Diflazon – Ravimi omaduste kokkuvõte (kõvakapsel 50 mg, 100 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diflazon 50 mg kõvakapslid Diflazon 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg või 100 mg flukonasooli. INN. Fluconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

laktoos 47,3 mg 94,6 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Diflazon 50 mg kõvakapslid: valge kapslikeha ja helesinise kapslikaanega kapslid on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga. Diflazon 100 mg kõvakapslid: valge kapslikeha ja sinise kapslikaanega kapslid on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Diflazon on näidustatud täiskasvanutele järgmiste seeninfektsioonide raviks (vt lõik 5.1):

• Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4).
• Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4).
• Invasiivne kandidiaas.
• Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja

krooniline mukokutaanne kandidiaas.

• Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist.
• Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
• Eesnaha kandidootiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
• Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
• Tinea unguium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Diflazon on näidustatud täiskasvanutele järgmiseks profülaktikaks:

• Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks.
• Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI- viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks.
• Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine.

• Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (kemoteraapiat saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1)).

Diflazon on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele vanuses 0…17 aastat:

Diflazon´i kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immunosupresseeritud patsientidel. Diflazon´i võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4). Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seentevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused Annustamine Ravi kestus Krüptokokoos Krüptokokkmeningiidi Algannus: Tavaliselt vähemalt 6…8 Koktsidioidmükoos 200 mg kuni 11...24 kuud või kauem, Invasiivne Algannus: Üldiselt on kandideemia korral kandidiaas 800 mg esimesel soovitatav ravi kestus 2 Limaskestade Orofarüngeaalne Algannus: 7…21 päeva (kuni kandidiaasi ravi kandidiaas 200...400 mg orofarüngeaalne kandidiaas on

Limaskestade Orofarüngeaalne 100...200 mg Kroonilise immuunsüsteemi kandidiaasi kandidiaas ööpäevas või pärssumisega patsientidel retsidiivi vältimine 200 mg kolm määramata aeg. HIViga korda nädalas. patsientidel, kellel Ösofageaalne 100...200 mg Kroonilise immuunsüsteemi on kõrge risk kandidiaas ööpäevas või pärssumisega patsientidel taastekkeks 200 mg kolm määramata aeg. Suguelundite - Äge vaginaalne 150 mg Ühekordne annus kandidiaas kandidiaas Dermatomükoos – tinea pedis 150 mg üks kord 2…4 nädalat, Tinea pedis’e

Kandidiaaside 200 mg kuni Manustamist tuleb alustada profülaktika 400 mg mitu päeva enne eeldatava pikaajalise neutropeenia teket ja jätkata neutropeeniaga veel 7 päeva pärast patsientidel neutropeenia taandumist, kui

Patsientide erirühmad

Eakad Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lastele), kes saavad Diflazon´i korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval 50…400 mg annus lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Kreatiniini kliirens (ml/min) Protsent soovitatavast annusest >50 100% ≤50 (ei saa hemodialüüsi) 50% Hemodialüüsil 100% pärast iga hemodialüüsi

Hemodialüüsil olevad patsiendid peavad saama 100% soovitatud annusest pärast hemodialüüsi; patsiendid, kes ei saa hemodialüüsi, peavad saama vähendatud annuse sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas. Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Diflazon´i manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus”. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed vanuses 28 päeva kuni 11 aastat: Näidustus Annustamine Soovitused

Limaskestade kandidiaas Algannus: 6 mg/kg Esimesel päeval võib Invasiivne kandidiaas Annus: 6…12 mg/kg ööpäevas Sõltuvalt haiguse Krüptokokkmeningiit raskusastmest Säilitusravi Annus: 6 mg/kg ööpäevas Sõltuvalt haiguse krüptokokkmeningiidi retsidiivi raskusastmest vältimiseks lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks Kandidiaaside profülaktika Annus: 3…12 mg/kg ööpäevas Sõltuvalt indutseeritud immuunsüsteemi häiretega neutropeenia ulatusest ja patsientidel kestusest (vt Annustamine

Noorukid (12…17-aastased): Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis (täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite (vanuses 12…17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0...27 päeva): Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Vanuserühm Annustamine Soovitused Ajalised vastsündinud (0…14 Iga 72 tunni järel tuleb Ületada ei tohi maksimaalset päeva) manustada samasugune annust 12 mg/kg iga 72 tunni Ajalised vastsündinud (15…27 Iga 48 tunni järel tuleb Ületada ei tohi maksimaalset päeva) manustada samasugune annust 12 mg/kg iga 48 tunni

