Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 250 mikrogrammi tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 250 mikrogrammi roflumilasti.
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 49,7 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu, vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett.
Valge kuni valkjas, ümmargune, 5 mm diameetriga tablett, mille ühel küljel on surutrükk „D“ ja teisel küljel „250“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Daxas on näidustatud kroonilise bronhiidina avalduva raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) (FEV pärast bronhodilataatori manustamist alla 50 % eeldatavast) säilitusraviks lisaks bronhodilataatoritele täiskasvanud patsientidel, kellel on anamneesis sagedased ägenemised.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Algannus Soovitatav algannus esimesed 28 päeva on üks tablett 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas. Sellise algannuse eesmärk on vähendada ravi alustamise ajal kõrval toimeid ja patsientide poolset ravi katkestamist, kuid see on subterapeutiline annus. Sellepärast tuleb 250 mikrogrammist annust kasutada ainult algannusena (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Säilitusannus Pärast 28 päevast ravi 250 mikrogrammise algannusega, tuleb patsientidel raviannuseid suurendada ühe 500 mikrogrammi roflumilasti tabletini üks kord ööpäevas.
Täieliku ravitoime ilmnemine võib roflumilast 500 mikrogrammi kasutamisel aega võtta mitu nädalat (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kliinilistes uuringutes on roflumilast 500 mikrogrammi kasutatud kuni üks aasta ning see sobib ka säilitusraviks.
Patsientide erirühmad
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Maksakahjustus Kliinilised andmed roflumilastiga kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel ei ole piisavad, et esitada soovitusi annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb Daxas’e kasutamisel nimetatud patsientidel olla ettevaatlik. Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass B või C) patsientidel ei tohi Daxas’t kasutada (vt lõik 4.3).
Lapsed Puudub Daxas’e asjakohane kasutus lastel (alla 18-aastastel patsientidel) KOK-i näidustusel.
Manustamisviis
Suukaudne. Tablett tuleb neelata koos veega iga päev ühel ja samal ajal. Tableti võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Keskmise raskusega või raske maksakahjustus (Child-Pugh klass B või C).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kõiki patsiente tuleb enne ravi alustamist informeerida Daxas’e võimalikest riskidest ja ettevaatusabinõudest ravimi ohutuks kasutamiseks.
Päästeravim
Daxas ei ole mõeldud kasutamiseks päästeravimina ägedate bronhospasmi hoogude leevendamiseks.
Kehakaalu vähenemine
Üheaastase kestusega uuringutes (M2-124 ja M2-125) täheldati roflumilastiga ravitud patsientidel platseebogrupiga võrreldes sagedamini kehakaalu vähenemist. Ravi lõpetamisel roflumilastiga taastus enamusel patsientidest endine kehakaal 3 kuuga. Alakaalulistel patsientidel tuleb kehakaalu kontrollida igal visiidil. Patsientidel tuleb soovitada oma kehakaalu pidevalt jälgida. Muu põhjusega mitteseostatava ja kliiniliselt murettekitava kehakaalu languse korral tuleb ravi roflumilastiga lõpetada ning jälgida, kas patsiendi endine kehakaal taastub. Teatud kliinilised seisundid
Vastava kogemuse puudumise tõttu ei tohi ravi roflumilastiga alustada või tuleb senine ravi roflumilastiga katkestada patsientidel, kellel on tõsised immuunsüsteemi haigused (nt HIV infektsioon, sclerosis multiplex, erütematoosne luupus, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia), tõsised ägedad infektsioossed haigused, pahaloomulised kasvajad (välja arvatud basaalrakuline nahavähk) või immunosupressiivsed ravimid (nt metotreksaat, asatiopriin, infliksimab, etanertsept või pikaaegselt suukaudsed kortikosteroide kasutatavad patsiendid, välja arvatud lühiaegne ravi süsteemsete kortikosteroididega). Daxas’e kasutamise kogemus on piiratud latentsete infektsioonidega (nt tuberkuloos, viirushepatiit, herpesviiruse infektsioon ja vöötohatis) patsientidel. Südame paispuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientidel ei ole roflumilasti uuritud ja seetõttu ei ole selliste patsientide ravi roflumilastiga soovitatav.
Psühhiaatrilised häired
Roflumilast on seotud psühhiaatriliste häirete, nt unetus, ärevus, närvilisus ja depressioon, suurenenud tekkeriskiga. Harvadel juhtudel on täheldatud suitsidaalseid mõtteid ja käitumist, sealhulgas suitsiide, seda nii patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis depressiooni, enamasti ravi esimestel nädalatel (vt lõik 4.8). Ravi alustamisel ja ravi jätkamistel roflumilastiga tuleb hoolikalt kaaluda riski ja kasu suhet, kui patsiendil on esinenud või esineb psühhiaatrilisi sümptomeid, või kui roflumilasti plaanitakse kasutada samaaegselt koos teiste psühhiaatrilisi häireid põhjustavate ravimitega. Roflumilasti kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel on anamneesis depressioon koos suitsidiaalsete mõtetega või käitumisega. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et nad informeeriksid arsti mistahes käitumis- või meeleolumuutustest ning mistahes suitsidaalsetest mõtetest. Kui patsiendil tekivad psühhiaatrilised sümptomid või kui need süvenevad, või kui tekivad suitsidaalsed mõtted või esineb suitsiidikatse, on soovitatav ravi roflumilastiga lõpetada.
Püsiv talumatus
Roflumilasti kõrvaltoimed nagu kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu ja peavalu tekivad peamiselt ravi esimestel nädalatel ja mööduvad ravi jätkamisel iseeneslikult. Püsiva talumatuse korral tuleb ravi jätkamise otstarbekust roflumilastiga uuesti hinnata. Eriti oluline on see patsiendirühmadel, kellel võib tekkida suurem ravimi ekspositsioon, nagu näiteks mustanahalised patsiendid, mittesuitsetavad naised (vt lõik 5.2) või patsiendid, kes saavad samaaegselt ravi CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitoritega (ntfluvoksamiin ja tsimetidiin) või CYP1A2/3A4 inhibiitori enoksatsiiniga (vt lõik 4.5).
Kehakaal < 60 kg
Roflumilastiga ravi võib põhjustada suuremat unehäirete (peamiselt unetus) riski patsientidel, kelle kehakaal ravi alguses on < 60 kg. See on seotud nendel patsientidel leitud suurema summaarse PDE4 inhibeeriva toimega (vt lõik 4.8).
Teofülliin
Kliinilised andmed ei toeta roflumilasti ja teofülliini samaaegset kasutamist KOK-i säilitusraviks. Seetõttu ei ole teofülliini samaaegne kasutamine koos roflumilastiga soovitatav.
Laktoosisisaldus
See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid, ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Roflumilasti peamiseks metaboliseerumise teeks on N-oksüdatsioon roflumilast N-oksiidiks CYP3A4 ja CYP1A2 vahendusel. Nii roflumilastil kui ka roflumilast N-oksiidil on fosfodiesteraas-4 (PDE4) inhibeeriv toime. Seetõttu arvatakse, et PDE4 inhibeeriv toime roflumilasti manustamise järgselt on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi kombineeritud toimet. Koostoimete uuringutes CYP1A2/3A4 inhibiitori enoksatsiiniga ja CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitorite tsimetidiini ja fluvoksamiiniga suurenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime vastavalt 25%, 47% ja 59%. Fluvoksamiini annus uuringus oli 50 mg. Roflumilasti samaaegsel kasutamisel koos eelpoolnimetatud toimeainetega võib viia ekspositsiooni suurenemisele ja püsivale talumatusele. Sellistel juhtudel tuleb ravi roflumilastiga uuesti hinnata (vt lõik 4.4).
Tsütokroom P450 ensüümide indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime ligikaudu 60%. Seetõttu võib tugevatoimeliste P450 indutseerijate (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin) samaaegne kasutamine vähendada roflumilasti
terapeutilist efektiivsust. Seetõttu ei ole ravi roflumilastiga soovitatav patsientidel, kes saavad ravi tugevatoimeliste tsütokroom P450 ensüümi indutseerijatega.
Kliinilised koostoimete uuringud CYP3A4 inhibiitorite erütromütsiini ja ketokonasooliga näitasid 9%-list summaarse PDE4 inhibeeriva toime suurenemist. Roflumilasti samaaegsel manustamisel koos teofülliiniga suurenes summaarne PDE4 inhibeeriv toime 8% (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringus suukaudse rasestumisvastase preparaadiga, mis sisaldas gestodeeni ja etinüülöstradiooli, suurenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime 17%. Nimetatud toimeaineid kasutavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Koostoimeid inhaleeritava salbutamooli, formoterooli ja budesoniidi ning suukaudselt manustatud montelukasti, digoksiini, varfariini, sildenafiili ja midasolaamiga ei ole täheldatud.
Roflumilasti manustamine koos antatsiidiga (alumiiniumhüdroksiidi ja magneesiumhüdroksiidi sisaldav kombinatsioonravim) ei mõjutanud roflumilasti ega selle N-oksiidi imendumist ja farmakokineetikat.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelises eas naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Roflumilasti kasutamine rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta mõnda rasestumisvastast meetodit, ei ole soovitatav.
Rasedus
Andmed roflumilasti kasutamise kohta rasedatel on piiratud.
Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Roflumilasti kasutamine rasedatel ei ole soovitatav.
Tiinetel rottidel läbis roflumilast platsentaarbarjääri.
