Diacomit – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 250 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 250 mg stiripentooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Roosa kapsel suurusega 2, millel on pimetrükk „Diacomit 250 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diacomit on näidustatud täiendavaks raviks koos klobasaami ja valproaadiga refraktaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogude raviks raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga patsientidel (Dravet’ sündroom), kelle hood ei allu piisavalt ravile klobasaami ja valproaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Diacomit’i tuleb manustada ainult imikute ja laste epilepsia diagnoosimise ja ravi kogemustega pediaatri või lasteneuroloogi järelevalve all.

Annustamine

Lastel Stiripentooli annus arvutatakse mg/kg kehakaalu kilogrammi kohta. Ööpäevase annuse võib manustada 2 või 3 osaks jagatuna.

Lisaravi alustamisel stiripentooliga tuleb annust suurendada astmeliselt kuni soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse koos klobasaami ja valproaadiga.

Stiripentooli annust tuleb suurendada astmeliselt alustades annusega 20 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul ja seejärel 30 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul. Edasine annuse suurendamine oleneb vanusest:

• alla 6-aastaste laste annust tuleb suurendada 20 mg/kg võrra ööpäevas kolmandal nädalal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas kolme nädalaga;

• lastel vanuses 6 kuni 11 aastat tuleb annust suurendada 10 mg/kg võrra ööpäevas iga nädal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas nelja nädalaga;

• 12-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel tuleb annust suurendada 5 mg/kg võrra päevas iga nädal

kuni kliinilisel otsusel põhineva optimaalse annuseni.

Soovituslik annus 50 mg/kg ööpäevas põhineb kättesaadavatel kliinilise uuringu tulemustel ning on ainus Diacomit’i annus, mida on hinnatud olulistes uuringutes (vt lõik 5.1).

Stiripentooli tuleb alati võtta koos toiduga, kuna see laguneb kiiresti happelises keskkonnas (nt kokkupuutel maohappega tühjas maos).

Stiripentooli ei tohi võtta koos piima ega piimatoodetega (jogurt, pehme koorejuust vms), gaseeritud jookidega, puuviljamahlaga ega toiduainete või jookidega, mis sisaldavad kofeiini või teofülliini.

Alla 3 aasta vanused lapsed: Stiripentooli olulises kliinilises uuringus osalesid raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske. Selles nooremas patsiendirühmas tohib täiendavat ravi stiripentooliga alustada alles pärast seda, kui raske varase lapseea müokloonilise epilepsia diagnoos on kliiniliselt kinnitust leidnud (vt lõik 5.1). Stiripentooli kasutamise kohta alla 12 kuu vanustel lastel on vähe andmeid. Need lapsed tohivad stiripentooli saada ainult arsti aktiivse järelevalve all.

Patsiendid vanuses ≥ 18 aastat Toime püsimise kohta selles populatsioonis, ei ole kogutud täiskasvanutelt piisaval hulgalt pikaajalisi andmeid. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni täheldatakse toimet.

Teiste epilepsiaravimite annuste kohandamin nende kasutamisel koos stiripentooliga Kuigi ravimite võimalike koostoimete kohta põhjalikud farmakoloogilised andmed puuduvad, antakse kliiniliste kogemuste põhjal teiste koos stiripentooliga manustatavate epilepsiaravimite annuste ja annustamisskeemide muutmiseks järgmisi nõuandeid.

• Klobasaam

Peamistes uuringutes oli stiripentooliga ravi alustamisel klobasaami annus 0,5 mg/kg ööpäevas, mida manustati tavaliselt osadeks jagatuna, kaks korda ööpäevas. Kui ilmusid klobasaami negatiivsete kõrvaltoimete või üleannustamise kliinilised nähud (s.t unisus, hüpotoonia ja ärrituvus väikelastel), vähendati seda ööpäevast iga nädal 25% võrra. Manustamisel koos stiripentooliga Dravet' sündroomiga lastele on esinenud klobasaami taseme ligikaudu kahe- või kolmekordset tõusu ja norklobasaami taseme viiekordset tõusu vereplasmas.

• Valproaat

Stiripentooli ja valproaadi metaboolse koostoime võimalust loetakse väheseks ja seetõttu ei tohiks osutuda vajalikuks stiripentooli lisamisel valproaadi annust muuta, välja arvatud kliinilisest ohutusest tulenevatel põhjustel. Peamistes uuringutes vähendati valproaadi ööpäevast seedetrakti kõrvaltoimete, nt isutuse või kehakaalu e korral iga nädal ligikaudu 30%.

Laboratoorsete analüüside kõrvalekalded Verepildi või maksafunktsiooni analüüsi ebanormaalse tulemuse korral on vaja teha konkreetse patsiendi kohta kliiniline otsus stiripentooli annuse kasutamise jätkamise või kohandamise kohta seoses klobasaami ja valproaadi annuste kohandamisega, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu ja riske (vt lõik 4.4). Ravimvormi mõju Kotikestesse pakitud ravimi C on mõningal määral kõrgem kui kapslites ja seega ei ole need päris samaväärsed. Kui on vajalik ühelt ravimvormilt minna üle teisele ravimvormile, on soovitatav kliiniline jälgimine, et vältida organismi vastuvõtlikkuse probleeme (vt 5.2). Neeru- ja maksakahjustused Maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel ei soovitata stiripentooli kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne. Kapsel tuleb klaasi veega tervena alla neelata. Tagamaks, et patsient võtab kogu pulbri koguse, ei tohiks kapslit avada. Stiripentooli ja toidu koostoime kohta vt lõik 4.5.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anamneesis psühhoosid deliiriumi vormis.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal

Neid aineid ei tohiks koos stiripentooliga Dravet’ sündroomi raviks kasutada. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb vähendada klobasaami ja/või valproaadi ööpäevast ravi ajal stiripentooliga vähendada (vt lõik 4.2).

Laste kasvukiirus

Arvestades seedetrakti kõrvaltoimete (anoreksia, isutus, oksendamine) esinemissagedust ravi ajal stiripentooli ja valproaadiga, tuleb selle ravimite kombinatsiooni kasutamisel hoolikalt jälgida laste kasvukiirust.

Verepilt

Stiripentooli, klobasaami ja valproaadi manustamisega võib kaasneda neutropeenia. Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb laboratoorselt hinnata verepilti. Kui verepildi kontrollimine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksafunktsioon

Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb seda laboratoorselt hinnata. Kui maksa funktsiooni hindamine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksa- või neerukahjustus

Spetsiifiliste kliiniliste andmete puudumisel maksa või neerude funktsioonihäiretega patsientide kohta ei ole maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel soovitatav stiripentooli kasutada (vt lõik 4.2).

CYP ensüümidele mõjuvad ained Stiripentool on ensüümide CYP2C19, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor ja võib nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainete kontsentratsioone vereplasmas märgatavalt suurendada ning suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatlik soovitatakse olla stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühe või mitme nimetatud ensüümi aktiivsust.

Lapsed

Peamistes kliinilistes uuringutes alla 3 aasta vanuseid lapsi ei osalenud. Seetõttu soovitatakse 6 kuu kuni 3 aasta vanuseid lapsi ravi ajal stiripentooliga hoolikalt jälgida.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi võimalikud koostoimed, mis mõjutavad stiripentooli

Muude epilepsiaravimite mõju stiripentooli farmakokineetikale ei ole hästi teada. Makroliidide ja asooli tüüpi seenevastaste ravimpreparaatide kui teadaolevad CYP3A4 inhibiitorid ja sama ensüümi substraatid mõju stiripentooli metabolismile ei ole teada. Samuti ei ole teada stiripentooli mõju nende metabolismile.

In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatus on soovitatav stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühte või mitut nimetatud ensüümi.

Stiripentooli mõju tsütokroom P450 ensüümidele

Paljud neist kõrvaltoimetest on in vitro uuringutes ja kliinilistes uuringutes osaliselt kinnitust leidnud. Tasakaalukontsentratsiooni tõus stiripentooli, valproaadi ja klobasaami samaaegsel kasutamisel on täiskasvanutel ja lastel sarnane, kuigi esineb märgatavaid individuaalseid erinevusi.

Ravis kasutatavatel kontsentratsioonidel pärsib stiripentool oluliselt mitut CYP450 isoensüümi: näiteks CYP2C19 CYP2D6 ja CYP3A4. Selle tulemusena võib eeldada metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega. Nende koostoimete tulemusena võib tõusta nende toimeainete süstemne tase, mis võib põhjustada nende farmakoloogilise toime tugevnemist ning kõrvaltoimete suurenemist.

Kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu (vt käesolevas lõigus allpool epilepsiaravimite kohta) tuleb olla ettevaatlik, kui kliiniliste asjaolude tõttu on vaja kombineerida stiripentooli ainetega, mida metaboliseerivad CYP2C19 (nt tsitalopraam, omeprasool) või CYP3A4 (nt HIV proteaasi inhibiitorid, antihistamiinikumid nagu astemisool ja kloorfeniramiin, kaltsiumikanali blokaatorid, statiinid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, kodeiin). Soovitatav on jälgida kontsentratsioone vereplasmas või kõrvalnähte. Vajalik võib olla annuse kohandamine.

Raskete kõrvaltoimete riski olulise suurenemise tõttu tuleb vältida kasutamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega.

CYP1A2 võimaliku pärssimise kohta on vähe andmeid, mistõttu koostoimeid teofülliini ja kofeiiniga ei saa välistada, kuna teofülliini ja kofeiini metabolismi pärssimine maksas võib põhjustada nende taseme tõusu vereplasmas, mis võib tekitada toksilisust. Kasutamine koos stiripentooliga ei ole soovitatav. See hoiatus ei piirdu ainult ravimitega, vaid puudutab ka üsna paljusid lastele mõeldud toiduaineid (nt koola, šokolaad, kohv, tee ja energiajoogid): patsient ei tohi juua koolajooke, mis sisaldavad olulises koguses kofeiini, või šokolaadi, mis sisaldab teofülliini jääke (vt lõik 4.2). Kuna stiripentool pärssis in vitro uuringutes CYP2D6-t vereplasma kontsentratsioonides, mis on kliiniliselt saavutatavad, võib selle isoensüümiga metaboliseeritavatel ainetel, nt beetablokaatoritel (propranolool, karvedilool, timolool), antidepressantidel (fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, imipramiin, klomipramiin), antipsühhootikumidel (haloperidool), valuvaigistitel (kodeiin, dekstrometorfaan, tramadool) tekkida stiripentooliga metaboolseid koostoimeid. CYP2D6-ga metaboliseeritavate ja individuaalselt titreeritavate annustega ravimite annuseid võib osutuda vajalikuks kohandada.

Stiripentooli võimalikud kõrvaltoimed teiste ravimitega

Kättesaadavate kliiniliste andmete puudumise tõttu, tuleb olla ettevaatlik järgmiste kliiniliselt asjakohaste koostoimete suhtes stiripentooliga:

Ebasoovitavad kombinatsioonid (mida tuleb vältida, kui ei ole tingimata vajalikud)

• Rukki tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin)

Tungalteramürgistus koos võimaliku jäsemete nekroosiga (rukki tungaltera maksaga elimineerumise pärssimine).

• Tsisapriid, halofantriin, pimosiid, kinidiin, bepridiil

Südame arütmiate, eelkõige torsade de Pointes riski suurenemine.

• Immunosupressandid (takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus)

Immunosupressantide sisalduse tõus veres (maksa metabolismi vähenemine).

• Statiinid (atorvastatiin, simvastatiin jt)

Annusest sõltuvate kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kolesterooli alandava ravimpreparaadi metabolismi vähenemine maksas) riski suurenemine.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Midasolaam, triasolaam, alprasolaam

Maksa metabolismi vähenemine võib põhjustada bensodiasepiini tõusu vereplasmas, tekitades ülemäärast rahustavat toimet.

• Kloorpromasiin

Stiripentool tugevdab kloorpromasiini toimet tsentraalse depressandina.

• Toime teistele epilepsiavastastele ravimitele (AED).

CYP450 isoensüümi CYP2C19 ja CYP3A4 pärssimine võib kutsuda esile farmakokineetilisi koostoimeid (pärssides nende metabolismi maksas) fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, karbamasepiini, klobasaamiga (vt lõik 4.2), valproaadiga (vt lõik 4.2), diasepaamiga (lihaste suurem lõtvumine), etosuksimiidi ja tiagabiiniga (pärssida nende metabolismi maksas). Selle tagajärjel suureneb nende krambivastaste ainete tase vereplasmas ja võib tekkida üleannustamise oht. Teiste krambivastaste ainete kombineerimisel stiripentooliga on soovitatav kliiniliselt jälgida nende taset vereplasmas ja vajadusel annust kohandada.

• Topiramaat

Stiripentooli kasutamisel Prantsusmaal eriloa alusel lisati stiripentoolile, klobasaamile ja valproaadile 41%-l 230 juhust ka topiramaat. Selles patsiendirühmas tehtud kliiniliste tähelepanekute põhjal puuduvad tõendid selle kohta, et topiramaadi annust või annustamisskeemi tuleks muuta selle samaaegsel manustamisel stiripentooliga muuta. Seoses topiramaadiga arvatakse, et CYP2C19 pärssimisel ei tohiks võimalikku konkureerimist tekkida, sest selleks oleks ilmselt vaja 5…15 korda suuremaid plasmakontsentratsioone kui topiramaadi standardsete soovituslike annuste ja annustamisskeemide puhul.

