RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA200mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200mg isavukonasooli (372,6mg isavukonasoonsulfaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge kuni kollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CRESEMBA on näidustatud patsientidele vanuses 1aasta ja vanemad järgmistel juhtudel:

• invasiivne aspergilloos;
• mukormükoos patsientidel, kellele amfoteritsiin B ei sobi (vt lõigud4.4 ja 5.1).

Seenevastaste ravimite kasutamiseltuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Varast seenevastast ravi (ennetav või diagnoosil põhinev) võib alustada enne diagnoosi kinnituse saamist spetsiifilistest diagnostilistest analüüsidest,kuid nende tulemuste selgumise järgselt tuleb seenevastast ravi vastavalt kohandada. Üksikasjalikteave annustamissoovitustekohta on esitatud järgmises tabelis.

Tabel1.Annustamise soovitus Täiskasvanud 200mg isavukonasooli (üks viaal)3 200mg isavukonasooli (üks viaal)3 Lapsed vanuses 1...<18aastat Kehakaal ≥37kg 200mg isavukonasooli (üks viaal)3 200mg isavukonasooli (üks viaal)3 Kehakaal <37kg 5,4mg/kg isavukonasooli 5,4mg/kg isavukonasooli 1Kokku kuus manustamiskorda. 2Säilitusannus: alustada tuleb 12...24tundi pärast viimase küllastusannuse manustamist. 3Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

Lapsele manustatav üks küllastusannusvõiööpäevanesäilitusannus tohib olla maksimaalselt 200mg isavukonasooli.

Ravi kestus sõltub kliinilisest ravivastusest (vt lõik5.1).

Üle 6kuu kestva pikaajalise ravi korral tuleb hoolikalt kaaluda võimaliku kasu ja riskide suhet (vt lõigud5.1 ja 5.3).

Üleminek suukaudsele isavukonasoolile CRESEMBA on saadaval 100mg ja 40mg kõvakapslitena.Arvestades preparaadi suurt biosaadavust (98%; vt lõik5.2) võib kliinilise näidustusekorral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.Täpsemate annustamise soovituste kohta vt CRESEMBA 40mg ja 100mg kõvakapslite ravimi omaduste kokkuvõte lõik4.2.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidelei ole vajalik. Samas tuleb arvestada, et kliiniline kogemus eakate patsientidega on piiratud.

Neerukahjustus Annuse kohandamine neerukahjustusega täiskasvanudpatsientidel, sealhulgas lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik5.2).

Neerukahjustusega lastekohtaei saa annustamissoovitusi anda, sest asjakohased andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassidA ja B) täiskasvanud patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Isavukonasoolikasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) täiskasvanud patsientidel ei ole uuritud. Ravimit ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõigud4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustusega laste kohta ei saa annustamissoovitusi anda, sest asjakohased andmed puuduvad.

Lapsed Isavukonasooliohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1aasta ei ole tõestatud.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid CRESEMBA tuleb muuta manustamiskõlblikuks ning enne infusiooni lahjendada kontsentratsioonini, mis vastab 0,4…0,8mg/ml isavukonasoolile. Intravenoosne infusioon peab kestma vähemalt 1tunni, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide ohtu.Suuremate kontsentratsioonide kasutamist tuleb vältida, sest need võivad põhjustada infusioonikohas paikset ärritust. Infusioon tuleb manustada infusioonikomplektiga, mis on varustatud polüeetersulfoonist (PES) valmistatud mikropoorse membraaniga filtriga ning mille pooride suurus jääb vahemikku 0,2μm...1,2μm.Ravimit CRESEMBA võib manustada ainult intravenoosse infusioonina. CRESEMBA manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine ketokonasooliga (vt lõik4.5).

Samaaegne manustamine ritonaviiri suurte annustega (>200mg iga 12tunni järel) (vt lõik4.5).

Samaaegne manustamine tugevatoimeliste CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, pikatoimelised barbituraadid (nt fenobarbitaal), fenütoiin ja naistepunaürt, või mõõdukate CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu efavirens, naftsilliin ja etraviriin (vt lõik4.5).