Imetamine
Olemasolevad farmakokineetilised andmed katseloomadel näitavad, et roflumilast või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalikku ohtu rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise ajal ei tohi roflumilasti kasutada. Fertiilsus
Spermatogeneesi uuringus inimestel ei täheldatud 500 mikrogrammi roflumilasti 3-kuulise manustamisperioodi vältel ja 3 kuu vältel pärast manustamise lõpetamist muutusi sperma parameetrites ega suguhormoonide sisalduses.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Daxas ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on kõhulahtisus (5,9%), kehakaalu vähenemine (3,4%), iiveldus (2,9%), kõhuvalu (1,9%) ja peavalu (1,7%). Kõrvaltoimed tekkisid peamiselt ravi esimeste nädalate jooksul ning enamasti möödusid iseeneslikult ravi jätkamisel.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allolevas tabelis on kõrvaltoimed reastatud MedDRA esinemissageduse klassifikatsiooni alusel:
väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni ≤1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Roflumilasti kõrvaltoimed, millest on teatatud KOK-i kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt
Esinemissagedus Sage Aeg-ajalt Harv
Organ- süsteemi klass
Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem häired Endokriinsüsteemi Günekomastia häired Ainevahetus- ja Kehakaalu toitumishäired vähenemine, Psühhiaatrilised Unetus Ärevus Suitsiaalsed mõtted ja häired käitumine, depressioon, Närvisüsteemi Peavalu Treemor, vertiigo, Düsgeusia häired pearinglus Südame häired Palpitatsioonid Respiratoorsed, Hingamisteede infektsioonid rindkere ja (välja arvatud pneumoonia) mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Gastriit, Verine väljaheide, Maksa ja sapiteede Gamma-glutamüültransferaasi häired aktiivsuse suurenemine, Naha ja nahaaluskoe Lööve Urtikaaria kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihasspasmid ja Vere kreatiinfosfokinaasi sidekoe kahjustused lihaste nõrkus, (KFK) aktiivsuse Üldised häired ja Üldine halb manustamiskoha enesetunne, asteenia, reaktsioonid jõuetus
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Harvadel juhtudel on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud suitsidaalseid mõtteid ja käitumist, sealhulgas suitsiide. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb informeerida, et nad teataksid arstile mistahes suitsidaalsetest mõtetest (vt lõik 4.4).
Teised erirühmad
Eakad Uuringus RO-2455-404-RD täheldati unehäirete (peamiselt unetus) suurenenud esinemissagedust ≥ 75-aastastel või vanematel patsientidel, keda raviti roflumilastiga, võrreldes platseebot saanutega (3,9% vs. 2,3%). Unehäirete esinemissagedus oli suurem ka alla 75-aastastel patsientidel, keda raviti roflumilastiga, võrreldes platseebot saanutega (3,1% vs. 2,0%).
Kehakaal <60 kg Uuringus RO-2455-404-RD täheldati unehäirete (peamiselt unetus) suurenenud esinemissagedust roflumilastiga ravitud patsientidel, kelle kehakaal ravi alguses oli < 60 kg, võrreldes platseebot saanutega (6,0% vs. 1,7%). Patsientidel, kelle kehakaal oli ≥ 60 kg ja keda raviti roflumilastiga, oli unehäirete esinemissagedus võrreldes platseebot saanutega 2,5% vs. 2,2%.
Samaaegne ravi pikatoimelise muskariini antagonistiga (long-acting muscarinic antagonist, LAMA)
Uuringus RO-2455-404-RD täheldati kehakaalu languse, söögiisu vähenemise, peavalu ja depressiooni suurenenud esinemissagedust samaaegsel roflumilasti ja LAMA ning samaaegsel inhaleeritavate kortikosteroide (IKS) ja pikatoimeliste B -agonistide (long-acting beta- agonist, LABA) kasutamisel võrreldes nende patsientidega, keda raviti samaaegselt ainult koos roflumilasti, IKS-i ja LABA-ga. Esinemissageduste vaheline erinevus roflumilasti ja platseebo vahel oli kvantitatiivselt suurem koosmanustamisel LAMA-ga: kehakaalu langus (7,2% vs. 4,2%), söögiisu vähenemine (3,7% vs. 2,0%), peavalu (2,4% vs. 1,1%) ja depressioon (1,4% vs. −0,3%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
I faasi uuringutes täheldati roflumilasti korduval manustamisel annuses 2500 mikrogrammi ja ühekordsel manustamisel annuses 5000 mikrogrammi (kümnekordne soovitatav annus) suureneva esinemissagedusega järgmisi sümptome: peavalu, seedetrakti häired, uimasus, palpitatsioonid, pearinglus, külm higi ja arteriaalne hüpertensioon.
Üleannustamise korral tuleb kasutada vastavat toetavat ravi. Kuna roflumilast seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis ei ole hemodialüüsist ravimi eemaldamisel tõenäoliselt kasu. Ei ole teada, kas roflumilast on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi abil.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad , teised süsteemse toimega hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained , ATC-kood: R03DX07
Toimemehhanism
Roflumilast on PDE4 inhibiitor – mittesteroidne põletikuvastane toimeaine, mis mõjutab KOK-iga seotud süsteemset ja kopsukoe põletikku. Roflumilasti toimemehhanismiks on PDE4 inhibitsioon, mis on peamine tsüklilist adenosiinmonofosfaati (cAMP) metaboliseeriv ensüüm ja mida leidub KOK-i patogeneesis osalevates struktuurides ja põletikurakkudes. Nanomolaarse kontsentratsiooni juures inhibeerib roflumilast võrdse tugevusega PDE splaissitud variante 4A, 4B ja 4D. Roflumilasti afiinsus PDE4C splaissitud variantide suhtes on 5...10 korda väiksem. Sama toimemehhanism ja toime selektiivsus kehtivad ka roflumilast N-oksiidi kohta, mis on roflumilasti peamiseks aktiivseks metaboliidiks.
Farmakodünaamilised toimed
PDE4 inhibeerimine viib rakusisese cAMP kontsentratsiooni suurenemisele, mis eksperimentaalsetes mudelites leevendab KOK-iga seotud leukotsüütide, hingamisteede ja kopsuveresoonte silelihaste, endoteeli- ja hingamisteede epiteeli rakkude ning fibroblastide malfunktsiooni. In vitro uuringutes inimese neutrofiilide, monotsüütide, makrofaagide või lümfotsüütidega pärssis roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi manustamine põletikumediaatorite (näiteks leukotrieen B4, reaktiivsed hapnikuosakesed, tuumorinekroosi faktor alfa, γ-interferoon ja gransüüm B) vabanemist.
KOK-iga patsientidel vähendas roflumilast neutrofiilide hulka rögas. Mis veelgi olulisem, tervetel vabatahtlikel vähendas roflumilast endotoksiini manustamise poolt esile kutsutud neutrofiilide ja eosinofiilide migratsiooni hingamisteedesse.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kahes identse ülesehitusega üheaastases põhiuuringus (M2-124 ja M2-125) ning kahes täiendavas kuuekuulises uuringus (M2-127 ja M2-128) randomiseeriti ja raviti kokku 4768 patsienti, kellest 2374 said roflumilasti. Kõik uuringud olid oma ülesehituselt paralleelrühmadega, topeltpimedad, platseebokontrolliga uuringud. Üheaastastesse uuringutesse lülitati kroonilise bronhiidina avalduva raske või väga raske KOK-iga patsiendid [FEV (maksimaalne ekspiratoorne väljutusmaht ühes sekundis) ≤50% eeldatavast ], kellel varasema aasta jooksul oli esinenud vähemalt üks dokumenteeritud KOK-i ägenemise episood ning kellel köha ja röga skoori kohaselt esinesid uuringusse lülitamise ajal KOK-i sümptomid. Uuringutes oli lubatud kasutada pikatoimelisi beeta-agoniste (LABA), mida kasutas ligikaudu 50% uuringute populatsioonist. LABA-sid mittekasutavatel patsientidel oli lubatud uuringus kasutada lühitoimelisi antikoliinergilisi aineid (SAMA). Vastavalt vajadusele võisid kõik uuringus osalenud patsiendid kasutada päästeravimina salbutamooli või albuterooli. Inhaleeritavate kortikosteroidide ja teofülliini kasutamine ei olnud uuringus lubatud. Uuringusse ei lülitatud patsiente, kellel anamneesis ei olnud KOK-i ägenemisi. Uuringute M2-124 ja M2-125 summaarne analüüs näitas, et roflumilast annuses 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas parandas platseeboga võrreldes oluliselt kopsufunktsiooni, keskmiselt 48 ml (bronhodilataatori manustamise eelne FEV , uuringu esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) ja 55 ml (bronhodilataatori manustamise järgne FEV , p<0,0001). Kopsufunktsiooni paranemist täheldati esimesel uuringuvisiidil pärast neljanädalast ravi ja see püsis kuni üks aasta (raviperioodi pikkus uuringus). Keskmise raskusega KOK-i ägenemiste (mis nõudsid ravi alustamist süsteemsete glükokortikosteroididega) ja raskete KOK-i ägenemiste (mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või lõppesid
surmaga) esinemissagedus (ühe patsiendi kohta aastas) pärast üheaastast ravi oli roflumilasti grupis 1,142 ja platseebogrupis 1,374, mis vastab suhtelise riski vähenemisele 16,9% võrra (95% usalduspiirid: 8,2-24,8%) (uuringu esmane tulemusnäitaja, p=0,0003). KOK-i ägenemiste vähenemise määr ei sõltunud varasemast ravist inhaleeritavate kortikosteroididega ega pikatoimeliste beeta-agonistide samaaegsest kasutamisest. Patsientide alagrupis, kellel olid anamneesis sagedased KOK-i ägenemised (vähemalt kaks ägenemist viimase aasta vältel), oli ägenemiste esinemissagedus roflumilasti grupis 1,526 ja platseebogrupis 1,941, mis vastab suhtelise riski vähenemisele 21,3% võrra (95% usalduspiirid: 7,5-33,1%). Mõõduka KOK-iga patsientide alagrupis ei vähendanud roflumilast platseeboga võrreldes ägenemiste arvu statistiliselt olulisel määral. Keskmise raskusega ja raskete KOK-i ägenemiste esinemissageduse vähenemine patsientidel, kes said uuringutes roflumilasti ja pikatoimelisi beeta-agoniste võrreldes patsientidega, kes said platseebot ja pikatoimelisi beeta-agoniste, oli keskmiselt 21% (p=0,0011). KOK-i ägenemiste vähenemine patsientidel, kes ei kasutanud samaaegselt pikatoimelisi beeta-agoniste, oli keskmiselt 15% (p=0,0387). Mistahes põhjusel surnud patsientide arv oli roflumilasti ja platseebogrupis võrdne (42 surmajuhtumit igas rühmas; 2,7% surmajuhtumit mõlemas grupis; summaarne analüüs).