• Levetiratsetaam

Levetiratsetaam oluliselt ei metaboliseeru maksas. Seetõttu ei ole stiripentooli ja levetiratsetaami vahel metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldine risk On tõendatud, et epilepsiahaigete naiste lastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda rohkem kui üldises populatsioonis, kus neid esineb ligikaudu 3%. Kuigi seda võivad põhjustada ka muud tegurid, nt epilepsia, näitavad kättesaadavad andmed, et see suurenemine on suures osas põhjustatud ravist. Ravitud populatsioonis on polüteraapia korral täheldatud väärarengute sagenemist. Tõhusat epilepsiaravi ei tohiks siiski raseduse ajal katkestada, kuna haiguse süvenemine võib kahjustada nii ema kui ka loodet.

Stiripentooliga seotud risk Kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita emale mittetoksilistes annustes otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Näidustust silmas pidades, ei eeldata stiripentooli manustamist raseduse ajal ja fertiilses eas naistele. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta raseduse ajal tuleb teha individuaalselt, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu või riske patsiendile. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik ja soovitatav on kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna ravimi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole uuringuid läbi viidud ja kuna kitsedel eritub stiripentool vereplasmast vabalt piima, ei ole ravi ajal soovitatav last imetada. Kui imetamise ajal ravi stiripentooliga jätkatakse, tuleb imetatavat imikut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei täheldatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole ja võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stiripentoolil mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna see võib põhjustada pearinglust ja ataksiat. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega töötada masinatega enne, kui nad on omandanud piisava kogemuse, et hinnata, kas see mõjutab nende võimeid halvasti (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusteabe kokkuvõte Stiripentooli kõige sagedasemad kõrvaltoimed on anoreksia, kehakaalu kaotus, unetus, unisus, ataksia, hüpotoonia ja düstoonia.

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (MedDRA terminoloogia) Vere ja Neutropeenia Trombotsüt lümfisüsteemi opeenia * häired Ainevahetus- ja Anoreksia, toitumishäired isutus, kehakaalu langus Psühhiaatrilise Unetus Agressiivsus, d häired ärrituvus,

Närvisüsteemi Unisus, ataksia, Hüperkineesiad häired hüpotoonia, düstoonia Silma Diploopia kahjustused Seedetrakti Iiveldus, häired oksendamine Naha ja Valgustundlik nahaaluskoe kus, lööve, kahjustused nahaallergia, Üldised häired Väsimus ja manustamisko ha reaktsioonid Uuringud γGT tõus Kõrvalekal Infektsioonid ja Kopsupõletik, infestatsioonid aspiratsioonpneumoonia

*Andmed trombotsütopeenia kohta on saadud nii kliinilistest uuringutest, kui turuletulekujärgsetelt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paljud eelnimetatud kõrvaltoimetest tulenevad sageli teiste krambivastaste ravimite taseme tõusust vereplasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5) ja võivad nende ravimite annuse vähendamisel taanduda.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed kliinilise üleannustamise kohta ei ole kättesaadavad. Ravi on toetav (sümptomaatilised meetmed intensiivravi osakonnas).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiaravimid, muud epilepsiaravimid, ATC-kood: N03AX17

Toimemehhanism Loomkatsetes stiripentool antagoniseerib elektrilöögiga, pentetrasooliga ja bikukulliiniga esilekutsutud krampe. Katsetes närilistega näib stiripentool suurendavat gamma-aminovõihappe (gamma- aminobutyric acid, GABA) kui imetajate aju põhilise pärssiva neurotransmitteri tasemeid ajus. See võib tekkida GABA sünaptosoomide tagasihaarde ja/või GABA transaminaasi pärssimise tagajärjel. On ka tõendatud, et stiripentool parandab GABAA retseptori vahendatud transmissiooni ebaküpse roti hipokampuses ja suurendab barbituraatidega sarnaneva mehhanismiga GABAA retseptori kloriidikanalite keskmist avatud aega (kuid mitte sagedust). Stiripentool võimendab

farmakokineetiliste koostoimete tõttu muude krambivastaste ravimite, nt karbamasepiini, naatriumvalproaadi, fenütoiini, fenobarbitaali ja paljude bensodiasepiinide efektiivsust. Stiripentooli teine toime põhineb peamiselt mitme isoensüümi, eelkõige CYP450 3A4 ja 2C19 metabolismi pärssimisel, mis osalevad teiste epilepsiaravimite metabolismis maksas.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Stiripentooli pöördelises kliinilises uuringus osalesid väikelapse raske müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest.

Prantsusmaal eriloa kasutamisega läbiviidud programmis osalesid lapsed alates 6 kuu vanusest, sest mõnel patsiendil võib selles vanuses Dravet’ sündroomi juba kindlalt diagnoosida. Kliiniline otsus Diacomit’i kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske (vt lõik 4.2).

Randomiseeritud, platseebokontrolliga lisauuringusse võeti 41 raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga last. Pärast ühekuulist eelperioodi lisati 2-kuuliseks topeltpimedaks perioodiks valproaadile ja klobasaamile platseebot (n=20) või stiripentooli (n=21). Seejärel anti patsientidele avatult stiripentooli. Ravivastusena määratleti klooniliste (või toonilis-klooniliste) hoogude vähenemine rohkem kui 50% võrra topeltpimeda perioodi teisel kuul, võrreldes eelperioodiga. Stiripentoolile andis ravivastuse 15 patsienti (71%) (neist üheksal ei esinenud kloonilisi ega toonilis- kloonilisi hooge), kuid platseebole ainult üks (5%) (krampideta ei olnud ükski; stiripentoolil 95%-lise usaldusvahemikuga 52,1...90,7 ja platseebol 0...14,6). 95% usaldusvahemik oli 42,2...85,7. Stiripentooliga saavutati algseisundiga võrreldes suurem muutus (-69%) kui platseeboga (+7%), p<0,0001. 21-l stiripentooli kasutanud patsiendil olid mõõdukad kõrvaltoimed (uimasus, isutus), mida esines ka kaheksal platseebot kasutanud patsiendil, kuid 12 juhul 21-st teise samaaegse ravimi annuse vähendamisel kõrvaltoimed kadusid (Chiron et al, Lancet, 2000).

Stiripentooli kliinilise ohutuse kohta selle manustamisel annustes, mis ületavad 50 mg/kg/ööpäevas, kliiniliste uuringute andmed puuduvad.Stiripentooli kasutamise kohta monoteraapiana Dravet’ sündroomi korral kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuringutes täiskasvanud tervete vabatahtlikega ja täiskasvanud patsientidega on stiripentoolil olnud järgmised farmakokineetilised omadused. Imendumine

Stiripentool imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ligikaudu 1,5 tunniga. Stiripentooli absoluutne biosaadavus ei ole teada, sest intravenoosne ravimvorm ei ole testimiseks kättesaadav. See imendub suu kaudu hästi, sest suurem osa suukaudsest annusest eritub uriiniga.

Kapslite ja kotikese formulatsiooni puhul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbrite suhtelist biosaadavust on uuritud tervetel meesvabatahtlikel 1000 mg ühekordse suukaudse manustamise järel. Kaks formulatsiooni olid bioekvivalentsed AUC põhjal, kuid mitte C põhjal. Kotikese C oli võrreldes kapsli omaga veidi kõrgem (23%) ja ei vastanud bioekvivalentsuse kriteeriumitele. T oli mõlema formulatsiooni puhul sarnane. Stiripentooli kapsli ja kotikese kujul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbri omavahel vahetamise korral on soovituslik kliiniline järelevalve. Jaotumine Stiripentool seondub ulatuslikult plasmavalkudega vereringes (ligikaudu 99%).

Elimineerumine

Süsteemne kokkupuude stiripentooliga suureneb annuse suurenedes tunduvalt rohkem kui proportsionaalselt. Suurtel annustel plasma kliirens tunduvalt väheneb; see langeb tasemelt ligikaudu 40 l/kg/ööpäevas annusega 600 mg/ööpäevas tasemele ligikaudu 8 l/kg/ööpäevas annusega 2400 mg. Pärast stiripentooli korduvat manustamist kliirens väheneb, tõenäoliselt selle metabolismis osalevate tsütokroom P450 isoensüümide pärssimise tõttu. Eritumise poolväärtusaeg oli vahemikus 4,5 kuni 13 tundi ja annuse suurenedes pikenes.

Biotransformatsioon

Stiripentool metaboliseerub ulatuslikult, uriinis on leitud 13 erinevat metaboliiti. Põhilised metaboolsed protsessid on demetüleerimine ja glükuronisatsioon, kuigi selles osalevaid ensüüme ei ole veel täielikult kindlaks määratud. In vitro uuringute põhjal peetakse maksa tsütokroomi P450 peamisi isoensüüme, mis katalüüsivad esimese faasi metabolismi, CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ensüümideks.

Eritumine

Suurem osa stiripentoolist eritub neerude kaudu. Stiripentooli metaboliidid uriinis moodustasid kokku suurema osa (73%) suukaudsest akuutsest annusest ning veel 13...24% ainest eritus roojaga muutumatul kujul.

Laste farmakokineetiline uuring

Populatsiooni farmakokineetiline uuring korraldati Dravet’ sündroomi põdeva 35 lapsega, keda raviti stiripentooli ja kahe ravimiga – valproaadi ja klobazamiga, mille kohta ei olnud teada, et need mõjutaks stiripentooli farmakokineetilisi omadusi. Mediaanne vanus oli 7,3 aastat (vahemik: 1 kuni 17,6 aastat) ja stiripentooli mediaanne ööpäevane mediaanannus oli 45,4 mg/kg/ööpäev (vahemik: 27,1 kuni 89,3 mg/kg/päev), mida manustati kahe kuni kolme annusena.

Andmed sobisid kõige paremini eelisjärjekorra absorptsiooni ja elimineerimise protsessi ühe kompartmendi mudeliga. Populatsiooni hinnanguline absorptsioonitaseme konstant Ka oli 2,08 hr -1 (juhusliku mõju standardhälve = 122%). Jaotuse kliirens ja maht olid seotud kehakaaluga allomeetrilise mudeli kaudu, mille eksponendid olid vastavalt 0,433 ja 1: kui kehakaal tõusis 10 kilogrammilt 60 kilogrammile, suurenes ilmne oraalne kliirens 2,60 kuni 5,65 l/h ja jaotuse ilmne maht suurenes 32,0 kuni 191,8 l. Selle tulemusel suurenes eritumise poolväärtusaeg 8,5 h (10 kg) kuni 23,5 h (60 kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes loomadega (rott, ahv, hiir) ei ole ilmnenud järjekindlat toksilisuse mudelit, välja arvatud hepatotsellulaarse hüpertroofiaga seostatav maksa suurenemine, mis tekkis suurte stiripentooli annuste manustamisel närilistele ja mittenärilistele. Seda leidu peetakse adaptiivseks reageerimiseks maksa ainevahetuse suurele koormusele. Stiripentool ei olnud rottide ja küülikutega läbiviidud uuringus teratogeenne; ühes uuringus hiirtega, aga mitte mitmes teises sarnases uuringus, täheldati suulaelõhe tekkimist vähese sagedusega, kasutades emale toksilist annust (800 mg/kg/päevas). Need uuringud hiirte ja küülikutega viidi läbi enne hea laboratoorse tava nõuete kehtestamist. Uuringud rottide viljakuse ja üldise reproduktiivsuse, samuti sünnieelse ja –järgse arengu kohta toimeid ei näidanud, välja arvatud poegade elulemuse mõningane vähenemine, kui neid imetanud emasloomadel oli tekkinud stiripentooli mürgistus annusega 800 mg/kg/päevas (vt lõik 4.6). Genotoksilisuse uuringutes mutageenset ega klastogeenset aktiivsust ei leitud. Kantserogeensuse uuringutel rottidega olid negatiivsed tulemused. Hiirtel suurenes vaid veidi maksa adenoomide ja kartsinoomide sagedus, kui loomi raviti annusega 200 või 600 mg/kg/päevas 78 nädalat, kuid mitte annusega 60 mg/kg/päevas. Võttes arvesse stiripentooli genotoksilisuse puudumist ja hiire maksa teadaolevat erilist tundlikkust kasvajate tekkimise suhtes maksa ensüümide indutseerimisel ei leita, et see tulemus näitaks kantserogeensuse riski patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli tuum

Povidoon Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171) Erütrosiin (E127) Indigotiin (E132)

Trükivärv

Šellak (E904) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi rikkumisvastase seade ja keeratava polüetüleenkorgiga polüpropüleenpudel, mis sisaldab 30 ja 90 kapslit. Läbipaistmatu polüetüleenpudel, mis on suletud lastekindla rikkumisvastase keeratava polüpropüleenkorgiga, mis sisaldab 60 kapslit. Pudelid on pakitud pappkarpi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, Prantsusmaa.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/001-3

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. jaanuar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 500 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 500 mg stiripentooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel Valge kapsel suurusega 0, millel on pimetrükk „Diacomit 500 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diacomit on näidustatud täiendavaks raviks koos klobasaami ja valproaadiga refraktaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogude raviks raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga patsientidel ( Dravet’ sündroom), kelle hood ei allu piisavalt ravile klobasaami ja valproaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Diacomit’i tuleb manustada ainult imikute ja laste epilepsia diagnoosimise ja ravi kogemustega pediaatri või lasteneuroloogi järelevalve all.

Annustamine

Lastel Stiripentooli annus arvutatakse mg/kg kehakaalu kilogrammi kohta. Ööpäevase annuse võib manustada 2 või 3 osaks jagatuna.

Lisaravi alustamisel stiripentooliga tuleb annust suurendada astmeliselt kuni soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse koos klobasaami ja valproaadiga.

Stiripentooli annust tuleb suurendada astmeliselt alustades annusega 20 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul ja seejärel 30 mg/kg päevas ühe nädala jooksul. Edasine annuse suurendamine oleneb vanusest:

• alla 6-aastaste laste annust tuleb suurendada 20 mg/kg võrra ööpäevas kolmandal nädalal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas kolme nädalaga;

• lastel vanuses 6 kuni 11 aastat tuleb annust suurendada 10 mg/kg võrra ööpäevas iga nädal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas nelja nädalaga;

• 12-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel tuleb annust suurendada 5 mg/kg võrra ööpäevas iga

nädal kuni kliinilisel otsusel põhineva optimaalse annuseni.