Manustamisviis Suukaudne. Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja manustamine ei sõltu toidust. Arstid peavad määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse vastavalt vanusele, kehakaalule ja annusele. Kapsel ei ole sobiv ravimvorm kasutamiseks imikutel ja väikelastel. Sellele vanuserühmale sobivad flukonasooli suukaudsed lahused.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Tuginedes mitme annusega ravi käsitleva koostoimeuuringu tulemustele, on samaaegne ravi terfenadiiniga vastunäidustatud patsientidele, keda ravitakse flukonasooli korduvate annustega 400 mg ööpäevas või rohkem. Flukonasooli ei tohi kasutada samaaegselt ka teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tinea capitis Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis’e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja üldine edukuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohiks Diflazon´i kasutada Tinea capitis’e raviks.

Krüptokokoos Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos) on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Neerud Flukonasooli manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus Ketokonasool põhjustab teadaolevalt neerupealiste puudulikkust, mida on harvadel juhtudel täheldatud ka flukonasooli kasutamisel. Samaaegse prednisooni raviga seotud neerupealiste puudulikkust on kirjeldatud lõigus 4.5 „Flukonasooli mõju teistele ravimitele”. Maks ja sapiteed Diflazon´i manustamisel maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Diflazon´i on seostatud raske maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid tervisehäireid. Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud mööduv pärast ravi katkestamist. Patsiente, kellel tekivad flukonasooliga ravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida seoses raskema maksakahjustuse arenemise ohuga. Patsiente tuleb informeerida tõsisele maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia, anoreksia, püsiv iiveldus, okendamine ja kollatõbi). Flukonasooliga ravi tuleb otsekohe katkestada ning patsient peaks konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem Mõningaid asoole, sealhulgas ka flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega elektrokardiogrammis. Flukonasool põhjustab QT-intervalli pikenemist kaaliumikanali voo inhibeerimise kaudu. Teiste ravimite (nagu amiodaroon) poolt põhjustatud QT-intervalli pikenemine võib olla võimendatud tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Diflazon´i turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on väga harva täheldatud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist raskelt haigete patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa aidata. Hüpokaleemia ja kaugelearenenud südamepuudulikkusega patsientidel esineb suurem risk eluohtlike ventrikulaarsete arütmiate ja torsade de pointes’i tekkeks.

Eelpool nimetatud proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Diflazon´i manustamisel olla ettevaatlik. Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4 substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid Harva on patsientidel flukonasooliga ravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid nagu näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. Teatatud on eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). AIDSi haigetel esineb sagedamini raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ning villiliste nahakahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel flukonasooliga ravi katkestada.

Ülitundlikkus Harva on esinenud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450 Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka tugev CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb Diflazon´i saavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5). Terfenadiin Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kandidiaas Uuringud on näidanud muude Candida liikide kui C. albicans’i põhjustatud infektsioonide leviku suurenemist. Need on flukonasooli suhtes sageli loomupäraselt resistentsed (nt C. krusei ja C. auris) või väiksema tundlikkusega (C. glabrata). Need infektsioonid võivad pärast ravi ebaõnnestumist vajada mõnda muud seenevastast ravi. Seetõttu tuleb ravimi väljakirjutajatel arvestada erinevate Candida liikide resistentsuse levimust flukonasooli suhtes.

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega on vastunäidustatud:

Tsisapriid Patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud kardiaalseid tüsistusi, sh torsade de pointes’i. Kontrollitud uuring näitas, et samaaegne 200 mg flukonasooli kasutamine üks kord ööpäevas ja 20 mg tsisapriidi kasutamine neli korda ööpäevas viis tsisapriidi plasmataseme olulise tõusuni ja QTc-intervalli pikenemiseni. Flukonasooliga ravi saavatele patsientidele on tsisapriidi samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin Et patsientidel, kes samaaegselt terfenadiiniga tarvitasid asooliühendeid, on esinenud raskeid südame