Kahte toetavasse üheaastasesse uuringusse (M2-111 ja M2-112) lülitati ja randomiseeriti kokku 2690 patsienti. Erinevalt kahest põhiuuringust ei pidanud patsiendil uuringusse lülitamiseks olema anamneesis kroonilise bronhiidi sümptome ning KOK-i varasemaid ägenemisi. Nendes uuringutes kasutas inhaleeritavaid kortikosteroide samaaegselt 809 (61%) roflumilastiga ravitud patsienti, samas kui pikatoimeliste beeta-agonistide ja teofülliini kasutamine ei olnud lubatud. Roflumilast annuses 500 mikrogrammi ööpäevas parandas platseeboga võrreldes oluliselt kopsufunktsiooni, keskmiselt 51 ml (bronhodilataatori manustamise eelne FEV , p<0,0001) ja 53 ml (bronhodilataatori manustamise järgne FEV , p<0,0001). Individuaalsetes uuringutes ei vähendanud roflumilast olulisel määral KOK-i ägenemiste (uuringuprotokolli definitsiooni kohaselt) esinemissagedust (uuringus M2-111 oli suhtelise riski vähenemine 13,5% ja uuringus M2-112 6,6%; p=statistiliselt mitteoluline). Kõrvaltoimete esinemissagedus uuringutes ei sõltunud samaaegsest ravist inhaleeritavate kortikosteroididega. Kahte kuuekuulise kestusega täiendavasse uuringusse (M2-127 ja M2-128) lülitati patsiendid, kellel KOK oli diagnoositud vähemalt 12 kuud enne uuringu algust. Mõlemasse uuringusse lülitati mõõduka kuni raske KOK-iga patsiendid, kelle hingamisteede obstruktsioon ei olnud mööduva iseloomuga ning kelle FEV oli vahemikus 40...70% ennustatavast. Roflumilast või platseebo lisati senisele ravile pikatoimelise beeta-agonistiga (salmeterool uuringus M2-127 ja tiotroopium uuringus M2-128). Mõlemas kuuekuulises uuringus parandas roflumilasti lisamine olulisel määral bronhodilataatori manustamise eelset FEV väärtust: 49 ml (esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) lisaks salmeterooli bronhelõõgastavale toimele uuringus M2-127 ja 80 ml (esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) lisaks tiotroopiumi bronhelõõgastavale toimele uuringus M2-128. Üheaastase kestusega uuringusse RO-2455-404-RD lülitati KOK-iga patsiendid, kelle (bronhodilataatori manustamise eelne) FEV oli enne uuringu algust < 50% eeldatavast normist ja kelle anamneesis esines sagedasi ägenemisi. Uuring hindas roflumilasti toimet KOK-i ägenemise määrale, kui patsiente raviti LABA ja IKS-i fikseeritud kombinatsiooniga, võrreldes platseeboga. Topeltpimedas uuringus randomiseeriti ja raviti kokku 1935 patsienti ja ligikaudu 70% neist kasutas uuringu käigus ka LAMA. Esmane tulemusnäitaja oli mõõduka või raske KOK-i ägenemise määra vähenemine patsiendi kohta aastas. Raske KOK-i ägenemise määra ja FEV muutusi hinnati kui olulise tähtsusega sekundaarseid tulemusnäitajaid.
Tabel 2. KOK-i ägenemise näitajate kokkuvõte uuringus RO-2455-404-RD
Ägenemise Analüüsi (N = 969) (N = 966) de Muutus 95% usaldus- p-väär- aste mudel Määr (n) Määr (n) suhe (%) intervall (CI) tus Mõõdukas Poissoni 0,805 0,927 või raske regressioon (380) (432) Mõõdukas Poissoni 0,574 0,627 regressioon (287) (333) Raske Negatiivne 0,239 0,315 kaheosaline (151) (192) 0,757 -24,3 0,601…0,952 0,0175 regressioon Suundumus oli mõõdukate või raskete ägenemiste vähenemisele roflumilastiga ravitud isikutel võrreldes platseeboga 52 nädala jooksul, mis ei olnud statistiliselt oluline (tabel 2). Eelnevalt kindlaksmääratud tundlikkuse analüüs, mis kasutas negatiivset kaheosalist regressioonimudelit, näitas statistiliselt olulist erinevust −14,2% (määrade suhe: 0,86; 95% CI: 0,74…0,99). Protokollijärgse Poissoni regressiooni analüüsi ja Poissoni regressiooni väljalangemise ebaolulise tundlikkuse ravikavatsusega analüüsi määrade suhtarvud olid vastavalt 0,81 (95% CI: 0,69…0,94) ja 0,89 (95% CI: 0,77…1,02). Langused saavutati patsientide alarühmas, keda raviti samaaegselt LAMA-ga (määrade suhe: 0,88; 95%CI: 0,75…1,04) ja alarühmas, keda ei ravitud LAMA-ga (määrade suhe: 0,83; 95% CI: 0,62…1,12). Raskete ägenemiste määr vähenes üldises patsientide rühmas (määrade suhe: 0,76; 95% CI: 0,60…0,95) ja määr oli 0,24 patsiendi kohta aastas võrreldes määraga 0,32 patsiendi kohta aastas patsientidel, kes said platseebot. Sarnast vähenemist täheldati patsientide alarühmas, keda raviti samaaegselt LAMA-ga (määrade suhe: 0,77; 95% CI: 0,60…0,99) ja alarühmas, keda ei ravitud LAMA-ga (määrade suhe: 0,71; 95% CI: 0,42…1,20).
Roflumilast parandas kopsufunktsiooni 4 nädala järel (toime püsis üle 52 nädala). Bronhodilataatori manustamise järgne FEV suurenes roflumilasti rühmas 52 ml võrra (95% CI: 40…65 ml) ning langes platseeborühmas 4 ml võrra (95% CI: −16…9 ml). Bronhodilataatori manustamise järgne FEV näitas roflumilasti rühmas kliiniliselt olulist paranemist 56 ml võrra võrreldes platseeboga (95% CI: 38…73 ml). Seitseteist (1,8%) patsienti roflumilastirühmas ja 18 (1,9%) patsienti platseeborühmas surid topeltpimeda raviperioodi jooksul mis tahes põhjusel ja 7 (0,7%) patsienti kummaski rühmas KOK-i ägenemise tõttu. Patsientide osakaal, kellel tekkis vähemalt 1 kõrvalnäht topeltpimeda raviperioodi jooksul, oli 648 (66,9%) patsienti roflumilastirühmas ja 572 (59,2%) patsienti platseeborühmas. Uuringus RO-2455-404-RD teatatud roflumilasti kõrvaltoimed olid kooskõlas juba lõigus 4.8 toodutega. Roflumilasti rühmas loobus uuringuravimi kasutamisest mis tahes põhjusel rohkem patsiente (27,6%) kui platseeborühmas (19,8%) (riski suhe: 1,40; 95% CI: 1,19…1,65). Peamised uuringus osalemise lõpetamise põhjused olid nõusoleku tühistamine ja teatatud kõrvalnähud. Algannuse tiitrimise uuring
Roflumilasti taluvust hinnati 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus (RO-2455-302-RD) kroonilise bronhiidiga seotud raske KOK-iga patsientidel. Sõelumisel pidi patsientidel olema vähemalt üks ägenemine möödunud aasta jooksul ja nad pidid olema saanud standardset KOK-i säilitusravi vähemalt 12 nädala jooksul. Kokku 1323 patsienti randomiseeriti saama 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul (n = 443), 500 mikrogrammi roflumilasti ülepäeva 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti
üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (n = 439) või 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (n = 441).
Kogu 12-nädalase uuringuperioodi jooksul oli ükskõik mis põhjusel ravi katkestanud patsientide protsent statistiliselt oluliselt väiksem patsientidel, kes said algselt 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (18,4%) võrreldes nendega, kes said 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul (24,6%; šansside suhe 0,66, 95% CI [0,47, 0,93], p = 0,017). Ravi katkestamise sagedus neil, kes said 500 mikrogrammi ülepäeva 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul, ei olnud statistiliselt oluliselt erinev neist, kes said 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul. Patsientide protsent, kellel esines ravi tõttu tekkinud huvipakkuv kõrvaltoime (Treatment Emergent Adverse Event,TEAE), mis oli määratletud kui kõhulahtisus, iiveldus, peavalu, söögiisu vähenemine, unetus ja kõhuvalu (teisene tulemusnäitaja), oli nominaalselt statistiliselt oluliselt väiksem patsientidel, kes algselt said 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (45,4%) võrreldes nendega, kes said 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul (54,2%, šansside suhe 0,63, 95% CI [0,47, 0,83], p = 0,001). Huvipakkuva TEAE esinemissagedus neil, kes said 500 mikrogrammi ülepäeva 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul, ei olnud statistiliselt oluliselt erinev neist, kes said 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul.