Soovituslik annus 50 mg/kg ööpäevas põhineb kättesaadavatel kliinilise uuringu tulemustel ning on ainus Diacomit’i annus, mida on hinnatud olulistes uuringutes (vt lõik 5.1).

Stiripentooli tuleb alati võtta koos toiduga, kuna see laguneb kiiresti happelises keskkonnas (nt kokkupuutel maohappega tühjas maos).

Stiripentooli ei tohiks võtta koos piima ega piimatoodetega (jogurt, pehme koorejuust vms), gaseeritud jookidega, puuviljamahlaga ega toiduainete või jookidega, mis sisaldavad kofeiini või teofülliini.

Alla 3 aasta vanused lapsed: Stiripentooli olulises kliinilises uuringus osalesid raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske. Selles nooremas patsiendirühmas tohib täiendavat ravi stiripentooliga alustada alles pärast seda, kui raske varase lapseea müokloonilise epilepsia diagnoos on kliiniliselt kinnitust leidnud (vt lõik 5.1). Stiripentooli kasutamise kohta alla 12 kuu vanustel lastel on vähe andmeid. Need lapsed tohivad stiripentooli saada ainult arsti aktiivse järelevalve all.

Patsiendid vanuses ≥ 18 aastat Toime püsimise kohta selles populatsioonis, ei ole kogutud täiskasvanutelt piisaval hulgalt pikaajalisi andmeid. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni täheldatakse toimet.

Teiste epilepsiaravimite annuste kohandamin nende kasutamisel koos stiripentooliga

Kuigi ravimite võimalike koostoimete kohta põhjalikud farmakoloogilised andmed puuduvad, antakse kliiniliste kogemuste põhjal teiste koos stiripentooliga manustatavate epilepsiaravimite annuste ja annustamisskeemide muutmiseks järgmisi nõuandeid.

• Klobasaam

Peamistes uuringutes oli stiripentooliga ravi alustamisel klobasaami annus 0,5 mg/kg ööpäevas, mida manustati tavaliselt osadeks jagatuna, kaks korda ööpäevas. Kui ilmusid klobasaami negatiivsete kõrvaltoimete või üleannustamise kliinilised nähud (s.t unisus, hüpotoonia ja ärrituvus väikelastel), vähendati seda ööpäevast iga nädal 25% võrra. Manustamisel koos stiripentooliga Dravet' sündroomiga lastele on esinenud klobasaami taseme ligikaudu kahe- või kolmekordset tõusu ja norklobasaami taseme viiekordset tõusu vereplasmas.

• Valproaat

Stiripentooli ja valproaadi metaboolse koostoime võimalust loetakse väheseks ja seetõttu ei tohiks osutuda vajalikuks stiripentooli lisamisel valproaadi annust muuta, välja arvatud kliinilisest ohutusest tulenevatel põhjustel. Peamistes uuringutes vähendati valproaadi ööpäevast seedetrakti kõrvaltoimete, nt isutuse või kehakaalu korral iga nädal ligikaudu 30%. Laboratoorsete analüüside kõrvalekalded Verepildi või maksafunktsiooni analüüsi ebanormaalse tulemuse korral on vaja teha konkreetse patsiendi kohta kliiniline otsus stiripentooli annuse kasutamise jätkamise või kohandamise kohta seoses klobasaami ja valproaadi annuste kohandamisega, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu ja riske (vt lõik 4.4).

Ravimvormi mõju Kotikestesse pakitud ravimi C on mõningal määral kõrgem kui kapslites ja seega ei ole need päris samaväärsed. Kui on vajalik ühelt ravimvormilt minna üle teisele ravimvormile, on soovitatav kliiniline jälgimine, et vältida organismi vastuvõtlikkuse probleeme (vt 5.2). Neeru- ja maksakahjustused Maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel ei soovitata stiripentooli kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne manustamine

Kapsel tuleb klaasi veega tervena alla neelata. Tagamaks, et patsient võtab kogu pulbri koguse, ei tohiks kapslit avada. Stiripentooli ja toidu koostoime kohta vt lõik 4.5.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anamneesis psühhoosid deliiriumi vormis. .

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal

Neid aineid ei tohiks koos stiripentooliga Dravet’ sündroomi raviks kasutada. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb vähendada klobasaami ja/või valproaadiöö päevast ravi ajal stiripentooliga vähendada (vt lõik 4.2).

Laste kasvukiirus

Arvestades seedetrakti kõrvaltoimete (anoreksia, isutus, oksendamine) esinemissagedust ravi ajal stiripentooli ja valproaadiga, tuleb selle ravimite kombinatsiooni kasutamisel hoolikalt jälgida laste kasvukiirust.

Verepilt

Stiripentooli, klobasaami ja valproaadi manustamisega võib kaasneda neutropeenia. Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb laboratoorselt hinnata verepilti. Kui verepildi kontrollimine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksafunktsioon

Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb seda laboratoorselt hinnata. Kui maksa funktsiooni hindamine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksa- või neerukahjustus

Spetsiifiliste kliiniliste andmete puudumisel maksa või neerude funktsioonihäiretega patsientide kohta ei ole maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel soovitatav stiripentooli kasutada (vt lõik 4.2). CYP ensüümidele mõjuvad ained

Stiripentool on ensüümide CYP2C19, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor ja võib nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainete kontsentratsioone vereplasmas märgatavalt suurendada ning suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatlik soovitatakse olla stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühe või mitme nimetatud ensüümi aktiivsust.

Lapsed

Peamistes kliinilistes uuringutes alla 3 aasta vanuseid lapsi ei osalenud. Seetõttu soovitatakse 6 kuu kuni 3 aasta vanuseid lapsi ravi ajal stiripentooliga hoolikalt jälgida.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi võimalikud koostoimed, mis mõjutavad stiripentooli

Muude epilepsiaravimite mõju stiripentooli farmakokineetikale ei ole hästi teada. Makroliidide ja asooli tüüpi seenevastase ravimpreparaatide, meditsiinitoote kui teadaolevad CYP3A4 inhibiitorid ja sama ensüümi substraatid mõju stiripentooli metabolismile ei ole teada. Samuti ei ole teada stiripentooli mõju nende metabolismile.

In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatus on soovitatav stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühte või mitut nimetatud ensüümi.

Stiripentooli mõju tsütokroom P450 ensüümidele

Paljud neist kõrvaltoimetest on in vitro uuringutes ja kliinilistes uuringutes osaliselt kinnitust leidnud. Tasakaalukontsentratsiooni tõus stiripentooli, valproaadi ja klobasaami samaaegsel kasutamisel on täiskasvanutel ja lastel sarnane, kuigi esineb märgatavaid individuaalseid erinevusi.

Ravis kasutatavatel kontsentratsioonidel pärsib stiripentool oluliselt mitut CYP450 isoensüümi: näiteks CYP2C19 CYP2D6 ja CYP3A4. Selle tulemusena võib eeldada metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega. Nende koostoimete tulemusena võib tõusta nende toimeainete süsteemne süsteemis, mis võib põhjustada nende farmakoloogilise toime tugevnemist ning kõrvaltoimete suurenemist. Kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu (vt käesolevas lõigus allpool epilepsiaravimite kohta) tuleb olla ettevaatlik, kui kliiniliste asjaolude tõttu on vaja kombineerida stiripentooli ainetega, mida metaboliseerivad CYP2C19 (nt tsitalopraam, omeprasool) või CYP3A4 (nt HIV proteaasi inhibiitorid, antihistamiinikumid nagu astemisool ja kloorfeniramiin, kaltsiumikanali blokaatorid, statiinid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, kodeiin). Soovitatav on jälgida kontsentratsioone vereplasmas või kõrvalnähte. Vajalik võib olla annuse kohandamine.

Raskete kõrvaltoimete riski olulise suurenemise tõttu tuleb vältida kasutamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega.

CYP1A2 võimaliku pärssimise kohta on vähe andmeid, mistõttu koostoimeid teofülliini ja kofeiiniga ei saa välistada, kuna teofülliini ja kofeiini metabolismi pärssimine maksas võib põhjustada nende taseme tõusu vereplasmas, mis võib tekitada toksilisust. Kasutamine koos stiripentooliga ei ole soovitatav. See hoiatus ei piirdu ainult ravimitega, vaid puudutab ka üsna paljusid lastele mõeldud toiduaineid (nt koola, šokolaad, kohv, tee ja energiajoogid): patsient ei tohiks juua koolajooke, mis sisaldavad olulises koguses kofeiini, või šokolaadi, mis sisaldab teofülliini jääke (vt lõik 4.2). Kuna stiripentool pärssis in vitro uuringutes CYP2D6-t vereplasma kontsentratsioonides, mis on kliiniliselt saavutatavad, võib selle isoensüümiga metaboliseeritavatel ainetel, nt beetablokaatoritel (propranolool, karvedilool, timolool), antidepressantidel (fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, imipramiin, klomipramiin), antipsühhootikumidel (haloperidool), valuvaigistitel (kodeiin, dekstrometorfaan, tramadool) tekkida stiripentooliga metaboolseid koostoimeid. CYP2D6-ga metaboliseeritavate ja individuaalselt titreeritavate annustega ravimite annuseid võib osutuda vajalikuks kohandada.

Stiripentooli võimalikud kõrvaltoimed teiste ravimitega

Kättesaadavate kliiniliste andmete puudumise tõttu, tuleb olla ettevaatlik järgmiste kliiniliselt asjakohaste koostoimete suhtes stiripentooliga:

Ebasoovitavad kombinatsioonid (mida tuleb vältida, kui ei ole tingimata vajalikud)

• Rukki tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin)

Tungalteramürgistus koos võimaliku jäsemete nekroosiga (rukki tungaltera maksaga elimineerumise pärssimine).

• Tsisapriid, halofantriin, pimosiid, kinidiin, bepridiil

Südame arütmiate, eelkõige torsade de Pointes riski suurenemine.

• Immunosupressandid (takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus)

Immunosupressantide sisalduse tõus veres (maksa metabolismi vähenemine).

• Statiinid (atorvastatiin, simvastatiin jt)

Annusest sõltuvate kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kolesterooli alandava ravimpreparaadi metabolismi vähenemine maksas) riski suurenemine.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Midasolaam, triasolaam, alprasolaam

Maksa metabolismi vähenemine võib põhjustada bensodiasepiini tõusu vereplasmas, tekitades ülemäärast rahustavat toimet.

• Kloorpromasiin

Stiripentool tugevdab kloorpromasiini toimet tsentraalse depressandina.

• Toime teistele epilepsiavastastele ravimitele (AED).

CYP450 isoensüümi CYP2C19 ja CYP3A4 pärssimine võib kutsuda esile farmakokineetilisi koostoimeid (pärssides nende metabolismi maksas) fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, karbamasepiini, klobasaamiga (vt lõik 4.2), valproaadiga (vt lõik 4.2), diasepaamiga (lihaste suurem lõtvumine), etosuksimiidi ja tiagabiiniga (pärssida nende metabolismi maksas). Selle tagajärjel suureneb nende krambivastaste ainete tase vereplasmas ja võib tekkida üleannustamise oht. Teiste krambivastaste ainete kombineerimisel stiripentooliga on soovitatav kliiniliselt jälgida nende taset vereplasmas ja vajadusel annust kohandada.

• Topiramaat

Stiripentooli kasutamisel Prantsusmaal eriloa alusel lisati stiripentoolile, klobasaamile ja valproaadile 41%-l 230 juhust ka topiramaat. Selles patsiendirühmas tehtud kliiniliste tähelepanekute põhjal puuduvad tõendid selle kohta, et topiramaadi annust või annustamisskeemi tuleks muuta selle samaaegsel manustamisel stiripentooliga muuta. Seoses topiramaadiga arvatakse, et CYP2C19 pärssimisel ei tohiks võimalikku konkureerimist tekkida, sest selleks oleks ilmselt vaja 5…15 korda suuremaid plasmakontsentratsioone kui topiramaadi standardsete soovituslike annuste ja annustamisskeemide puhul.

• Levetiratsetaam

Levetiratsetaam oluliselt ei metaboliseeru maksas. Seetõttu ei ole stiripentooli ja levetiratsetaami vahel metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldine risk On tõendatud, et epilepsiahaigete naiste lastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda rohkem kui üldises populatsioonis, kus neid esineb ligikaudu 3%. Kuigi seda võivad põhjustada ka muud tegurid, nt epilepsia, näitavad kättesaadavad andmed, et see suurenemine on suures osas põhjustatud ravist. Ravitud populatsioonis on polüteraapia korral täheldatud väärarengute sagenemist. Tõhusat epilepsiaravi ei tohiks siiski raseduse ajal katkestada, kuna haiguse süvenemine võib kahjustada nii ema kui ka loodet.

Stiripentooliga seotud risk Kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita emale mittetoksilistes annustes otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Näidustust silmas pidades, ei eeldata stiripentooli manustamist raseduse ajal ja fertiilses eas naistele. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta raseduse ajal tuleb teha

individuaalselt, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu või riske patsiendile. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik ja soovitatav on kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna ravimi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole uuringuid läbi viidud ja kuna kitsedel eritub stiripentool vereplasmast vabalt piima, ei ole ravi ajal soovitatav last imetada. Kui imetamise ajal ravi stiripentooliga jätkatakse, tuleb imetatavat imikut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei täheldatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole ja võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stiripentoolil mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna see võib põhjustada pearinglust ja ataksiat. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega töötada masinatega enne, kui nad on omandanud piisava kogemuse, et hinnata, kas see mõjutab nende võimeid halvasti (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusteabe kokkuvõte

Stiripentooli kõige sagedasemad kõrvaltoimed on anoreksia, kehakaalu kaotus, unetus, unisus, ataksia, hüpotoonia ja düstoonia.