Kaasasündinud lühikese QT-intervalli sündroomiga patsiendid (vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Ülitundlikkus isavukonasooli suhtes võib põhjustada kõrvalmõjusid, naguanafülaktilist reaktsiooni, hüpotensiooni, hingamispuudulikkust, hingeldust, ravimilöövet, kihelust ja löövet(vt lõik4.8). Anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi isavukonasooliga kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi.

Isavukonasooli väljakirjutamisel patsientidele, kel esineb ülitundlikkust teiste asoolirühma seenevastastele ravimitele, tuleb ollaettevaatlik.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Isavukonasooli intravenoosse manustamise ajal on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest,nagu hüpotensioon, hingeldus, pearinglus, vääraistingud, iiveldus ja peavalu (vt lõik4.8). Selliste reaktsioonidetekkimisel tuleb infusioon katkestada.

Rasked nahareaktsioonid

Asoolirühma seenevastaste ravimite kasutamisel on esinenud raskeid nahareaktsioone, nt Stevensi- Johnsoni sündroomi. Kui patsiendil tekib raske nahareaktsioon, siis tuleb CRESEMBA kasutamine katkestada.

Südame-veresoonkond

QT lühenemine Isavukonasool on vastunäidustatud kaasasündinud lühenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidele (vt lõik4.3). Tervete katsealustega läbiviidud QT-intervalli uuringus lühendas isavukonasool QTc-intervalli kontsentratsioonist sõltuvalt. 200mg annustamisrežiimi puhul oli vähimruutude keskmine (least squares mean, LSM) erinevus platseebost 13,1ms 2tundi pärast manustamist [90% CI: 17,1; 9,1ms]. Annuse suurendamine 600mg-ni tõi kaasa LSM-i erinevuse platseebost 24,6ms 2tundi pärast manustamist [90% CI: 28,7; 20,4ms]. Isavukonasooli väljakirjutamisel patsientidele, kes võtavad teisi ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli lühenemist, nt rufinamiidi, on soovitatav olla ettevaatlik.

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine või hepatiit

Kliinilistes uuringutes on esinenud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist (vt lõik4.8). Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine vajas harva isavukonasooli võtmise katkestamist. Maksaensüümide jälgimist tuleb kaaluda vastavalt kliinilisele näidustusele. Asoolirühma seenevastaste ravimite, sh isavukonasooli kasutamisel on teatatud hepatiidi esinemisest.

Raske maksakahjustus

Isavukonasooli kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) patsientidel ei ole uuritud. Ravimit ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimi võimaliku toksilisuse suhtes (vt lõigud4.2, 4.8 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine teiste ravimitega

CYP3A4/5 inhibiitorid Ketokonasool on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori lopinaviiri/ritonaviiri puhul täheldati isavukonasooli efektiivse kontsentratsiooni kahekordset suurenemist. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4/5 inhibiitorite puhul võib eeldada nõrgemat efekti. Koosmanustamisel tugevatoimeliste CYP3A4/5 inhibiitoritega ei ole isavukonasooli annuse kohandamine vajalik, siiski võib kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda (vt lõik4.5).

CYP3A4/5 indutseerijad Samaaegne manustamine nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu aprepitant, prednisoon ja pioglitasoon, võib põhjustada kerget kuni mõõdukat isavukonasooli sisalduse langust vereplasmas. Samaaegset manustamist nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega tuleb vältida, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõik4.5).

CYP3A4/5 substraadid, sealhulgas immunosupressandid Isavukonasooli võib pidada mõõdukaks CYP3A4/5 inhibiitoriks. CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon võib suureneda nende samaaegsel manustamisel isavukonasooliga. Isavukonasooli samaaegne manustamine CYP3A4 substraatidega, nagu immunosupressandid takroliimus, siroliimus või tsüklosporiin, võib suurendada nende ravimiteplasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks ravi jälgida ja annuseid korrigeerida (vt lõik4.5).

CYP2B6 substraadid Isavukonasool on CYP2B6 indutseerija CYP2B6 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioonvõib isavukonasooligasamaaegsel manustamisel väheneda. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik, kui isavukonasooliga samaaegselt manustada CYP2B6 substraate, eriti ravimeid, millel on kitsas terapeutiline indeks, näiteks tsüklofosfamiid. CYP2B6 substraadi efavirensi kasutamine samaaegselt isavukonasooliga on vastunäidustatud, kuna efavirens on mõõdukas CYP3A4/5 indutseerija (vt lõik4.3).