Patsientidel kellele annustati 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas, oli PDE4 inhibiitori aktiivsuse mediaan 1,2 (0,35; 2,03) ja nendel, kes said 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas, oli PDE4 inhibiitori aktiivsuse mediaan 0,6 (0,20; 1,24). Pikaajaline 250 mikrogrammi tasemel annustamine ei pruugi indutseerida piisavat kliinilist toimet avaldavat PDE4 inhibitsiooni. 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas on subterapeutiline annus ja seda tohib kasutada ainult algannusena esimese 28 päeva jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama roflumilastiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Roflumilast metaboliseerub inimestel olulisel määral farmakodünaamiliselt aktiivseks põhimetaboliidiks roflumilast N-oksiidiks. Kuna PDE4 inhibeeriv toime in vivo tuleneb nii roflumilasti kui ka roflumilast N-oksiidi toimest, siis on farmakokineetilised andmed esitatud summaarse PDE4 inhibeeriva toime kohta (st hõlmavad nii roflumilasti kui ka roflumilast N-oksiidi ekspositsiooni). Imendumine
Roflumilasti absoluutne biosaadavus 500 mikrogrammise annuse manustamise järgselt on ligikaudu 80%. Roflumilasti maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tühja kõhu korral tavaliselt üks tund pärast manustamist (kõikumine 0,5...2 tundi). Roflumilast N-oksiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 8 tundi pärast roflumilasti manustamist (kõikumine 4...13 tundi). Toit ei mõjuta summaarset PDE4 inhibeerivat toimet, aga pikendab roflumilasti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (t ) saabumise aega ühe tunni võrra ja vähendab maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) ligikaudu 40% võrra. Roflumilast N-oksiidi t ja C jäävad aga muutumatuks.
Jaotumine
Vereplasma valkudega on seotud ligikaudu 99% roflumilastist ja 97% roflumilast N-oksiidist. Ühekordse roflumilasti 500 mikrogrammise annuse jaotusruumala on umbes 2,9 l/kg. Oma füüsikalis-keemiliste omaduste tõttu jaotub roflumilast hiirtel, hamstritel ja rottidel kiiresti organitesse ja kudedesse, sealhulgas ka rasvkoesse. Varasele jaotumisfaasile kiire penetratsiooniga kudedesse järgneb pikk eliminatsioonifaas rasvkoest, mis on tõenäoliselt tingitud roflumilasti ulatuslikust metaboliseerumisest roflumilast N-oksiidiks. Radioaktiivselt märgistatud roflumilastiga läbi viidud uuringud rottidel näitavad veel seda, et roflumilast ei läbi nimetamisväärselt hematoentsefaalbarjääri. Uuringute kohaselt ei kumuleeru ega peetu roflumilast või selle metaboliidid mitte üheski organis ega ka rasvkoes.
Biotransformatsioon
Roflumilast metaboliseerub ulatuslikult I faasi (tsütokroom P450 ensüümide) ja II faasi (konjugeerimise) reaktsioonide vahendusel. Peamiseks inimese vereplasmast leitud metaboliidiks on roflumilast N-oksiid. Roflumilast N-oksiidi plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on umbes 10 korda suurem kui roflumilasti AUC. Seega tuleneb summaarne PDE4 inhibeeriv toime in vivo peamiselt roflumilast N-oksiidi toimest.
In vitro uuringud ja kliinilised koostoimeuuringud on näidanud, et roflumilasti metabolism roflumilast N-oksiidiks toimub peamiselt CYP1A2 ja CYP3A4 vahendusel. Täiendavad in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomides on näidanud, et terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures ei inhibeeri roflumilast ja roflumilast N-oksiid CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 või CYP4A9/11. Seetõttu on tõenäosus koostoimete tekkeks nimetatud P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega väike. Lisaks sellele on in vitro uuringud näidanud, et roflumilast ei indutseeri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4/5 ning indutseerib CYP2B6 üksnes vähesel määral.
Eritumine
Plasmakliirens roflumilasti lühiaegse intravenoosse infusiooni järgselt on umbes 9,6 l/h. Suukaudsel manustamisel on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi keskmised plasma efektiivsed poolväärtusajad vastavalt umbes 17 tundi ja 30 tundi. Roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi tasakaalukontsentratsiooni staadiumi plasmakontsentratsioonid saavutatakse üks kord ööpäevas manustamisel umbes 4 päevaga roflumilasti puhul ja umbes 6 päevaga roflumilast N-oksiidi puhul. Radioaktiivselt märgistatud roflumilasti intravenoossel ja suukaudsel manustamisel eritus umbes 20% radioaktiivsusest väljaheitega ja 70% uriiniga inaktiivsete metaboliitide kujul. Lineaarsus/mittelineaarsus
Annuste vahemikus 250 mikrogrammi kuni 1000 mikrogrammi on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi farmakokineetika proportsionaalne manustatud annusega.
Patsientide erirühmad
Vanematel inimestel, naistel ja mittevalgenahalistel patsientidel oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime suurenenud. Suitsetajatel oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime veidi vähenenud. Neid täheldatud erinevusi ei peetud aga kliiniliselt olulisteks. Seetõttu ei ole ka annuse kohandamine neil patsientidel vajalik. Samas võib eelpoolnimetatud faktorite kombinatsioon, nagu näiteks mustanahalistel mittesuitsetavatel naistel, viia ekspositsiooni suurenemisele ja püsivale talumatusele. Nimetatud juhtudel tuleb ravi vajadust roflumilastiga uuesti hinnata (vt lõik 4.4).
Võrreldes üldpopulatsiooniga oli uuringus RO-2455-404-DR ex vivo vaba fraktsiooni summaarne PDE4 inhibeeriv toime 15% kõrgem ≥ 75-aastastel patsientidel ja 11% kõrgem patsientidel, kelle kehakaal oli < 60 kg (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens 10...30 ml/min) oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime 9% võrra vähenenud. Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Maksakahjustus Roflumilasti farmakokineetikat annuse korral 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas on uuritud kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega 16 patsiendil (Child-Pugh klass A ja B). Nimetatud patsientidest on summaarne PDE4 inhibeeriv toime ligikaudu 20% suurenenud Child-Pugh klassi A patsientidel ja 90% suurenenud Child-Pugh klassi B patsientidel. Simulatsioonitestid näitavad, et 250 ja 500 mikrogrammiste annuste korral on kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel roflumilasti toime proportsionaalne manustatud annusega. Child-Pugh klassi A patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B või C) on roflumilast vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Andmed immunotoksilise, nahka sensitiseeriva või fototoksilise toime kohta puuduvad.
Rottidel täheldati seoses toksilise toimega munandimanustele vähest viljakuse vähenemist isasloomadel. Teistel näriliste või mittenäriliste liikidel, sealhulgas ka ahvidel, ei ole toksilist toimet munandimanustele või seemnevedelikule täheldatud ka suuremate roflumilasti annuste manustamisel.
Ühes kahest embrüofetaalse arengu uuringust rottidel täheldati roflumilasti annuste juures, mis olid toksilised emasloomale, järglastel koljuluude ebatäieliku luustumise esinemissageduse suurenemist. Ühes kolmest viljakuse ja embrüofetaalse arengu uuringust rottidel täheldati implantatsioonijärgset tiinuse katkemist. Küülikutel implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ei täheldatud. Hiirtel on täheldatud gestatsiooniaja pikenemist.
Nende leidude tähendus inimestele ei ole teada.
Enamus muutusi farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse uuringutes ilmnesid roflumilasti annuste ja ekspositsiooni korral, mis ületasid kliiniliseks kasutamiseks mõeldud annust ja ekspositsiooni. Nendeks muutusteks olid toimed seedetraktile (näiteks oksendamine, maohappe sekretsiooni suurenemine, maolimaskesta erosioonid, soolepõletik) ja südamele (näiteks lokaalsed verevalumid, hemosideriini ladestused ja lümfo-histiotsüütiline infiltratsioon südame paremas kojas koertel ning vererõhu langus ja südame löögisageduse suurenemine rottidel, merisigadel ja koertel). Korduv toksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes täheldati näriliste-spetsiifilist toksilist toimet nina limaskestale. See toime näib olevat seotud roflumilasti metaboliidi ADCP (4-amino-3,5-dikloropüridiin) N-oksiidiga, mis tekib üksnes näriliste (näiteks hiired, rotid ja hamstrid) haistmiselundkonna limaskestas ja seondub spetsiifiliselt selle limaskestaga antud loomaliikidel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon Magneesiumstearaat
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC alumiiniumblistrid pakendis sisaldavad 28 tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/10/636/008 28 tabletti
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05. juuli 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. mai 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 500 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 500 mikrogrammi roflumilasti.
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 198,64 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Kollane, D-kujuline õhukese polümeerikattega 9 mm tablett, mille ühel küljel on surutrükk „D“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Daxas on näidustatud kroonilise bronhiidina avalduva raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) (FEV pärast bronhodilataatori manustamist alla 50 % eeldatavast) säilitusraviks lisaks bronhodilataatoritele täiskasvanud patsientidel, kellel on anamneesis sagedased ägenemised.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Algannus Soovitatav algannus esimesed 28 päeva on üks tablett 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas. Sellise algannuse eesmärk on vähendada ravi alustamise ajal kõrval toimeid ja patsientide poolset ravi katkestamist, kuid see on subterapeutiline annus. Sellepärast tuleb 250 mikrogrammilist annust kasutada ainult algannusena (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Säilitusannus Pärast 28 päevast ravi 250 mikrogrammise algannusega, tuleb patsientidel raviannuseid suurendada ühe 500 mikrogrammi roflumilasti tabletini üks kord ööpäevas.