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (MedDRA terminoloogia) Vere ja Neutropeenia Trombotsüt lümfisüsteemi opeenia * häired Ainevahetus- ja Anoreksia, toitumishäired isutus, kehakaalu langus) Psühhiaatrilise Unetus Agressiivsus, d häired ärrituvus,

Närvisüsteemi Unisus, ataksia, Hüperkineesiad häired hüpotoonia, düstoonia Silma Diploopia kahjustused

Seedetrakti Iiveldus, häired oksendamine Naha ja Valgustundlik nahaaluskoe kus, lööve, kahjustused nahaallergia, Üldised häired Väsimus ja manustamisko ha reaktsioonid Uuringud γGT tõus Kõrvalekal Infektsioonid ja Kopsupõletik, infestatsioonid aspiratsioonpneumoonia

* Andmed trombotsütopeenia kohta on saadud nii kliinilistest uuringutest, kui turuletulekujärgsetelt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paljud eelnimetatud kõrvaltoimetest tulenevad sageli teiste krambivastaste ravimite taseme tõusust vereplasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5) ja võivad nende ravimite annuse vähendamisel taanduda. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed kliinilise üleannustamise kohta ei ole kättesaadavad. Ravi on toetav (sümptomaatilised meetmed intensiivravi osakonnas).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiaravimid, muud epilepsiaravimid, ATC-kood: N03AX17

Toimemehhanism

Loomkatsetes stiripentool antagoniseerib elektrilöögiga, pentetrasooliga ja bikukulliiniga esilekutsutud krampe. Katsetes närilistega näib stiripentool suurendavat gamma-aminovõihappe (gamma- aminobutyric acid, GABA) kui imetajate aju põhilise pärssiva neurotransmitteri tasemeid ajus. See võib tekkida GABA sünaptosoomide tagasihaarde ja/või GABA transaminaasi pärssimise tagajärjel. On ka tõendatud, et stiripentool parandab GABAA retseptori vahendatud transmissiooni ebaküpse roti hipokampuses ja suurendab barbituraatidega sarnaneva mehhanismiga GABAA retseptori kloriidikanalite keskmist avatud aega (kuid mitte sagedust). Stiripentool võimendab farmakokineetiliste koostoimete tõttu muude krambivastaste ravimite, nt karbamasepiini, naatriumvalproaadi, fenütoiini, fenobarbitaali ja paljude bensodiasepiinide efektiivsust. Stiripentooli teine toime põhineb peamiselt mitme isoensüümi, eelkõige CYP450 3A4 ja 2C19 metabolismi pärssimisel, mis osalevad teiste epilepsiaravimite metabolismis maksas.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Stiripentooli pöördelises kliinilises uuringus osalesid väikelapse raske müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest.

Prantsusmaal eriloa kasutamisega läbiviidud programmis osalesid lapsed alates 6 kuu vanusest, sest mõnel patsiendil võib selles vanuses Dravet’ sündroomi juba kindlalt diagnoosida. Kliiniline otsus Diacomit’i kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske (vt lõik 4.2).

Randomiseeritud, platseebokontrolliga lisauuringusse võeti 41 raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga last. Pärast ühekuulist eelperioodi lisati 2-kuuliseks topeltpimedaks perioodiks valproaadile ja klobasaamile platseebot (n=20) või stiripentooli (n=21). Seejärel anti patsientidele avatult stiripentooli. Ravivastusena määratleti klooniliste (või toonilis-klooniliste) hoogude vähenemine rohkem kui 50% võrra topeltpimeda perioodi teisel kuul, võrreldes eelperioodiga. Stiripentoolile andis ravivastuse 15 patsienti (71%) (neist üheksal ei esinenud kloonilisi ega toonilis- kloonilisi hooge), kuid platseebole ainult üks (5%) (krampideta ei olnud ükski; stiripentoolil 95%-lise usaldusvahemikuga 52,1...90,7 ja platseebol 0...14,6). 95% usaldusvahemik oli 42,2...85,7. Stiripentooliga saavutati algseisundiga võrreldes suurem muutus (-69%) kui platseeboga (+7%), p<0,0001. 21-l stiripentooli kasutanud patsiendil olid mõõdukad kõrvaltoimed (uimasus, isutus), mida esines ka kaheksal platseebot kasutanud patsiendil, kuid 12 juhul 21-st teise samaaegse ravimi annuse vähendamisel kõrvaltoimed kadusid (Chiron et al, Lancet, 2000).

Stiripentooli kliinilise ohutuse kohta selle manustamisel annustes, mis ületavad 50 mg/kg/päevas, kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Stiripentooli kasutamise kohta monoravina Dravet’ sündroomi korral kliiniliste uuringute andmesd puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuringutes täiskasvanud tervete vabatahtlikega ja täiskasvanud patsientidega on stiripentoolil olnud järgmised farmakokineetilised omadused.

Imendumine

Stiripentool imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ligikaudu 1,5 tunniga. Stiripentooli absoluutne biosaadavus ei ole teada, sest intravenoosne ravimvorm ei ole testimiseks kättesaadav. See imendub suu kaudu hästi, sest suurem osa suukaudsest annusest eritub uriiniga. Kapslite ja kotikese formulatsiooni puhul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbrite suhtelist biosaadavust on uuritud tervetel meesvabatahtlikel 1000 mg ühekordse suukaudse manustamise järel. Kaks formulatsiooni olid bioekvivalentsed AUC põhjal, kuid mitte C põhjal. Kotikese C oli võrreldes kapsli omaga veidi kõrgem (23%) ja ei vastanud bioekvivalentsuse kriteeriumitele. T oli mõlema formulatsiooni puhul sarnane. Stiripentooli kapsli ja kotikese kujul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbri omavahel vahetamise korral on soovituslik kliiniline järelevalve. Jaotumine Stiripentool seondub ulatuslikult plasmavalkudega vereringes (ligikaudu 99%).

Elimineerumine

Süsteemne kokkupuude stiripentooliga suureneb annuse suurenedes tunduvalt rohkem kui proportsionaalselt. Suurtel annustel plasma kliirens tunduvalt väheneb; see langeb tasemelt ligikaudu 40 l/kg/ööpäevas annusega 600 mg/ööpäevas tasemele ligikaudu 8 l/kg/ööpäevas annusega 2400 mg. Pärast stiripentooli korduvat manustamist kliirens väheneb, tõenäoliselt selle metabolismis osalevate

tsütokroom P450 isoensüümide pärssimise tõttu. Eritumise poolväärtusaeg oli vahemikus 4,5 kuni 13 tundi ja annuse suurenedes pikenes.

Biotransformatsioon

Stiripentool metaboliseerub ulatuslikult, uriinis on leitud 13 erinevat metaboliiti. Põhilised metaboolsed protsessid on demetüleerimine ja glükuronisatsioon, kuigi selles osalevaid ensüüme ei ole veel täielikult kindlaks määratud. In vitro uuringute põhjal peetakse maksa tsütokroomi P450 peamisi isoensüüme, mis katalüüsivad esimese faasi metabolismi, CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ensüümideks.

Eritumine

Suurem osa stiripentoolist eritub neerude kaudu. Stiripentooli metaboliidid uriinis moodustasid kokku suurema osa (73%) suukaudsest akuutsest annusest ning veel 13...24% ainest eritus roojaga muutumatul kujul.

Laste farmakokineetiline uuring

Populatsiooni farmakokineetiline uuring korraldati Dravet’ sündroomi põdeva 35 lapsega, keda raviti stiripentooli ja kahe ravimiga – valproaadi ja klobazamiga, mille kohta ei olnud teada, et need mõjutaks stiripentooli farmakokineetilisi omadusi. Mediaanne vanus oli 7,3 aastat (vahemik: 1 kuni 17,6 aastat) ja stiripentooli mediaanne ööpäevane mediaanannus oli 45,4 mg/kg/ööpäev (vahemik: 27,1 kuni 89,3 mg/kg/päev), mida manustati kahe kuni kolme annusena.

Andmed sobisid kõige paremini eelisjärjekorra absorptsiooni ja elimineerimise protsessi ühe kompartmendi mudeliga. Populatsiooni hinnanguline absorptsioonitaseme konstant Ka oli 2,08 hr -1 (juhusliku mõju standardhälve = 122%). Jaotuse kliirens ja maht olid seotud kehakaaluga allomeetrilise mudeli kaudu, mille eksponendid olid vastavalt 0,433 ja 1: kui kehakaal tõusis 10 kilogrammilt 60 kilogrammile, suurenes ilmne oraalne kliirens 2,60 kuni 5,65 l/h ja jaotuse ilmne maht suurenes 32,0 kuni 191,8 l. Selle tulemusel suurenes eritumise poolväärtusaeg 8,5 h (10 kg) kuni 23,5 h (60 kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes loomadega (rott, ahv, hiir) ei ole ilmnenud järjekindlat toksilisuse mudelit, välja arvatud hepatotsellulaarse hüpertroofiaga seostatav maksa suurenemine, mis tekkis suurte stiripentooli annuste manustamisel närilistele ja mittenärilistele. Seda leidu peetakse adaptiivseks reageerimiseks maksa ainevahetuse suurele koormusele. Stiripentool ei olnud rottide ja küülikutega läbiviidud uuringus teratogeenne; ühes uuringus hiirtega, aga mitte mitmes teises sarnases uuringus, täheldati suulaelõhe tekkimist vähese sagedusega, kasutades emale toksilist annust (800 mg/kg/päevas). Need uuringud hiirte ja küülikutega viidi läbi enne hea laboratoorse tava nõuete kehtestamist. Uuringud rottide viljakuse ja üldise reproduktiivsuse, samuti sünnieelse ja –järgse arengu kohta toimeid ei näidanud, välja arvatud poegade elulemuse mõningane vähenemine, kui neid imetanud emasloomadel oli tekkinud stiripentooli mürgistus annusega 800 mg/kg/päevas (vt lõik 4.6). Genotoksilisuse uuringutes mutageenset ega klastogeenset aktiivsust ei leitud. Kantserogeensuse uuringutel rottidega olid negatiivsed tulemused. Hiirtel suurenes vaid veidi maksa adenoomide ja kartsinoomide sagedus, kui loomi raviti annusega 200 või 600 mg/kg/päevas 78 nädalat, kuid mitte annusega 60 mg/kg/päevas. Võttes arvesse stiripentooli genotoksilisuse puudumist ja hiire maksa teadaolevat erilist tundlikkust kasvajate tekkimise suhtes maksa ensüümide indutseerimisel ei leita, et see tulemus näitaks kantserogeensuse riski patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli tuum

Povidoon Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Trükivärv

Šellak (E904) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi rikkumisvastase seade ja keeratava polüetüleenkorgiga polüpropüleenpudel, mis sisaldab 30 ja 90 kapslit. Läbipaistmatu polüetüleenpudel, mis on suletud lastekindla rikkumisvastase keeratava polüpropüleenkorgiga, mis sisaldab 60 kapslit. Pudelid on pakitud pappkarpi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, Prantsusmaa.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/004-6

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. jaanuar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 250 mg suukaudse suspensiooni pulber kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 250 mg stiripentooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kotike sisaldab 2,5 mg aspartaami, 500 mg vedelat glükoosi (pihustuskuivatatud) ja 2,4 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber Kahvaturoosa kristalne pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diacomit on näidustatud täiendavaks raviks koos klobasaami ja valproaadiga refraktaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogude raviks raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga patsientidel (Dravet’ sündroom), kelle hood ei allu piisavalt ravile klobasaami ja valproaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Diacomit’i tuleb manustada ainult imikute ja laste epilepsia diagnoosimise ja ravi kogemustega pediaatri või lasteneuroloogi järelevalve all.

Annustamine Lastel Stiripentooli annus arvutatakse mg/kg kehakaalu kilogrammi kohta.

Ööpäevase annuse võib manustada 2 või 3 osaks jagatuna.

Lisaravi alustamisel stiripentooliga tuleb annust suurendada astmeliselt kuni soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse koos klobasaami ja valproaadiga.

Stiripentooli annust tuleb suurendada astmeliselt alustades annusega 20 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul ja seejärel 30 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul. Edasine annuse suurendamine oleneb vanusest:

• alla 6-aastaste laste annust tuleb suurendada 20 mg/kg võrra ööpäevas kolmandal nädalal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas kolme nädalaga;

• lastel vanuses 6 kuni 11 aastat tuleb annust suurendada 10 mg/kg võrra ööpäevas iga nädal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas nelja nädalaga;

• 12-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel tuleb annust suurendada 5 mg/kg võrra ööpäevas iga

nädal kuni kliinilisel otsusel põhineva optimaalse annuseni.

Soovituslik annus 50 mg/kg ööpäevas põhineb kättesaadavatel kliinilise uuringu tulemustel ning on ainus Diacomit’i annus, mida on hinnatud olulistes uuringutes (vt lõik 5.1).

Stiripentooli tuleb alati võtta koos toiduga, kuna see laguneb kiiresti happelises keskkonnas (nt kokkupuutel maohappega tühjas maos). Stiripentooli ei tohiks võtta koos piima ega piimatoodetega (jogurt, pehme koorejuust vms), gaseeritud jookidega, puuviljamahlaga ega toiduainete või jookidega, mis sisaldavad kofeiini või teofülliini.

Alla 3 aasta vanused lapsed: Stiripentooli olulises kliinilises uuringus osalesid raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske. Selles nooremas patsiendirühmas tohib täiendavat ravi stiripentooliga alustada alles pärast seda, kui raske varase lapseea müokloonilise epilepsia diagnoos on kliiniliselt kinnitust leidnud (vt lõik 5.1). Stiripentooli kasutamise kohta alla 12 kuu vanustel lastel on vähe andmeid. Need lapsed tohivad stiripentooli saada ainult arsti aktiivse järelevalve all.

