RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Depakine Chrono 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Depakine Chrono 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Depakine Chrono 300 mg tablett sisaldab 199,8 mg naatriumvalproaati ja 87 mg valproehapet, mis vastab 300 mg naatriumvalproaadile. Üks Depakine Chrono 500 mg tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg valproehapet, mis vastab 500 mg naatriumvalproaadile.

INN. Natrii valproas/Acidum valproicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Piklik, peaaegu valge, õhukese polümeerikattega toimeainet prolongeeritult vabastav poolitusjoonega tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia Depakine Chrono’t kasutatakse järgmiste epilepsiavormide korral:

• generaliseerunud epilepsia vormide ravi: absansid, müokloonilised krambid, toonilis-kloonilised krambid, atoonilised krambid, segatüüpi krambid; partsiaalse epilepsia vormide ravi: lihtsad või komplekssed krambid, sekundaarse generaliseerumisega krambid, teatud sündroomid (West, Lennoxi-Gastaut’).

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esinev maania Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva maania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast maania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda maania ravis valproaadile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamisel tuleb arvestada patsiendi iga ja kehakaalu, samuti individuaalset tundlikkust ravimile. Tabletti saab poolitada, kuid ei tohi närida või purustada. Enamikul juhtudest saavutatakse terapeutiline toime kontsentratsioonil vereplasmas 40...100 mg/l (300...700 mikromooli/l). Optimaalne kontsentratsioon vereplasmas varieerub sõltuvalt patsiendist ja tema seisundist.

Arvestades toimeainete pidevat vabanemist ravimvormist ning abiainete iseloomu, tablettide inertne maatriks ei imendu seedetraktist, see eritub roojaga pärast toimeainete vabastamist.

Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised Ravi valproaadiga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis. Tütarlapsi ja rasestumisvõimelisi naisi ei tohi valproaadiga ravida, välja arvatud juhul, kui teised ravimid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Valproaat määratakse ja väljastatakse vastavalt valproaadi raseduse ennetusprogrammile (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi kasulikkust ja ohtusid tuleb regulaarselt hoolikalt hinnata. Valproaati peab määrama eelistatult monoravimina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks (vt lõik 4.6).

Mehed On soovitatav, et ravi valproaadiga alustab ja jälgib epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarst (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Suukaudse ravi alustamine Depakine Chrono’ga Patsientidel, kes samaaegselt teisi antiepileptilisi ravimeid ei kasuta, tuleb annuseid suurendada järk- järgult 2...3-päevaste intervallidega, jõudes optimaalsete annusteni ligikaudu 1 nädalaga.

Patsientidel, keda eelnevalt ravitakse mõne teise antiepileptilise preparaadiga, tuleb ühelt ravimilt teisele üle minna järk-järgult esimese ravimi annust vähendades ning teise ravimi annust suurendades ligikaudu 2 nädala vältel.

Ka teis(t)ele antiepileptilis(t)ele ravimi(te)le valproehappe lisamine, kui see on vajalik, peab toimuma järk-järgult annuseid suurendades (vt lõik 4.5).

Epilepsia

Suukaudse ravi praktilised soovitused Algannus on soovitatavalt 10...15 mg/kg päevas, mis enamikul patsientidest kehakaaluga 60...100 kg vastab 2…5 (300 mg) või 1…3 (500 mg) tabletile ööpäevas, mida suurendatakse järk-järgult optimaalse annuseni. Täiskasvanutel kehakaaluga 60 kuni 100 kg jääb optimaalne annus enamasti vahemikku 20...30 mg/kg, mis vastab 4…10 (300 mg) või 2…6 (500 mg) tabletile ööpäevas. Kui see ei ole siiski küllaldane haiguse kontrollimiseks, võib annust suurendada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kui ületatakse annust 50 mg/kg. Lapsed ja noorukid: Lastel on tavaline annus 30 mg/kg ööpäevas. Lastel vanuses kuni 11 aastat on sobiv kasutada suukaudsetest ravimvormidest siirupit.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva maania episoodid

Täiskasvanud Raviarst peab patsiendile määrama individuaalse ööpäevase annuse ja jälgima ravi. Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes osutunud valproaadi sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime konkreetsel patsiendil. Annust tuleb kohandada vastavalt kliinilisele ravivastusele, kasutades kõikidel patsientidel väikseimat efektiivset annust. Keskmine ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 1000…2000 mg valproaati. Patsiente, kellel annus ületab 45 mg/kg/ööpäev, tuleb hoolikalt jälgida.

Bipolaarse meeleoluhäirega kaasneva maania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud, kasutades väikseimat efektiivset annust.

Lapsed ja noorukid Depakine Chrono ohutust ei ole hinnatud bipolaarse meeleoluhäirega kaasneva maania episoodide ravis patsientidel vanuses kuni 18 aastat. Ohutusteavet laste kohta vt lõik 4.8.

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada või hemodialüüsravi saavatel patsientidel annust suurendada. Valproehape on dialüüsitav (vt lõik 4.9). Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi kliinilise jälgimise tulemusele (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Depakine Chrono on vastunäidustatud järgmistes olukordades.

Epilepsia ravi ­ rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.4 ja 4.6); ­ rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Bipolaarse meeleoluhäire ravi ­ rasedatel (vt lõigud 4.4 ja 4.6); ­ rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Äge hepatiit. Krooniline hepatiit. Raske hepatiit isiklikus või perekonnaanamneesis, eriti ravimitega seotud hepatiit. Ülitundlikkus naatriumvalproaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Hepaatiline porfüüria. Uureatsükli teadaolevate häiretega patsiendid (vt lõik 4.4). Teadaoleva korrigeerimata süsteemse primaarse karnitiini defitsiidiga patsiendid (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“).

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraasi-gamma (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom, ning lastel vanuses kuni 2 aastat, kellel kahtlustatakse POLG-geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Raske maksakahjustus Riskigrupid Harva on tekkinud üliraske maksakahjustus, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Kõige suurema riskigrupi moodustavad kombineeritud antikonvulsiivset ravi saavad imikud ja väikelapsed vanuses kuni 3 aastat raskekujuliste krambiseisunditega, eriti ajukahjustuse, vaimse arengupeetuse ja/või kaasasündinud metaboolsete häirete (sealhulgas mitokondriaalsed häired, nt karnitiini defitsiit, uureatsükli häired, mutatsioonid POLG geenis (vt lõigud 4.3 ja 4.4)) või degeneratiivse haiguse olemasolul. Üle 3 aasta vanustel lastel on maksakahjustuse tõenäosus juba oluliselt väiksem ja väheneb veelgi vanuse suurenedes. Enamikul juhtudest tekkis maksakahjustus ravi esimese 6 kuu jooksul.