Täieliku ravitoime ilmnemine võib roflumilast 500 mikrogrammi kasutamisel aega võtta mitu nädalat (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kliinilistes uuringutes on roflumilast 500 mikrogrammi kasutatud kuni üks aasta ning see sobib ka säilitusraviks.
Patsientide erirühmad
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Maksakahjustus Kliinilised andmed roflumilastiga kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel ei ole piisavad, et esitada soovitusi annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb Daxas’e kasutamisel nimetatud patsientidel olla ettevaatlik. Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass B või C) patsientidel ei tohi Daxas’t kasutada (vt lõik 4.3).
Lapsed Puudub Daxas’e asjakohane kasutus lastel (alla 18-aastastel patsientidel) KOK-i näidustusel.
Manustamisviis
Suukaudne. Tablett tuleb neelata koos veega iga päev ühel ja samal ajal. Tableti võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Keskmise raskusega või raske maksakahjustus (Child-Pugh klass B või C).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kõiki patsiente tuleb enne ravi alustamist informeerida Daxas’e võimalikest riskidest ja ettevaatusabinõudest ravimi ohutuks kasutamiseks.
Päästeravim
Daxas ei ole mõeldud kasutamiseks päästeravimina ägedate bronhospasmi hoogude leevendamiseks.
Kehakaalu vähenemine
Üheaastase kestvusega uuringutes (M2-124 ja M2-125) täheldati roflumilastiga ravitud patsientidel platseebogrupiga võrreldes sagedamini kehakaalu vähenemist. Ravi lõpetamisel roflumilastiga taastus enamusel patsientidest endine kehakaal 3 kuuga. Alakaalulistel patsientidel tuleb kehakaalu kontrollida igal visiidil. Patsientidel tuleb soovitada oma kehakaalu pidevalt jälgida. Muu põhjusega mitteseostatava ja kliiniliselt murettekitava kehakaalu languse korral tuleb ravi roflumilastiga lõpetada ning jälgida, kas patsiendi endine kehakaal taastub. Teatud kliinilised seisundid
Vastava kogemuse puudumise tõttu ei tohi ravi roflumilastiga alustada või tuleb senine ravi roflumilastiga katkestada patsientidel, kellel on tõsised immuunsüsteemi haigusted (nt HIV infektsioon, sclerosis multiplex, erütematoosne luupus, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia), tõsised ägedad infektsioossed haigused, pahaloomulised kasvajad (välja arvatud basaalrakuline nahavähk) või immunosupressiivsed ravimid (nt metotreksaat, asatiopriin, infliksimab, etanertsept või pikaaegselt suukaudsed kortikosteroide kasutavad patsiendid, välja arvatud lühiaegne ravi süsteemsete kortikosteroididega). Daxas’e kasutamise kogemus on piiratud latentsete infektsioonidega (nt tuberkuloos, viirushepatiit, herpesviiruse infektsioon ja vöötohatis) patsientidel. Südame paispuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientidel ei ole roflumilasti uuritud ja seetõttu ei ole selliste patsientide ravi roflumilastiga soovitatav.
Psühhiaatrilised häired
Roflumilast on seotud psühhiaatriliste häirete, nt unetus, ärevus, närvilisus ja depressioon, suurenenud tekkeriskiga. Harvadel juhtudel on täheldatud suitsidaalseid mõtteid ja käitumist, sealhulgas suitsiide, seda nii patsientidel kellel oli või ei olnud anamneesis depressiooni, enamasti ravi esimestel nädalatel (vt lõik 4.8). Ravi alustamisel ja ravi jätkamistel roflumilastiga tuleb hoolikalt kaaluda riski ja kasu suhet, kui patsiendil on esinenud või esineb psühhiaatrilisi sümptomeid, või kui roflumilasti plaanitakse kasutada samaaegselt koos teiste psühhiaatrilisi häireid põhjustavate ravimitega. Roflumilasti kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kellel on anamneesis depressioon koos suitsidaalsete mõtetega või käitumisega. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et nad informeeriksid arsti mistahes käitumis- või meeleolumuutustest ning mistahes suitsidaalsetest mõtetest. Kui patsiendil tekivad psühhiaatrilised sümptomid või kui need süvenevad, või kui tekivad suitsidaalsed mõtted või esineb suitsiidikatse, on soovitatav ravi roflumilastiga lõpetada.
Püsiv talumatus
Roflumilasti kõrvaltoimed nagu kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu ja peavalu tekivad peamiselt ravi esimestel nädalatel ja mööduvad ravi jätkamisel iseeneslikult. Püsiva talumatuse korral tuleb ravi jätkamise otstarbekust roflumilastiga uuesti hinnata. Eriti oluline on see patsiendirühmadel, kellel võib tekkida suurem ravimi ekspositsioon, nagu näiteks mustanahalised patsiendid, mittesuitsetavad naised (vt lõik 5.2) või patsiendid, kes saavad samaaegselt ravi CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitoritega (nt fluvoksamiin ja tsimetidiin) või CYP1A2/3A4 inhibiitori enoksatsiiniga (vt lõik 4.5).
Kehakaal < 60 kg
Roflumilastiga ravi võib põhjustada suuremat unehäirete (peamiselt unetus) riski patsientidel, kelle kehakaal ravi alguses on < 60 kg. See on seotud nendel patsientidel leitud suurema summaarse PDE4 inhibeeriva toimega (vt lõik 4.8).
Teofülliin
Kliinilised andmed ei toeta roflumilasti ja teofülliini samaaegset kasutamist KOK-i säilitusraviks. Seetõttu ei ole teofülliini samaaegne kasutamine koos roflumilastiga soovitatav.
Laktoosisisaldus
See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
Roflumilasti peamiseks metaboliseerumise teeks on N-oksüdatsioon roflumilast N-oksiidiks CYP3A4 ja CYP1A2 vahendusel. Nii roflumilastil kui ka roflumilast N-oksiidil on fosfodiesteraas-4 (PDE4) inhibeeriv toime. Seetõttu arvatakse, et PDE4 inhibeeriv toime roflumilasti manustamise järgselt on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi kombineeritud toimet. Koostoimete uuringutes CYP1A2/3A4 inhibiitori enoksatsiiniga ja CYP1A2/2C19/3A4 inhibiitorite tsimetidiini ja fluvoksamiiniga suurenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime vastavalt 25%, 47% ja 59%. Fluvoksamiini annus uuringus oli 50 mg. Roflumilasti samaaegsel kasutamisel koos eelpoolnimetatud toimeainetega võib viia ekspositsiooni suurenemisele ja püsivale talumatusele. Sellistel juhtudel tuleb ravi roflumilastiga uuesti hinnata (vt lõik 4.4).
Tsütokroom P450 ensüümide indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime ligikaudu 60%. Seetõttu võib tugevatoimeliste P450 indutseerijate (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin) samaaegne kasutamine vähendada roflumilasti
terapeutilist efektiivsust. Seetõttu ei ole ravi roflumilastiga soovitatav patsientidel, kes saavad ravi tugevatoimeliste tsütokroom P450 ensüümi indutseerijatega.
Kliinilised koostoimete uuringud CYP3A4 inhibiitorite erütromütsiini ja ketokonasooliga näitasid 9%-list summaarse PDE4 inhibeeriva toime suurenemist. Roflumilasti samaaegsel manustamisel koos teofülliiniga suurenes summaarne PDE4 inhibeeriv toime 8% (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringus suukaudse rasestumisvastase preparaadiga, mis sisaldas gestodeeni ja etinüülöstradiooli, suurenes roflumilasti summaarne PDE4 inhibeeriv toime 17%. Nimetatud toimeaineid kasutavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Koostoimeid inhaleeritava salbutamooli, formoterooli ja budesoniidi ning suukaudselt manustatud montelukasti, digoksiini, varfariini, sildenafiili ja midasolaamiga ei ole täheldatud.
Roflumilasti manustamine koos antatsiidiga (alumiiniumhüdroksiidi ja magneesiumhüdroksiidi sisaldav kombinatsioonravim) ei mõjutanud roflumilasti ega selle N-oksiidi imendumist ja farmakokineetikat.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Rasestumisvõimelises eas naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Roflumilasti kasutamine rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta mõnda rasestumisvastast meetodit, ei ole soovitatav.
Rasedus
Andmed roflumilasti kasutamise kohta rasedatel on piiratud.
Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Roflumilasti kasutamine rasedatel ei ole soovitatav.
Tiinetel rottidel läbis roflumilast platsentaarbarjääri.