Patsiendid vanuses ≥ 18 aastat Toime püsimise kohta selles populatsioonis, ei ole kogutud täiskasvanutelt piisaval hulgalt pikaajalisi andmeid. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni täheldatakse toimet.

Teiste epilepsiaravimite annuste kohandamin nende kasutamisel koos stiripentooliga

Kuigi ravimite võimalike koostoimete kohta põhjalikud farmakoloogilised andmed puuduvad, antakse kliiniliste kogemuste põhjal teiste koos stiripentooliga manustatavate epilepsiaravimite annuste ja annustamisskeemide muutmiseks järgmisi nõuandeid.

• Klobasaam

Peamistes uuringutes oli stiripentooliga ravi alustamisel klobasaami annus 0,5 mg/kg ööpäevas, mida manustati tavaliselt osadeks jagatuna, kaks korda ööpäevas. Kui ilmusid klobasaami negatiivsete kõrvaltoimete või üleannustamise kliinilised nähud (s.t unisus, hüpotoonia ja ärrituvus väikelastel), vähendati seda ööpäevast iga nädal 25% võrra. Manustamisel koos stiripentooliga Dravet' sündroomiga lastele on esinenud klobasaami taseme ligikaudu kahe- või kolmekordset tõusu ja norklobasaami taseme viiekordset tõusu vereplasmas.

• Valproaat

Stiripentooli ja valproaadi metaboolse koostoime võimalust loetakse väheseks ja seetõttu ei tohiks osutuda vajalikuks stiripentooli lisamisel valproaadi annust muuta, välja arvatud kliinilisest ohutusest tulenevatel põhjustel. Peamistes uuringutes vähendati valproaadi ööpäevast seedetrakti kõrvaltoimete, nt isutuse või kehakaalu korral iga nädal ligikaudu 30%. Laboratoorsete analüüside kõrvalekalded Verepildi või maksafunktsiooni analüüsi ebanormaalse tulemuse korral on vaja teha konkreetse patsiendi kohta kliiniline otsus stiripentooli annuse kasutamise jätkamise või kohandamise kohta seoses klobasaami ja valproaadi annuste kohandamisega, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu ja riske (vt lõik 4.4).

Ravimvormi mõju Kotikestesse pakitud ravimi C on mõningal määral kõrgem kui kapslites ja seega ei ole need päris samaväärsed. Kui on vajalik ühelt ravimvormilt minna üle teisele ravimvormile, on soovitatav kliiniline jälgimine, et vältida organismi vastuvõtlikkuse probleeme (vt 5.2). Neeru- ja maksakahjustused Maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel ei soovitata stiripentooli kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne kasutamine

Pulber tuleb segada klaasi veega ja kohe pärast segamist sisse võtta.

Stiripentooli ja toidu koostoime kohta vt lõik 4.5.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anamneesis psühhoosid deliiriumi vormis.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal

Neid aineid ei tohiks koos stiripentooliga Dravet’ sündroomi raviks kasutada. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb vähendada klobasaami ja/või valproaadi ööpäevast ravi ajal stiripentooliga vähendada (vt lõik 4.2).

Laste kasvukiirus

Arvestades seedetrakti kõrvaltoimete (anoreksia, isutus, oksendamine) esinemissagedust ravi ajal stiripentooli ja valproaadiga, tuleb selle ravimite kombinatsiooni kasutamisel hoolikalt jälgida laste kasvukiirust.

Verepilt

Stiripentooli, klobasaami ja valproaadi manustamisega võib kaasneda neutropeenia. Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb laboratoorselt hinnata verepilti. Kui verepildi kontrollimine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksafunktsioon

Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb seda laboratoorselt hinnata. Kui maksa funktsiooni hindamine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksa- või neerukahjustus

Spetsiifiliste kliiniliste andmete puudumisel maksa või neerude funktsioonihäiretega patsientide kohta ei ole maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel soovitatav stiripentooli kasutada (vt lõik 4.2). CYP ensüümidele mõjuvad ained

Stiripentool on ensüümide CYP2C19, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor ja võib nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainete kontsentratsioone vereplasmas märgatavalt suurendada ning suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatlik soovitatakse olla stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühe või mitme nimetatud ensüümi aktiivsust.

Lapsed

Peamistes kliinilistes uuringutes alla 3 aasta vanuseid lapsi ei osalenud. Seetõttu soovitatakse 6 kuu kuni 3 aasta vanuseid lapsi ravi ajal stiripentooliga hoolikalt jälgida.

Stiripentool suukaudse suspensiooni pulber kotikeses sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Aspartaami kaasutamise kohta alla 12 nädala vanustel imikutel pole saadaval ei mittekliinilisi ega kliinilisi andmeid. Seepärast võib see olla fenüülketonuuriaga isikutele kahjulik. Haruldase glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohiks seda ravimit võtta, sest see ravimvorm sisaldab glükoosi. Kuna lõhna- ja maitseainekomponent sisaldab vähesel hulgal sorbitooli, ei tohiks päriliku fruktoosi talumatusega patsiendid seda ravimit võtta.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi võimalikud koostoimed, mis mõjutavad stiripentooli

Muude epilepsiaravimite mõju stiripentooli farmakokineetikale ei ole hästi teada. Makroliidide ja asooli tüüpi seenevastase ravimpreparaatide, meditsiinitoote kui teadaolevad CYP3A4 inhibiitorid ja sama ensüümi substraatid mõju stiripentooli metabolismile ei ole teada. Samuti ei ole teada stiripentooli mõju nende metabolismile.

In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatus on soovitatav stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühe või mitme nimetatud ensüümi teket.

Stiripentooli mõju tsütokroom P450 ensüümidele

Paljud neist kõrvaltoimetest on in vitro uuringutes ja kliinilistes uuringutes osaliselt kinnitust leidnud. Tasakaalukontsentratsiooni tõus stiripentooli, valproaadi ja klobasaami samaaegsel kasutamisel on täiskasvanutel ja lastel sarnane, kuigi esineb märgatavaid individuaalseid erinevusi.

Ravis kasutatavatel kontsentratsioonidel pärsib stiripentool oluliselt mitut CYP450 isoensüümi: näiteks CYP2C19 CYP2D6 ja CYP3A4. Selle tulemusena võib eeldada metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega. Nende koostoimete tulemusena võib tõusta nende toimeainete süsteemne tase, mis võib põhjustada nende farmakoloogilise toime tugevnemist ning kõrvaltoimete suurenemist. Kõrvalmõjude riski suurenemise tõttu (vt käesolevas lõigus allpool epilepsiaravimite kohta) tuleb olla ettevaatlik, kui kliiniliste asjaolude tõttu on vaja kombineerida stiripentooli ravimitega, mida metaboliseerivad CYP2C19 (nt tsitalopraam, omeprasool) või CYP3A4 (nt mitu HIV proteaasi inhibiitorit, antihistamiinikumid nagu astemisool ja kloorfeniramiin, kaltsiumikanali blokaatorid, statiinid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, kodeiin). Soovitatav on jälgida kontsentratsioone vereplasmas või kõrvalnähte. Vajalik võib olla annuse kohandamine.

Raskete kõrvaltoimete riski olulise suurenemise tõttu tuleb vältida kasutamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega. CYP1A2 võimaliku pärssimise kohta on vähe andmeid, mistõttu koostoimeid teofülliini ja kofeiiniga ei saa välistada, kuna teofülliini ja kofeiini metabolismi pärssimine maksas võib põhjustada nende taseme tõusu vereplasmas, mis võib tekitada toksilisust. Kasutamine koos stiripentooliga ei ole soovitatav. See hoiatus ei piirdu ainult ravimitega, vaid puudutab ka üsna paljusid lastele mõeldud toiduaineid (nt koola, šokolaad, kohv, tee ja energiajoogid): patsient ei tohiks juua koolajooke, mis sisaldavad olulises koguses kofeiini, või šokolaadi, mis sisaldab teofülliini jääke (vt lõik 4.2).

Kuna stiripentool pärssis in vitro uuringutes CYP2D6-t vereplasma kontsentratsioonides, mis on kliiniliselt saavutatavad, võib selle isoensüümiga metaboliseeritavatel ainetel, nt beetablokaatoritel (propranolool, karvedilool, timolool), antidepressantidel (fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, imipramiin, klomipramiin), antipsühhootikumidel (haloperidool), valuvaigistitel (kodeiin, dekstrometorfaan, tramadool) tekkida stiripentooliga metaboolseid koostoimeid. CYP2D6-ga metaboliseeritavate ja individuaalselt titreeritavate annustega ravimite annuseid võib osutuda vajalikuks kohandada.

Stiripentooli võimalikud kõrvaltoimed teiste ravimitega

Kättesaadavate kliiniliste andmete puudumise tõttu, tuleb olla ettevaatlik järgmiste kliiniliselt asjakohaste koostoimete suhtes stiripentooliga:

Ebasoovitavad kombinatsioonid (mida tuleb vältida, kui ei ole tingimata vajalikud)

• Rukki tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin)

Tungalteramürgistus koos võimaliku jäsemete nekroosiga (rukki tungaltera maksaga elimineerumise pärssimine).

• Tsisapriid, halofantriin, pimosiid, kinidiin, bepridiil

Südame arütmiate, eelkõige torsade de Pointes riski suurenemine.

• Immunosupressandid (takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus)

Immunosupressantide sisalduse tõus veres (maksa metabolismi vähenemine).

• Statiinid (atorvastatiin, simvastatiin jt)

Annusest sõltuvate kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kolesterooli alandava ravimpreparaadi metabolismi vähenemine maksas) riski suurenemine.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Midasolaam, triasolaam, alprasolaam

Maksa metabolismi vähenemine võib põhjustada bensodiasepiini tõusu vereplasmas, tekitades ülemäärast rahustavat toimet.

• Kloorpromasiin

Stiripentool tugevdab kloorpromasiini toimet tsentraalse depressandina.

• Toime teistele epilepsiavastastele ravimitele (AED).

CYP450 isoensüümi CYP2C19 ja CYP3A4 pärssimine võib kutsuda esile farmakokineetilisi koostoimeid (pärssides nende metabolismi maksas) fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, karbamasepiini, klobasaamiga (vt lõik 4.2), valproaadiga (vt lõik 4.2), diasepaamiga (lihaste suurem lõtvumine), etosuksimiidi ja tiagabiiniga (pärssida nende metabolismi maksas). Selle tagajärjel suureneb nende krambivastaste ainete tase vereplasmas ja võib tekkida üleannustamise oht. Teiste krambivastaste ainete kombineerimisel stiripentooliga on soovitatav kliiniliselt jälgida nende taset vereplasmas ja vajadusel annust kohandada.

• Topiramaat

Stiripentooli kasutamisel Prantsusmaal eriloa alusel lisati stiripentoolile, klobasaamile ja valproaadile 41%-l 230 juhust ka topiramaat. Selles patsiendirühmas tehtud kliiniliste tähelepanekute põhjal puuduvad tõendid selle kohta, et topiramaadi annust või annustamisskeemi tuleks muuta selle samaaegsel manustamisel stiripentooliga muuta. Seoses topiramaadiga arvatakse, et CYP2C19 pärssimisel ei tohiks võimalikku konkureerimist tekkida, sest selleks oleks ilmselt vaja 5…15 korda suuremaid plasmakontsentratsioone kui topiramaadi standardsete soovituslike annuste ja annustamisskeemide puhul.

• Levetiratsetaam

Levetiratsetaam oluliselt ei metaboliseeru maksas. Seetõttu ei ole stiripentooli ja levetiratsetaami vahel metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldine risk On tõendatud, et epilepsiahaigete naiste lastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda rohkem kui üldises populatsioonis, kus neid esineb ligikaudu 3%. Kuigi seda võivad põhjustada ka muud tegurid, nt epilepsia, näitavad kättesaadavad andmed, et see suurenemine on suures osas põhjustatud ravist. Ravitud populatsioonis on polüteraapia korral täheldatud väärarengute sagenemist. Tõhusat epilepsiaravi ei tohiks siiski raseduse ajal katkestada, kuna haiguse süvenemine võib kahjustada nii ema kui ka loodet.

Stiripentooliga seotud risk Kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita emale mittetoksilistes annustes otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Näidustust silmas pidades, ei eeldata stiripentooli manustamist raseduse ajal ja fertiilses eas naistele. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta raseduse ajal tuleb teha individuaalselt, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu või riske patsiendile. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik ja soovitatav on kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna ravimi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole uuringuid läbi viidud ja kuna kitsedel eritub stiripentool vereplasmast vabalt piima, ei ole ravi ajal soovitatav last imetada. Kui imetamise ajal ravi stiripentooliga jätkatakse, tuleb imetatavat imikut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei täheldatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole ja võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stiripentoolil mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna see võib põhjustada pearinglust ja ataksiat. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega töötada masinatega enne, kui nad on omandanud piisava kogemuse, et hinnata, kas see mõjutab nende võimeid halvasti (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusteabe kokkuvõte

Stiripentooli kõige sagedasemad kõrvaltoimed on anoreksia, kehakaalu kaotus, unetus, unisus, ataksia, hüpotoonia ja düstoonia.

