Artikli sisukord
Näidustus: Cufence on näidustatud Wilsoni tõve raviks täiskasvanutel, noorukitel ja 5-aastastel või vanematel lastel, kes ei talu ravi D-penitsillamiiniga.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Cufence ja milleks seda kasutatakse
Cufence on ravim, mida kasutatakse Wilsoni tõve raviks täiskasvanutel, noorukitel ja 5-aastastel või vanematel lastel. Seda kasutatakse patsientidel, kes ei saa kõrvaltoimete tõttu kasutada teist ravimit – D-penitsillamiini.
Cufence sisaldab toimeainet trientiini, mis on vaske kelaativ aine, mida kasutatakse kehast üleliigse vase eemaldamiseks. Cufence kinnitub vase külge, mis seejärel kehast väljutatakse.
2. Mida on vaja teada enne Cufence’i võtmist
Cufence’i ei tohi võtta, kui olete trientiini või selle ravimi mis tahes koostisosade suhtes (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Allergilise reaktsiooni nähud on lööve, sügelus, näo turse, minestamine ja hingamisprobleemid. Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Teie arst peab regulaarselt kontrollima haiguse sümptomeid ja vasesisaldust teie veres ja uriinis. Regulaarne jälgimine on eriti tähtis ravi alguses või kui annust muudetakse, kasvavate laste ja rasedate naiste puhul, veendumaks, et püsib sobiv vasesisaldus. Teie arst võib teie Cufence’i annust suurendada või vähendada.
Esineda võivad probleemid närvisüsteemis (näiteks värisemine, koordinatsiooni puudumine, ebaselge kõne, lihaste jäikus ja lihasspasmide süvenemine), eriti patsientidel, kes alles alustavad ravi Cufence’iga. Kui märkate neid sümptomeid Cufence’i võtmise ajal, peate sellest kohe arstile teada andma.
Mõnel patsiendil, kellel penitsillamiiniravi vahetati trientiini vastu, on teatatud luupusesarnastest reaktsioonidest (sümptomite hulka võivad kuuluda lööve, palavik, liigesevalu ja väsimus). Siiski ei ole teada, kas reaktsiooni põhjuseks oli trientiin või sellele eelnev ravi penitsillamiiniga.
Muud ravimid ja Cufence
Teatage oma arstile või apteekrile, kui võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Kui te võtate rauatablette või maohapet neutraliseerivaid ravimeid, jätke nende ja Cufence’i võtmise vahele vähemalt 2 tundi, sest need ravimid võivad vähendada Cufence’i toimet. Trientiini on soovitatav võtta vähemalt ühe tunni pikkuse vahega mis tahes teise ravimpreparaadi võtmisest.
Cufence koos toidu ja joogiga
Võtke seda ravimit ainult veega. Ärge võtke seda teiste jookide, piima või toiduga, sest need võivad vähendada ravimi toimet. Vältige söömist või joomist (v.a vesi) 2 tundi enne ja 1 tund pärast Cufence’i võtmist.
Rasedus ja imetamine
Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Ravi jätkamine raseduse ajal on oluline, et hoida vase sisaldus normis. Te peaksite oma arstiga põhjalikult läbi arutama ravist saadava võimaliku kasu, võttes arvesse ka võimalikke riske. Teie arst annab teile nõu, milline ravi ja milline annus on teie olukorras parim. Kui te rasestute Cufence’i võtmise ajal, rääkige sellest oma arstile.
Kui te olete rase ja võtate Cufence’i, jälgitakse teid kogu raseduse vältel, et märgata ravi mõju lapsele või muutusi teie vasesisalduses.
Saadaolev piiratud teave viitab sellele, et Cufence ei eritu rinnapiima, aga pole kindel, et see oleks lapsele täiesti ohtu. Palun rääkige oma arstile, kui toidate rinnaga või plaanite seda teha. Arst aitab teil otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või Cufence’i võtmine, võttes arvesse nii imetamise kasulikkust lapsele kui ka Cufence’i kasu emale. Teie arst otsustab, milline ravi ja milline annus on teie olukorras parim.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Trientiin tõenäoliselt ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
3. Kuidas Cufence’i võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Täiskasvanud (sh eakad)
Tavapärane annus on 800…1600 mg ööpäevas suu kaudu.