Imetamine
Olemasolevad farmakokineetilised andmed katseloomadel näitavad, et roflumilast või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalikku ohtu rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise ajal ei tohi roflumilasti kasutada. Fertiilsus
Spermatogeneesi uuringus inimestel ei täheldatud 500 mikrogrammi roflumilasti 3-kuulise manustamisperioodi vältel ja 3 kuu vältel pärast manustamise lõpetamist muutusi sperma parameetrites ega suguhormoonide sisalduses.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Daxas ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on kõhulahtisus (5,9%), kehakaalu vähenemine (3,4%), iiveldus (2,9%), kõhuvalu (1,9%) ja peavalu (1,7%). Kõrvaltoimed tekkisid peamiselt ravi esimeste nädalate jooksul ning enamasti möödusid iseeneslikult ravi jätkamisel.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allolevas tabelis on kõrvaltoimed reastatud MedDRA esinemissageduse klassifikatsiooni alusel:
väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni ≤1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Roflumilasti kõrvaltoimed, millest on teatatud KOK-i kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt
Esinemissagedus Sage Aeg-ajalt Harv
Organ- süsteemi klass
Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem häired Endokriinsüsteemi Günekomastia häired Ainevahetus- ja Kehakaalu toitumishäired vähenemine, Psühhiaatrilised Unetus Ärevus Suitsidaalsed mõtted ja häired käitumine, depressioon, Närvisüsteemi Peavalu Treemor, vertiigo, Düsgeusia häired pearinglus Südame häired Palpitatsioonid Respiratoorsed, Hingamisteede infektsioonid rindkere ja (välja arvatud pneumoonia) mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Gastriit, Verine väljaheide, Maksa ja sapiteede Gamma-glutamüültransferaasi häired aktiivsuse suurenemine, Naha ja nahaaluskoe Lööve Urtikaaria kahjustused Lihaste, luustiku ja Lihasspasmid ja Vere kreatiinfosfokinaasi sidekoe kahjustused lihaste nõrkus, (KFK) aktiivsuse Üldised häired ja Üldine halb manustamiskoha enesetunne, asteenia, reaktsioonid jõuetus
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Harvadel juhtudel on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud suitsidaalseid mõtteid ja käitumist, sealhulgas suitsiide. Patsiente ja nende hooldajaid tuleb informeerida, et nad teataksid arstile mistahes suitsidaalsetest mõtetest (vt lõik 4.4).
Teised erirühmad
Eakad Uuringus RO-2455-404-RD täheldati unehäirete (peamiselt unetus) suurenenud esinemissagedust ≥ 75-aastastel või vanematel patsientidel, keda raviti roflumilastiga, võrreldes platseebot saanutega (3,9% vs. 2,3%). Unehäirete esinemissagedus oli suurem ka alla 75-aastastel patsientidel, keda raviti roflumilastiga, võrreldes platseebot saanutega (3,1% vs. 2,0%).
Kehakaal <60 kg Uuringus RO-2455-404-RD täheldati unehäirete (peamiselt unetus) suurenenud esinemissagedust roflumilastiga ravitud patsientidel, kelle kehakaal ravi alguses oli < 60 kg, võrreldes platseebot saanutega (6,0% vs. 1,7%). Patsientidel, kelle kehakaal oli ≥ 60 kg ja keda raviti roflumilastiga, oli unehäirete esinemissagedus võrreldes platseebot saanutega 2,5% vs. 2,2%.
Samaaegne ravi pikatoimelise muskariini antagonistiga (long-acting muscarinic antagonist, LAMA)
Uuringus RO-2455-404-RD täheldati kehakaalu languse, söögiisu vähenemise, peavalu ja depressiooni suurenenud esinemissagedust samaaegsel roflumilasti ja LAMA ning samaaegsel inhaleeritavate kortikosteroide (IKS) ja pikatoimeliste B -agonistide (long-acting beta- agonist, LABA) kasutamisel võrreldes nende patsientidega, keda raviti samaaegselt ainult koos roflumilasti, IKS-i ja LABA-ga. Esinemissageduste vaheline erinevus roflumilasti ja platseebo vahel oli kvantitatiivselt suurem koosmanustamisel LAMA-ga: kehakaalu langus (7,2% vs. 4,2%), söögiisu vähenemine (3,7% vs. 2,0%), peavalu (2,4% vs. 1,1%) ja depressioon (1,4% vs. −0,3%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
I faasi uuringutes täheldati roflumilasti korduval manustamisel annuses 2500 mikrogrammi ja ühekordsel manustamisel annuses 5000 mikrogrammi (kümnekordne soovitatav annus) suureneva esinemissagedusega järgmisi sümptome: peavalu, seedetrakti häired, uimasus, palpitatsioonid, pearinglus, külm higi ja arteriaalne hüpertensioon.
Üleannustamise korral tuleb kasutada vastavat toetavat ravi. Kuna roflumilast seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis ei ole hemodialüüsist ravimi eemaldamisel tõenäoliselt kasu. Ei ole teada kas roflumilast on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi abil.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad , teised süsteemse toimega hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavadained, ATC-kood: R03DX07
Toimemehhanism
Roflumilast on PDE4 inhibiitor – mittesteroidne põletikuvastane toimeaine, mis mõjutab KOK-iga seotud süsteemset ja kopsukoe põletikku. Roflumilasti toimemehhanismiks on PDE4 inhibitsioon, mis on peamine tsüklilist adenosiinmonofosfaati (cAMP) metaboliseeriv ensüüm ja mida leidub KOK-i patogeneesis osalevates struktuurides ja põletikurakkudes. Nanomolaarse kontsentratsiooni juures inhibeerib roflumilast võrdse tugevusega PDE splaissitud variante 4A, 4B ja 4D. Roflumilasti afiinsus PDE4C splaissitud variantide suhtes on 5...10 korda väiksem. Sama toimemehhanism ja toime selektiivsus kehtivad ka roflumilast N-oksiidi kohta, mis on roflumilasti peamiseks aktiivseks metaboliidiks.
Farmakodünaamilised toimed
PDE4 inhibeerimine viib rakusisese cAMP kontsentratsiooni suurenemisele, mis eksperimentaalsetes mudelites leevendab KOK-iga seotud leukotsüütide, hingamisteede ja kopsuveresoonte silelihaste, endoteeli- ja hingamisteede epiteeli rakkude ning fibroblastide malfunktsiooni. In vitro uuringutes inimese neutrofiilide, monotsüütide, makrofaagide või lümfotsüütidega pärssis roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi manustamine põletikumediaatorite (näiteks leukotrieen B4, reaktiivsed hapnikuosakesed, tuumorinekroosi faktor alfa, γ-interferoon ja gransüüm B) vabanemist. KOK-iga patsientidel vähendas roflumilast neutrofiilide hulka rögas. Mis veelgi olulisem, tervetel vabatahtlikel vähendas roflumilast endotoksiini manustamise poolt esile kutsutud neutrofiilide ja eosinofiilide migratsiooni hingamisteedesse.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Kahes identse ülesehitusega üheaastases põhiuuringus (M2-124 ja M2-125) ning kahes täiendavas kuuekuulises uuringus (M2-127 ja M2-128) randomiseeriti ja raviti kokku 4768 patsienti, kellest 2374 said roflumilasti. Kõik uuringud olid oma ülesehituselt paralleelrühmadega, topeltpimedad, platseebokontrolliga uuringud. Üheaastastesse uuringutesse lülitati kroonilise bronhiidina avalduva raske või väga raske KOK-iga patsiendid [FEV (maksimaalne ekspiratoorne maht ühes sekundis) ≤50% eeldatavast ], kellel varasema aasta jooksul oli esinenud vähemalt üks dokumenteeritud KOK-i ägenemise episood ning kellel köha ja röga skoori kohaselt esinesid uuringusse lülitamise ajal KOK-i sümptomid. Uuringutes oli lubatud kasutada pikatoimelisi beeta-agoniste (LABA), mida kasutas ligikaudu 50% uuringute populatsioonist. LABA-sid mittekasutavatel patsientidel oli lubatud uuringus kasutada lühitoimelisi antikolinergilisi aineid (SAMA). Vastavalt vajadusele võisid kõik uuringus osalenud patsiendid kasutada päästeravimina salbutamooli või albuterooli. Inhaleeritavate kortikosteroidide ja teofülliini kasutamine ei olnud uuringus lubatud. Uuringusse ei lülitatud patsiente, kellel anamneesis ei olnud KOK-i ägenemisi. Uuringute M2-124 ja M2-125 summaarne analüüs näitas, et roflumilast annuses 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas parandas platseeboga võrreldes oluliselt kopsufunktsiooni, keskmiselt 48 ml (bronhodilataatori manustamise eelne FEV , uuringu esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) ja 55 ml (bronhodilataatori manustamise järgne FEV , p<0,0001). Kopsufunktsiooni paranemist täheldati esimesel uuringuvisiidil pärast neljanädalast ravi ja see püsis kuni üks aasta (raviperioodi pikkus uuringus). Keskmise raskusega KOK-i ägenemiste (mis nõudsid ravi alustamist süsteemsete glükokortikosteroididega) ja raskete KOK-i ägenemiste (mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või lõppesid surmaga) esinemissagedus (ühe patsiendi kohta aastas) pärast üheaastast ravi oli roflumilasti grupis
1,142 ja platseebogrupis 1,374, mis vastab suhtelise riski vähenemisele 16,9% võrra (95% usalduspiirid: 8,2-24,8%) (uuringu esmane tulemusnäitaja, p=0,0003). KOK-i ägenemiste vähenemise määr ei sõltunud varasemast ravist inhaleeritavate kortikosteroididega ega pikatoimeliste beeta-agonistide samaaegsest kasutamisest. Patsientide alamgrupis, kellel olid anamneesis sagedased KOK-i ägenemised (vähemalt kaks ägenemist viimase aasta vältel), oli ägenemiste esinemissagedus roflumilasti grupis 1,526 ja platseebogrupis 1,941, mis vastab suhtelise riski vähenemisele 21,3% võrra (95% usalduspiirid: 7,5-33,1%). Mõõduka KOK-iga patsientide alamgrupis ei vähendanud roflumilast platseeboga võrreldes ägenemiste arvu statistiliselt olulisel määral. Keskmise raskusega ja raskete KOK-i ägenemiste esinemissageduse vähenemine patsientidel, kes said uuringutes roflumilasti ja pikatoimelisi beeta-agoniste võrreldes patsientidega, kes said platseebot ja pikatoimelisi beeta-agoniste, oli keskmiselt 21% (p=0,0011). KOK-i ägenemiste vähenemine patsientidel, kes ei kasutanud samaaegselt pikatoimelisi beeta-agoniste, oli keskmiselt 15% (p=0,0387). Mistahes põhjusel surnud patsientide arv oli roflumilasti ja platseebogrupis võrdne (42 surmajuhtumit iga rühma; 2,7% surmajuhtumit mõlemas grupis; summaarne analüüs).