P-gp substraadid Isavukonasool võibsuurendada ravimite, mis on P-gp substraadid, plasmakontsentratsiooni. Kui koos isavukonasooliga manustada samaaegselt P-gp substraate, eriti ravimeid, millel on kitsas terapeutiline indeks, näiteks digoksiin, kolhitsiin ja dabigatraaneteksilaat, võib osutuda vajalikuks annuseid muuta (vt lõik4.5).

Kliiniliste andmete piiratus Kliinilised andmed isavukonasooli kasutamise kohta mukormükoosi ravis on piiratud. Saadaval on andmed ühest kontrollrühmata prospektiivsest kliinilisest uuringust, mille käigus said 37mukormükoosiga täiskasvanudpatsienti isavukonasooli põhiravina või teiste seenevastaste ravimite (peamiselt amfoteritsiinB) sobimatuse tõttu. Üksikute rühma Mucoralesliikide osas on kliinilised efektiivsuse andmed väga piiratud, sageli ühe või kahe patsiendiga (vt lõik5.1). Tundlikkuse andmed on saadaval ainult väikesel osal juhtudest. Andmed viitavad sellele, et in vitroinhibeerimiseks vajalikud isavukonasooli kontsentratsioonid on seltsis Mucoralesperekonniti/liigiti väga erinevad ja üldjuhul kõrgemad kui Aspergilluse liikide inhibeerimiseks vajalikud kontsentratsioonid. Tuleb silmas pidada, et mukormükoosi puhul ei ole annusevahemiku leidmise uuringuid tehtud ning patsientidele anti sama isavukonasooli annus nagu invasiivse aspergilloosi ravis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik mõju isavukonasooli farmakokineetikale

Isavukonasool on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat (vt lõik5.2).Samaaegne manustamine ravimitega, mis toimivad CYP3A4 ja/või CYP3A5 inhibiitoritena, võivad suurendada isavukonasooli

plasmakontsentratsiooni.Samaaegne manustamine ravimitega, mis toimivad CYP3A4 ja/või CYP3A5 indutseerijatena, võivad vähendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni.

CYP3A4/5 inhibeerivad ravimid

Isavukonasooli samaaegne manustamine tugevatoimelise CYP3A4/5 inhibiitori ketokonasooliga on vastunäidustatud, kuna see ravim võivad märkimisväärselt suurendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud4.3 ja 4.5).

Tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori lopinaviiri/ritonaviiri puhul täheldati isavukonasooli efektiivse kontsentratsiooni kahekordset suurenemist. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite, näiteks klaritromütsiini, indinaviiri ja sakvinaviiri puhul, võib nende suhtelist tugevust arvestades eeldada nõrgemat efekti.Koosmanustamisel tugevatoimeliste CYP3A4/5 inhibiitoritega ei ole isavukonasooli annuse kohandamine vajalik, siiski tuleb arvestada kõrvaltoimete tugevnemise võimalust (vt lõik4.4).

Mõõdukate kuni nõrkade CYP3A4/5 inhibiitorite puhul ei ole annuste muutmine vajalik.

CYP3A4/5 indutseerivad ravimid

Isavukonasooli samaaegne manustamine tugevatoimeliste CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, pikatoimelised barbituraadid (nt fenobarbitaal), fenütoiin ja naistepunaürt, või mõõdukate CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu efavirens, naftsilliin ja etraviriin on vastunäidustatud, kuna need ravimid võivad märkimisväärselt vähendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni(vt lõik4.3).

Samaaegne manustamine nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu aprepitant, prednisoon ja pioglitasoon, võib põhjustada kerget kuni mõõdukat isavukonasooli sisalduse langust vereplasmas. Samaaegset manustamist nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega tuleb vältida, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõik4.5).

Samaaegne manustamine suurte ritonaviiri annustega (>200mg või enam kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud, kuna ritonaviiri suured annused võivad mõjuda CYP3A4/5 indutseerijana ning vähendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik4.3).

Isavukonasooli võime mõjutada teiste ravimiteplasmakontsentratsiooni

CYP3A4/5 poolt metaboliseeritavad ravimid Isavukonasool on mõõdukas CYP3A4/5 inhibiitor. Isavukonasooli manustamine ravimitega, mis on CYP3A4/5 substraadid, võib kaasa tuua nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise.

CYP2B6 poolt metaboliseeritavad ravimid

Isavukonasool on nõrk CYP2B6 indutseerija ning isavukonasooli samaaegne manustamine võib vähendada CYP2B6substraatide plasmakontsentratsiooni.

P-gp poolt soolestikus transporditavad ravimid

Isavukonasool on P-glükoproteiini (P-gp) kerge inhibiitor ning isavukonasooli samaaegne manustamine võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsiooni.

BCRP poolt transporditavad ravimid

Isavukonasool on in vitroBCRP inhibiitor ja võib seega suurendada BCRP substraatide plasmakontsentratsiooni.Isavukonasooli samaaegsel manustamisel BCRP substraatidega on soovitatav olla ettevaatlik.

Neerude kaudu transpordivalkude abil erituvad ravimid

Isavukonasool on katioonide orgaanilise transporteri2 (OCT2) nõrk inhibiitor.Isavukonasooli koosmanustamine ravimitega, mis on OCT2 substraadid, võib kaasa tuua nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise.

Uridiindifosfaat-glükuronosüüli transferaasi (UGT) substraadid

Isavukonasool on UGT nõrk inhibiitor. Isavukonasooli manustamine ravimitega, mis on UGT substraadid, võib kaasa tuua nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise.

Koostoimete tabel

Ravimirühmade alusel järjestatud tabelis 2on toodud isavukonasooli ja sellega samaaegselt manustatavate ravimite koostoimed (suurenemisele viitab "↑" ja vähenemisele "↓"). Kui ei ole öeldud teisiti, on tabelis2kirjeldatud uuringud viidud läbi täiskasvanutelesoovitatava isavukonasooli annusega.

Tabel2.Koostoimed Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Antikonvulsandid Karbamasepiin, Isavukonasooli kontsentratsioon Isavukonasoolining fenobarbitaal ja fenütoiin võib väheneda (CYP3A4/5 karbamasepiini, fenütoiini ja (tugevatoimelised indutseerimine karbamasepiini, pikatoimeliste barbituraatide, CYP3A4/5 indutseerijad) fenütoiini ja pikatoimeliste nt fenobarbitaali samaaegne Antibakteriaalsed ravimid Rifampitsiin Isavukonasool: Isavukonasoolija rifampitsiini (tugevatoimeline CYP3A4/5 AUC : ↓ 90% samaaegne manustamine on indutseerija) C : ↓ 75% vastunäidustatud. Rifabutiin Ei ole uuritud. Isavukonasoolija rifabutiini (tugevatoimeline CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Naftsilliin Ei ole uuritud. Isavukonasoolija naftsilliini (mõõdukas CY3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Klaritromütsiin Ei ole uuritud. Isavukonasooli annuse (tugevatoimeline CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon muutmine ei ole vajalik; tuleb inhibiitor) võib suureneda. arvestada kõrvalmõjude

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Seenevastased ravimid Ketokonasool Isavukonasool: Isavukonasoolija (tugevatoimeline CYP3A4/5 AUC : ↑ 422% ketokonasoolisamaaegne inhibiitor) C : ↑ 9% manustamine on Taimsed ravimid Naistepunaürt Ei ole uuritud. Isavukonasoolija (tugevatoimeline CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon naistepunaürdi samaaegne indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. manustamine on Immunosupressandid Tsüklosporiin, siroliimus, Tsüklosporiin: Isavukonasooliannuse takroliimus AUC : ↑ 29% muutmine ei ole vajalik. (CYP3A4/5 substraadid) C : ↑ 6% Tsüklosporiin, siroliimus, Mükofenolaatmofetiil Mükofenoolhape (MPA, aktiivne Isavukonasooliannuse (MMF) metaboliit): muutmine ei ole vajalik. (UGT substraat) AUC : ↑ 35% MMF: soovitatav on jälgida Prednisoon Prednisoloon (aktiivne Samaaegset manustamist tuleb (CYP3A4 substraat) metaboliit): vältida, kui võimalik kasu ei

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Opioidid Lühitoimelised opiaadid Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (alfentanüül, fentanüül) Lühitoimeliste opiaatide muutmine ei ole vajalik. (CYP3A4/5 substraat) kontsentratsioonid võivad Lühitoimelised opiaadid Metadoon S-metadoon (opiaadi passiivne Isavukonasooliannuse (CYP3A4/5, 2B6 ja 2C9 isomeer) muutmine ei ole vajalik. substraat) AUC : ↓ 35% Metadoon: annuse muutmine Vähivastased ravimid Vinca alkaloidid (vinkristiin, Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse vinblastiin) Vinca alkaloidide muutmine ei ole vajalik. (P-gp substraadid) kontsentratsioon võib suureneda. Vinca alkaloidid: hoolikas Tsüklofosfamiid Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (CYP2B6, CYP3A4 Tsüklofosfamiidi aktiivsete muutmine ei ole vajalik. substraat) metaboliitide sisaldusvõib Tsüklofosfamiid: tuleb olla Metotreksaat Metotreksaat: Isavukonasooliannuse (BCRP, OAT1, OAT3 AUC : ↓3% muutmine ei ole vajalik. substraat) C : ↓11% Metotreksaat: annuse

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Teised vähivastased ained Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (daunorubitsiin, Daunorubitsiini, doksorubitsiini, muutmine ei ole vajalik. doksorubitsiin, imatiniib, imatiniibi, irinotekaani, Daunorubitsiin, doksorubitsiin, irinotekaan, lapatiniib, lapatiniibi, mitoksantrooni, imatiniib, irinotekaan, mitoksantroon, topotekaan) topotekaani kontsentratsioonid lapatiniib, mitoksantroon, (BCRP substraadid) võivad suureneda. topotekaan: hoolikalt jälgida Antiemeetilised ravimid Aprepitant Ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb (nõrk CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon vältida, kui võimalik kasu ei indutseerija) võib väheneda. kaalu üles riske. Diabeedivastased ravimid Metformiin Metformiin: Isavukonasooliannuse (OCT1, OCT2 ja MATE1 AUC : ↑ 52% muutmine ei ole vajalik. substraat) C : ↑ 23% Metformiin: annus võib vajada Repagliniid Repagliniid: Isavukonasooliannuse (CYP2C8 ja OATP1B1 AUC : ↓ 8% muutmine ei ole vajalik. substraat) C : ↓ 14% Repagliniid: annuse muutmine Pioglitasoon Ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb (CYP3A4/5 nõrk Isavukonasooli kontsentratsioon vältida, kui võimalik kasu ei indutseerija) võib väheneda. kaalu üles riske. Antikoagulandid Dabigatraaneteksilaat Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (P-gp substraat) Dabigatraaneteksilaadi muutmine ei ole vajalik. Varfariin S-varfariin Isavukonasooliannuse (CYP2C9 substraat) AUC : ↑ 11% muutmine ei ole vajalik.

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Retroviirusvastased ravimid Lopinaviir 400mg / Lopinaviir: Isavukonasooliannuse Ritonaviir 100mg AUC : ↓ 27% muutmine ei ole vajalik; tuleb (CYP3A4/5 C : ↓ 23% arvestada kõrvalmõjude tugevatoimelised inhibiitorid C , ss: ↓ 16%a) tugevnemise võimalust. ja substraadid) Ritonavir: Ritonaviir Ei ole uuritud. Samaaegne isavukonasoolija (annused >200mg iga 12 Suured ritonaviiri annused ritonaviiri suurte annuste tunni järel) võivad isavukonasooli (>200mg iga 12tunni järel (tugevatoimeline CYP3A4/5 kontsentratsiooni või sagedamini) manustamine indutseerija) märkimisväärselt vähendada. on vastunäidustatud. Efavirens Ei ole uuritud. Isavukonasoolija efavirensi (CYP3A4/5 mõõdukas Efavirensi kontsentratsioon võib samaaegne manustamine on indutseerija ja CYP2B6 väheneda. vastunäidustatud. substraat) Etraviriin Ei ole uuritud. Isavukonasoolija etraviriini (mõõdukas CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Indinaviir Indinaviir:b) Isavukonasooliannuse (CYP3A4/5 tugevatoimeline AUC : ↓ 36% muutmine ei ole vajalik; tuleb inhibiitor ja substraat) C x: ↓ 52% arvestada kõrvalmõjude

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Sakvinaviir Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (tugevatoimeline CYP3A4 Sakvinaviiri kontsentratsioonid muutmine ei ole vajalik; tuleb inhibiitor) võivad väheneda (nagu arvestada kõrvalmõjude Teised proteaasi inhibiitorid Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (nt fosamprenaviir) Proteaasi inhibiitori muutmine ei ole vajalik. (CYP3A4/5 kontsentratsioon võib väheneda Proteaasi inhibiitorid: tuleb tugevatoimelised või (nagu täheldatud olla tähelepanelik võimaliku mõõdukad inhibiitorid ja lopinaviiri/ritonaviiri puhul) või ravimtoksilisuse ja/või substraadid) suureneda. viirusvastase efektiivsuse

Teised NNRTI-d (nt Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse nevirapiin) NNRTI kontsentratsioonid muutmine ei ole vajalik. (CYP3A4/5 ja 2B6 võivad väheneda (CYP2B6 NNRTI-d: tuleb olla indutseerijad ning induktsioon isavukonasooli tähelepanelik võimaliku substraadid) poolt) või suureneda. ravimtoksilisuse ja/või Happesuse alandajad Esomeprasool Isavukonasool: Isavukonasooliannuse (CYP2C19 substraat ja mao AUC : ↑ 8% muutmine ei ole vajalik. pH ) C : ↑ 5% Esomeprasool: annuse Omeprasool Omeprasool: Isavukonasooli annuse (CYP2C19 substraat ja mao AUC : ↓ 11% muutmine ei ole vajalik. pH ) C : ↓ 23% Omeprasool: annuse muutmine Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid Atorvastatiin ja teised Atorvastatiin: Isavukonasooliannuse statiinid (CYP3A4 AUC : ↑ 37% muutmine ei ole vajalik. substraadid,nt simvastatiin, C : ↑ 3% Atorvastatiiniga läbiviidud lovastatiin, rosuvastatiin) Teisi statiine ei uuritud. uuringute põhjal ei vaja statiin (CYP3A4/5 ja/või BCRP Statiinide kontsentratsioon võib annuste muutmist. Soovitatav substraadid)) suureneda. on jälgida tüüpiliste statiinide

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Antiarütmikumid Digoksiin Digoksiin: Isavukonasooliannuse (P-gp substraat) AUC : ↑ 25% muutmine ei ole vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Etünüülöstradiool ja Etünüülöstradiool Isavukonasooliannuse noretindroon AUC : ↑ 8% muutmine ei ole vajalik. (CYP3A4/5 substraadid) C : ↑ 14% Etünüülöstradiool ja Köha pärssivad ained Dekstrometorfaan Dekstrometorfaan: Isavukonasooliannuse (CYP2D6 substraat) AUC : ↑ 18% muutmine ei ole vajalik. Bensodiasepiinid Midasolaam Suukaudne midasolaam: Isavukonasooliannuse (CYP3A4/5 substraat) AUC : ↑ 103% muutmine ei ole vajalik. Podagraravimid Kolhitsiin Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse (P-gp substraat) Kolhitsiini kontsentratsioon võib muutmine ei ole vajalik. Looduslikud tooted Kofeiin Kofeiin: Isavukonasooliannuse (CYP1A2 substraat) AUC : ↑ 4% muutmine ei ole vajalik. Suitsetamisvastased abivahendid Bupropioon Bupropioon: Isavukonasooliannuse (CYP2B6 substraat) AUC : ↓ 42% muutmine ei ole vajalik.