Kasutamine lastel ja noorukitel (5- kuni 17-aastased)
Lastel ja noorukitel oleneb annus vanusest ja kehakaalust ning seda kohandab arst. Ravi alguses muutub annus vahemikus 400…1000 mg ööpäevas.
Manustamisviis
Teile sobiva annuse otsustab teie arst. Kogu ööpäevase annuse võib jagada 2…4 väiksemaks annuseks, arsti juhiste kohaselt. Neelake kapslid tervelt koos veega alla, tühja kõhuga, vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki.
Neelamisprobleemidega patsiendid peaksid võtma ühendust oma arstiga. Kui te võtate Cufence’i rohkem, kui ette nähtud
Kui võtate Cufence’i rohkem, kui ette nähtud, võib see põhjustada iiveldust, oksendamist ja pearinglust. Võtke kohe ühendust arsti või muu tervishoiuteenuse osutajaga.
Kui te unustate Cufence’i võtta
Kui unustate Cufence’i annuse võtmata, võtke järgmine annus tavapärasel ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Cufence’i võtmise
See ravim on pikaajaliseks kasutamiseks, kuna Wilsoni tõbi on eluaegne haigus. Ärge lõpetage ega muutke ravimi võtmist ilma arstiga nõu pidamata, isegi kui tunnete end paremini.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Mõnikord (esinemissagedus teadmata; ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) võib ravi selle ravimiga põhjustada peensoole või jämesoole põletikku. Kui märkate millist tahes järgmistest kõrvaltoimetest, võtke kohe ühendust oma arstiga.
- Tugev kõhuvalu.
- Püsiv kõhulahtisus.
- Närvisüsteemi probleemid (näiteks värisemine, koordinatsiooni puudumine, ebaselge kõne, lihaste
jäikus ja lihasspasmide süvenemine).
Muude kõrvaltoimete hulka kuuluvad järgmised nähud. Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st)
- Iiveldus (eriti ravi alguses).
Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st)
- Nahalööbed.
- Aneemia (võite tunda ebatavalist väsimust).
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Cufence’i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli etiketil ja karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Kasutage 3 kuu jooksul pärast pudeli esmast avamist. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ärge kasutage, kui kapslid on kleepuvad või niisked.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Cufence sisaldab
Toimeaine on trientiin.
- Üks Cufence 100 mg kõvakapsel sisaldab 150 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 100 mg trientiinile.
- Üks Cufence 200 mg kõvakapsel sisaldab 300 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 200 mg trientiinile.
Abiained on
- Kapsli sisu: magneesiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid
- Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171)
- Trükitint: šellak, propüleenglükool (E1520), titaandioksiid (E171), must raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172)
Kuidas Cufence välja näeb ja pakendi sisu
Cufence 100 mg kõvakapslid Valge läbipaistmatu HDPE-pudel HDPE lapsekindla keeratava korgiga ja isoleerkihiga, mis sisaldab kotikest silikageeliga. Kõvakapslid on valged, ovaalsed 3-suuruses (15,8 mm x 5,85 mm) ning kapslile on halli tindiga trükitud kiri ’Cufence 100’.
Pakendi suurus: üks pudel 200 kõvakapsliga.
Cufence 200 mg kõvakapslid Kollane klaaspudel polüpropüleenkorgi ja isoleerkihiga, mis sisaldab kotikest silikageeliga. Kõvakapslid on valged, ovaalsed 0-suuruses (21,8 mm x 7,66 mm) ning kapslile on halli tindiga trükitud kiri ’Cufence’.
Pakendi suurus: üks pudel 100 kõvakapsliga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Holland Tootja Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred-Nobel Strasse 10 40789 Monheim Saksamaa
Infoleht on viimati uuendatud <KK.AAAA> <kuu AAAA>.
Muud teabeallikad
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cufence 100 mg kõvakapslid Cufence 200 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Cufence 100 mg kõvakapslid
Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 100 mg trientiinile.