Kõrvaltoimete loend tabelina Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (MedDRA terminoloogia) Vere ja Neutropeenia Trombotsüt lümfisüsteemi opeenia * häired Ainevahetus- ja Anoreksia, toitumishäired isutus, kehakaalu langus) Psühhiaatrilise Unetus Agressiivsus, d häired ärrituvus,

Närvisüsteemi Unisus, ataksia, Hüperkineesiad häired hüpotoonia, düstoonia Silma Diploopia kahjustused Seedetrakti Iiveldus, häired oksendamine Naha ja Valgustundlik nahaaluskoe kus, lööve, kahjustused nahaallergia, Üldised häired Väsimus ja manustamisko ha reaktsioonid Uuringud γGT tõus Kõrvalekald Infektsioonid ja Kopsupõletik, infestatsioonid aspiratsioonpneumoonia

* Andmed trombotsütopeenia kohta on saadud nii kliinilistest uuringutest, kui turuletulekujärgsetelt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paljud eelnimetatud kõrvaltoimetest tulenevad sageli teiste krambivastaste ravimite taseme tõusust vereplasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5) ja võivad nende ravimite annuse vähendamisel taanduda.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed kliinilise üleannustamise kohta ei ole kättesaadavad. Ravi on toetav (sümptomaatilised meetmed intensiivravi osakonnas).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiaravimid, muud epilepsiaravimid, ATC-kood: N03AX17

Toimemehhanism

Loomkatsetes stiripentool antagoniseerib elektrilöögiga, pentetrasooliga ja bikukulliiniga esilekutsutud krampe. Katsetes närilistega näib stiripentool suurendavat gamma-aminovõihappe (gamma- aminobutyric acid, GABA) kui imetajate aju põhilise pärssiva neurotransmitteri tasemeid ajus. See võib tekkida GABA sünaptosoomide tagasihaarde ja/või GABA transaminaasi pärssimise tagajärjel. On ka tõendatud, et stiripentool parandab GABAA retseptori vahendatud transmissiooni ebaküpse roti hipokampuses ja suurendab barbituraatidega sarnaneva mehhanismiga GABAA retseptori

kloriidikanalite keskmist avatud aega (kuid mitte sagedust). Stiripentool võimendab farmakokineetiliste koostoimete tõttu muude krambivastaste ravimite, nt karbamasepiini, naatriumvalproaadi, fenütoiini, fenobarbitaali ja paljude bensodiasepiinide efektiivsust. Stiripentooli teine toime põhineb peamiselt mitme isoensüümi, eelkõige CYP450 3A4 ja 2C19 metabolismi pärssimisel, mis osalevad teiste epilepsiaravimite metabolismis maksas.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Stiripentooli pöördelises kliinilises uuringus osalesid väikelapse raske müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest.

Prantsusmaal eriloa kasutamisega läbiviidud programmis osalesid lapsed alates 6 kuu vanusest, sest mõnel patsiendil võib selles vanuses Dravet’ sündroomi juba kindlalt diagnoosida. Kliiniline otsus Diacomit’i kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske (vt lõik 4.2).

Randomiseeritud, platseebokontrolliga lisauuringusse võeti 41 raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga last. Pärast ühekuulist eelperioodi lisati 2-kuuliseks topeltpimedaks perioodiks valproaadile ja klobasaamile platseebot (n=20) või stiripentooli (n=21). Seejärel anti patsientidele avatult stiripentooli. Ravivastusena määratleti klooniliste (või toonilis-klooniliste) hoogude vähenemine rohkem kui 50% võrra topeltpimeda perioodi teisel kuul, võrreldes eelperioodiga. Stiripentoolile andis ravivastuse 15 patsienti (71%) (neist üheksal ei esinenud kloonilisi ega toonilis- kloonilisi hooge), kuid platseebole ainult üks (5%) (krampideta ei olnud ükski; stiripentoolil 95%-lise usaldusvahemikuga 52,1...90,7 ja platseebol 0...14,6). 95% usaldusvahemik oli 42,2...85,7. Stiripentooliga saavutati algseisundiga võrreldes suurem muutus (-69%) kui platseeboga (+7%), p<0,0001. 21-l stiripentooli kasutanud patsiendil olid mõõdukad kõrvaltoimed (uimasus, isutus), mida esines ka kaheksal platseebot kasutanud patsiendil, kuid 12 juhul 21-st teise samaaegse ravimi annuse vähendamisel kõrvaltoimed kadusid (Chiron et al, Lancet, 2000).

Stiripentooli kliinilise ohutuse kohta selle manustamisel annustes, mis ületavad 50 mg/kg/päevas, kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Stiripentooli kasutamise kohta monoravina Dravet’ sündroomi korral kliiniliste uuringute andmesd puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuringutes täiskasvanud tervete vabatahtlikega ja täiskasvanud patsientidega on stiripentoolil olnud järgmised farmakokineetilised omadused.

Imendumine

Stiripentool imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ligikaudu 1,5 tunniga. Stiripentooli absoluutne biosaadavus ei ole teada, sest intravenoosne ravimvorm ei ole testimiseks kättesaadav. See imendub suu kaudu hästi, sest suurem osa suukaudsest annusest eritub uriiniga.

Kapslite ja kotikese formulatsiooni puhul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbrite suhtelist biosaadavust on uuritud tervetel meesvabatahtlikel 1000 mg ühekordse suukaudse manustamise järel. Kaks formulatsiooni olid bioekvivalentsed AUC põhjal, kuid mitte Cmax põhjal. Kotikese Cmax oli võrreldes kapsli omaga veidi kõrgem (23%) ja ei vastanud bioekvivalentsuse kriteeriumitele. Tmax oli mõlema formulatsiooni puhul sarnane. Stiripentooli kapsli ja kotikese kujul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbri omavahel vahetamise korral on soovituslik kliiniline järelevalve.

Jaotumine

Stiripentool seondub ulatuslikult plasmavalkudega vereringes (ligikaudu 99%).

Elimineerumine

Süsteemne kokkupuude stiripentooliga suureneb annuse suurenedes tunduvalt rohkem kui proportsionaalselt. Suurtel annustel plasma kliirens tunduvalt väheneb; see langeb tasemelt ligikaudu 40 l/kg/ööpäevas annusega 600 mg/ööpäevas tasemele ligikaudu 8 l/kg/ööpäevas annusega 2400 mg. Pärast stiripentooli korduvat manustamist kliirens väheneb, tõenäoliselt selle metabolismis osalevate tsütokroom P450 isoensüümide pärssimise tõttu. Eritumise poolväärtusaeg oli vahemikus 4,5 kuni 13 tundi ja annuse suurenedes pikenes.

Biotransformatsioon

Stiripentool metaboliseerub ulatuslikult, uriinis on leitud 13 erinevat metaboliiti. Põhilised metaboolsed protsessid on demetüleerimine ja glükuronisatsioon, kuigi selles osalevaid ensüüme ei ole veel täielikult kindlaks määratud. In vitro uuringute põhjal peetakse maksa tsütokroomi P450 peamisi isoensüüme, mis katalüüsivad esimese faasi metabolismi, CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ensüümideks.

Eritumine

Suurem osa stiripentoolist eritub neerude kaudu. Stiripentooli metaboliidid uriinis moodustasid kokku suurema osa (73%) suukaudsest akuutsest annusest ning veel 13...24% ainest eritus roojaga muutumatul kujul.

Laste farmakokineetiline uuring

Populatsiooni farmakokineetiline uuring korraldati Dravet’ sündroomi põdeva 35 lapsega, keda raviti stiripentooli ja kahe ravimiga – valproaadi ja klobazamiga, mille kohta ei olnud teada, et need mõjutaks stiripentooli farmakokineetilisi omadusi. Mediaanne vanus oli 7,3 aastat (vahemik: 1 kuni 17,6 aastat) ja stiripentooli mediaanne ööpäevane mediaanannus oli 45,4 mg/kg/ööpäev (vahemik: 27,1 kuni 89,3 mg/kg/päev), mida manustati kahe kuni kolme annusena.

Andmed sobisid kõige paremini eelisjärjekorra absorptsiooni ja elimineerimise protsessi ühe kompartmendi mudeliga. Populatsiooni hinnanguline absorptsioonitaseme konstant Ka oli 2,08 hr -1 (juhusliku mõju standardhälve = 122%). Jaotuse kliirens ja maht olid seotud kehakaaluga allomeetrilise mudeli kaudu, mille eksponendid olid vastavalt 0,433 ja 1: kui kehakaal tõusis 10 kilogrammilt 60 kilogrammile, suurenes ilmne oraalne kliirens 2,60 kuni 5,65 l/h ja jaotuse ilmne maht suurenes 32,0 kuni 191,8 l. Selle tulemusel suurenes eritumise poolväärtusaeg 8,5 h (10 kg) kuni 23,5 h (60 kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes loomadega (rott, ahv, hiir) ei ole ilmnenud järjekindlat toksilisuse mudelit, välja arvatud hepatotsellulaarse hüpertroofiaga seostatav maksa suurenemine, mis tekkis suurte stiripentooli annuste manustamisel närilistele ja mittenärilistele. Seda leidu peetakse adaptiivseks reageerimiseks maksa ainevahetuse suurele koormusele. Stiripentool ei olnud rottide ja küülikutega läbiviidud uuringus teratogeenne; ühes uuringus hiirtega, aga mitte mitmes teises sarnases uuringus, täheldati suulaelõhe tekkimist vähese sagedusega, kasutades emale toksilist annust (800 mg/kg/päevas). Need uuringud hiirte ja küülikutega viidi läbi enne hea laboratoorse tava nõuete kehtestamist. Uuringud rottide viljakuse ja üldise reproduktiivsuse, samuti sünnieelse ja –järgse arengu kohta toimeid ei näidanud, välja arvatud poegade elulemuse mõningane vähenemine, kui neid imetanud emasloomadel oli tekkinud stiripentooli mürgistus annusega 800 mg/kg/päevas (vt lõik 4.6). Genotoksilisuse uuringutes mutageenset ega klastogeenset aktiivsust ei leitud. Kantserogeensuse uuringutel rottidega olid negatiivsed tulemused. Hiirtel suurenes vaid veidi maksa adenoomide ja kartsinoomide sagedus, kui loomi raviti annusega 200 või 600 mg/kg/päevas 78 nädalat, kuid mitte annusega 60 mg/kg/päevas. Võttes arvesse stiripentooli genotoksilisuse puudumist ja hiire maksa teadaolevat erilist tundlikkust kasvajate tekkimise suhtes maksa ensüümide indutseerimisel ei leita, et see tulemus näitaks kantserogeensuse riski patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon Naatriumtärklisglükolaat Vedel glükoos, pihustuskuivatatud Erütrosiin (E127) Titaandioksiid (E171) Aspartaam (E951) Tutti frutti lõhna- ja maitseaine (sisaldab sorbitooli) Karmelloosnaatrium Hüdroksüetüültselluloos

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kotikesed on valmistatud paber/alumiinium/polüetüleenlaminaadist. 30, 60 ja 90 kotikesega pappkarbid. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, Prantsusmaa.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/007-9

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. jaanuar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 500 mg suukaudse suspensiooni pulber kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 500 mg stiripentooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kotike sisaldab 5 mg aspartaami järgi, 1 000 mg vedelat glükoosi (pihustuskuivatatud) ja 4,8 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber Kahvaturoosa kristalne pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Stiripentool on näidustatud täiendavaks raviks koos klobasaami ja valproaadiga refraktaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogude raviks raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga patsientidel ( Dravet’ sündroom), kelle hood ei allu piisavalt ravile klobasaami ja valproaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Stiripentooli tuleb manustada ainult imikute ja laste epilepsia diagnoosimise ja ravi kogemustega pediaatri või lasteneuroloogi järelevalve all. Annustamine

Lastel Stiripentooli annus arvutatakse mg/kg kehakaalu kilogrammi kohta.

Ööpäevase annuse võib manustada 2 või 3 osaks jagatuna.

Lisaravi alustamisel stiripentooliga tuleb annust suurendada astmeliselt kuni soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse koos klobasaami ja valproaadiga.

Stiripentooli annust tuleb suurendada astmeliselt alustades annusega 20 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul ja seejärel 30 mg/kg ööpäevas ühe nädala jooksul. Edasine annuse suurendamine oleneb vanusest:

• alla 6-aastaste laste annust tuleb suurendada 20 mg/kg võrra ööpäevas kolmandal nädalal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas kolme nädalaga;

• lastel vanuses 6 kuni 11 aastat tuleb annust suurendada 10 mg/kg võrra ööpäevas iga nädal kuni

soovitusliku annuseni 50 mg/kg ööpäevas nelja nädalaga;

• 12-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel tuleb annust suurendada 5 mg/kg võrra ööpäevas iga

nädal kuni kliinilisel otsusel põhineva optimaalse annuseni.

Soovituslik annus 50 mg/kg ööpäevas põhineb kättesaadavatel kliinilise uuringu tulemustel ning on ainus Diacomit’i annus, mida on hinnatud olulistes uuringutes (vt lõik 5.1).

Stiripentooli tuleb alati võtta koos toiduga, kuna see laguneb kiiresti happelises keskkonnas (nt kokkupuutel maohappega tühjas maos). Stiripentooli ei tohiks võtta koos piima ega piimatoodetega (jogurt, pehme koorejuust vms), gaseeritud jookidega, puuviljamahlaga ega toiduainete või jookidega, mis sisaldavad kofeiini või teofülliini.

Alla 3 aasta vanused lapsed: Stiripentooli olulises kliinilises uuringus osalesid raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske. Selles nooremas patsiendirühmas tohib täiendavat ravi stiripentooliga alustada alles pärast seda, kui raske varase lapseea müokloonilise epilepsia diagnoos on kliiniliselt kinnitust leidnud (vt lõik 5.1). Stiripentooli kasutamise kohta alla 12 kuu vanustel lastel on vähe andmeid. Need lapsed tohivad stiripentooli saada ainult arsti aktiivse järelevalve all.

Patsiendid vanuses ≥ 18 aastat Toime püsimise kohta selles populatsioonis, ei ole kogutud täiskasvanutelt piisaval hulgalt pikaajalisi andmeid. Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni täheldatakse toimet.