Sümptomid Maksakahjustuse varasel diagnoosimisel on kliinilised sümptomid üliolulised. Eriti tuleb silmas pidada järgnevaid seisundeid, mis võivad eelneda ikterusele (eriti riskigrupi patsientidel): ­ mittespetsiifilised ja tavaliselt ootamatult ilmnevad sümptomid, nt asteenia, isutus, letargia, uimasus, mõnikord koos korduva oksendamise ja kõhuvaluga; ­ krambihoogude taastekkimine, hoolimata adekvaatsest jätkuvast ravist. Patsiente (laste puhul nende perekonda) tuleb instrueerida, et nad kirjeldatud sümptomite ilmnemisel sellest kohe arstile teataksid. Patsiendile tuleb teha arstlik läbivaatus ja määrata maksatalitluse laboratoorsed näitajad.

Diagnoosimine Enne ravi alustamist ja ravi esimese 6 kuu jooksul tuleb regulaarselt kontrollida maksatalitlust, k.a protrombiiniaega, mis võib viidata valgusünteesi häirele. Protrombiiniaja lühenemisel alla normi, eriti teiste patoloogiliste tulemuste samaaegsel esinemisel (fibrinogeeni- ja hüübimisfaktorite sisalduse vähenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine) tuleb ravi Depakine’ga katkestada. Ettevaatusabinõuna on soovitatav katkestada salitsülaatide samaaegne manustamine, sest viimased metaboliseeruvad samade maksaensüümide vahendusel.

Pankreatiit Väga harva on tekkinud raske pankreatiit, mis on lõppenud surmaga. Risk on suurem väikelastel ning vanuse kasvades see väheneb. Riskifaktoriteks võivad olla rasked krambiseisundid, eelnev neuroloogiline kahjustus või kombineeritud antikonvulsiivne ravi. Samaaegne maksapuudulikkus ja pankreatiit suurendavad letaalse lõppe riski. Ägeda kõhuvaluga patsientidel tuleb kohe teha arstlik läbivaatus. Pankreatiidi korral tuleb ravi valproaadiga lõpetada.

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine Mitmetel näidustustel antiepileptiliste ravimitega ravitud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Antiepileptiliste ravimite juhuslikustatud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise riski vähest tõusu. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada ning riski tõusu valproaadiga ei saa olemasolevate andemete põhjal välistada. Seepärast tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ning vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ning nende hooldajaid) tuleb teavitada, et enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arstile.

Raseduse ennetusprogramm Valproaat on väga teratogeenne ja üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on kõrge risk kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks (vt lõik 4.6).

Depakine Chrono on vastunäidustatud järgmistes olukordades:

Epilepsia ravi

• rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Bipolaarse meeleoluhäire ravi

• rasedatel (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Raseduse ennetusprogrammi tingimused

Arst peab tagama, et

• iga juhtumi puhul hinnatakse individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus; arutatakse ravivõimalusi ning on veendunud patsiendi arusaamisest riskidest ja vajalikest meetmetest nende riskide minimeerimiseks;
• raseduse võimalikkust hinnatakse iga naispatsiendi puhul;
• patsient on mõistnud ja tunnistanud kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohtu ning selle ohu suurust lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud;
• patsient mõistab rasedusuuringu tegemise vajadust enne ravi alustamist ja vajadusel ravi ajal;
• patsienti on nõustatud rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja patsient on suuteline täitma tõhusa kontratseptsiooni nõudeid (vt palun täpsema teabe saamiseks kontratseptsiooni alalõiku raamistatud hoiatustekstis) kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta;
• patsient mõistab ravi regulaarse (vähemalt üks kord aastas) hindamise vajadust epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarsti poolt;
• patsient mõistab vajadust kohe konsulteerida oma arstiga, kui ta planeerib rasedust, et tagada õigeaegne arutelu ja üleminek alternatiivsele ravivõimalusele enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist;
• patsient mõistab vajadust kiiresti konsulteerida oma arstiga, kui ta on rasestunud;
• patsient on saanud patsiendijuhise;
• patsient on tunnistanud, et ta mõistab valproaadi kasutamisega seotud riske ja vajalikke ettevaatusabinõusid (iga-aastane ohtude teadvustamise vorm).

Need tingimused hõlmavad ka naisi, kes ei ole praegu seksuaalselt aktiivsed, välja arvatud juhul kui arst leiab, et on olemas kaalukad põhjused, mis välistavad rasestumise võimaluse.

Tütarlapsed

• Arstid peavad tagama, et tütarlaste vanemad/hooldajad mõistavad vajadust võtta ühendust eriarstiga, kui valproaadiga ravitaval tütarlapsel on menarhe.
• Arst peab tagama, et menarhega tütarlapse vanematele/hooldajatele antakse igakülgset teavet kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohust ning selle ohu suurusest lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud.
• Patsientidel, kellel on olnud menarhe, peab arst iga-aastaselt uuesti hindama ravi vajaduse valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Kui valproaat on ainus sobiv ravim, tuleb arutada tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadust ja kõiki teisi raseduse ennetusprogrammi tingimusi. Eriarst peab tegema kõik võimaliku, et tütarlaste ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne täisikka jõudmist.

Rasedusuuring Rasedus peab olema välistatud enne ravi alustamist valproaadiga. Rasestumisvõimelistel naistel ei tohi alustada ravi valproaadiga ilma rasedusuuringu (rasedusuuring vereplasmas) negatiivse tulemuseta, mille kinnitab tervishoiutöötaja, et vältida soovimatut kasutamist raseduse ajal.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, kellele määratakse ravi valproaadiga, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta. Neile patsientidele tuleb anda igakülgset teavet raseduse ennetamisest ja nõustada rasestumisvastaste vahendite osas, kui nad ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Tuleb rakendada vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit (eelistatult kasutajast sõltumatut, nt emakasisenevahend või implantaat) või kahte teineteist täiendavat kontratseptsioonimeetodit, k.a barjäärimeetod. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine. Patsient peab järgima tõhusa kontratseptsiooni kõiki nõuandeid isegi siis, kui tal on amenorröa. Östrogeeni sisaldavad ravimid Samaaegne ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega, k.a östrogeeni sisaldavate hormonaalsete kontratseptiividega, võib nõrgendada valproaadi toimet (vt lõik 4.5). Alustades kaasuvat ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega või seda lõpetades peab raviarst jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll). Valproaat ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.

Ravi iga-aastane ülevaatamine eriarsti poolt Eriarst peab vähemalt üks kord aastas hindama, kas valproaat on patsiendile sobivaim ravim. Eriarst peab ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus arutama patsiendiga iga-aastast ohtude teadvustamise vormi ja tagama, et patsient on mõistnud selle sisu.

Raseduse planeerimine Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel. Kui epilepsia, bipolaarse meeleoluhäire näidustustel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, tuleb konsulteerida epilepsia ja bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstiga, ravi valproaadiga tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist. Raseduse korral Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks (vt lõik 4.6).

Apteeker peab tagama, et

• ravimi iga väljastamisega antakse patsiendikaart ja patsiendid mõistavad selle sisu;
• patsiente on nõustatud mitte lõpetama ravi valproaadiga ja võtma kohe ühendust eriarstiga planeeritava raseduse või raseduse kahtluse korral.