rütmihäireid lisaks QTc-intervalli pikenemisele, on teostatud koostoimeuuringuid. Ühes uuringus, kus flukonasooli kasutati annuses 200 mg ööpäevas, ei tekkinud QTc-intervalli pikenemist. Teises uuringus, kus flukonasooli kasutati annustes 400 mg ja 800 mg ööpäevas, ilmnes, et flukonasool annuses 400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab oluliselt terfenadiini taset plasmas, kui neid kahte ravimit tarvitatakse samaaegselt. Terfenadiini kasutamine samaaegselt koos flukonasooliga annustes 400 mg või rohkem on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui flukonasooli kasutatakse annuses alla 400 mg ööpäevas koos terfenadiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Astemisool Flukonasooli ja astemisooli kooskasutamine võib vähendada astemisooli kliirensit. Tulemuseks on astemisooli suurenenud plasmakontsentratsioon, mis võib viia QT-intervalli pikenemiseni ja harva ka torsade de pointes’ini. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne tarvitamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid Kuigi ei ole läbi viidud uuringuid in vitro ega in vivo, samaaegne flukonasooli ja pimosiidi kasutamine võib viia pimosiidi metabolismi inhibeerimiseni. Pimosiidi suurenenud plasmakontsentratsioon võib viia QT-intervalli pikenemiseni ja harva ka torsade de pointes’ini. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne tarvitamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud QT-intervalli pikenemise ja harva torsade de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Erütromütsiin Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT- intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega ei ole soovitatav:

Halofantriin Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT- intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Flukonasooli samaaegne kasutamine ravimitega, mida tuleb kasutada ettevaatusega:

Amiodaroon Flukonasooli ja amiodarooni samaaegne kasutamine võib suurendada QT-intervalli pikenemise riski. Seetõttu tuleb flukonasooli ja amiodarooni samaaegse manustamise korral olla ettevaatlik, eriti flukonasooli suurte annuste puhul (800 mg).

Flukonasooli samaaegsel kasutamisel koos allpool toodud ravimitega tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel annust kohandada:

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes flukonasooli AUC 25% võrra ja poolväärtusaeg lühenes 20% võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegselt rifampitsiini, tuleks kaaluda flukonasooli annuse suurendamist.

Koostoimeuuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini, antatsiididega või samaaegselt kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli imendumist.

Hüdroklorotiasiid Farmakokineetilise koostoimeuuringus samaaegselt flukonasooli saavatele tervetele vabatahtlikele korduva hüdroklorotiasiidi annuse manustamisel suurenes flukonasooli plasmakontsentratsioon 40% võrra. Sellise ulatusega toime puhul ei ole vajadust muuta flukonasooli annustamist patsientidel, kes saavad samaaegselt diureetikume.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline pärssija ja CYP3A4 mõõduka tugevusega pärssija. Flukonasool on ka tugev isoensüümi CYP2C19 inhibiitor. Lisaks alltoodud kirjeldatud/dokumenteeritud koostoimetele on olemas risk teiste CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite sisalduse tõusuks plasmas, kui neid manustatakse samaaegselt flukonasooliga. Seetõttu tuleb nende kombinatsioonide kasutamisel olla alati ettevaatlik ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Flukonasooli ensüüme pärssiv toime võib tänu flukonasooli pikale poolväärtusajale püsida 4…5 päeva pärast ravi lõppu (vt. lõik 4.3).

Abrotsitiniib Flukonasool (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibiitor) suurendas abrotsitiniibi aktiivse osa ekspositsiooni 155%. Kui seda manustatakse koos flukonasooliga, kohandage abrotsitiniibi annust vastavalt abrotsitiniibi väljakirjutamise teabes toodud juhistele. Alfentaniil Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg) koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC10 2-kordselt, tõenäoliselt seoses CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptüliin, nortriptüliin flukonasool suurendab amitriptüliini ja nortriptüliini toimet. 5-nortriptüliini ja/või S-amitriptüliini taset võib mõõta kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala möödudes peale ravi alustamist. Amitriptüliini/nortriptüliini annust tuleb vajadusel kohandada.

Amfoteritsiin B samaaegne flukonasooli ja amfoteritsiin B manustamine nakatunud normaalsetele ja immunosupresseeritud hiirtele andis järgnevaid tulemusi: süsteemse infektsiooni korral C. albicans´iga vähene aditiivne antifungaalne efekt, vastastikust mõju ei olnud intrakraniaalsel infektsioonil Cryptococcus neoformans´iga ja antagonismi nende kahe ravimi vahel süsteemse infektsiooni korral A. Fumigatus’ega. Nende uuringute kliiniline tähtsus on teadmata.