Cufence 200 mg kõvakapslid
Üks kõvakapsel sisaldab 300 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 200 mg trientiinile.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel.
Cufence 100 mg kõvakapslid
Valge, ovaalne 3-suuruses kapsel, millele on halli tindiga trükitud ’Cufence 100’.
Cufence 200 mg kõvakapslid
Valge, ovaalne 0-suuruses kapsel, millele on halli tindiga trükitud ’Cufence’.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Cufence on näidustatud Wilsoni tõve raviks täiskasvanutel, noorukitel ja 5-aastastel või vanematel lastel, kes ei talu ravi D-penitsillamiiniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi tohib alustada ainult Wilsoni tõve ravis kogenud spetsialist.
Annustamine
Esmane annus vastab tavaliselt madalaimale soovitatud annusele ja annust tuleb edaspidi kohandada patsiendi kliinilise ravivastuse kohaselt (vt lõik 4.4).
Soovitatav annus on 800…1600 mg ööpäevas 2 kuni 4 jagatud annusena.
Soovitatud Cufence’i annused on väljendatud milligrammides trientiini aluse kohta (st mitte milligrammides trientiindivesinikkloriidsoola kohta) (vt lõik 4.4).
Erirühmad
Eakad
Cufence’i kohta ei ole piisavalt kliinilisi andmeid, et teha kindlaks, kas eakate ja nooremate patsientide ravivastustes on erinevusi. Üldiselt peab annuse valikul olema ettevaatlik, alustades tavaliselt täiskasvanutele soovitatud madalamate annustega, arvestades maksa-, neeru- või südamefunktsiooni languse suurema esinemissageduse ning kaasuvate haiguste või muude ravidega. Neerukahjustus Puudub piisav informatsioon kasutamisest neerupuudulikkuse korral. Seetõttu on neerukahjustusega patsientidele soovitatud annus sama mis täiskasvanutele soovitatud annus. Erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid vt lõik 4.4.
Maksakahjustus Puudub piisav informatsioon kasutamisest maksapuudulikkuse korral. Seetõttu on maksakahjustusega patsientidele soovitatud annus sama, mis täiskasvanutele soovitatud annus. Erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid vt lõik 4.4.
Patsiendid, kellel esineb peamiselt maksaga seotud sümptomeid Soovitatud annus patsientidele, kellel esineb peamiselt maksaga seotud sümptomeid, on sama, mis täiskasvanutele soovitatud annus. Patsiente, kellel esineb maksaga seotud sümptomeid, soovitatakse siiski jälgida iga kahe või kolme nädala järel pärast ravi alustamist Cufence’iga.
Patsiendid, kellel esineb peamiselt neuroloogilisi sümptomeid Annusesoovitused on samad, mis täiskasvanute puhul. Annuste suurendamist tuleb teha mõõdukalt ja kaalutletult, kuid seda võib alustada minimaalse saadaoleva annusega ning olenevalt patsiendi kliinilisest vastusest, näiteks treemori halvenemine, sest ravi alguses on oht patsiendi neuroloogilise seisundi halvenemisele (vt lõik 4.4). Lisaks on soovitatav jälgida neuroloogiliste sümptomitega patsiente iga ühe-kahe nädala järel pärast ravi alustamist Cufence’iga, kuni saavutatakse soovitud annus.
Lapsed
Annus on väiksem kui täiskasvanutel ning oleneb vanusest ja kehakaalust. Annust tuleb kohandada kliinilise ravivastuse kohaselt; ravi alustamisel on kasutatud 400…1000 mg (vt lõik 4.4).
Lapsed vanuses < 5 aastat Cufence’i ohutust ja efektiivsust 0- kuni 5-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Suukaudne.
Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega.
On oluline, et Cufence’i manustatakse tühja kõhuga, vähemalt üks tund enne sööki või kaks tundi pärast sööki, ja vähemalt üks tund enne või pärast mis tahes muu ravimi, toidu või piima tarbimist (vt lõik 4.5).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ühe trientiinivormi vahetamisel teise vastu tuleb olla ettevaatlik, kuna olemas on erinevad trientiinisoolad, millel võib olla erinev trientiinisisaldus (alus) ja erinev biosaadavus. Vajaduse korral tuleb annust kohandada (vt lõik 4.2).