Õppematerjalid Aitamaks tervishoiutöötajaid ja patsiente vältida kokkupuudet valproaadiga raseduse ajal on müügiloa hoidja esitanud õppematerjalid, mis rõhutavad hoiatusi ja annavad juhiseid valproaadi kasutamise kohta rasestumisvõimeliste naiste raviks ning kirjeldavad raseduse ennetusprogrammi üksikasju. Patsiendijuhis ja patsiendikaart tuleb anda kõigile valproaadiga ravitavatele rasestumisvõimelistele naistele. Valproaadiga ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus peab eriarst kasutama iga-aastast ohtude teadvustamise vormi.

Kasutamine meessoost patsientidel Ühes retrospektiivses vaatlusuuringus viidatakse suurenenud riskile närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks lastel, kelle isad said 3 kuu jooksul enne lapse eostamist ravi valproaadiga, võrreldes lamotrigiini või levetiratsetaamiga ravi saavate meeste lastega. Samas ei viita muud uuringud neuroloogiliste arenguhäirete riski suurenemisele pärast isapoolset ekspositsiooni valproaadiga. Seega on olemasolevad tõendid vastuolulised ja valproaadi põhjuslik roll ei ole kindel (vt lõik 4.6).

Ettevaatusabinõuna peavad ravimi väljakirjutajad teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist (vt lõik 4.6) ja arutama vajadust kaaluda tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamist, sh naissoost partneril, valproaadi kasutamise ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavate meessoost patsientide puhul peab ravimi väljakirjutaja ravi regulaarselt üle vaatama ja hindama, kas valproaat on endiselt patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidega, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstilt.

Saadaval on teabematerjalid tervishoiutöötajatele ja meessoost patsientidele. Valproaati kasutavatele meessoost patsientidele tuleb anda patsiendijuhend.

Karbapeneemid Valproaadi ja karbapeneemide kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Teadaoleva või võimaliku mitokondriaalse haigusega patsiendid Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG-geeni põhjustatavaid mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtumitest on teatatud eelkõige patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom. POLG-geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kellel on või on perekonnas olnud POLG-geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, nt ebaselge põhjusega entsefalopaatiat, refraktaarset (fokaalne, müoklooniline) epilepsiat, epileptilist staatust, arenguhäireid, psühhomotoorse arengu mahajäämusi, aksonaalset sensomotoorset neuropaatiat, müopaatiat, tserebellaarset ataksiat, oftalmopleegiat või migreeni koos oktsipitaalse auraga. POLG-geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivatele kliinilistele tavadele (vt lõik 4.3).

Uureatsükli häired ja hüperammoneemia risk Kui kahtlustatakse uureatsükli ensüümide defitsiiti, tuleb enne ravi alustamist teha metabolismi uuringud, sest valproaadi kasutamisega kaasub hüperammoneemia risk (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“ ja „Raske maksakahjustus“).

Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid Valproaadi manustamine võib vallandada või halvendada hüpokarnitineemiat, mis võib viia hüperammoneemia tekkeni (mis võib edasi areneda hüperammoneemiliseks entsefalopaatiaks). Esinenud on ka teisi sümptomeid, nagu maksatoksilisus, hüpoketootiline hüpoglükeemia, müopaatia, sh kardiomüopaatia, rabdomüolüüs, Fanconi sündroom, mis esinesid peamiselt hüpokarnitineemia riskiteguritega või olemasoleva hüpokarnitineemiaga patsientidel. Patsientide hulka, kellel on suurenenud risk hüpokarnitineemia tekkeks ravi ajal valproaadiga, kuuluvad ainevahetushäiretega, sh karnitiiniga seotud mitokondriaalsete häiretega patsiendid (vt ka lõik 4.4 „Teadaoleva või kahtlustatud mitokondriaalse haigusega ja uureatsükli häiretega ning hüperammoneemia riskiga patsiendid“), karnitiini toiduga omastamise häiretega patsiendid, alla 10-aastased patsiendid, samaaegselt pivalaatkonjugaate või teisi epilepsiavastaseid ravimeid kasutavad patsiendid. Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid kohe igast hüperammoneemia nähust, nagu ataksia, teadvustaseme langus, oksendamine. Hüpokarnitineemia sümptomite korral tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina.

Süsteemse primaarse karnitiini defitsiidiga patsiente, kelle hüpokarnitineemia on korrigeeritud, võib ravida valproaadiga juhul, kui valproaadist saadav kasu kaalub üles nende patsientide riskid ning puudub alternatiivne ravi. Neid patsiente tuleb jälgida hüpokarnitineemia suhtes.

Olemasoleva II tüüpi karnitiin-palmitoüül-transferaasi (carnitine palmitoyltransferase, CPT) defitsiidiga patsiente tuleb hoiatada, et valproaadi võtmise ajal on neil suurem risk rabdomüolüüsi tekkeks. Nendel patsientidel tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina.

Vt ka lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9.

Krampide süvenemine Sarnaselt teistele antiepileptikumidele võivad mõnedel valproaadiga ravitavatel patsientidel seisundi paranemise asemel krampide esinemissagedus ja tõsidus süveneda (sh status epilepticus) või tekkida uut tüüpi krambid. Krampide süvenemisel tuleb soovitada patsientidel koheselt oma arstiga ühendust võtta (vt lõik 4.8).

Rasked naha kõrvaltoimed ja angioödeem Seoses valproaatraviga on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformne erüteem ja angioödeem. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahailmingute nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Kui täheldatakse SCAR-i või angioödeemi nähte, on vajalik kiire hindamine ning kui SCAR-i või angioödeemi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi lõpetada.

Ettevaatusabinõud Enne ravi alustamist (vt lõik 4.3) ning regulaarselt ravi esimese 6 kuu jooksul tuleb kontrollida maksatalitluse laboratoorseid näitajaid, eriti riskigruppi kuuluvatel patsientidel (vt lõik 4.4). Teadaolevalt maksa mõjutavate samaaegselt kasutatavate ravimite muutmisel (annuse suurendamine või ravimi lisamine), tuleb maksa jälgimist vajaduse korral uuesti alustada (vt ka lõik 4.5 salitsülaatide, teiste krambivastaste ainete, sh kannabidiooli kasutamisega seotud maksakahjustuse riski kohta). Sarnaselt teistele epilepsiaravimitele võib (eriti ravi alguses) valproaat põhjustada transaminaaside aktiivsuse suurenemist vereplasmas, mis on sageli mööduva iseloomuga ja kliiniliste sümptomiteta. Sellistel patsientidel soovitatakse maksatalitlust põhjalikumalt uurida (eriti määrata protrombiiniaeg). Peab kaaluma annuse vähendamist ja vajadusel kordama analüüse.

Enne ravi alustamist, enne operatsiooni või spontaanse verevalumi ning verejooksu tekke korral tuleb teha vereanalüüs (vererakkude ja sh trombotsüütide arvu, veritsus- ning hüübivusaja määramiseks, vt lõik 4.8).