Antikoagulandid Turuletulekujärgselt on, sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja pikenemisega, täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini või indanediooni tüüpi antikoagulante, tuleb hoolikalt jälgida protrombiiniaega. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Asitromütsiin Avatud, randomiseeritud uuringus 18 terve vabatahtlikuga hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale nagu ka flukonasooli mõju asitromütsiini farmakokineetikale. Flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei olnud märkimisväärset farmakokineetilist mõju.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised) nt midasolaam, triasolaam Midasolaami suukaudse manustamise korral samaaegselt flukonasooliga suureneb midasolaami kontsentratsioon ning selle psühhomotoorne toime võib seeläbi oluliselt tugevneda. 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne koosmanustamine suurendas midasolaami AUC-d 3,7- kordselt ja poolväärtusaega 2,2-kordselt. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel koosmanustamisel suurenes triasolaami AUC 4,4-kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami potentseeritud ja prolongeeritud toimet täheldati ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasooliga ravi saav patsient vajab samaaegselt ravi ka mõne bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist.

Karbamasepiin Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini plasmakontsentratsiooni 30%. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/karbamasepiini kontsentratsioonist vereplasmas võib olla vajalik karbamasepiini annuse kohandamine.

Kaltsiumikanali antagonistid Kaltsiumikanali teatud antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Seetõttu soovitatakse patsiente kõrvaltoimete suhtes sageli jälgida. Tselekoksiib Flukonasooli (200 mg) samaaegsel kasutamisel tselekoksiibiga (200 mg) suureneb tselekoksiibi C 68% ja AUC 134%. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga võib olla vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra. Tsüklofosfamiid Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi bilirubiini- ja kreatiniinikontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest surmajuhtumist, mille puhul arvatavasti oli tegemist fentanüüli intoksikatsiooniga. Ka tervetel vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli suurenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Flukonasooli samaaegsel manustamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu (nt atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 kaudu (nt fluvastatiin) suureneb (annusest sõltuvalt) müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk tingituna statiini metabolismi aeglustumisest maksas. Kui samaaegne ravi nii flukonasooli kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga on vajalik, siis tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiniinkinaasi sisaldust vereplasmas. Kreatiniinkinaasi vereplasma sisalduse olulise suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega lõpetada. Vastavalt statiinide ravimiteabele võib osutuda vajalikuks kasutada HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite väiksemaid annuseid.

Ibrutiniib CYP3A4 mõõduka tugevusega inhibiitorid nagu flukonasool suurendavad ibrutiniibi plasmakontsentratsiooni ning võivad suurendada toksilisuse riski. Kui kombinatsiooni vältimine ei ole võimalik, tuleb inhibiitori kasutamise ajal ibrutiniibi annust vähendada 280 mg-le üks kord ööpäevas

(kaks kapslit) ning tagada hoolikas kliiniline jälgimine.

Ivakaftoor (monoteraapiana või kombinatsioonis sama raviklassi ravimitega) Flukonasooli kooskasutamine ivakaftooriga (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (TFTR) potentseerija) suurendas ivakaftoori ekspositsiooni 3-kordselt ja hüdroksümetüülivakaftoori (M1) ekspositsiooni 1,9-kordselt. Ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonis) annust on vaja vähendada vastavalt ivakaftoori (monoteraapiana või kombinatsioonis) ravimiteabele.

Olapariib Mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitorid nagu flukonasool suurendavad olapariibi plasmakontsentratsiooni; kooskasutamine ei ole soovitatav. Kui kombinatsiooni vältimine ei ole võimalik, tohib olapariibi kasutada annuses 200 mg kaks korda ööpäevas.

Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus, takroliimus):

Tsüklosporiin Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes tsüklosporiini AUC 1,8-kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel tsüklosporiini annust vähendada.

Everoliimus Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid pole teostatud, võib flukonasool suurendada everoliimuse plasmakontsetratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu. Siroliimus Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja P-glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse kohandamine.

Takroliimus Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse plasmakontsentratsiooni kuni 5 korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet flukonasooliga täheldatud. Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni korral on täheldatud nefrotoksilisust. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga tuleb takroliimuse plasmakontsentratsiooni alusel vähendada suukaudselt manustatava takroliimuse annust.

Losartaan Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerimist aktiivseks metaboliidiks (E-31 74), mistõttu võib väheneda losartaani angiotensiin II retseptoreid blokeeriv toime. Samaaegse ravi korral, flukonasool koos losartaaniga, tuleb pidevalt jälgida patsientide vererõhku.

Lurasidoon Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, nagu flukonasool, võivad suurendada lurasidooni plasmakontsentratsiooni. Kui samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb vähendada lurasidooni annust vastavalt soovitustele lurasidooni ravimiteabes.

Metadoon Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Samaaegse ravi korral flukonasooli ja metadooniga võib olla vajalik metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) Flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeniga suurenesid flurbiprofeeni C 23% ja AUC 81% võrra, võrreldes kui flurbiprofeeni üksinda manustati. Samuti suurenes flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-

ibuprofen] C 15% ja AUC 82%, võrreldes sellega, kui manustati ainult ratseemilist ibuprofeeni. max Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) kontsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine.

Fenütoiin Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini (250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC24 75% võrra ja Cmin 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, et ära hoida fenütoiini toksilisust.

Prednisoon Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisooniga ravi saaval maksatransplantaadiga patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati. Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisooniga ravi saavaid patsiente, kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja rifabutiiniga tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega. Sakvinaviir Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra ja C -i ligikaudu 55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine. Sulfonüüluuread Flukonasooli toimel pikeneb sulfonüüluurea preparaatide (kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) poolväärtusaeg. Sulfonüüluurea preparaate manustades koos flukonasooliga, tuleb silmas pidada hüpoglükeemia tekke võimalust.

Teofülliin Kliinilises koostoimeuuringus on täheldatud teofülliini plasmakliirensi vähenemist 18%, kui seda on manustatud koos 200 mg flukonasooliga 14 päeva jooksul. Patsiente, kes saavad ravi teofülliini suurte annustega või kellel on mõnel muul põhjusel oht teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb samaaegse ravi korral flukonasooliga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Toksilisuse nähtude tekkel tuleb raviskeemi muuta.

Tofatsitiniib Tofatsitiniibi saadavus suureneb, kui seda manustatakse koos ravimitega, mille samaaegsest manustamisest tuleneb nii CYP3A4 mõõdukas pärssimine kui ka CYP2C19 tugev pärssimine (nt flukonasool). Seetõttu on soovitatav tofatsitiniibi annust vähendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas, kui seda manustatakse samaaegselt selliste ravimitega.

Tolvaptaan Ekspositsioon tolvaptaanile suureneb oluliselt (AUC väärtus 200%; C väärtus 80%), kui tolvaptaani (CYP3A4 substraat) manustatakse koos flukonasooliga (CYP3A4 mõõdukas inhibiitor). Seetõttu on oht kõrvaltoimete tekkeks märkimisväärselt suurenenud, eriti olulisel määral diureesi suurenemine, dehüdratsioon ja äge neerupuudulikkus. Samaaegsel manustamisel tuleb tolvaptaani annust

vähendada, nagu on kirjeldatud tolvaptaani ravimiteabes, ja patsienti tuleb hoolikalt jälgida tolvaptaaniga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Igihalja (Vinca) alkaloidid Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool oma CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada samal ajal manustatavate igihalja (Vinca) alkaloidide (näiteks vinkristiin ja vinblastiin) sisaldust vereplasmas ja põhjustada neurotoksilisust.

A-vitamiin Avaldatud on üks juhtum, kus patsiendil, kes sai kombinatsioonravi all-trans-retiinhappega (A- vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkis aju pseudotuumor, mis kadus pärast flukonasooli manustamise lõpetamist. A-vitamiini ja flukonasooli võib korraga kasutada, ent tuleb arvestada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkevõimalusega.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni kohta 1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni kohta 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1. päeval, seejärel 200 mg iga 24 tunni kohta 4 päeva jooksul) koosmanustamisel 8-le tervele mehele põhjustas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ suurenemist keskmiselt vastavalt 57% (90% usaldusvahemik: 20% ja 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40% ja 128%). Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjest pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Zidovudiin Flukonasool vähendab suukaudselt manustatud zidovudiini kliirensit 45%, suurendab ziduvudiini C 84% ja AUC 74%. Zidovudiini poolväärtusaeg pikenes pärast samaaegset manustamist flukonasooliga samamoodi ligikaudu 128% võrra. Patsiente, kes saavad samal ajal ravi flukonasooli ja zidovudiiniga, tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vajalik võib olla zidovudiini annuse vähendamine. Asitromütsiin 18 tervel vabatahtlikul läbiviidud avatud, randomiseeritud, kolme grupiga ristuvas uuringus hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei täheldatud.

Suukaudsed kontratseptiivid Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja flukonasooli korduva manustamise koostoime kohta on tehtud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg flukonasooli annusega läbiviidud uuringus ei leitud mingit toimet hormoonisisaldusele, samas kui flukonasooli manustamisel annuses 200 mg ööpäevas suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC-d vastavalt 40% ja 24% võrra. Flukonasooli terapeutiliste annuste korduv manustamine ei mõjuta tõenäoliselt kombineeritud suukaudse kontratseptiivi efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Enne ravi alustamist tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Pärast ühekordse annusega ravi on enne rasestumist soovitatav 1-nädalane väljapesuperiood (vastab 5...6 poolväärtusajale) (vt lõik 5.2). Pikemate ravikuuride korral võib fertiilses eas naistel kaaluda rasestumisvastaste vahendite kasutamist kogu raviperioodi vältel ja 1 nädala jooksul pärast lõplikku annust.

Rasedus Vaatlusuuringud viitavad suurenenud spontaanse abordi tekkeriskile naistel, keda raviti flukonasooliga esimesel ja/või teisel trimestril, võrreldes naistega, kes ei saanud samal perioodil flukonasooli või ei

saanud paikseid asoole.

Andmed mitme tuhande raseda naise kohta, keda raviti esimesel trimestril flukonasooliga kumulatiivses annuses ≤ 150 mg, ei näita loote väärarengute esinemissageduse üldise riski suurenemist. Ühes suures vaatlevas kohortuuringus seostati suukaudse flukonasooli kasutamist esimesel trimestril lihaste ja luustiku väärarengute riski vähese suurenemisega, mis vastas ligikaudu 1 lisajuhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivses annuses ≤ 450 mg, võrreldes paiksete asoolidega ravitud naistega, ja ligikaudu 4 lisajuhule 1000 naise kohta, keda raviti kumulatiivses annuses üle 450 mg. Kohandatud suhteline risk flukonasooli suukaudse annuse 150 mg puhul oli 1,29 (95% CI 1,05…1,58) ja flukonasooli üle 450 mg annuse puhul 1,98 (95% CI 1,23…3,17).

Olemasolevate epidemioloogiliste uuringute andmed raseduse ajal flukonasooli kasutamisega seotud südame väärarengute kohta on ebajärjekindlad. Viie vaatlusuuringu metaanalüüsis, kus osales esimese trimestri ajal flukonasooliga kokku puutunud mitu tuhat rasedat leiti, et südame väärarengute risk on 1,8…2 korda suurem võrreldes flukonasooli ja/või paiksete asoolide mittekasutamisega.

Juhtumiaruanded kirjeldavad sünnidefektide mustrit imikutel, kelle emad said koktsidioidomükoosi ravi tõttu raseduse ajal 3 kuud või kauem suurtes annustes (400…800 mg päevas) flukonasooli. Nendel imikutel täheldatud sünnidefektide hulka kuuluvad brahütsefaalia, kõrvade düsplaasia, hiiglaslikud eesmised fontanellid, reieluu ettevaje ja radiaal-õlavarreluu sünostoos. Põhjuslik seos flukonasooli kasutamise ja nende sünnidefektide vahel on ebaselge.

Flukonasooli standardannuseid ja ka lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta rakendada. Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui on tegemist potentsiaalselt eluohtlike infektsioonidega.

Imetamine Flukonasool eritub rinnapiima ja kontsentratsioon rinnapiimas on sarnane vereplasmaga (vt lõik 5.2). Imetamist tohib jätkata pärast flukonasooli 150 mg annuse ühekordset manustamist. Pärast flukonasooli korduvat või suures annuses manustamist ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Arvesse tuleb võtta imetamise positiivset mõju arengule ja tervisele, ema kliinilist vajadust kasutada flukonasooli ning flukonasoolist või ema haigusseisundist tingitud võimalikku kahjulikku mõju rinnaga toidetavale lapsele.

Fertiilsus Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Diflazon´i toime kohta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et Diflazon´i võtmine võib põhjustada pearinglust või krampe (vt lõik 4.8) ja neil tuleb soovitada nimetatud sümptomite ilmnemisel autojuhtimisest ning masinate käsitsemisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Flukonasooli raviga seoses on teatatud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS) (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini (>1/10) täheldatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine ja lööve. Diflazon´i kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise sagedusega: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni

<1/1000), väga harv (>1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik hinnata).

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Vere ja Aneemia Agranulotsütoos, lümfisüsteemi leukopeenia, häired trombotsütopeenia, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Ainevahetus- ja Söögiisu Hüperkolesteroleemia, toitumishäired vähenemine hüpertriglütserideemia, Psühhiaatrilised Somnolentsus, häired unetus Närvisüsteemi Peavalu Krambid, Treemor häired paresteesia, Kõrva ja Peapööritus labürindi kahjustused Südame häired Torsade de pointes (vt Seedetrakti häired Kõhuvalu, Kõhukinnisus, Maksa ja Alaniinamino- Kolestaas (vt lõik Maksapuudulikkus (vt sapiteede häired transferaasi aktiivsuse 4.4), kollatõbi (vt lõik 4.4), Naha ja Lööve (vt lõik 4.4) Eruptsioon* (vt Epidermise toksiline Eosinofiilia ja nahaaluskoe lõik 4.4), urtikaaria nekrolüüs, (vt lõik süsteemsete kahjustused (vt lõik 4.4), 4.4), Stevensi- sümptomitega Lihaste, luustiku Müalgia

ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väsimus, halb manustamiskoha enesetunne, reaktsioonid asteenia, palavik * sealhulgas eruptsioon kombineeritud ravimist

Lapsed Lastel läbi viidud kliiniliste uuringute käigus leitud kõrvaltoimete ja laboratoorsete hälvete muster ning esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga, välja arvatud suguelundite kandidiaasi näidustusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Flukonasooli üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist.

Ravi Üleannustamise ravi on sümptomaatiline (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust).

Flukonasool eritub suures ulatuses uriiniga. Diureesi forsseerimine suurendab eliminatsiooni. Kolmetunnine hemodialüüs vähendab ravimi kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 50% võrra.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC01.

Toimemehhanism Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamiseks toimemehhanismiks on seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kumuleerumine korreleerub sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete steroidide tasemele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate Candida liikide suhtes (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli suhtes väiksema tundlikkusega ning C. krusei ja C. auris on flukonasooli suhtes resistentsed.

Flukonasooli MIK ja epidemioloogiline piir (epidemiological cut-off value, ECOFF) on C. guilliermondii puhul suurem kui C. albicans’i puhul.

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse nagu Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides brasiliensis.

FK/FD omaduste suhe Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle vahel kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis. Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanism Candida spp. on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

Candida tavaliselt tundlikel liikidel hõlmab kõige sagedamini esinev resistentsuse tekkemehhanism asoolide sihtensüüme, mille ülesanne on ergosterooli biosüntees. Resistentsust võivad põhjustada muteerumine, ensüümi tootmise suurenemine, ravimi väljavoolumehhanismid või kompensatoorsete radade tekkimine. On registreeritud superinfektsioonide juhtu mõnede teiste Candida liikidega kui C. albicans, mis on sageli flukonasooli suhtes väiksema tundlikkusega (C. glabrata) või resistentsed (nt C. krusei, C. auris). Selliste infektsioonide korral võib osutuda vajalikuks mõni alternatiivne seenevastane ravi. Resistentsusmehhanisme ei ole Candida mõnede olemuslikult resistentsete (C. krusei) või viimasel ajal levima hakanud (C. auris) liikide puhul lõplikult kindlaks tehtud.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt) Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 3, 2020; Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee, seenevastased ravimid, MIK-ide tõlgendamise piirväärtuste tabelid, versioon 10.0, kehtib 04. aprillist 2020). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

Seenevastane Liigispetsiiflised piirväärtused (S</R>) Liikidega ravim mitteseotud Candida Candida Candida Candida Candida Candida albicans dubliniensis glabrata krusei parapsilosis tropicalis Flukonasool 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 S= tundlik, R= resistentne A= liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul, millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.

--= Tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel. * = kogu C. glabrata on mõõdukalt tundlikus kategoorias. Kui C. glabrata suhtes on MIK-ide väärtused üle 16 mg/l, tuleb seda tõlgendada resistentsusena. Kategooria „tundlik“ (≤ 0,001 mg/l) on lihtsalt selleks, et vältida mõõdukalt tundlike tüvede valesti klassifitseerimist tundlikeks (S) tüvedeks. Mõõdukalt tundlik – tundlik, suurem ekspositsioon: mikroorganism klassifitseeritakse kui „tundlik, suurem ekspositsioon“, kui on suur tõenäosus, et ravi on edukas sellepärast, et ekspositsioon ravimile on suurenenud annustamisskeemi kohandamise või ravimi suurema kontsentratsiooni tõttu infektsioonikohas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus) on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Plasmakontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega. 90% tasakaalukontsentratsioonist saabub 4…5 päevaga, kui iga päev manustatakse üks annus. Löökannuse manustamine (esimesel päeval 2-kordne ööpäevane annus) võimaldab saavutada ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsioonist kahe päevaga.

Jaotumine Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega seonduvus on madal (11…12%). Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli tase süljes ja rögas on samasugune nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsiendil on flukonasooli sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli tasemed, mis ületavad seerumi kontsentratsioonid. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas 50 mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist 1 kord nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes ja 1,8 mikrogrammi/g haigetes küüntes ja veel 6 kuud pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on mõõdukas isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka tugev isoensüümi CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniinkliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud. Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab

organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika imetamise ajal Farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi kümne imetava naisega, kes olid oma laste imetamise ajutiselt katkestanud või selle lõpetanud, hinnati flukonasooli kontsentratsioone plasmas ja rinnapiimas 48 tunni jooksul pärast flukonasooli 150 mg üksikannuse manustamist. Flukonasooli rinnapiimas tuvastatav keskmine kontsentratsioon moodustas ema plasmas olevast kontsentratsioonist ligikaudu 98%. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas 5,2 tundi pärast annustamist oli 2,61 mg/l. Keskmisel maksimaalsel rinnapiimas täheldataval kontsentratsioonil põhinev imiku hinnanguline rinnapiimast saadav keskmine flukonasooli annus on 0,39 mg/kg ööpäevas (eeldusel, et imik tarbib ööpäevas rinnapiima keskmiselt 150 ml/kg), mis moodustab ligikaudu 40% vastsündinute (< 2 nädala vanuste laste) soovituslikust annusest või 13% imikutele soovitatavast annusest limaskestade kandidiaasi puhul.

Farmakokineetika lastel Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113-l lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks mitme annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud tõlgendatavad muutuste tõttu ravimi koostises uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval compassionate use uuringust.

Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat, leiti AUC 38 mikrogrammi h/ml annuse 1 mg/kg kohta. Keskmine flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 15 kuni 18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg pärast korduvaid annuseid. Flukonasooli plasma eliminatsiooni pikem poolväärtusaeg, ligikaudu 24 tundi, leiti pärast ühekordset annust. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset 3 mg/kg intravenoossest manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg. Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9…36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik 0,75 kuni 1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset flukonasooliga infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli 1. päeval 74 (vahemik 44…185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30…131) 7. päeval ja 47-ni (vahemik 27…68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala (mikrogrammi h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni (vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167…566) 13. päeval. Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt 1184-ni (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328-ni (vahemik 1040…1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel Kahekümne kahel ≥65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim plasmakontsentratsioon Cmax (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi. Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või Cmax väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24 tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel kõrgemad kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni langusega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad

inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel olulised.

Kantserogeensus Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg/ööpäevas, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus.

Mutageensus Koos flukonasooli metaboolse aktivatsiooniga või selle puudumisel, olid mutageensuse testid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium tüvega ja hiire lümfoomi L5178Y süsteemiga. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdirakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (1000 mikrogrammi/ml flukonasooli toime inimese lümfotsüütidele) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktsioonitoksilisus Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine) esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku 80…320 mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste roiete, suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus. Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitustegevuse pikenemist. Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse elulemuse languses nende annuste korral. Mõju rottide sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise omadusega, mis seisneb östrogeenide taseme languses flukonasooli kõrgete annuste toimel. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Kolloidne ränidioksiid, veevaba Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Sinine värvaine V (E131)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): seitse 50 mg kõvakapslit (üks 7 kapsliga blisterpakend) karbis.

Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): kakskümmend kaheksa 100 mg kõvakapslit (neli 7 kapsliga blisterpakendit) karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Diflazon 50 mg kapslid: 308200 Diflazon 100 mg kapslid: 307900

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.04.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2024