Trientiin on kelaativ aine ja on leitud, et see vähendab raua taset seerumis. Teatavatel juhtudel võib osutuda vajalikuks raua lisamine raviskeemi. Samaaegselt kasutatav suukaudne raud tuleb manustada trientiinist erineval ajal (vt lõik 4.5). Trientiini kombineerimine tsingiga ei ole soovitatav. Samaaegse kasutamise kohta on vähe andmeid ja konkreetseid annusesoovitusi ei ole.
Puuduvad tõendid selle kohta, et kaltsiumi ja magneesiumi antatsiidid muudaksid trientiini efektiivsust, kuid neid soovitatakse manustada eraldi (vt lõik 4.5).
Varem D-penitsillamiini kasutanud patsientidel on sellele järgnenud trientiiniga ravi käigus teatatud luupusesarnastest reaktsioonidest, kuid põhjuslikku seost trientiiniga ei ole võimalik kinnitada.
Jälgimine
Cufence’i saavad patsiendid peavad jääma regulaarse meditsiinilise järelevalve alla ja neid tuleb jälgida, kasutades kõiki kättesaadavaid kliinilisi andmeid kliiniliste sümptomite ja vase taseme asjakohaseks kontrolliks, et ravi optimeerida. Soovitatav jälgimise sagedus on vähemalt kaks korda aastas. Sagedasemat jälgimist soovitatakse ravi algfaasis ja haiguse progresseerumise etappides või siis, kui annust kohandatakse raviarsti otsuse kohaselt (vt lõik 4.2).
Säilitusravi eesmärk on säilitada vaba vase tase plasmas (tuntud ka kui mittetseruloplasmiinplasma vask) ja vase eritumine uriiniga aktsepteeritud näitajate piires.
Kasulik ravi jälgimise indeks on seerumi vaba vase tase, mis arvutatakse vase kogusisalduse ja tseruloplasmiiniga seotud vase erinevuse põhjal (vaba vase normaalne sisaldus seerumis on tavaliselt 100…150 µg/l).
Ravi ajal võib mõõta vase eritumist uriiniga. Kuna kelaativ ravi põhjustab vasesisalduse suurenemist uriinis, ei pruugi see liigset vaske organismis täpselt näidata, kuid see võib olla kasulik ravisobivuse jälgimiseks.
Sobivate vaseparameetrite sihtväärtuste kasutamist kirjeldatakse Wilsoni tõvega seotud kliinilistes juhendites.
Nagu kõigi vasevastaste ainete puhul, tekib ülemäärasel ravil vasevaeguse risk, mis on eriti kahjulik lastele ja rasedatele (vt lõik 4.6), sest vask on vajalik õige kasvu ja vaimse arengu saavutamiseks. Seepärast tuleb jälgida ülemäärase ravi ilminguid.
Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid, kes saavad trientiini, peavad jääma regulaarse meditsiinilise järelevalve alla, et kontrollida sümptomeid ja vasetaset. Nendel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikalt ka neerude ja/või maksa funktsiooni (vt lõik 4.2). Kelaatimisravi alguses võib tekkida neuroloogiliste sümptomite halvenemine, kuna esialgse ravivastuse ajal esineb seerumis ülemäärast vaske. Võimalik, et see reaktsioon väljendub selgemalt patsientidel, kellel neuroloogilised sümptomid esinevad juba varem. Patsiente on soovitatav selliste sümptomite suhtes hoolikalt jälgida ja kaaluda hoolikat tiitrimist, et saavutada soovitatud terapeutiline annus ja vajaduse korral annust vähendada.