Süsteemse erütematoosse luupuse korral tuleb tõsiselt kaaluda ravi kasu/kahju suhet, kuigi immuunsüsteemi häireid on Depakine’iga tekkinud üliharva.

Lastel, kelle anamneesis on seletamatud hepatodigestiivsed sümptomid (anoreksia, oksendamine, tsütolüüsi juhtumid), letargia või kooma episoodid, vaimne puue või perekonnas olnud vastsündinu- või lapseea surmad, tuleb enne ravi algust naatriumvalproaadiga teostada ainevahetus uuringud, määrates ammoniaagi sisaldust seerumis tühja kõhu ja täis kõhu tingimustes.

Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust ravi algul, soovitades erinevaid võimalusi selle vältimiseks (vt lõik 4.8).

Alkoholi tarbimine ravi ajal valproaadiga ei ole soovitatav. Naatrium Depakine Chrono 300 mg Ravim sisaldab 28,31 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 1,45% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Depakine Chrono 500 mg Ravim sisaldab 47,21 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 2,4% WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Selle ravimi ööpäevane annus üle 4500 mg on võrdne 22% või kõrgema WHO maksimaalse naatriumi ööpäevase annusega. Depakine Chrono on kõrge naatriumisisaldusega. Seda tuleb arvestada madala soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Lapsed Lastel vanuses kuni 3 aastat on soovitatav kasutada monoteraapiat. Nimetatud patsientidel tuleb alati arvestada Depakine’iga seonduvat maksakahjustuse või pankreatiidi riski ning enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda Depakine kasutamisega seotud kasu/kahju suhet (vt lõik 4.4 4 „Maksatalitluse häired“ ja vt ka lõik 4.5 „Raske maksakahjustus“).

Lastele vanuses kuni 3 aastat ei tohi maksakahjustuse ohu tõttu samaaegselt ordineerida salitsülaate (vt ka lõik 4.5).

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkuse korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, sest vaba valproehappe sisaldus vereplasmas suureneb. Ravimi kontsentratsiooni monitoorimine vereplasmas võib olla eksitav, mistõttu tuleb annust kohandada kliinilise ravivastuse alusel (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproaadi toime teistele ravimitele Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Depakine võib teiste psühhotroopsete ravimite toimet potentseerida. Seetõttu tuleb nimetatud ravimitega samaaegselt ravitavaid patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida ning vajadusel korrigeerida raviannuseid.

Liitium Depakine Chrono ei avalda toimet liitiumi sisaldusele veres.

Fenobarbitaal Depakine suurendab fenobarbitaali kontsentratsiooni vereplasmas (hepaatilise metabolismi pärssimise kaudu), mistõttu võib nende ravimite kooskasutamisel tekkida unisus, eriti lastel. Patsiente tuleb kliiniliselt monitoorida vähemalt 15 päeva jooksul kombineeritud ravi alustamisest ning unisuse ilmnemisel fenobarbitaali annust vähendada.

Primidoon Depakine suurendab primidooni kontsentratsiooni vereplasmas, mis võib põhjustada primidooni kõrvaltoimete ilmnemist (nt unisus). Kõrvaltoimed enamasti taanduvad ravi jätkamisel. Patsiendi kliiniline jälgimine on vajalik eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajadusel tuleb annuseid korrigeerida.

Fenütoiin Kuigi valproaat vähendab fenütoiini kontsentratsiooni vereplasmas, võib ta siiski põhjustada fenütoiini üleannustamise sümptomaatikat, tõrjudes viimase välja sidumiskohtadelt plasmavalkudel ning suurendades vaba fenütoiini sisaldust vereplasmas. Vajalik on patsiendi kliiniline jälgimine, eriti ravi alguses. Fenütoiini kontsentratsiooni monitoorimisel tuleb määrata selle vaba fraktsioon vereplasmas. Karbamasepiin Karbamasepiini ja valproaadi koosmanustamisel on ilmnenud karbamasepiini toksilisust, sest valproaat võib seda potentseerida. Patsiendi kliiniline monitoorimine on vajalik eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajadusel tuleb annuseid korrigeerida.

Lamotrigiin Valproaat aeglustab lamotrigiini metabolismi ja pikendab poolväärtusaega peaaegu kahekordseks. See koostoime võib suurendada lamotrigiini toksilisust, eriti tõsiste nahalöövete tekkimist. Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine ja vajadusel lamotrigiini annuse vähendamine.

Zidovudiin Valproaat võib suurendada zidovudiini kontsentratsiooni vereplasmas, ilmneda võivad toksilisuse nähud.

Felbamaat Valproehape võib vähendada felbamaadi keskmist kliirensit kuni 16%.

Olansapiin Koosmanustamisel võib valproehape vähendada olansapiini kontsentratsiooni vereplasmas.

Rufinamiid Valproehape võib suurendada rufinamiidi kontsentratsiooni vereplasmas. See tõus sõltub valproehappe kontsentratsioonist. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti laste puhul, kellel see toime on tugevam.

Propofool Valproehape võib suurendada propofooli taset vereseerumis. Valproehappega koosmanustamisel tuleb kaaluda propofooli annuse vähendamist.

Nimodipiin Patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi naatriumvalproaadi ja nimodipiiniga, võib nimodipiini süsteemne saadavus suureneda 50% võrra. Seetõttu tuleb nomodipiini annust hüpotensiooni korral vähendada.

Klosapiin Valproaadi ja klosapiiniga samaaegne ravi võib suurendada neutropeenia ja klosapiinist põhjustatud müokardiidi riski. Kui valproaadi ja klosapiini samaaegne kasutamine on vajalik, on vajalik hoolikas jälgimine mõlema toime suhtes.

Teiste ravimite toime valproaadile

Antiepileptikumid Antiepileptikumid, mis indutseerivad maksaensüüme (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin), vähendavad valproehappe kontsentratsiooni vereplasmas. Kombinatsioonravi korral tuleb annuseid korrigeerida vastavalt kontsentratsioonidele vereplasmas.

Felbamaat vähendab valproehappe kliirensit 22%...50% ja seega suurendab valproehappe kontsentratsiooni vereplasmas. Valproaadi annust tuleb kontrollida.

Samaaegsel manustamisel fenütoiini ja fenobarbitaaliga suureneb oht hüperammoneemia tekkeks. Seetõttu peab nende ravimite kooskasutamisel patsiente hoolikalt jälgima hüperammoneemia nähtude ja sümptomite osas.

Meflokviin Meflokviin kiirendab valproehappe metabolismi ja on konvulsiivse toimega. Seetõttu võib kombinatsioonravi esile kutsuda krampe. Vereplasma valkudega seonduvad ravimid Vereplasma valkudega ulatuslikult seonduvate ravimite (nt atsetüülsalitsüülhape) ja valproehappe koosmanustamisel võib suureneda valproaadi vaba fraktsiooni tase vereplasmas.