Kahte toetavasse üheaastasesse uuringusse (M2-111 ja M2-112) lülitati ja randomiseeriti kokku 2690 patsienti. Erinevalt kahest põhiuuringust ei pidanud patsiendil uuringusse lülitamiseks olema anamneesis kroonilise bronhiidi sümptome ning KOK-i varasemaid ägenemisi. Nendes uuringutes kasutas inhaleeritavaid kortikosteroide samaaegselt 809 (61%) roflumilastiga ravitud patsienti, samas kui pikatoimeliste beeta-agonistide ja teofülliini kasutamine ei olnud lubatud. Roflumilast annuses 500 mikrogrammi ööpäevas parandas platseeboga võrreldes oluliselt kopsufunktsiooni, keskmiselt 51 ml (bronhodilataatori manustamise eelne FEV , p<0,0001) ja 53 ml (bronhodilataatori manustamise järgne FEV , p<0,0001). Individuaalsetes uuringutes ei vähendanud roflumilast olulisel määral KOK-i ägenemiste (uuringuprotokolli definitsiooni kohaselt) esinemissagedust (uuringus M2-111 oli suhtelise riski vähenemine 13,5% ja uuringus M2-112 6,6%; p=statistiliselt mitteoluline). Kõrvaltoimete esinemissagedus uuringutes ei sõltunud samaaegsest ravist inhaleeritavate kortikosteroididega. Kahte kuuekuulise kestusega täiendavasse uuringusse (M2-127 ja M2-128) lülitati patsiendid, kellel KOK oli diagnoositud vähemalt 12 kuud enne uuringu algust. Mõlemasse uuringusse lülitati mõõduka kuni raske KOK-iga patsiendid, kelle hingamisteede obstruktsioon ei olnud mööduva iseloomuga ning kelle FEV oli vahemikus 40...70% ennustatavast. Roflumilast või platseebo lisati senisele ravile pikatoimelise beeta-agonistiga (salmeterool uuringus M2-127 ja tiotroopium uuringus M2-128). Mõlemas kuuekuulises uuringus parandas roflumilasti lisamine olulisel määral bronhodilataatori manustamise eelset FEV väärtust: 49 ml (esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) lisaks salmeterooli bronhelõõgastavale toimele uuringus M2-127 ja 80 ml (esmane tulemusnäitaja, p<0,0001) lisaks tiotroopiumi bronhelõõgastavale toimele uuringus M2-128. Üheaastase kestusega uuringusse RO-2455-404-RD lülitati KOK-iga patsiendid, kelle (bronhodilataatori manustamise eelne) FEV oli enne uuringu algust < 50% eeldatavast normist ja kelle anamneesis esines sagedasi ägenemisi. Uuring hindas roflumilasti toimet KOK-i ägenemise määrale, kui patsiente raviti LABA ja IKS-i fikseeritud kombinatsiooniga, võrreldes platseeboga. Topeltpimedas uuringus randomiseeriti ja raviti kokku 1935 patsienti ja ligikaudu 70% neist kasutas uuringu käigus ka LAMA. Esmane tulemusnäitaja oli mõõduka või raske KOK-i ägenemise määra vähenemine patsiendi kohta aastas. Raske KOK-i ägenemise määra ja FEV muutusi hinnati kui olulise tähtsusega sekundaarseid tulemusnäitajaid. Tabel 2. KOK-i ägenemise näitajate kokkuvõte uuringus RO-2455-404-RD Ägenemise Analüüsi (N = 969) (N = 966) Määra Muutus 95% usaldus- p-väär- aste mudel Määr (n) Määr (n) suhe (%) intervall (CI) tus Mõõdukas Poissoni 0,805 0,927 või raske regressioon (380) (432) Mõõdukas Poissoni 0,574 0,627 regressioon (287) (333) Raske Negatiivne 0,239 0,315 0,757 -24,3 0,601…0,952 0,0175
Ägenemise Analüüsi (N = 969) (N = 966) Määra Muutus 95% usaldus- p-väär- aste mudel Määr (n) Määr (n) suhe (%) intervall (CI) tus kaheosaline (151) (192) regressioon Suundumus oli mõõdukate või raskete ägenemiste vähenemisele roflumilastiga ravitud isikutel võrreldes platseeboga 52 nädala jooksul, mis ei olnud statistiliselt oluline (tabel 2). Eelnevalt kindlaksmääratud tundlikkuse analüüs, mis kasutas negatiivset kaheosalist regressioonimudelit, näitas statistiliselt olulist erinevust −14,2% (määrade suhe: 0,86; 95% CI: 0,74…0,99). Protokollijärgse Poissoni regressiooni analüüsi ja Poissoni regressiooni väljalangemise ebaolulise tundlikkuse ravikavatsusega analüüsi määrade suhtarvud olid vastavalt 0,81 (95% CI: 0,69…0,94) ja 0,89 (95% CI: 0,77…1,02). Langused saavutati patsientide alarühmas, keda raviti samaaegselt LAMA-ga (määrade suhe: 0,88; 95%CI: 0,75…1,04) ja alarühmas, keda ei ravitud LAMA-ga (määrade suhe: 0,83; 95% CI: 0,62…1,12).
Raskete ägenemiste määr vähenes üldises patsientide rühmas (määrade suhe: 0,76; 95% CI: 0,60…0,95) ja määr oli 0,24 patsiendi kohta aastas võrreldes määraga 0,32 patsiendi kohta aastas patsientidel, kes said platseebot. Sarnast vähenemist täheldati patsientide alarühmas, keda raviti samaaegselt LAMA-ga (määrade suhe: 0,77; 95% CI: 0,60…0,99) ja alarühmas, keda ei ravitud LAMA-ga (määrade suhe: 0,71; 95% CI: 0,42…1,20).
Roflumilast parandas kopsufunktsiooni 4 nädala järel (toime püsis üle 52 nädala). Bronhodilataatori manustamise järgne FEV suurenes roflumilastirühmas 52 ml võrra (95% CI: 40…65 ml) ning langes platseeborühmas 4 ml võrra (95% CI: −16…9 ml). Bronhodilataatori manustamise järgne FEV näitas roflumilasti rühmas kliiniliselt olulist paranemist 56 ml võrra võrreldes platseeboga (95% CI: 38…73 ml). Seitseteist (1,8%) patsienti roflumilastirühmas ja 18 (1,9%) patsienti platseeborühmas surid topeltpimeda raviperioodi jooksul mis tahes põhjusel ja 7 (0,7%) patsienti kummaski rühmas KOK-i ägenemise tõttu. Patsientide osakaal, kellel tekkis vähemalt 1 kõrvalnäht topeltpimeda raviperioodi jooksul, oli 648 (66,9%) patsienti roflumilastirühmas ja 572 (59,2%) patsienti platseeborühmas. Uuringus RO-2455-404-RD teatatud roflumilasti kõrvaltoimed olid kooskõlas juba lõigus 4.8 toodutega. Roflumilastirühmas loobus uuringuravimi kasutamisest mis tahes põhjusel rohkem patsiente (27,6%) kui platseeborühmas (19,8%) (riski suhe: 1,40; 95% CI: 1,19…1,65). Peamised uuringus osalemise lõpetamise põhjused olid nõusoleku tühistamine ja teatatud kõrvalnähud. Algannuse tiitrimise uuring
Roflumilasti taluvust hinnati 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus (RO-2455-302-RD) kroonilise bronhiidiga seotud raske KOK-iga patsientidel. Sõelumisel pidi patsientidel olema vähemalt üks ägenemine möödunud aasta jooksul ja nad pidid olema saanud standardset KOK-i säilitusravi vähemalt 12 nädala jooksul. Kokku 1323 patsienti randomiseeriti saama 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul (n = 443), 500 mikrogrammi roflumilasti ülepäeva 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (n = 439) või 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (n = 441).
Kogu 12-nädalase uuringuperioodi jooksul oli ükskõik mis põhjusel ravi katkestanud patsientide protsent statistiliselt oluliselt väiksem patsientidel, kes said algselt 250 mikrogrammi roflumilasti üks
kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (18,4%) võrreldes nendega, kes said 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul (24,6%; šansside suhe 0,66, 95% CI [0,47, 0,93], p = 0,017). Ravi katkestamise sagedus neil, kes said 500 mikrogrammi ülepäeva 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi üks kord päevas 8 nädala jooksul, ei olnud statistiliselt oluliselt erinev neist, kes said 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul. Patsientide protsent, kellel esines ravi tõttu tekkinud huvipakkuv kõrvaltoime (Treatment Emergent Adverse Event,TEAE), mis oli määratletud kui kõhulahtisus, iiveldus, peavalu, söögiisu vähenemine, unetus ja kõhuvalu (teisene tulemusnäitaja), oli nominaalselt statistiliselt oluliselt väiksem patsientidel, kes algselt said 250 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul (45,4%) võrreldes nendega, kes said 500 mikrogrammi roflumilasti üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul (54,2%, šansside suhe 0,63, 95% CI [0,47, 0,83], p = 0,001). Huvipakkuva TEAE esinemissagedus neil, kes said 500 mikrogrammi ülepäeva 4 nädala jooksul, millele järgnes 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul, ei olnud statistiliselt oluliselt erinev neist, kes said 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas 12 nädala jooksul.