Trientiini annuse kohandamist tuleks kaaluda, kui esineb märke tõhususe vähenemisest, nagu (püsiv) maksaensüümide suurenemine ja treemori süvenemine. Kui trientiini annuseid korrigeeritakse, tuleb seda teha väikeste sammudena. Trientiini annust võib vähendada ka trientiini kõrvaltoimete korral, nagu seedetrakti kaebused ja hematoloogilised muutused. Trientiini annuseid tuleb vähendada vastuvõetavama annuseni ja neid võib uuesti suurendada, kui kõrvaltoimed on lahendatud.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
Tsink Tsingi ja trientiini samaaegse kasutamise toetamiseks ei ole piisavalt andmeid. Trientiini ja tsingi kombinatsiooni ei soovitata, kuna tõenäoline on tsingi ja trientiini koostoime, mis vähendab mõlema toimeaine mõju.
Muud vasevastased ained
Koostoime uuringuid trientiini samaaegse manustamise kohta D-penitsillamiiniga ei ole läbi viidud.
Trientiin imendub suukaudsel manustamisel halvasti ja toit halvendab trientiini imendumist veelgi. Tervete katsealustega tehti katse trientiini ja toidu koostoimete kohta, kus leiti, et trientiini imenduvus väheneb kuni 45% ulatuses. Trientiini peamine toimemehhanism, vase kelaatimine nõuab selle süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.1). Seega on soovitatav, et trientiini võetakse vähemalt 1 tund enne sööki või 2 tundi pärast sööki ja vähemalt üks tund enne või pärast mis tahes muu ravimi, toidu või piima tarbimist, et võimaldada maksimaalset imendumist ja vähendada seedetraktis metallide sidumisest tekkivate komplekside tõenäosust (vt lõik 4.2).
Muud tooted
On leitud, et trientiin vähendab raua taset seerumis. Seetõttu võib mõnel juhul olla vajalik raua lisamine raviskeemi. Komplekside moodustumise vältimiseks tuleb samaaegsel kasutamisel suukaudne raud või muud raskemetallid manustada trientiinist erineval ajal (vt lõik 4.4).
Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et kaltsiumi ja magneesiumi antatsiidid muudaksid trientiini efektiivsust, on hea praktika manustada neid erineval ajal (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Trientiini kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid.
Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. See on tõenäoliselt tingitud trientiinist põhjustatud vasevaegusest (vt lõik 5.3). Trientiini võib raseduse ajal kasutada alles pärast ravimi kasulikkuse hoolikat kaalumist, võrreldes riskidega, mis on seotud ravi ärajätmisega konkreetsel patsiendil. Kaaluda tuleb tegureid, mis on seotud ravimata või alaravitud Wilsoni tõve tuntud riskidega, haiguse staadiumiga seotud riskidega, kättesaadavate alternatiivsete ravimeetodite riskidega ja trientiini võimaliku mõjuga (vt lõik 5.3).
Kui ravi trientiiniga jätkatakse pärast riski-kasu suhte analüüsi, tuleb kaaluda trientiini annuse vähendamist madalaima efektiivse annuseni ja jälgida raviskeemile vastavust.
Rasedust tuleb hoolikalt jälgida, et avastada võimalikke kõrvalekaldeid loote arengus ja hinnata vase sisaldust ema seerumis kogu raseduse ajal. Kasutatavat trientiini annust tuleb kohandada, et hoida vase sisaldus seerumis normaalvahemikus. Kuna vask on vajalik õige kasvu ja vaimse arengu saavutamiseks, võib osutuda vajalikuks annuse korrigeerimine, et lootel ei tekiks vasevaegust, samuti on oluline patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).
Trientiiniga ravitud emadele sündinud lapsi tuleb vajaduse korral jälgida seerumi vase ja tseruloplasmiini sisalduse suhtes.
Imetamine
Vähesed olemasolevad kliinilised andmed näitavad, et trientiin ei eritu rinnapiima. Siiski ei saa riski vastsündinutele/imikutele välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Ei ole teada, kas trientiin mõjutab inimese viljakust.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Trientiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Esialgse ravi ajal võib esineda iiveldust ja mõnikord võib tekkida nahalööve. On teatatud duodeniidist ja raskest koliidist. Ravi alguses võib ilmneda neuroloogilise seisundi halvenemine.
Kõrvaltoimete tabel
Tabel 1 vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (SOC ja eelistatud termini tase). Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kõrvaltoimed
MedDRA – organsüsteemi klasside andmebaas Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired: Aeg-ajalt: aneemia Immuunsüsteemi häired: Teadmata: luupusesarnane Närvisüsteemi häired: Aeg-ajalt: düstoonia Seedetrakti häired: Sage: iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Aeg-ajalt: lööve
Valitud kõrvaltoimete kirjeldused
Wilsoni tõvega patsientidel, keda on ravitud vasekelaatorite, sealhulgas trientiiniga, on teatatud neuroloogilise seisundi halvenemisest ravi alguses, kusjuures on esinenud nt düstoonia, jäikuse, treemori ja düsartria sümptomeid (vt lõik 4.2).
Lapsed Kliinilised uuringud Cufence’iga, mis hõlmasid piiratud arvu lapsi vanuses 5...17 aastat ravi alguses, näitavad, et kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel on eeldatavalt sama, mis täiskasvanutel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Trientiini üleannustamise kohta on saadetud teatisi. Kuni 20 g trientiini manustamisel kõrvaltoimetest ei teatatud. Suure üleannustamise, 40 g trientiini manustamisel tekkisid mööduv pearinglus ja oksendamine ning muid kliinilisi järelmõjusid ega olulisi biokeemilisi kõrvalekaldeid ei esinenud.
Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida, teha vastav biokeemiline analüüs ja alustada sümptomaatilist ravi. Antidoot puudub.
Krooniline üleannustamine võib põhjustada vasepuudulikkust ja ümberpööratavat sideroblastilist aneemiat. Üleannustamist ja liigset vase eemaldamist saab jälgida, kasutades uriini vase ekskretsiooni ja tseruloplasmiiniga mitteseotud vase väärtusi. Annuse optimeerimiseks või ravi vajaduse korral kohandamiseks on nõutud sage jälgimine (vt jaotis 4.4).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX12
Toimemehhanism
Trientiin on vasespetsiifiline kelaatija, mis võimendab kahevalentse vase süsteemset eemaldamist, luues stabiilseid komplekse, mida neerude kaudu kiirelt väljutatakse. Trientiin on polüamiinisarnase struktuuriga kelaatija ja vaske kelaaditakse, luues stabiilseid komplekse nelja moodustava lämmastiku molekuliga tasapinnalises ringis. Seega oleneb trientiini farmakodünaamiline toime selle vase kelaatimise keemilistest omadustest ja mitte selle reageerimisest retseptorite, ensüümsüsteemide või mis tahes muude bioloogiliste süsteemidega, mis võivad liigiti erineda. Trientiin võib vaske kelaatida ka seedetraktis ja seega inhibeerida vase imendumist.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Trientiini biosaadavus inimestel ei ole määratletud. Prekliiniliste andmete, imendumismehhanismi ja kõrge esmase passaaži efekti põhjal võib oodata, et trientiini biosaadavus on suukaudsel manustamisel madal ja väga varieeruv. Kliinilistes uuringutes tervete vabatahtlike ja patsientidega leiti, et trientiini imendumise t saabub 0,5 ja 6 tunni jooksul pärast manustamist. Trientiini süsteemse saadavuse max varieeruvus uuringualuste vahel on väga varieeruv, kuni 60%. Toidu manustamine 30 minuti jooksul enne trientiini manustamist viivitab tippkontsentratsioonini jõudmise aega 2 tunni võrra ja vähendab trientiini imenduvuse ulatust ligikaudu 45% võrra.
Jaotumine Trientiin seondub halvasti inimese plasma valkudega ja see jaotub laialdaselt roti kudedes nagu maks, süda ja neerud, kus mõõdetud kontsentratsioon on suhteliselt kõrge.
Biotransformatsioon
Trientiini atsetüleeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks, N(1)-atsetüültrietüülenetetramiin (MAT) ja N(1), N(10)-diatsetüültrietüleenetetramiin (DAT). Tervete katsealustega saadud kliinilistest andmetest nähtub, et plasma kokkupuude MAT-i metaboliidiga on ligi 3 korda suurem kui muutmata trientiiniga, samas kui kokkupuude DAT-i metaboliidiga on võrreldes trientiiniga veidi madalam. Trientiini metaboliitidel on vaske kelaativad omadused, kuid nende vaseühendite stabiilsus on atsetüülrühmade lisamise tõttu madal. Tervete patsientide kliinilised andmed annavad alust arvata, et MAT-il ja DAT-il on piiratud toime kelaatimisele. MAT-i ja DAT-i panus Cufence’i Wilsoni tõvega patsientide vasesisaldust mõjutavasse kogutoimesse on seni määramata.
Trietiini metaboliseeritakse atsetüleerimisega spermidiini/spermiini N-atsetüültransferaasi kaudu ja mitte N-atsetüültransferaas 2 kaudu.
Eritumine
Pärast imendumist eritatakse trientiin ja selle metaboliidid kiiresti uriini kaudu, kas vasega seotult või vabana. Suukaudselt manustatud trientiini imendumata osa seotakse soolestikus oleva vasega ja väljutatakse fekaalidega.
Trientiini kõrvaldamise poolväärtusaeg on ligikaudu 4 tundi (keskmine t on 3,8 ±1,3 tundi, mõõdetud tasakaalukontsentratsiooni seisundis Wilsoni tõvega patsientidel ja 4,4 ±4,7 tundi, mõõdetud pärast ühekordset doosi tervetel vabatahtlikel). Kahe metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusajad olid pärast trientiini ühe annuse manustamist tervetele katsealustele 14,1 ±3,7 tundi MAT-i puhul ning 8,5 ±3,0 tundi DAT-i puhul.
Erirühmad
Vanus/sugu/kehamass Tervete täiskasvanud katsealustega tehtud kliinilistes uuringutes saadud andmete põhjal ei mõjuta vanus, sugu ja kehamass trientiini farmakokineetikat.
Etniline päritolu Rassidevaheliste erinevuste farmakokineetilist analüüsi pole tehtud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kardiovaskulaarse ohutuse farmakoloogia, kordusannuse toksilisuse, genotoksilisuse ja embrüo-loote arengu toksilisuse uuringute seeria mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Mittekliinilistes uuringutes täheldatud mõjud olid suurel määral kooskõlas varem normaalse vase tasemega loomadel esilekutsutud plasma ja maksa vasepuudulikkusega ja seega võib need omistada trientiini farmakoloogilisele toimele. Peamiste trientiiniga seostatud toksikoloogiliste leidude hulka, mida täheldati üldjuhul kõigi uuritud liikide puhul, kuulusid kehakaalu langus või väiksem kaalutõus, muutunud elektrolüüdid uuriinis, madal vasesisaldus plasmas ja erinevad histopatoloogilised muutused kopsudes (eelkõige interstitsiaalne pneumoniit). Kõik mõjud, välja arvatud kopsudega seotud leiud, olid ümberpööratavad, kuid annused, mille juures neid mõjusid täheldati, ületasid märkimisväärselt kliinilisi annuseid. Samuti oli kahtlus, kas need leiud olid seotud trientiiniga, kuna kopsuleide täheldati
ka kontrollgrupi koerte puhul 26-nädalases uuringus. Koertele trientiini väga suurte annuste manustamise järel täheldati ataksiat, treemoreid, ebatavalist kõnnakut ning vähenenud aktiivsust. Samuti tuvastati mõni funktsionaalne neuroloogiline kõrvalekalle, eelkõige tugevalt mõjustatud loomadel, kuid kaasuvat närvikahjustust ei täheldatud. Elektrokardiograafiale mõju puudus. Tiinetel loomadel täheldati trientiini suurte annuste manustamisel seerumi vasetaseme märkimisväärset alanemist, mis mõjutas varajast embrüo ellujäämist ja marginaalselt madalamat loote kaalu. Madalamate annuste puhul ei täheldatud embrüo- ega lootetoksilisust, vaatamata langenud vasesisaldusele seerumis. Neid toimeid täheldati ainult maksimaalsest inimese raviannusest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis seega pole kliinilisel kasutamisel olulised.
Puuduvad andmed viljakuse kohta, kuid puudus mõju inna tsüklilisusele ning reproduktiivelundeid ei tuvastatud sihtelunditena üldistes korduvtoksilisuse uuringutes.
Dokumendis OECD SIDS trietüleentetramiin 2002 klassifitseeritakse trientiini genotoksilised omadused kui madala prioriteediga / väheprobleemsed. Saadi mõningaid positiivseid andmeid in vitro mutageensuse kohta, kuid in vivo kontrollsüsteemid ei näidanud mutageenset aktiivsust. Seniajani pole tehtud trientiini suukaudse manustamise pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid loomadel, kuid naha kaudu manustamisel ei esinenud vähki rohkem kui enne manustamist. Lisaks on tõendeid, mis näitavad, et trientiin hoopis vähendab endogeense DNA kahjustusi teatud roti tüve (Long-Evans Cinnamon) puhul, mida peetakse Wilsoni tõve sobivaks mudeliks. See viitab, et trientiiniga ravi vähendab kartsinogeensuse riski Wilsoni tõvega patsientidel.
Trientiindivesinikkloriid on teadaolevalt ärritav, eriti limaskestadele, ülemistele hingamisteedele ja nahale, ning kutsub esile naha ülitundlikkusreaktsioone merisigadel, hiirtel ja inimesel (OECD SIDS trietüleentetramiin 2002).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid
Kapsli kest
Želatiin Titaandioksiid (E171) Trükitint
Šellak Propüleenglükool (E1520) Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Pärast pudeli esmast avamist: 3 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Cufence 100 mg kõvakapslid
Valge läbipaistmatu HDPE-pudel HDPE lapsekindla keeratava korgiga ja isoleerkihiga, mis sisaldab kotikest silikageeliga.
Pakendi suurus: 1 pudel 200 kõvakapsliga.
Cufence 200 mg kõvakapslid
Kollane klaaspudel polüpropüleenkorgi ja isoleerkihiga, mis sisaldab kotikest silikageeliga.
Pakendi suurus: 1 pudel 100 kõvakapsliga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1365/002 EU/1/19/1365/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuli 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. mai 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred Nobel Strasse 10 Monheim 40789 Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
- Müügiloajärgsed kohustused
Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:
Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne efektiivsusuuring: trientiindivesinikkloriidi tõhususe Lõplik täiendavaks iseloomustamiseks Wilsoni tõve ravis patsientidel, kellel esineb aruanne: peamiselt maksa-, neuroloogilisi või psühhiaatrilisi sümptomeid, samuti lastel, Q4 2026 peaks müügiloa hoidja korraldama ja esitama avatud uuringu tulemused, et (põhiuuring) uurida maksa-, neuroloogilise ja psühhiaatrilise haiguse kliinilist kulgu alates ravi alustamisest trientiindivesinikkloriidiga kuni 24 kuud ravi jooksul. Uuring sisaldab ka PK/PD alamuuringut, et hinnata annuse vastuse suhet, eriti ülestiitrimise faasis. Uuring tuleks läbi viia kokkulepitud protokolli kohaselt.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cufence 100 mg kõvakapslid trientiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 100 mg trientiinile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapslid. 200 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast esmast avamist kasutada 3 kuu jooksul.
Avamise kuupäev ___________________
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1365/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Cufence 100 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cufence 100 mg kõvakapslid trientiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 100 mg trientiinile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapslid. 200 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast esmast avamist kasutada 3 kuu jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1365/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cufence 200 mg kõvakapslid trientiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 300 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 200 mg trientiinile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapslid. 100 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast esimest avamist kasutada 3 kuu jooksul.
Avamise kuupäev ___________________
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1365/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Cufence 200 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Cufence 200 mg kõvakapslid trientiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 300 mg trientiindivesinikkloriidi, mis vastab 200 mg trientiinile.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Kõvakapslid. 100 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast esmast avamist kasutada 3 kuu jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1365/001