K-vitamiinist sõltuvad antikoagulandid K-vitamiinist sõltuvate antikoagulantide ja valproaadi koosmanustamisel tuleb hoolikalt jälgida protrombiinitaset.

Tsimetidiin või erütromütsiin Tsimetidiini või erütromütsiiniga koosmanustamisel võib valproehappe kontsentratsioon vereplasmas tõusta (hepaatilise metabolismi aeglustumise tõttu).

Karbapeneemid (panipeneem, meropeneem, imipeneem) Teatatud on valproehappe kontsentratsiooni vähenemisest vereplasmas 60%...100% 2 päeva jooksul, kui valproehapet on manustatud koos karbapeneemidega. Kombinatsiooni kasutamisel on esinenud krampe. Valproaadi kontsentratsiooni kiire ja ulatusliku languse tõttu vereplasmas ei ole karbapeneemide samaaegne manustamine valproehappega stabiliseeritud patsientidele hallatav ja seda peab vältima (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin Rifampitsiin võib langetada valproehappe kontsentratsiooni vereplasmas, mistõttu terapeutiline toime kaob. Seepärast võib rifampitsiiniga samaaegsel manustamisel vajalik olla valproaadi annuse kohandamine.

Proteaasi inhibiitorid Samaaegne proteaasi inhibiitorite nagu lopinaviiri, ritonaviiri kasutamine vähendab valproaadi kontsentratsiooni vereplasmas.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini kasutamine võib vähendada valproaadi kontsentratsiooni vereplasmas.

Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid Östrogeenid indutseerivad UDP-glükurononüültransferaasi (UGT) isovorme, mis osalevad valproaadi glükuronisatsioonis ja võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõik 4.4). Peab kaaluma valproaadi kontsentratsiooni jälgimist seerumis. Valproaadil ei ole ensüüme indutseerivat toimet, mistõttu ei vähenda valproaat östrogeenide ja gestageenide kombinatsioonide efektiivsust hormonaalsel kontratseptsioonil.

Metamisool Metamisool võib koosmanustamisel vähendada valproehappe kontsentratsiooni seerumis, mis võib põhjustada valproehappe ravitoime nõrgenemist. Raviarstid peavad jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude või meeleolu kontroll) ja kaaluma valproehappe kontsentratsiooni jälgimist seerumis vastavalt vajadusele.

Metotreksaat Mõned juhtumid kirjeldavad pärast metotreksaadi manustamist valproaadi seerumikontsentratsioonide märkimisväärset vähenemist koos krambihoogude tekkega. Ravimit määrav arst peab jälgima kliinilist vastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll) ja kaaluma valproaadi seerumikontsentratsioonide asjakohast jälgimist.

Muud koostoimed Maksakahjustuse risk Maksatoksilisuse riski tõttu tuleb vältida salitsülaatide samaaegset manustamist lastele vanuses kuni 3 aastat (vt lõik 4.4). Valproaadi ja teiste krambivastase ravimite samaaegne kasutamine suurendab maksakahjustuse riski, eriti väikelastel (vt lõik 4.4). Samaaegne kasutamine kannabidiooliga suurendab transaminaaside ensüümi aktiivsuse tõusu. Kliinilistes uuringutes igas vanuses patsientidel, kellele manustati samaaegselt valproaati ja kannabidiooli annustes 10…25 mg/kg, teatati 19% patsientidest ALAT aktiivsuse tõusust enam kui 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri. Maksatalitlust tuleb asjakohaselt kontrollida valproaadi koosmanustamisel teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste krambivastaste ravimitega, sh kannabidiooliga. Maksatalitluse näitajate oluliste kõrvalekallete korral peab kaaluma annuse vähendamist või ravi katkestamist (vt lõik 4.4). Samaaegset valproaadi ja topiramaadi või atsetasolamiidi kasutamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemilise entsefalopaatiaga. Pivalaatkonjugaadid Valproaadi samaaegset manustamist pivalaatkonjugaatidega (nt tsefditoreenpivoksiil, adefoviirdipivoksiil, pivmetsillinaam ja pivampitsilliin) tuleb vältida suurenenud karnitiinisisalduse vähenemise tõttu (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“). Patsiente, kelle puhul samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb hoolikalt jälgida hüpokarnitineemia nähtude ja sümptomite suhtes.

Kvetiapiin Valproaadi ja kvetiapiini koosmanustamine võib suurendada neutropeenia ja leukopeenia tekkeriski.

Üldiselt ei oma valproaat maksaensüüme indutseerivat toimet. Seega ei vähenda valproaat ka hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja fertiilses eas naised

Epilepsia ravi

• Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Bipolaarse meeleoluhäire ravi

• Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Teratogeensus ja arenguhäired üsasisesest kokkupuutest

Valproaadi kokkupuutega seotud risk rasedusele Naistel on nii valproaadi monoteraapia kui ka valproaadi polüteraapia, sh teised antiepileptikumid, sageli seotud raseduspatoloogiate tekkega.. Olemasolevad andmed näitavad suurte kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete riski tõusu seoses valproaadiga nii monoravimina kui osana mitmikravist, võrreldes populatsiooniga, kellel ei ole kokkupuudet valproaadiga. Valproaat läbib platsentaarbarjääri nii loomadel kui inimestel (vt lõik 5.2). Valproehappe teratogeensus on tuvastatud loomkatsetes hiirte, rottide ja jänestega (vt lõik 5.3). Prekliinilistes uuringutes täheldati üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud loomadel annusest sõltuvat loote kehakaalu langust, võrreldes loomadega, kellel ei olnud kokkupuudet valproaadiga (vt lõik 5.3).

Kaasasündinud väärarendid üsasisesest kokkupuutest Metaanalüüs (hõlmas nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) näitas, et raseduse ajal valproaadiga monoravi saanud epilepsiaga naiste lastest ligikaudu 11% oli kaasasündinud suur väärarend. See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%.

Suurte kaasasündinud väärarendite risk lastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga mitmikravi osana on suurem kui valproaati mittesisaldava epilepsiavastase mitmikravi korral. Risk sõltub annusest valproaadi monoravi korral ning olemasolevatel andmetel ka valproaati sisaldava mitmikravi korral. Annusepiiri, millest väiksema annuse korral riski ei ole, ei ole siiski võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Üsasisesel kokkupuutel valproaadiga võib tekkida ka kuulmiskahjustus või kurtus kõrva ja/või nina väärarengute tõttu (sekundaarne toime) ja/või otsese kuulmist kahjustava toime tõttu. On kirjeldatud nii ühe- kui ka kahepoolse kurtuse või kuulmiskahjustuse juhte. Kõigi juhtude tulemustest ei ole teatatud. Teatatud tulemuste puhul kuulmine enamasti ei taastunud. Üsasisene kokkupuude valproehappega võib põhjustada silma väärarendeid (k.a koloboomid, mikroftalmia), millest on teatatud koos teiste kaasasündinud väärarenditega. Need silma väärarendid võivad mõjutada nägemist.

Närvisüsteemi arenguhäired üsasisesest kokkupuutest Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Närvisüsteemi arenguhäirete (k.a autismi) risk on ilmselt annusest sõltuv, kui valproaati kasutatakse monoravina, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik kindlaks teha. Valproaadi manustamisel osana mitmikravist teiste antiepileptiliste ravimitega raseduse ajal oli järglaste närvisüsteemi arenguhäirete risk samuti oluliselt suurenenud, võrreldes üldpopulatsiooniga või ravimata epilepsiaga emadel sündinud lastega. Riski täpne gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40% eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga monoravimina.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.

Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed populatsioonipõhisest uuringust näitavad, et üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu 3-kordne) ja lapseea autismi (ligikaudu 5-kordne) tekkeks võrreldes nendega, kes ei puutunud uuringus valproaadiga kokku.

Olemasolevad andmed teisest populatsioonipõhisest uuringust näitavad, et üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on suurem (ligikaudu 1,5-kordne) risk aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks võrreldes nendega, kes ei puutunud uuringus valproaadiga kokku.

Gestatsiooniaja kohta väike üsasisesest kokkupuutest Mõned epidemioloogilised uuringud on näidanud, et üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on suurem risk sündida gestatsiooniaja kohta väikesena (small for gestational age, SGA, mis on määratletud kui sünnikaal alla 10. protsentiili, korrigeerituna gestatsiooniajale, soo järgi stratifitseeritud), võrreldes lastega, kellel ei olnud kokkupuudet valproaadiga või oli kokkupuude lamotrigiiniga. SGA-d täheldati ligikaudu 11...15%-l üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastest, 8...9%-l lamotrigiiniga kokku puutunud lastest ja 5...10%-l lastest, kellel ei olnud valproaadiga kokkupuudet. Olemasolevad andmed inimeste kohta ei võimalda järeldada võimalikku annusest sõltuvat toimet. Kui naine planeerib rasedust Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel. Kui bipolaarse meeleoluhäire näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, tuleb konsulteerida bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstiga, ravi valproaadiga tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Rasedad Valproaat on vastunäidustatud bipolaarse meeleoluhäire raviks raseduse ajal. Valproaat on vastunäidustatud epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Raseda toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eluohtlikud lapseootel emale ja lootele.

Kui hoolimata valproaadi teadaolevatest ohtudest raseduse ajal ja pärast alternatiivse ravimi hoolikat kaalumist peab rase erandlikel asjaoludel jätkama ravi valproaadiga, on soovitatav

• kasutada väikseimat toimivat annust ja jagada ööpäevane annus mitmeks väikseks üksikannuseks, mida manustatakse ööpäeva jooksul. Eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme teistele ravimvormidele, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas (vt lõik 4.2).

Kõik rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks. Tuleb rakendada spetsiaalset perinataalset jälgimist, et kindlaks teha neuraaltoru võimalikke defekte või teisi väärarendeid. Folaadi täiendav manustamine enne rasedust võib vähendada neuraaltoru defektide ohtu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad andmed ei viita siiski sellele, et see hoiaks ära sünnidefekte või väärarenguid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.

Rasestumisvõimelised naised Östrogeeni sisaldavad ravimid Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K- vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemiajuhtudest:
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosijuhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Mehed ja potentsiaalne risk närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks lastel, kelle isad said ravi valproaadiga 3 kuu jooksul enne lapse eostamist

Üks retrospektiivne vaatlusuuring, milles kasutati kolme Põhjamaa riigi andmeid, viitab sellele, et lastel (vanuses 0…11 aastat), kes on sündinud meestel, keda raviti valproaadiga 3 kuu jooksul enne lapse eostamist, on suurenenud risk närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks võrreldes lastega, kes on sündinud lamotrigiini või levetiratsetaami monoteraapiat saanud meeste lastena, kohandatud riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR) 1,50 (95% CI: 1,09…2,07). Närvisüsteemi arenguhäirete kohandatud kumulatiivne risk oli vahemikus 4,0%...5,6% valproaadi rühmas võrreldes vahemikuga 2,3%...3,2% lamotrigiini/levetiratsetaami koondrühmas.

Teised vaatluspopulatsioonipõhised uuringud ei tõendanud neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riski lastel, kes olid sündinud meestel, keda raviti valproaadiga monoteraapiana 3–4 kuud enne viljastamist, võrreldes meestega, keda raviti lamotrigiini või levetiratsetaamiga monoteraapiana. Erinevused uuringu ülesehituses, sealhulgas segava faktori kontroll ja populatsiooni valik, võivad põhjustada erinevusi uuringu tulemustes. Lisaks viitavad olemasolevad andmed sellele, et täheldatud seost võivad soodustada ka muud tegurid kui valproaadi ekspositsioon, sealhulgas isa põhihaigus. Üldiselt on tõendid neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riski kohta 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel vastuolulised ja valproaadi põhjuslik roll ei ole kindel.

Ettevaatusabinõuna peavad ravimi väljakirjutajad teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist ja arutama vajadust kaaluda tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamist, sh naispartneril, valproaadi kasutamise ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavate meessoost patsientide puhul peab ravimi väljakirjutaja ravi regulaarselt üle vaatama ja hindama, kas valproaat on patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidega, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstilt.

Imetamine Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnapiimaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnapiimaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Depakine Chrono’ga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Viljakus Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Fertiilsushäired on mõnikord pöörduvad vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Piiratud arv teatisi viitab sellele, et annuse tugev vähendamine võib parandada fertiilsust. Mõnel juhul puudus siiski teave meeste viljatuse pöörduvuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhte ja masinatega töötajaid peab hoiatama, et ravim võib põhjustada unisust, eriti krambivastase mitmikravi või kombinatsiooni korral bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete kokkuleppelised sagedusmääratlused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired (vt lõigud 4.4 ja 4.6) Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, trombotsütopeenia (vt lõik 4.4). Aeg-ajalt: pantsütopeenia, leukopeenia. Harv: luuüdi puudulikkus, sh puhas erütrotsüütide aplaasia, agranulotsütoos, makrotsüütiline aneemia, makrotsütoos.

Uuringud Harv: verehüübefaktorite langus (vähemalt ühe), kõrvalekalded hüübivusuuringute tulemustes (nt protrombiiniaja pikenemine, aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja pikenemine, trombiiniaja pikenemine, INR-i pikenemine), biotiini/biotinidaasi puudulikkus. Teadmata: omandatud Pelger-Huet anomaalia*. * Omandatud Pelger-Huet anomaaliast on teatatud koos müelodüsplastilise sündroomiga ja ilma selleta.

Närvisüsteemi häired Väga sage: värinad.

Sage: ekstrapüramidaalsed häired, stuupor, unisus, krambid, mäluhäired, peavalu, nüstagm (silmamunade tahtmatud liigutused), mõne minuti vältel peale intravenoossest manustamist võib tekkida peapööritus, mis kaob iseenesest mõne minuti jooksul. Aeg-ajalt: kooma, entsefalopaatia, letargia, pöörduv parkinsonism, ataksia, paresteesia, krampide süvenemine (vt lõik 4.4). Harv: mööduv dementsus koos pöörduva ajuatroofiaga, kognitiivsed häired, diploopia. Stuupor ja letargia, mis on mõnikord viinud mööduva koomani (entsefalopaatia); need olid kas isoleeritult või seoses krampide sagenemisega ravi ajal ja vähenesid ravi katkestamisel või annuse vähendamisel. Sellised seisundid tekivad kõige sagedamini multiteraapiat saavatel patsientidel (eriti fenobarbitaali või topiramaadiga) või naatriumvalproaadi annuse järsul suurendamisel.

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: kurtus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: pleuraefusioon (eosinofiilne).

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus*. Sage: mõnel patsiendil tekib sageli ravi alguses oksendamine, igemete haigus (põhiliselt igemete hüperplaasia), stomatiit, ülakõhu valu, kõhulahtisus, kuid need mööduvad üldiselt paari päevaga ega vaja ravi katkestamist. Aeg-ajalt: pankreatiit, mõnikord letaalne (vt lõik 4.4). *Tekib ka mõne minuti jooksul pärast intravenoosset süsti, lahenedes mõne minuti jooksul.

Neerude ja kuseteede häired Sage: kusepidamatus. Aeg-ajalt: neerupuudulikkus. Harv: enurees, tubulointerstitsiaalne nefriit, Fanconi sündroom.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: ülitundlikkus, mööduv ja/või annusest sõltuv alopeetsia, küüne ja küünelooži kahjustused. Aeg-ajalt: angioödeem, lööve, juuste kahjustused (nt ebatavaline juuste struktuur, juuste värvuse muutused, ebatavaline karvakasv). Harv: epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, polümorfne erüteem, ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-sündroom). Teadmata: hüperpigmentatsioon. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: naatriumvalproaadi pikaajalisel kasutamisel luu mineraalse tiheduse vähenemine, osteopeenia, osteoporoos ja luumurdude teke. Toimemehhanismi, millega naatriumvalproaat luu ainevahetust mõjutab, ei ole kindlaks tehtud. Harv: süsteemne erütematoosne luupus (vt lõik 4.4), rabdomüolüüs (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH), hüperandrogenism (hirsutism, virilism, akne, mehetüüpi alopeetsia ja/või androgeeni sisalduse suurenemine). Harv: hüpotüreoos (vt lõik 4.6).

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüponatreemia, kehakaalu tõus. Kehakaalu tõusu tuleb hoolikalt jälgida, sest see on riskifaktoriks polütsüstilisele munasarjasündroomile. Harv: hüperammoneemia (vt lõik 4.4), rasvumine.

Võib tekkida isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia ilma maksatalitluse näitajate muutusteta, mis ei vaja ravi katkestamist. Teatatud on ka hüperammoneemiast, millega kaasnevad neuroloogilised

häired. Sel juhul on vajalikud edasised uuringud (vt lõigud 4.3 ja 4.4 „Uureatsükli häired ja hüperammoneemia risk“ ja „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“). Teadmata: hüpokarnitineemia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv: müelodüsplastiline sündroom.

Vaskulaarsed häired Sage: hemorraagia (vt lõik 4.4 ja 4.6). Aeg-ajalt: vaskuliit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: hüpotermia, mõõdukad perifeersed tursed.

Maksa ja sapiteede häired Sage: maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: düsmenorröa. Aeg-ajalt: amenorröa. Harv: viljatus meestel (vt lõik 4.6), polütsüstilise munasarja sündroom.

Psühhiaatrilised häired Sage: segasusseisund, hallutsinatsioonid, agressiivsus*, rahutus*, tähelepanuhäired*. Harv: ebatavaline käitumine*, psühhomotoorne hüperaktiivsus*, õppimishäired*.

* Neid kõrvaltoimeid on peamiselt täheldatud lastel.

Lapsed Valproaadi ohutusprofiil lastel on võrreldav täiskasvanute omaga, kuid mõned kõrvaltoimed on raskemad või täheldatud peamiselt lastel. Raskete maksakahjustuste eriline risk on imikutel ja väikelastel vanuses kuni 3 aastat. Pankreatiidi oht on samuti eriti väikelastel. Vanuse kasvades need riskid vähenevad (vt lõik 4.4).

Psühhiaatrilisi häireid, nt agressiivsus, agitatsioon, tähelepanuhäired, ebatavaline käitumine, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja õppimishäired täheldatakse peamisel lastel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid Ägeda ulatusliku üleannustamise sümptomiteks võivad olla kooma, lihashüpotoonia, hüporefleksia, mioos, hingamise pärssumine ning ainevahetuslik atsidoos, hüpotensioon ja vereringe kollaps/šokk. Ulatusliku üleannustamise prognoos on tavaliselt soodne, kuid on olnud ka surmajuhtumeid. Sümptomid võivad indiviiditi varieeruda, ravimi väga suure kontsentratsiooni korral vereplasmas võivad tekkida krambid. On kirjeldatud ka ajutursega seotud koljusisese rõhu tõusu. Valproaadi ravimvormides sisalduv naatrium võib viia hüpernatreemiani, kui seda võetakse üleannuses.

Ravi Üleannustamise ravi on sümptomaatiline: maoloputus, kui ravimi sissevõtmisest on möödunud kuni 10...12 tundi, ning südametöö ja hingamisfunktsiooni monitoorimine.

Mõnedel juhtudel on edukalt kasutatud naloksooni. Ulatusliku üleannustamise korral on tulemuslikud hemodialüüs ja hemoperfusioon. Kui valproaadi üleannustamine põhjustab hüperammoneemiat, saab ammoniaagi kontsentratsioonide normaliseerimiseks manustada intravenoosselt karnitiini.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AG01

Valproaat avaldab oma farmakoloogilist toimet peamiselt kesknärvisüsteemis. Farmakoloogilistes loomkatsetes on näidatud naatriumvalproaadi efektiivsust mitmetes epilepsiamudelites (generaliseerunud ja partsiaalsed krambihood). Ka inimestel on ravimi efektiivsus tõestatud mitmete epilepsiavormide korral.

Valproaadi peamiseks toimemehhanismiks on impulsside võimendamine GABA-ergilises süsteemis.

Valproaat eritub peamiselt neerude kaudu osaliselt ketokehadena, mistõttu võib ketokehade määramine uriinis anda diabeetikutel valepositiivseid tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Naatriumvalproaat imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1...4 tunni pärast ja püsib 4...14 tunni jooksul. Naatriumvalproaadi biosaadavus suukaudsel manustamisel on 85%...100%. Ravimi poolväärtusaeg on tavaliselt 8...20 tundi, kuid mõnel indiviidil võib ka olla tunduvalt pikem. Neerutalitluse häired pikendavad ravimi poolväärtusaega. Poolväärtusaeg võib pikeneda kuni 60 tundi kuni kahekuulistel lastel, kuid vanematel lastel ja täiskasvanutel see on sarnane. Suukaudsel manustamisel kujuneb naatriumvalproaadi püsikontsentratsioon vereplasmas 3...5 päeva jooksul. Kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ulatub 10% kontsentratsioonist vereplasmas.

Platsenta läbimine (vt lõik 4.6) Valproaat läbib platsentaarbarjääri loomadel ja inimestel. − Valproaat läbib inimestel platsentat samal määral kui loomadel. − Mitmetes publitseeritud uuringutes on hinnatud valproaadi kontsentratsiooni nabanööris sünnituse ajal; valproaadi kontsentratsioon nabanöörist võetud seerumiproovis, mis vastab loote omale, oli sarnane või veidi kõrgem kui emadel.

Valproaat seondub ulatuslikult (90%) vereplasma valkudega. Kõrge seonduvuse määr suurendab kliiniliselt oluliste koostoimete riski teiste antiepileptiliste ravimitega (eriti fenütoiiniga; vt lõik 4.5). Tavaliselt saavutatakse terapeutiline toime kontsentratsioonil vereplasmas 300...700 mikromooli/l, kuid vajalikku kontsentratsioonimäära saab hinnata vaid kliinilise üldpildi alusel (vt lõik 4.2). Valproaadi biotransformatsiooni peamine rada on glükuronisatsioon (ligikaudu 40%), peamiselt UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 vahendusel. Naatriumvalproaat eritub põhiliselt uriiniga pärast metaboliseerimist. Depakine Chrono toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tagavad C madalamad väärtused ning stabiilsema kontsentratsiooni vereplasmas ööpäeva jooksul, võrreldes gastroresistentsete tablettidega. Lapsed Lastel vanuses üle 10 aasta ja noorukitel on valproaadi kliirens sarnane täiskasvanute omaga. Kuni 10-aastastel lastel varieerub valproaadi süsteemne kliirens koos vanusega. Vastsündinutel ja kuni 2 kuu vanustel imikutel on valproaadi kliirens võrreldes täiskasvanutega väiksem, olles madalaim vahetult pärast sündi. Teaduskirjanduse ülevaates oli valproaadi poolväärtusaeg kuni 2 kuu vanustel

lastel märkimisväärselt varieeruv vahemikus 1…67 tundi. Lastel vanuses 2…10 aastat on valproaadi kliirens 50% suurem kui täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus, mutageensus

Valproaat ei olnud mutageenne bakteritele (Amesi test) või hiire lümfoomi L5178Y rakkudele tümidiini kinaasi lookuses (hiire lümfoomi test) ning ei käivitanud DNA parandamist roti hepatotsüütide esmases kultuuris. Teratogeensete annuste katsetamisel in vivo uuringutes olid tulemused vastuolulised sõltuvalt manustamisviisist. Suukaudsel manustamisel, mis on peamine manustamisviis inimestel, ei põhjustanud valproaat kromosoomaberratsioone roti luuüdis või domineerivat surmavat toimet hiirel. Intraperitoneaalselt manustatud valproaat suurendas DNA ahela katkestuste ja kromosoomkahjustuste määra närilistel. Avaldatud uuringutulemustes on teatatud õdekromatiidide vahetuse statistiliselt olulisest sagenemisest valproaadiga kokkupuutunud epilepsiaga patsientidel võrreldes tervete uuritavatega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Valproaadiga ravitud epilepsiaga patsientide ja ravimata epilepsiaga patsientide võrdlusandmed on siiski vastuolulised. Nende DNA- ja kromosoomileidude kliiniline tähendus ei ole teada.

Tavapäraste kartsinogeensusuuringute mittekliinilised andmed ei näidanud kartsinogeensuse ohtu inimestele.

Reproduktiivtoksilisus

Valproaadil oli teratogeenne toime (mitme organsüsteemi väärarengud) hiirtele, rottidele ja küülikutele. Hiirtel, rottidel ja küülikutel põhjustas üsasisene valproaadiga kokkupuude annusest sõltuvat loote kehakaalu langust, üsasisest kasvupeetust ja loote pikkuse (crown rump length) lühenemist, võrreldes loomadega, kellel ei olnud kokkupuudet valproaadiga. On teatatud käitumuslikest häiretest hiirte ja rottide esimese põlvkonna järglastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga. Pärast hiirte esimese järglaspõlvkonna akuutset üsasisest kokkupuudet teratogeensete annustega on täheldatud käitumuslikke muutusi ka teises põlvkonnas ning vähem väljendunult kolmandas põlvkonnas. Nende leidude toimemehhanism ja olulisus inimestele ei ole teada.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati täiskasvanud rottidel ja koertel pärast suukaudset manustamist annustes vastavalt 400 mg/kg/ööpäevas ja 150 mg/kg/ööpäevas munandite degeneratsiooni/atroofiat või spermatogeneesi kõrvalekaldeid ning munandite kaalu vähenemist, munanditele täheldatava kahjuliku toimeta (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) annus täiskasvanud rottidel 270 mg/kg/ööpäevas ja täiskasvanud koertel 90 mg/kg/ööpäevas. Ekstrapoleeritud AUC-l põhinevad ohutusmarginaalide võrdlused rottidel ja koertel viitavad, et ohutusvaru võib puududa. Noortel rottidel täheldati munandite kaalu vähenemist ainult maksimaalset talutavat annust (240 mg/kg/ööpäevas intraperitoneaalselt või intravenoosselt) ületavate annuste korral, ilma kaasnevate histopatoloogiliste muutusteta. Talutavate annuste (kuni 90 mg/kg/ööpäevas) manustamisel ei täheldatud mõju isaste reproduktiivorganitele. Nende andmete põhjal ei peetud noorloomi munandite leidude suhtes vastuvõtlikumaks kui täiskasvanuid. Munandite leidude tähtsus lastel ei ole teada.

Fertiilsusuuringus rottidega ei muutnud valproehape annustes kuni 350 mg/kg ööpäevas isaste reproduktiivsust. Siiski on meeste viljatust täheldatud inimestel soovimatu toimena (vt lõigud 4.6 ja 4.8).

Loomkatsed näitavad, et üsasisene kokkupuude valproaadiga põhjustab rottidel ja hiirtel kuulmissüsteemi morfoloogilisi ning funktsionaalseid muutuseid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Depakine Chrono 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: etüültselluloos, hüpromelloos, kolloidne ränihüdraat, naatriumsahhariin, polüakrülaat, makrogool 6000, talk, titaandioksiid. Depakine Chrono 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: etüültselluloos, hüpromelloos, kolloidne veevaba räni, kolloidne ränihüdraat, naatriumsahhariin, polüakrülaat, makrogool 6000, talk, titaandioksiid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Depakine Chrono 300 mg: 100 tabletti polüpropüleenpurgis. Depakine Chrono 500 mg: 30 tabletti polüpropüleenpurgis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82, avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Depakine Chrono 300 mg: 151096 Depakine Chrono 500 mg: 151196

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. oktoober 1996 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. mai 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: https://www.ravimiamet.ee.