Teiste epilepsiaravimite annuste kohandamin nende kasutamisel koos stiripentooliga

Kuigi ravimite võimalike koostoimete kohta põhjalikud farmakoloogilised andmed puuduvad, antakse kliiniliste kogemuste põhjal teiste koos stiripentooliga manustatavate epilepsiaravimite annuste ja annustamisskeemide muutmiseks järgmisi nõuandeid.

• Klobasaam

Peamistes uuringutes oli stiripentooliga ravi alustamisel klobasaami annus 0,5 mg/kg ööpäevas, mida manustati tavaliselt osadeks jagatuna, kaks korda ööpäevas. Kui ilmusid klobasaami negatiivsete kõrvaltoimete või üleannustamise kliinilised nähud (s.t unisus, hüpotoonia ja ärrituvus väikelastel), vähendati seda ööpäevast iga nädal 25% võrra. Manustamisel koos stiripentooliga Dravet' sündroomiga lastele on esinenud klobasaami taseme ligikaudu kahe- või kolmekordset tõusu ja norklobasaami taseme viiekordset tõusu vereplasmas.

• Valproaat

Stiripentooli ja valproaadi metaboolse koostoime võimalust loetakse väheseks ja seetõttu ei tohiks osutuda vajalikuks stiripentooli lisamisel valproaadi annust muuta, välja arvatud kliinilisest ohutusest tulenevatel põhjustel. Peamistes uuringutes vähendati valproaadi ööpäevast seedetrakti kõrvaltoimete, nt isutuse või kehakaalu korral iga nädal ligikaudu 30%. Laboratoorsete analüüside kõrvalekalded Verepildi või maksafunktsiooni analüüsi ebanormaalse tulemuse korral on vaja teha konkreetse patsiendi kohta kliiniline otsus stiripentooli annuse kasutamise jätkamise või kohandamise kohta seoses klobasaami ja valproaadi annuste kohandamisega, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu ja riske (vt lõik 4.4).

Ravimvormi mõju Kotikestesse pakitud ravimi C on mõningal määral kõrgem kui kapslites ja seega ei ole need päris samaväärsed. Kui on vajalik ühelt ravimvormilt minna üle teisele ravimvormile, on soovitatav kliiniline jälgimine, et vältida organismi vastuvõtlikkuse probleeme (vt 5.2). Neeru- ja maksakahjustused Maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel ei soovitata stiripentooli kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne kasutamine

Pulber tuleb segada klaasi veega ja kohe pärast segamist sisse võtta. Stiripentooli ja toidu koostoime kohta vt lõik 4.5.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anamneesis psühhoosid deliiriumi vormis.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal

Neid aineid ei tohiks koos stiripentooliga Dravet’ sündroomi raviks kasutada. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb vähendada klobasaami ja/või valproaadi ööpäevast ravi ajal stiripentooliga vähendada (vt lõik 4.2).

Laste kasvukiirus

Arvestades seedetrakti kõrvaltoimete (anoreksia, isutus, oksendamine) esinemissagedust ravi ajal stiripentooli ja valproaadiga, tuleb selle ravimite kombinatsiooni kasutamisel hoolikalt jälgida laste kasvukiirust.

Verepilt

Stiripentooli, klobasaami ja valproaadi manustamisega võib kaasneda neutropeenia. Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb laboratoorselt hinnata verepilti. Kui verepildi kontrollimine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksafunktsioon

Enne ravi alustamist stiripentooliga tuleb seda laboratoorselt hinnata. Kui maksa funktsiooni hindamine ei ole teisiti kliiniliselt näidustatud, tuleb seda teha iga 6 kuu järel.

Maksa- või neerukahjustus Spetsiifiliste kliiniliste andmete puudumisel maksa või neerude funktsioonihäiretega patsientide kohta ei ole maksa ja/või neerude funktsioonihäiretega patsientidel soovitatav stiripentooli kasutada (vt lõik 4.2).

CYP ensüümidele mõjuvad ained

Stiripentool on ensüümide CYP2C19, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor ja võib nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainete kontsentratsioone vereplasmas märgatavalt suurendada ning suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatlik soovitatakse olla stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühe või mitme nimetatud ensüümi aktiivsust.

Lapsed

Peamistes kliinilistes uuringutes alla 3 aasta vanuseid lapsi ei osalenud. Seetõttu soovitatakse 6 kuu kuni 3 aasta vanuseid lapsi ravi ajal Diacomit’iga hoolikalt jälgida.

Diacomit suukaudse suspensiooni pulber kotikeses sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Seepärast võib see olla fenüülketonuuriaga isikutele kahjulik. Haruldase glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohiks seda ravimit võtta, sest see ravimvorm sisaldab glükoosi. Kuna

lõhna- ja maitseainekomponent sisaldab vähesel hulgal sorbitooli, ei tohiks päriliku fruktoosi talumatusega patsiendid seda ravimit võtta. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi võimalikud koostoimed, mis mõjutavad stiripentooli

Muude epilepsiaravimite mõju stiripentooli farmakokineetikale ei ole hästi teada. Makroliidide ja asooli tüüpi seenevastase ravimpreparaatide, meditsiinitoote kui teadaolevad CYP3A4 inhibiitorid ja sama ensüümi substraatid mõju stiripentooli metabolismile ei ole teada. Samuti ei ole teada stiripentooli mõju nende metabolismile.

In vitro uuringud näitasid, et stiripentooli esimese faasi metabolismi katalüüsivad CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ning võib-olla ka mõned muud ensüümid. Ettevaatus on soovitatav stiripentooli kombineerimisel ainetega, mis pärsivad või indutseerivad ühte või mitut nimetatud ensüümi.

Stiripentooli mõju tsütokroom P450 ensüümidele

Paljud neist kõrvaltoimetest on in vitro uuringutes ja kliinilistes uuringutes osaliselt kinnitust leidnud. Tasakaalukontsentratsiooni tõus stiripentooli, valproaadi ja klobasaami samaaegsel kasutamisel on täiskasvanutel ja lastel sarnane, kuigi esineb märgatavaid individuaalseid erinevusi.

Ravis kasutatavatel kontsentratsioonidel pärsib stiripentool oluliselt mitut CYP450 isoensüümi: näiteks CYP2C19 CYP2D6 ja CYP3A4. Selle tulemusena võib eeldada metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega. Nende koostoimete tulemusena võib tõusta nende toimeainete süsteemne tase, mis võib põhjustada nende farmakoloogilise toime tugevnemist ning kõrvaltoimete suurenemist.

Kõrvalmõjude riski suurenemise tõttu (vt käesolevas lõigus allpool epilepsiaravimite kohta) tuleb olla ettevaatlik, kui kliiniliste asjaolude tõttu on vaja kombineerida stiripentooli ravimitega, mida metaboliseerivad CYP2C19 (nt tsitalopraam, omeprasool) või CYP3A4 (nt mitu HIV proteaasi inhibiitorit, antihistamiinikumid nagu astemisool ja kloorfeniramiin, kaltsiumikanali blokaatorid, statiinid, suukaudsed rasestumisvastased vahendid, kodeiin). Soovitatav on jälgida kontsentratsioone vereplasmas või kõrvalnähte. Vajalik võib olla annuse kohandamine. Raskete kõrvaltoimete riski olulise suurenemise tõttu tuleb vältida kasutamist koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega.

CYP1A2 võimaliku pärssimise kohta on vähe andmeid, mistõttu koostoimeid teofülliini ja kofeiiniga ei saa välistada, kuna teofülliini ja kofeiini metabolismi pärssimine maksas võib põhjustada nende taseme tõusu vereplasmas, mis võib tekitada toksilisust. Kasutamine koos stiripentooliga ei ole soovitatav. See hoiatus ei piirdu ainult ravimitega, vaid puudutab ka üsna paljusid lastele mõeldud toiduaineid (nt koola, šokolaad, kohv, tee ja energiajoogid): patsient ei tohiks juua koolajooke, mis sisaldavad olulises koguses kofeiini, või šokolaadi, mis sisaldab teofülliini jääke (vt lõik 4.2).

Kuna stiripentool pärssis in vitro uuringutes CYP2D6-t vereplasma kontsentratsioonides, mis on kliiniliselt saavutatavad, võib selle isoensüümiga metaboliseeritavatel ainetel, nt beetablokaatoritel (propranolool, karvedilool, timolool), antidepressantidel (fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin, imipramiin, klomipramiin), antipsühhootikumidel (haloperidool), valuvaigistitel (kodeiin, dekstrometorfaan, tramadool) tekkida stiripentooliga metaboolseid koostoimeid. CYP2D6-ga metaboliseeritavate ja individuaalselt titreeritavate annustega ravimite annuseid võib osutuda vajalikuks kohandada.

Stiripentooli võimalikud kõrvaltoimed teiste ravimitega

Kättesaadavate kliiniliste andmete puudumise tõttu, tuleb olla ettevaatlik järgmiste kliiniliselt asjakohaste koostoimete suhtes stiripentooliga:

Ebasoovitavad kombinatsioonid (mida tuleb vältida, kui ei ole tingimata vajalikud)

• Rukki tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin)

Tungalteramürgistus koos võimaliku jäsemete nekroosiga (rukki tungaltera maksaga elimineerumise pärssimine).

• Tsisapriid, halofantriin, pimosiid, kinidiin, bepridiil

Südame arütmiate, eelkõige torsade de pointes riski suurenemine.

• Immunosupressandid (takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus)

Immunosupressantide sisalduse tõus veres (maksa metabolismi vähenemine).

• Statiinid (atorvastatiin, simvastatiin jt)

Annusest sõltuvate kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi (kolesterooli alandava ravimpreparaadi metabolismi vähenemine maksas) riski suurenemine.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

• Midasolaam, triasolaam, alprasolaam

Maksa metabolismi vähenemine võib põhjustada bensodiasepiini tõusu vereplasmas, tekitades ülemäärast rahustavat toimet.

• Kloorpromasiin

Stiripentool tugevdab kloorpromasiini toimet tsentraalse depressandina.

• Toime teistele epilepsiavastastele ravimitele (AED).

CYP450 isoensüümi CYP2C19 ja CYP3A4 pärssimine võib kutsuda esile farmakokineetilisi koostoimeid (pärssides nende metabolismi maksas) fenobarbitaali, primidooni, fenütoiini, karbamasepiini, klobasaamiga (vt lõik 4.2), valproaadiga (vt lõik 4.2), diasepaamiga (lihaste suurem lõtvumine), etosuksimiidi ja tiagabiiniga (pärssida nende metabolismi maksas). Selle tagajärjel suureneb nende krambivastaste ainete tase vereplasmas ja võib tekkida üleannustamise oht. Teiste krambivastaste ainete kombineerimisel stiripentooliga on soovitatav kliiniliselt jälgida nende taset vereplasmas ja vajadusel annust kohandada.

• Topiramaat

Stiripentooli kasutamisel Prantsusmaal eriloa alusel lisati stiripentoolile, klobasaamile ja valproaadile 41%-l 230 juhust ka topiramaat. Selles patsiendirühmas tehtud kliiniliste tähelepanekute põhjal puuduvad tõendid selle kohta, et topiramaadi annust või annustamisskeemi tuleks muuta selle samaaegsel manustamisel stiripentooliga muuta. Seoses topiramaadiga arvatakse, et CYP2C19 pärssimisel ei tohiks võimalikku konkureerimist tekkida, sest selleks oleks ilmselt vaja 5…15 korda suuremaid plasmakontsentratsioone kui topiramaadi standardsete soovituslike annuste ja annustamisskeemide puhul.

• Levetiratsetaam

Levetiratsetaam oluliselt ei metaboliseeru maksas. Seetõttu ei ole stiripentooli ja levetiratsetaami vahel metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldine risk On tõendatud, et epilepsiahaigete naiste lastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda rohkem kui üldises populatsioonis, kus neid esineb ligikaudu 3%. Kuigi seda võivad põhjustada ka muud tegurid, nt epilepsia, näitavad kättesaadavad andmed, et see suurenemine on suures osas põhjustatud ravist. Ravitud populatsioonis on polüteraapia korral täheldatud väärarengute sagenemist. Tõhusat epilepsiaravi ei tohiks siiski raseduse ajal katkestada, kuna haiguse süvenemine võib kahjustada nii ema kui ka loodet.