Patsientidel, kellele annustati 500 mikrogrammi üks kord ööpäevas, oli PDE4 inhibiitori aktiivsuse mediaan 1,2 (0,35; 2,03) ja nendel, kes said 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas, oli PDE4 inhibiitori aktiivsuse mediaan 0,6 (0,20; 1,24). Pikaajaline 250 mikrogrammi tasemel annustamine ei pruugi indutseerida piisavat kliinilist toimet avaldavat PDE4 inhibitsiooni. 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas on subterapeutiline annus ja seda tohib kasutada ainult algannusena esimese 28 päeva jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama roflumilastiga läbi viidud uuringute tulemusi kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Roflumilast metaboliseerub inimestel olulisel määral farmakodünaamiliselt aktiivseks põhimetaboliidiks roflumilast N-oksiidiks. Kuna PDE4 inhibeeriv toime in vivo tuleneb nii roflumilasti kui ka roflumilast N-oksiidi toimest, siis on farmakokineetilised andmed esitatud summaarse PDE4 inhibeeriva toime kohta (st hõlmavad nii roflumilasti kui ka roflumilast N-oksiidi ekspositsiooni).
Imendumine
Roflumilasti absoluutne biosaadavus 500 mikrogrammise annuse manustamise järgselt on ligikaudu 80%. Roflumilasti maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tühja kõhu korral tavaliselt üks tund pärast manustamist (kõikumine 0,5...2 tundi). Roflumilast N-oksiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 8 tundi pärast roflumilasti manustamist (kõikumine 4...13 tundi). Toit ei mõjuta summaarset PDE4 inhibeerivat toimet, aga pikendab roflumilasti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (t ) saabumise aega ühe tunni võrra ja vähendab maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) ligikaudu 40% võrra. Roflumilast N-oksiidi t ja C jäävad aga muutumatuks. Jaotumine Vereplasma valkudega on seotud ligikaudu 99% roflumilastist ja 97% roflumilast N-oksiidist. Ühekordse roflumilasti 500 mikrogrammise annuse jaotusruumala on umbes 2,9 l/kg. Oma füüsikalis-keemiliste omaduste tõttu jaotub roflumilast hiirtel, hamstritel ja rottidel kiiresti organitesse ja kudedesse, sealhulgas ka rasvkoesse. Varasele jaotumisfaasile kiire penetratsiooniga kudedesse järgneb pikk eliminatsioonifaas rasvkoest, mis on tõenäoliselt tingitud roflumilasti ulatuslikust metaboliseerumisest roflumilast N-oksiidiks. Radioaktiivselt märgistatud roflumilastiga läbi viidud uuringud rottidel näitavad veel seda, et roflumilast ei läbi nimetamisväärselt hematoentsefaalbarjääri.
Uuringute kohaselt ei kumuleeru ega peetu roflumilast või selle metaboliidid mitte üheski organis ega ka rasvkoes.
Biotransformatsioon
Roflumilast metaboliseerub ulatuslikult I faasi (tsütokroom P450 ensüümide) ja II faasi (konjugeerimise) reaktsioonide vahendusel. Peamiseks inimese vereplasmast leitud metaboliidiks on roflumilast N-oksiid. Roflumilast N-oksiidi plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on umbes 10 korda suurem kui roflumilasti AUC. Seega tuleneb summaarne PDE4 inhibeeriv toime in vivo peamiselt roflumilast N-oksiidi toimest.
In vitro uuringud ja kliinilised koostoimeuuringud on näidanud, et roflumilasti metabolism roflumilast N-oksiidiks toimub peamiselt CYP1A2 ja CYP3A4 vahendusel. Täiendavad in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomides on näidanud, et terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures ei inhibeeri roflumilast ja roflumilast N-oksiid CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 või CYP4A9/11. Seetõttu on tõenäosus koostoimete tekkeks nimetatud P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega väike. Lisaks sellele on in vitro uuringud näidanud, et roflumilast ei indutseeri CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4/5 ning indutseerib CYP2B6 üksnes vähesel määral.
Eritumine
Plasmakliirens roflumilasti lühiaegse intravenoosse infusiooni järgselt on umbes 9,6 l/h. Suukaudsel manustamisel on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi keskmised plasma efektiivsed poolväärtusajad vastavalt umbes 17 tundi ja 30 tundi. Roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi tasakaalukontsentratsiooni staadiumi plasmakontsentratsioonid saavutatakse üks kord ööpäevas manustamisel umbes 4 päevaga roflumilasti puhul ja umbes 6 päevaga roflumilast N-oksiidi puhul. Radioaktiivselt märgistatud roflumilasti intravenoossel ja suukaudsel manustamisel eritus umbes 20% radioaktiivsusest väljaheitega ja 70% uriiniga inaktiivsete metaboliitide kujul.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Annuste vahemikus 250 mikrogrammi kuni 1000 mikrogrammi on roflumilasti ja roflumilast N-oksiidi farmakokineetika proportsionaalne manustatud annusega.
Patsientide erirühmad Vanematel inimestel, naistel ja mittevalgenahalistel patsientidel oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime suurenenud. Suitsetajatel oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime veidi vähenenud. Neid täheldatud erinevusi ei peetud aga kliiniliselt olulisteks. Seetõttu ei ole ka annuse kohandamine neil patsientidel vajalik. Samas võib eelpoolnimetatud faktorite kombinatsioon, nagu näiteks mustanahalistel mittesuitsetavatel naistel, viia ekspositsiooni suurenemisele ja püsivale talumatusele. Nimetatud juhtudel tuleb ravi vajadust roflumilastiga uuesti hinnata (vt lõik 4.4).
Võrreldes üldpopulatsiooniga oli uuringus RO-2455-404-DR ex vivo vaba fraktsiooni summaarne PDE4 inhibeeriv toime 15% kõrgem ≥ 75-aastastel patsientidel ja 11% kõrgem patsientidel, kelle kehakaal oli < 60 kg (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens 10...30 ml/min) oli summaarne PDE4 inhibeeriv toime 9% võrra vähenenud. Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Maksakahjustus Roflumilasti farmakokineetikat annuse korral 250 mikrogrammi üks kord ööpäevas on uuritud kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega 16 patsiendil (Child-Pugh klass A ja B). Nimetatud patsientidest on summaarne PDE4 inhibeeriv toime ligikaudu 20% suurenenud Child-Pugh klassi A patsientidel ja 90% suurenenud Child-Pugh klassi B patsientidel. Simulatsioonitestid näitavad, et
250 ja 500 mikrogrammiste annuste korral on kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel roflumilasti toime proportsionaalne manustatud annusega. Child-Pugh klassi A patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2). Keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B või C) on roflumilast vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Andmed immunotoksilise, nahka sensitiseeriva või fototoksilise toime kohta puuduvad.
Rottidel täheldati seoses toksilise toimega munandimanustele vähest viljakuse vähenemist isasloomadel. Teistel näriliste või mittenäriliste liikidel, sealhulgas ka ahvidel, ei ole toksilist toimet munandimanustele või seemnevedelikule täheldatud ka suuremate roflumilasti annuste manustamisel.
Ühes kahest embrüofetaalse arengu uuringust rottidel täheldati roflumilasti annuste juures, mis olid toksilised emasloomale, järglastel koljuluude ebatäieliku luustumise esinemissageduse suurenemist. Ühes kolmest viljakuse ja embrüofetaalse arengu uuringust rottidel täheldati implantatsioonijärgset tiinuse katkemist. Küülikutel implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ei täheldatud. Hiirtel on täheldatud gestatsiooniaja pikenemist.
Nende leidude tähendus inimestele ei ole teada.
Enamus muutusi farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse uuringutes ilmnesid roflumilasti annuste ja ekspositsiooni korral, mis ületasid kliiniliseks kasutamiseks mõeldud annust ja ekspositsiooni. Nendeks muutusteks olid toimed seedetraktile (näiteks oksendamine, maohappe sekretsiooni suurenemine, maolimaskesta erosioonid, soolepõletik) ja südamele (näiteks lokaalsed verevalumid, hemosideriini ladestused ja lümfo-histiotsüütiline infiltratsioon südame paremas kojas koertel ning vererõhu langus ja südame löögisageduse suurenemine rottidel, merisigadel ja koertel).
Korduv toksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes täheldati näriliste-spetsiifilist toksilist toimet nina limaskestale. See toime näib olevat seotud roflumilasti metaboliidi ADCP (4-amino-3,5-dikloropüridiin) N-oksiidiga, mis tekib üksnes näriliste (näiteks hiired, rotid ja hamstrid) haistmiselundkonna limaskestas ja seondub spetsiifiliselt selle limaskestaga antud loomaliikidel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon Magneesiumstearaat
Tableti kate Hüpromelloos Makrogool (4000) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC alumiiniumblistrid pakendis sisaldavad 10, 14, 28, 30, 84, 90 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/10/636/001 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/003 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/004 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/006 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/007 98 õhukese polümeerikattega tabletti
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05. juuli 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. mai 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Corden Pharma GmbH Otto-Hahn-Strasse 1 68723 Plankstadt Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 250 mikrogrammi tabletid roflumilast
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab 250 mikrogrammi roflumilasti.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lugege täiendavat informatsiooni pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 tabletti – 28 päevane stardipakend
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/10/636/008 28 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
daxas 250 mcg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 250 mikrogrammi tabletid roflumilast
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
AstraZeneca (AstraZeneca logo)
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 500 mikrogrammi õhukese polümeerikattega tabletid roflumilast
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab 500 mikrogrammi roflumilasti.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lugege täiendavat informatsiooni pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/10/636/001 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/003 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/004 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/006 84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/10/636/007 98 õhukese polümeerikattega tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
daxas 500 mcg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 500 mikrogrammi tabletid roflumilast
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
AstraZeneca (AstraZeneca logo)
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
KALENDERBLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Daxas 500 mikrogrammi tabletid roflumilast
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
AstraZeneca (AstraZeneca logo)
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev