neil patsientidel esineb doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamise korral eriline risk kiiritatava piirkonna paiksete reaktsioonide (tagasilöögifenomen) tekkeks. Sellega seoses on

teatatud raskest, mõnikord surmaga lõppevast hepatotoksilisusest (maksakahjustus). Varasem kiiritus mediastiinumi piirkonda suurendab doksorubitsiini kardiotoksilisust. Eeskätt sellistel juhtudel ei tohi ületada kumulatiivset annust 400 mg/m2.

Kantserogenees ja mutagenees, kahjustatud viljakus (vt lõik 4.6) Doksorubitsiinil võib olla genotoksiline toime. Doksorubitsiin võib põhjustada viljatust ravimi manustamise ajal. Naistel võib doksorubitsiin põhjustada amenorröad. Kuigi ovulatsioon ja menstruatsioon näivad taastuvat pärast ravi lõpetamist, võib esineda enneaegne menopaus. Loomkatsetes oli doksorubitsiin kahjulik isaste loomade reproduktiivorganitele, põhjustades munandite atroofiat, seemnetorukeste difuusset degeneratsiooni ja hüpospermiat.

Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidis indutseerida kromosoomikahjustust. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib juhtuda mitu aastat pärast ravi lõppu. Doksorubitsiiniga ravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Embrüofetaalne toksilisus Doksorubitsiin võib põhjustada genotoksilisust. Tõhusad rasestumisvastased vahendid on vajalikud nii mees- kui naispatsientidel doksorubitsiiniga ravi ajal ja pärast seda. Patsientel, kes soovivad pärast ravi lõppu lapsi saada, tuleb soovitada vajaduse korral pöörduda geneetilisele nõustamisele (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Seedetrakti toksilisus Ravi ajal doksorubitsiiniga võib patsientidel tekkida mukosiit (peamiselt stomatiit, harvem ösofagiit). Mukosiidi kliinilisteks nähtudeks ja sümptomiteks on valu või ärritustunne, erüteem, erosioonid/haavandid (sageli kogu keele külgsuunas ja keelealusel limaskestal), verejooks ja infektsioonid. Stomatiit tekib tavaliselt varsti pärast ravimi manustamist ja rasketel juhtudel võib see mõne päeva jooksul areneda limaskesta haavanditeks, kuid on tavaliselt taandunud ligikaudu kolmandal ravinädalal. Võib esineda iiveldust, oksendamist ja mõnikord kõhulahtisust ja kõhuvalu. Oksendamise ja kõhulahtisuse rasked juhtumid võivad põhjustada dehüdratsiooni.

Iiveldust ja oksendamist saab ennetada või leevendada sobiva antiemeetikumi manustamisega. Ägeda mittelümfotsüütleukeemiaga patsientidel, keda on ravitud 3-päevase doksorubitsiini ja tsütarabiini kombinatsiooniga, on kirjeldatud käärsoole ja eriti umbsoole haavandumist ning nekroosi. Need võivad põhjustada hemorraagiaid või raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone.

Vähivastased ravid Doksorubitsiin võib potentseerida teiste vähivastaste ravide toksilisust. Teatatud on tsüklofosfamiidi ravi poolt tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemisest ja 6-merkaptopuriini ravi poolt tingitud hepatotoksilisuse suurenemisest. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on doksorubitsiini kasutamisega seoses teatatud tromboflebiidist ja trombemboolilisest fenomenist, sh (mõnel juhul surmaga lõppenud) kopsuembooliast (vt lõik 4.8). Vaktsiinid Seda ravimpreparaati ei ole üldiselt soovitatav kasutada kombinatsioonis nõrgestatud elusvaktsiinidega. Tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega. Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoteraapiliste toimeainete, sh doksorubitsiini, manustamise tõttu nõrgenenud immuunsusega patsientidele võib kaasa tuua tõsiseid või fataalseid tagajärgi. Surnud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid sellise vaktsineerimise tulemus võib olla vähenenud.

Muud Rasvunud patsientidel (st > 130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens aeglustunud; selliseid patsiente tuleb koguannuse raviga hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Tuumori lüüsi sündroom

Doksorubitsiin võib indutseerida hüperurikeemiat ulatusliku puriinide katabolismi tagajärjel, mis

kaasneb ravimi poolt tingitud kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom) (vt lõik 4.8). Pärast esialgset ravi tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi võib minimeerida, kui kasutada patsiendi hüdreerimist, uriini alkaliseerimist ja profülaktikat allopurinooliga hüperurikeemia ennetamiseks. Doksorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada uriini värvuse muutumist punaseks. Patsiente tuleb teavitada, et see ei kujuta endast ohtu tervisele.

Luuüdi depressiooni või põsehaavandite esinemise või tekkimise korral ei tohi manustamist korrata. Sellele võib eelneda ettehoiatav põletustunne põses, mistõttu selle sümptomi esinemisel ei ole korduv manustamine soovitav.

Nahareaktsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid: Sageli esineb alopeetsiat ja habeme kasvu katkemist. See soovimatu toime on tavaliselt pöörduv ja kõik karvad kasvavad täielikult tagasi kahe kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Samuti võib esineda nahaõhetust, naha ja küünte hüperpigmentatsiooni, valgustundlikkust ja kiiritatud naha ülitundlikkust (kiirguse tagasilöögi fenomen).

Harvadel juhtudel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid. Doksorubitsiiniga ravitud patsientidel on teatatud urtikaariast ja anafülaksiast; nende reaktsioonide nähud või sümptomid võivad varieeruda nahalööbest ja kihelusest kuni palaviku, külmavärinate ja šokini. Samuti on teatatud "käe-jala sündroomist" (palmoplantaarne erütrodüsesteesia või akraalne erüteem).

Naatrium Ravim sisaldab 0,15 mmol (3,5 mg) naatriumi 1 ml kohta. Seda tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul. Selle ravimi erinevad pakendi suurused sisaldavad järgmisi naatriumi koguseid.

5ml viaal See pakendi suurus sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba". 10 ml viaal See pakendi suurus sisaldab 35,42 mg naatriumi, mis on võrdne 1,77%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. 25 ml viaal See pakendi suurus sisaldab 88,55 mg naatriumi, mis on võrdne 4,43%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. 50 ml viaal See pakendi suurus sisaldab 177,10 mg naatriumi, mis on võrdne 8,85%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. 100 ml viaal See pakendi suurus sisaldab 354,20 mg naatriumi, mis on võrdne 17,71%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doksorubitsiini kardiotoksilisust suurendab teiste antratsükliinide või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid või paklitakseel) varasem või samaaegne kasutamine või kasutamine koos ravimitega, mis mõjutavad südame funktsiooni (nagu kaltsiumikanali blokaatorid). Kui doksorubitsiini kasutatakse koos ülalmainitud ainetega, tuleb hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.

Trastuzumabi kasutamine kombinatsioonis antratsükliinidega (nagu doksorubitsiin) on seotud kõrge kardiotoksilisuse riskiga. Trastuzumabi ja antratsükliine ei tohi praegu koos kasutada, välja arvatud hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes koos südamefunktsiooni jälgimisega (vt lõik 4.4).

Doksorubitsiini hepatotoksilisust võivad suurendada teised hepatotoksilised ravi modaalsused (nt 6-merkaptopuriin).

Doksorubitsiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP450) abil ning see on Pgp transporteri substraat. Samaaegne manustamine koos CYP450 ja/või Pgp inhibiitoritega võib suurendada doksorubitsiini kontsentratsiooni plasmas ja seega suurendada toksilisust. Manustamine koos CYP450 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, barbituraadid ja naistepuna ürt, võib vastupidi langetada doksorubitsiini kontsentratsiooni plasmas ja vähendada selle efektiivsust.

Tsüklosporiin, CYP3A4 ja Pgp inhibiitor, suurendas doksorubitsiini AUC-d 55% ja doksorubitsiini AUC-d 350% võrra. Kombinatsioon võib nõuda annuse kohandamist. Avaldatud kirjandus viitab sellele, et tsüklosporiini lisamine doksorubitsiinile põhjustab raskemat ja pikemaajalist toksilisust kui ainult doksorubitsiini toksilisus. Kirjeldatud on ka koomat ja/või epileptilisi krambihooge.

On näidatud ka, et tsimetidiin vähendab doksorubitsiini plasmakliirensit ja suurendab AUC-d.

Kui paklitakseeli manustatakse vahetult enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini kliirensi langust ja kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Mõned andmed näitavad, et see koostoime on vähem väljendunud, kui doksorubitsiini manustatakse enne paklitakseeli

Barbituraadid võivad põhjustada doksorubitsiini kliirensi kiirenemist plasmas, samaaegse fenütoiini manustamise tagajärjeks võib aga olla fenütoiini madalam tase plasmas.

Pärast doksorubitsiini samaaegset manustamist koos ritonaviiriga on teatatud doksorubitsiini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis.

Doksorubitsiini ravi toksiline toime võib suureneda kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsisplatiin, tsüklofosfamiid). Seoses tsütarabiini kombinatsioonraviga võivad esineda jämesoole nekroos koos massiivse verejooksuga ja rasked infektsioonid.

Klosapiin võib suurendada doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse riski ja raskust.

Ravi ajal doksorubitsiiniga võib amfoteritsiin B olla märkimisväärselt nefrotoksiline.

Kuna doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja elimineerub peamiselt sapiteede kaudu, võib teadaolevalt hepatotoksiliste kemoterapeutiliste ainete (nt merkaptopuriin, metotreksaat, streptosotsiin) samaaegne manustamine potentsiaalselt suurendada doksorubitsiini toksilisust ravimi hepaatilise kliirensi vähenemise tagajärjel. Kui samaaegne ravi hepatotoksiliste ravimitega on kohustuslik, peab doksorubitsiini annust kohandama. Doksorubitsiin on kiirituse suhtes tugevasti sensibiliseeriv aine (radiosensibiliseerija) ja selle poolt põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Mis tahes eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi võib suurendada doksorubitsiini kardio- või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi kohta kardio- või hepatotoksiliste ravimitega.

Doksorubitsiin võib põhjustada varasema tsüklofosfamiidi ravi poolt põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi ägenemisi.

Ravi doksorubitsiiniga võib põhjustada kusihappe taseme suurenemist seerumis, seetõttu võib olla vajalik kohandada kusihappe sisaldust langetavate ravimite annust.

Doksorubitsiin võib vähendada suukaudselt manustatava digoksiini biosaadavust.

Ravi ajal doksorubitsiiniga ei tohi patsiente vaktsineerida, samuti tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

Kliinilises uuringus täheldati doksorubitsiini AUC suurenemist 21%, kui seda manustati samaaegselt sorafeniibiga 400 mg kaks korda ööpäevas. Selle tulemuse kliiniline tähtsus on teadmata.

Doksorubitsiini ja varfariini samaaegse kasutamisega võib kaasneda kõrge INR-i ja sellest tuleneva verejooksu suurenenud risk. Vajalikuks võib osutuda varfariini annuse vähendamine, jälgides hoolikalt INR-i.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tsütostaatilise toimemehhanismi põhjal kahtlustatakse, et doksorubitsiini põhjustab raseduse ajal manustamisel kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Doxorubicin Accordi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi doksorubitsiiniga.

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Fertiilses eas naistel tuleb soovitada mitte rasestuda ravi ajal ning kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 7 kuud pärast viimast annust. Fertiilses eas naispartneritega meestel tuleb soovitada kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid doksorubitsiiniga ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast viimast annust (vt lõik 4.4).

Imetamine On teatatud, et doksorubitsiin eritub inimese rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Kuna doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamine on imetamise ajal vastunäidustatud, tuleb rinnaga toitmine katkestada doksorubitsiiniga ravi ajaks ja vähemalt kaheks nädalaks pärast viimast annust (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna doksorubitsiin on genotoksiline, võib sellel olla kahjulik toime fertiilsusele. Doksorubitsiiniga ravitavatel meestel soovitatakse enne ravi alustamist küsida nõu sperma külmsäilitamise (või krüopreservatsioon) kohta, kuna ravi doksorubitsiiniga võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleb vältida autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi doksorubitsiiniga põhjustab tihti kõrvaltoimeid ja mõned nendest toimetest on piisavalt tõsised, et nõuda patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrvaltoimete esinemissagedust ja liiki mõjutavad manustamise kiirus ja annus. Ägeda toksilisusega annust piirav kõrvaltoime on luuüdi supressioon, mis on siiski enamasti mööduv. Doksorubitsiini luuüdi/hematoloogilise toksilisuse kliinilised tagajärjed võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseema, septiline šokk, verejooksud, kudede hüpoksia või surm. Peaaegu kõigil patsientidel on täheldatud iiveldust ja oksendamist, samuti alopeetsiat.

Seoses doksorubitsiini raviga on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel. Väga sage ( 1/10) Sage ( 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100) Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõrvaltoimete tabel Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage Infektsioon Sage Sepsis

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (kaasa arvatud tsüstid ja polüübid)

Harv Sekundaarne äge müeloidleukeemia kombinatsioonis kasvajavastaste ravimitega, mis kahjustavad DNA-d (vt lõik 4.4), tuumori lüüsi sündroom Teadmata Äge lümfotsüütleukeemia, äge müeloidleukeemia Maksa ja sapiteede häired

Teadmata Hepatotoksilisus, maksaensüümide aktiivsuse mööduv tõus

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine

Teadmata Dehüdratsioon, hüperurikeemia Silma kahjustused

Sage Konjunktiviit Teadmata Keratiit, suurenenud pisaravool

Südame häired

Väga sage Kardiotoksilisus Sage Südame paispuudulikkus, siinustahhükardia

Teadmata Atrioventrikulaarne blokaad, tahhüarütmia, Hisi kimbu sääre blokaad Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt Embolism Teadmata Šokk, verejooks, tromboflebiit, flebiit, kuumahood

Seedetrakti häired

Väga sage Limaskesta põletik/stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Sage Ösofagiit, kõhuvalu

Teadmata Seedetrakti verejooks, erosiivne gastriit, koliit, limaskesta hüperpigmentatsioon

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom, alopeetsia

Sage Urtikaaria, lööve, naha hüperpigmentatsioon, küünte hüperpigmentatsioon

Teadmata Valgustundlikkusreaktsioon, kiiritatud naha ülitundlikkus (kiirguse tagasilöögi fenomen), kihelus, nahahaigus

Neerude ja kuseteede häired Sage Intravesikaalse ravi korral võivad tekkida lokaalsed reaktsioonid (keemiline tsüstiit) Teadmata Kromatuuriaa, äge neerupuudulikkus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Teadmata Bronhospasm Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata Amenorröa, azoospermia, oligospermia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Püreksia, asteenia, külmavärinad

Sage Infusioonikoha reaktsioon Teadmata Halb enesetunne

Uuringud

Väga sage Väljutusfraktsiooni vähenemine, elektrokardiogrammi muutused, transaminaaside aktiivsuse muutused, kehakaalu suurenemineb a Üks kuni kaks päeva pärast manustamist. b Teatatud varase rinnavähiga patsientidel, kes said doksorubitsiini sisaldavat adjuvantravi (NSABP B-15 uuring)

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Doksorubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada müelosupressiooni (eeskätt leukopeenia ja trombotsütopeenia), üldiselt 10...15 päeva pärast üleannustamist, ja ägedaid kardiaalseid muutusi, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul. Ravi hõlmab antibiootikumide intravenoosset manustamist, granulotsüütide ja trombotsüütide ülekannet ning kaitsvat isolatsiooni ja südame kõrvaltoimete ravi. Tuleb kaaluda patsiendi paigutamist steriilsesse ruumi ja hemopoeesi kasvufaktori kasutamist.

Doksorubitsiini äge üleannustamine põhjustab samuti toksilisi toimeid seedetraktile (peamiselt mukosiit). Tavaliselt ilmneb see kiiresti pärast ravimi manustamist, kuid enamus patsiente paraneb sellest kolme nädala jooksul.

Krooniline üleannustamine kumulatiivse annusega üle 550 mg/m2 suurendab riski kardiomüopaatia tekkeks ja võib viia südame paispuudulikkuseni.

Teiste antratsükliinide kasutamisel võib kuni kuus kuud pärast üleannustamist tekkida hiline südamepuudulikkus. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning südamepuudulikkuse sümptomite ilmnemisel ravida tavapäraselt digitaalise preparaatide, diureetikumide, perifeersete vasodilataatorite ja AKE inhibiitoritega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antratsükliinid ja sarnased ained, ATC-kood: L01DB01

Doksorubitsiin on antratsükliinantibiootikum. Toimemehhanism ei ole lõplikult välja selgitatud. Arvatakse, et doksorubitsiinvesinikkloriid avaldab antineoplastilist toimet läbi tsütotoksilise toimemehhanismi, eeskätt DNA valku interkaleerumise, ensüüm topoisomeraas II inhibeerimise ja reaktiivsete hapnikuühendite moodustamise teel. Kõigil neil on kahjustav toime DNA sünteesile: doksorubitsiini molekuli interkaleerumine põhjustab kõigi RNA ja DNA polümeraaside inhibeerimise, häirides aluse äratundmist ja järjekorra spetsiifikat. Topoisomeraas II inhibeerimine tekitab üksikuid ja topelttüvega vahesid DNA heeliksis. DNA lõhenemist põhjustab ka keemiline reaktsioon kõrgreaktiivsete hapnikuühenditega, nagu hüdroksüülradikaal OH•. Tagajärjeks on mutagenees ja kromosomaalsed aberratsioonid.

Doksorubitsiini toksilisuse spetsiifilisus on arvatavasti seotud peamiselt normaalse koe proliferatiivse aktiivsusega. Seega on luuüdi, seedetrakt ja sugunäärmed peamisteks normaalseteks kudedeks, mis saavad kahjustada.

Doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide korral on ravi ebaõnnestumise oluliseks põhjuseks resistentsuse kujunemine. Proovides ületada rakulist resistentsust doksorubitsiini suhtes, on kaalutud kaltsiumikanali blokaatorite, nt verapamiili kasutamist, kuna peamine sihtmärk on rakumembraan. Verapamiil inhibeerib kaltsiumi transpordi aeglase kanali ja võib võimendada doksorubitsiini omastamist rakkude poolt. Doksorubitsiini ja verapamiili kombinatsiooni seostatakse raskete kardiotoksiliste toimetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast doksorubitsiini manustamist pideva i.v. infusioonina (48...96 tunni või 21 päeva jooksul) väheneb üldjuhul maksimaalne plasmakontsentratsioon võrreldes infusiooni kestusega.

Intravesikaalsel instillatsioonil tungib doksorubitsiin vesikaalse limaskesta pindmistesse kihtidesse. Plasma tase jääb tavaliselt alla 2 ng/ml.

Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist elimineerub doksorubitsiin kiiresti verest ja jaotub laialdaselt kudedesse, sh kopsudesse, maksa, südamesse, põrna, lümfisõlmedesse, luuüdisse ja neerudesse. Jaotusruumala on ligikaudu 25 liitrit. Valkudega seondumise määr on 60...70%.

Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri, kuid aju metastaaside või leukeemilise tserebraalse disseminatsiooni esinemise korral võidakse saavutada suurem kontsentratsioon liikvoris. Doksorubitsiin jaotub kiiresti astsiidivedelikku, kus see saavutab suurema kontsentratsiooni kui plasmas. Doksorubitsiin eritub rinnapiima.

Biotransformatsioon ja eritumine Doksorubitsiini eliminatsioon verest on kolmefaasiline keskmiste poolväärtusaegadega 12 minutit (jaotumine), 3,3 tundi ja ligikaudu 30 tundi. Doksorubitsiin metaboliseerub maksas kiiresti. Peamine metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne doksorubitsinool. Teised metaboliidid on deoksürubitsiini aglükoon-, glükuroniid- ja sulfaatkonjugaat. Ligikaudu 40...50% annusest eritub 7 päeva jooksul sapiga, sellest ligikaudu pool eritub muutumatul kujul ja ülejäänu metaboliitidena. Vaid 5...15% manustatud annusest eritub uriiniga.

Patsientide erigrupid Kuna doksorubitsiin eritub peamiselt maksa kaudu, põhjustab maksafunktsiooni kahjustus ravimi aeglasemat eritumist, mille tagajärjeks on suurenenud retentsioon ning akumulatsioon plasmas ja kudedes. Üldiselt on soovitav annust vähendada.

Kuigi renaalne eritumine on doksorubitsiini vähemtähtis eliminatsioonirada, võib raske neerukahjustus

mõjutada üldist eliminatsiooni ja nõuda annuse vähendamist. Uuringus rasvunud patsientidel (> 130% ideaalsest kehakaalust) vähenes doksorubitsiini kliirens ja suurenes poolväärtusaeg, võrreldes normaalkaalulise kontrollgrupiga. Rasvunud patsientidel võib olla vajalik annust kohandada. Vähipatsientidel redutseeritakse doksorubitsiin adriamütsinooliks, mis on aktiivne tsütotoksiline aine.