Stiripentooliga seotud risk Kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita emale mittetoksilistes annustes otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Näidustust silmas pidades, ei eeldata stiripentooli manustamist raseduse ajal ja fertiilses eas naistele. Kliiniline otsus stiripentooli kasutamise kohta raseduse ajal tuleb teha individuaalselt, võttes arvesse võimalikku kliinilist kasu või riske patsiendile. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik ja soovitatav on kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kuna ravimi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole uuringuid läbi viidud ja kuna kitsedel eritub stiripentool vereplasmast vabalt piima, ei ole ravi ajal soovitatav last imetada. Kui imetamise ajal ravi stiripentooliga jätkatakse, tuleb imetatavat imikut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei täheldatud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole ja võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stiripentoolil mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna see võib põhjustada pearinglust ja ataksiat. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega töötada masinatega enne, kui nad on omandanud piisava kogemuse, et hinnata, kas see mõjutab nende võimeid halvasti (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuvõte

Stiripentooli kõige sagedasemad kõrvaltoimed on anoreksia, kehakaalu kaotus, unetus, unisus, ataksia, hüpotoonia ja düstoonia.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass (MedDRA terminoloogia) Vere ja Neutropeenia Trombotsüt lümfisüsteemi opeenia * häired

Ainevahetus- ja Anoreksia, toitumishäired isutus, kehakaalu langus Psühhiaatrilise Unetus Agressiivsus, d häired ärrituvus,

Närvisüsteemi Unisus, Hüperkineesiad häired ataksia, hüpotoonia, düstoonia Silma Diploopia kahjustused Seedetrakti Iiveldus, häired oksendamine Naha ja Valgustundlik nahaaluskoe kus, lööve, kahjustused nahaallergia, Üldised häired Väsimus ja manustamisko ha reaktsioonid Uuringud γGT tõus Kõrvalekal Infektsioonid ja Kopsupõletik, infestatsioonid aspiratsioonpneumoonia

* Andmed trombotsütopeenia kohta on saadud nii kliinilistest uuringutest, kui turuletulekujärgsetelt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paljud eelnimetatud kõrvaltoimetest tulenevad sageli teiste krambivastaste ravimite taseme tõusust vereplasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5) ja võivad nende ravimite annuse vähendamisel taanduda.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed kliinilise üleannustamise kohta ei ole kättesaadavad. Ravi on toetav (sümptomaatilised meetmed intensiivravi osakonnas).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiaravimid, muud epilepsiaravimid, ATC-kood: N03AX17

Toimemehhanism

Loomkatsetes stiripentool antagoniseerib elektrilöögiga, pentetrasooliga ja bikukulliiniga esilekutsutud krampe. Katsetes närilistega näib stiripentool suurendavat gamma-aminovõihappe (gamma- aminobutyric acid, GABA) kui imetajate aju põhilise pärssiva neurotransmitteri tasemeid ajus. See võib tekkida GABA sünaptosoomide tagasihaarde ja/või GABA transaminaasi pärssimise tagajärjel. On ka tõendatud, et stiripentool parandab GABAA retseptori vahendatud transmissiooni ebaküpse roti hipokampuses ja suurendab barbituraatidega sarnaneva mehhanismiga GABAA retseptori kloriidikanalite keskmist avatud aega (kuid mitte sagedust). Stiripentool võimendab farmakokineetiliste koostoimete tõttu muude krambivastaste ravimite, nt karbamasepiini, naatriumvalproaadi, fenütoiini, fenobarbitaali ja paljude bensodiasepiinide efektiivsust. Stiripentooli teine toime põhineb peamiselt mitme isoensüümi, eelkõige CYP450 3A4 ja 2C19 metabolismi pärssimisel, mis osalevad teiste epilepsiaravimite metabolismis maksas.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Stiripentooli pöördelises kliinilises uuringus osalesid väikelapse raske müokloonilise epilepsiaga lapsed alates 3 aasta vanusest.

Prantsusmaal eriloa kasutamisega läbiviidud programmis osalesid lapsed alates 6 kuu vanusest, sest mõnel patsiendil võib selles vanuses Dravet’ sündroomi juba kindlalt diagnoosida. Kliiniline otsus Diacomit’i kasutamise kohta alla 3 aasta vanustel lastel, kellel on raske varase lapseea müoklooniline epilepsia, tuleb teha iga patsiendi kohta individuaalselt, võttes arvesse potentsiaalset kliinilist kasu ja kaasnevaid riske (vt lõik 4.2).

Randomiseeritud, platseebokontrolliga lisauuringusse võeti 41 raske varase lapseea müokloonilise epilepsiaga last. Pärast ühekuulist eelperioodi lisati 2-kuuliseks topeltpimedaks perioodiks valproaadile ja klobasaamile platseebot (n=20) või stiripentooli (n=21). Seejärel anti patsientidele avatult stiripentooli. Ravivastusena määratleti klooniliste (või toonilis-klooniliste) hoogude vähenemine rohkem kui 50% võrra topeltpimeda perioodi teisel kuul, võrreldes eelperioodiga. Stiripentoolile andis ravivastuse 15 patsienti (71%) (neist üheksal ei esinenud kloonilisi ega toonilis- kloonilisi hooge), kuid platseebole ainult üks (5%) (krampideta ei olnud ükski; stiripentoolil 95%-lise usaldusvahemikuga 52,1...90,7 ja platseebol 0...14,6). 95% usaldusvahemik oli 42,2...85,7. Stiripentooliga saavutati algseisundiga võrreldes suurem muutus (-69%) kui platseeboga (+7%), p<0,0001. 21-l stiripentooli kasutanud patsiendil olid mõõdukad kõrvaltoimed (uimasus, isutus), mida esines ka kaheksal platseebot kasutanud patsiendil, kuid 12 juhul 21-st teise samaaegse ravimi annuse vähendamisel kõrvaltoimed kadusid (Chiron et al, Lancet, 2000).

Stiripentooli kliinilise ohutuse kohta selle manustamisel annustes, mis ületavad 50 mg/kg/päevas, kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Stiripentooli kasutamise kohta monoravina Dravet’ sündroomi korral kliiniliste uuringute andmesd puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuringutes täiskasvanud tervete vabatahtlikega ja täiskasvanud patsientidega on stiripentoolil olnud järgmised farmakokineetilised omadused.

Imendumine

Stiripentool imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ligikaudu 1,5 tunniga. Stiripentooli absoluutne biosaadavus ei ole teada, sest intravenoosne ravimvorm ei ole

testimiseks kättesaadav. See imendub suu kaudu hästi, sest suurem osa suukaudsest annusest eritub uriiniga.

Kapslite ja kotikese formulatsiooni puhul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbrite suhtelist biosaadavust on uuritud tervetel meesvabatahtlikel 1000 mg ühekordse suukaudse manustamise järel. Kaks formulatsiooni olid bioekvivalentsed AUC põhjal, kuid mitte Cmax põhjal. Kotikese Cmax oli võrreldes kapsli omaga veidi kõrgem (23%) ja ei vastanud bioekvivalentsuse kriteeriumitele. Tmax oli mõlema formulatsiooni puhul sarnane. Stiripentooli kapsli ja kotikese kujul suukaudseks suspensiooniks mõeldud pulbri omavahel vahetamise korral on soovituslik kliiniline järelevalve.

Jaotumine

Stiripentool seondub ulatuslikult plasmavalkudega vereringes (ligikaudu 99%).

Elimineerumine

Süsteemne kokkupuude stiripentooliga suureneb annuse suurenedes tunduvalt rohkem kui proportsionaalselt. Suurtel annustel plasma kliirens tunduvalt väheneb; see langeb tasemelt ligikaudu 40 l/kg/ööpäevas annusega 600 mg/ööpäevas tasemele ligikaudu 8 l/kgöö/päevas annusega 2400 mg. Pärast stiripentooli korduvat manustamist kliirens väheneb, tõenäoliselt selle metabolismis osalevate tsütokroom P450 isoensüümide pärssimise tõttu. Eritumise poolväärtusaeg oli vahemikus 4,5 kuni 13 tundi ja annuse suurenedes pikenes.

Biotransformatsioon

Stiripentool metaboliseerub ulatuslikult, uriinis on leitud 13 erinevat metaboliiti. Põhilised metaboolsed protsessid on demetüleerimine ja glükuronisatsioon, kuigi selles osalevaid ensüüme ei ole veel täielikult kindlaks määratud. In vitro uuringute põhjal peetakse maksa tsütokroomi P450 peamisi isoensüüme, mis katalüüsivad esimese faasi metabolismi, CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 ensüümideks.

Eritumine

Suurem osa stiripentoolist eritub neerude kaudu. Stiripentooli metaboliidid uriinis moodustasid kokku suurema osa (73%) suukaudsest akuutsest annusest ning veel 13...24% ainest eritus roojaga muutumatul kujul.

Laste farmakokineetiline uuring

Populatsiooni farmakokineetiline uuring korraldati Dravet’ sündroomi põdeva 35 lapsega, keda raviti stiripentooli ja kahe ravimiga – valproaadi ja klobazamiga, mille kohta ei olnud teada, et need mõjutaks stiripentooli farmakokineetilisi omadusi. Mediaanne vanus oli 7,3 aastat (vahemik: 1 kuni 17,6 aastat) ja stiripentooli mediaanne ööpäevane mediaanannus oli 45,4 mg/kg/ööpäev (vahemik: 27,1 kuni 89,3 mg/kg/päev), mida manustati kahe kuni kolme annusena.

Andmed sobisid kõige paremini eelisjärjekorra absorptsiooni ja elimineerimise protsessi ühe kompartmendi mudeliga. Populatsiooni hinnanguline absorptsioonitaseme konstant Ka oli 2,08 hr -1 (juhusliku mõju standardhälve = 122%). Jaotuse kliirens ja maht olid seotud kehakaaluga allomeetrilise mudeli kaudu, mille eksponendid olid vastavalt 0,433 ja 1: kui kehakaal tõusis 10 kilogrammilt 60 kilogrammile, suurenes ilmne oraalne kliirens 2,60 kuni 5,65 l/h ja jaotuse ilmne maht suurenes 32,0 kuni 191,8 l. Selle tulemusel suurenes eritumise poolväärtusaeg 8,5 h (10 kg) kuni 23,5 h (60 kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes loomadega (rott, ahv, hiir) ei ole ilmnenud järjekindlat toksilisuse mudelit, välja arvatud hepatotsellulaarse hüpertroofiaga seostatav maksa suurenemine, mis tekkis suurte

stiripentooli annuste manustamisel närilistele ja mittenärilistele. Seda leidu peetakse adaptiivseks reageerimiseks maksa ainevahetuse suurele koormusele. Stiripentool ei olnud rottide ja küülikutega läbiviidud uuringus teratogeenne; ühes uuringus hiirtega, aga mitte mitmes teises sarnases uuringus, täheldati suulaelõhe tekkimist vähese sagedusega, kasutades emale toksilist annust (800 mg/kg/päevas). Need uuringud hiirte ja küülikutega viidi läbi enne hea laboratoorse tava nõuete kehtestamist. Uuringud rottide viljakuse ja üldise reproduktiivsuse, samuti sünnieelse ja –järgse arengu kohta toimeid ei näidanud, välja arvatud poegade elulemuse mõningane vähenemine, kui neid imetanud emasloomadel oli tekkinud stiripentooli mürgistus annusega 800 mg/kg/päevas (vt lõik 4.6). Genotoksilisuse uuringutes mutageenset ega klastogeenset aktiivsust ei leitud. Kantserogeensuse uuringutel rottidega olid negatiivsed tulemused. Hiirtel suurenes vaid veidi maksa adenoomide ja kartsinoomide sagedus, kui loomi raviti annusega 200 või 600 mg/kg/päevas 78 nädalat, kuid mitte annusega 60 mg/kg/päevas. Võttes arvesse stiripentooli genotoksilisuse puudumist ja hiire maksa teadaolevat erilist tundlikkust kasvajate tekkimise suhtes maksa ensüümide indutseerimisel ei leita, et see tulemus näitaks kantserogeensuse riski patsientidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon Naatriumtärklise glükolaat Vedel glükoos, pihustuskuivatatud Erütrosiin (E127) Titaandioksiid (E171) Aspartaam (E951) Tutti frutti lõhna- ja maitseaine (sisaldab sorbitooli) Karmelloosnaatrium Hüdroksüetüültselluloos

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kotikesed on valmistatud paber/alumiinium/polüetüleenlaminaadist. 30, 60 ja 90 kotikesega pappkarbid. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, Prantsusmaa.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/010-12

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. jaanuar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. september 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded (PSUR-id)

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 250 mg kõvakapslid stiripentolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 250 mg stiripentooli.

3. ABIAINED

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb koos veega tervelt alla neelata. Kapsleid ei tohi närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly Prantsusmaa Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/001 30 kõvakapslit EU/1/06/367/002 60 kõvakapslit EU/1/06/367/003 90 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Diacomit 250 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

KONTAKTPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 250 mg kõvakapslid stiripentolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 250 mg stiripentooli.

3. ABIAINED

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb koos veega söögi ajal tervelt alla neelata. Kapsleid ei tohi katki närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly Prantsusmaa Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/001 30 kõvakapslit EU/1/06/367/002 60 kõvakapslit EU/1/06/367/003 90 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 500 mg kõvakapslid stiripentolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 500 mg stiripentooli.

3. ABIAINED

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb koos veega tervelt alla neelata. Kapsleid ei tohi närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly Prantsusmaa Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/004 30 kõvakapslit EU/1/06/367/005 60 kõvakapslit EU/1/06/367/006 90 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Diacomit 500 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

KONTAKTPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 500 mg kõvakapslid stiripentolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 500 mg stiripentooli.

3. ABIAINED

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Kapslid tuleb koos veega tervelt alla neelata. Kapsleid ei tohi närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly Prantsusmaa Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/004 30 kõvakapslit EU/1/06/367/005 60 kõvakapslit EU/1/06/367/006 90 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 250 mg suukaudse suspensiooni pulber kotikeses stiripentolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kotike sisaldab 250 mg stiripentooli.

3. ABIAINED

Aspartaam (E951) Sorbitool Vedel glükoos (pihustuskuivatatud)

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber kotikeses 30 kotikest 60 kotikest 90 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Pulber tuleb segada klaasi veega ja kohe pärast segamist söögi ajal sisse võtta.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly Prantsusmaa Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/007 30 kotikest EU/1/06/367/008 60 kotikest EU/1/06/367/009 90 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Diacomit 250 mg suukaudse suspensiooni pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Diacomit 250 mg suukaudse suspensiooni pulber kotikeses stiripentolum Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

250 mg

6. MUU

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diacomit 500 mg suukaudse suspensiooni pulber kotikeses stiripentolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kotike sisaldab 500 mg stiripentooli.

3. ABIAINED

Aspartaam (E951) Sorbitool Vedel glükoos (pihustuskuivatatud)

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber kotikeses 30 kotikest 60 kotikest 90 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Pulber tuleb segada klaasi veega ja kohe pärast segamist söögi ajal sisse võtta.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly Prantsusmaa Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/367/010 30 kotikest EU/1/06/367/011 60 kotikest EU/1/06/367/012 90 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Diacomit 500 mg suukaudse suspensiooni pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Diacomit 500 mg suukaudse suspensiooni pulber kotikeses stiripentolum Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg

6. MUU

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.