Seda vähenemist tunduvad katalüüsivat tsütoplasmaatilised nadph-sõltuvad aldo-keto reduktaasid, mida leidub kõigis kudedes ja mis mängivad olulist rolli doksorubitsiini üldise farmakokineetika määramisel. Enamikus kudedes esinevad mikrosomaalsed glükosidaasid lõhustavad doksorubitsiini ja adriamütsinooli inaktiivseteks aglükoonideks. Seejärel võivad aglükoonid läbida 0-demetüülimise,

millele järgneb konjugatsioon sulfaat- või glükuroniidestritega ning eritumine sapiga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kirjanduse põhjal näitavad loomkatsed, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Teised andmed näitavad, et doksorubitsiin on mutageenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, kuna võib tekkida sade ja seda ei tohi segada 5-fluorouratsiiliga, kuna võib tekkida degradeerumine. Tuleb vältida pikaajalist kokkupuudet mis tahes aluselise pH-ga lahusega, kuna see viib ravimi hüdrolüüsini. Kuni ei ole saadaval üksikasjalikku informatsiooni sobimatuse kohta, ei tohi doksorubitsiini segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 18 kuud.

Avatud viaalid: pärast viaali avamist kasutada otsekohe.

Ettevalmistatud infusioonilahused. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 0,9% naatriumkloriidi süstelahuses või 5% glükoosi süstelahuses kuni 28 päeva temperatuuril 2 C…8 C ja kuni 7 päeva jooksul temperatuuril 25 C, kui ettevalmistamine toimus klaaskonteinerites, valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C…8 C).

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 5 ml I tüüpi selgest tubulaarsest klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüül steriliseerimiseks valmis kummikorgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

10 ml Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 10 ml I tüüpi selgest tubulaarsest klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüül steriliseerimiseks valmis kummikorgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

25 ml Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 30 ml I tüüpi selgest valatud klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüül steriliseerimiseks valmis kummikorgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

50 ml Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 50 ml I tüüpi selgest valatud klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüül steriliseerimiseks valmis kummikorgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

100 ml Infusioonilahuse kontsentraat on villitud 100 ml I tüüpi selgest valatud klaasist viaalidesse, mis on suletud klorobutüül steriliseerimiseks valmis kummikorgiga, millel on äratõmmatav alumiiniumist roosa sulgur.

Pakendi suurused: 1 x 5 ml viaal 1 x 10 ml viaal 1 x 25 ml viaal 1 x 50 ml viaal 1 x 100 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Doksorubitsiin on tugev tsütostaatikum, mida võivad välja kirjutada, ette valmistada ja manustada ainult professionaalid, keda on koolitatud ravimit ohutult kasutama. Doksorubitsiini käsitlemisel, ettevalmistamisel ja hävitamisel tuleb kinni pidada järgmistest juhistest.

Ettevalmistamine 1. Personal peab olema koolitatud ravimi käitlemise hea tehnika alal. 2. Rasedad personali liikmed tuleb eemaldada töölt selle ravimiga. 3. Doksorubitsiini käitlev personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske. 4. Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatud esemed, sh kindad, tuleb asetada eriti ohtlike jäätmete hävitamise kotti tuhastamiseks kõrgel temperatuuril (700 °C). 5. Kõik puhastusmaterjalid tuleb hävidada nii, nagu eespool viidatud. 6. Pärast kinnaste äravõtmist pesta alati käsi.

Saastumine 1. Kokkupuutel naha või limaskestadega pesta eksponeeritud piirkonda hoolikalt seebi ja veega või naatriumvesinikkarbonaadi lahusega. Mitte hõõruda siiski nahka kareda harjaga. Naha mööduva kipituse raviks võib kasutada mahedat kreemi. 2. Kui aine satub silma(desse), hoida silmalaug (-laud) avatuna ja loputada kahjustatud silmi rohke veega või tavalise naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega vähemalt 15 minuti jooksul. Seejärel tuleb konsulteerida arsti või silmaspetsialistiga. 3. Maha loksumise või lekkimise korral töödelda pinda 1% naatriumhüpokloriti lahusega või kõige kergemini fosfaatpuhvriga (pH >8), kuni lahus on eemaldatud. Kasutada lappi/svammi, mida hoitakse ettenähtud alas. Loputada kaks korda veega. Asetada kõik lapid plastikaatkotti ja sulgeda see tuhastamiseks.

Manustamine Doksorubitsiini intravenoossel (i.v.) manustamisel tuleb olla väga ettevaatlik; ravimit on soovitav manustada kateetri kaudu koos vabalt voolava intravenoosse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega 2…15 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi või perivenoosse ekstravasatsiooni tekkeks (mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini) ning võimaldab samas loputada veeni pärast manustamist.

Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete kohta, kehtiva ohtlike jäätmete hävitamise seadusandluse alusel.

Hävitamine Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Järgida tsütotoksiliste ainete käsitlemise juhiseid.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

690810

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.12.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2023