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse NNRTI, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor); P-gp, P-glükovalk. a)Keskmise minimaalse kontsentratsiooni väärtuste vähenemine (%). b)Indinaviiri uuriti ainult ühekordse 400mg isavukonasooli annuse järel. AUC = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ekstrapoleerituna lõpmatusele; AUC = inf tau plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 24h intervalli vältel tasakaalukontsentratsioonis; C = maksimaalne plasmakontsentratsioon; C ,ss = minimaalsed kontsentratsioonid tasakaalukontsentratsioonis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus CRESEMBA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).Võimalik oht inimestele ei ole teada. Ravimit CRESEMBA ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud patsientidel, kellel esineb raske või eluohtlik seeninfektsioon ja kelle puhul kaalub isavukonasooli kasutamisega kaasnev kasu üle lootele avalduvad riskid. Rasestumisvõimelisednaised Ravimit CRESEMBA ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistelnaistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et isavukonasool/metaboliidid erituvad rinnapiima (vt lõik5.3).

Riski vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada.

Rinnagatoitmine tuleb lõpetada CRESEMBA’ga ravi ajal.

Fertiilsus

Isavukonasooli võimaliku mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad.Loomuuringutes ei avaldunud isaste ja emaste rottide puhul fertiilsuse vähenemist(vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isavukonasool mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.Patsiendid peavad vältima sõitmist või masinatega töötamist, kui neil esinevad haigusnähud, nagu segasusseisund, unisus, minestus ja/või pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Täiskasvanutel olid kõige levinumad raviga seotud kõrvaltoimed maksa biokeemiliste näitajate tõus (7,9%), iiveldus (7,4%), oksendamine (5,5%), düspnoe (3,2%), kõhuvalu (2,7%), kõhulahtisus (2,7%), süstimiskoha reaktsioon (2,2%), peavalu (2,0%), hüpokaleemia (1,7%) ja lööve (1,7%).

Kõrvaltoimed, mis kõige sagedamini põhjustasid isavukonasooligaravi katkestamisetäiskasvanutel, olid segasusseisund (0,7%), äge neerukahjustus (0,7%), vere bilirubiinisisalduse suurenemine (0,5%), krambid (0,5%), düspnoe (0,5%), epilepsia (0,5%), hingamispuudulikkus (0,5%) ja oksendamine (0,5%).

Kõrvaltoimete loetelu

Tabelis3on toodud invasiivsete seeninfektsioonide ravis kasutatava isavukonasooli kõrvaltoimed täiskasvanutel MedDRA organsüsteemi klassi ja sageduse alusel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise skeemi järgi:väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga sagedusrühma puhul on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel3.Kõrvaltoimete kokkuvõte MedDRA organsüsteemi klassi ja sageduse alusel Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Neutropeenia; trombotsütopeenia^; pantsütopeenia; leukopeenia^; aneemia^ Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus^ Teadmata Anafülaktiline reaktsioon* Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia; söögiisu vähenemine Aeg-ajalt Hüpomagneseemia; hüpoglükeemia; hüpoalbumineemia; vaegtoitumus^; Psühhiaatrilised häired Sage Deliirium^# Aeg-ajalt Depressioon; unetus^ Närvisüsteemi häired Sage Peavalu; unisus Aeg-ajalt Krambid^; sünkoop; pearinglus; paresteesia^; Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Kodade virvendus; tahhükardia^; bradükardia; südamepekslemine; Vaskulaarsed häired Sage Tromboflebiit^ Aeg-ajalt Tsirkulatoorne kollaps; hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Hingeldus^; äge hingamispuudulikkus^ Aeg-ajalt Bronhospasm; tahhüpnoe; hemoptüüs; ninaverejooks

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Seedetrakti häired Sage Oksendamine; kõhulahtisus; iiveldus; kõhuvalu^ Aeg-ajalt Düspepsia; kõhukinnisus; pingetunne kõhus Maksaja sapiteede häired Sage Maksa biokeemiliste näitajate tõus^# Aeg-ajalt Hepatomegaalia; hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve^; sügelus Aeg-ajalt Täppverevalumid; alopeetsia; ravimilööve; dermatiit^ Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Seljavalu Neerude ja kuseteede häired Sage Neerukahjustus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Valu rinnus^; väsimus; süstekoha reaktsioon^ Aeg-ajalt Perifeerne turse^; halb enesetunne; asteenia ^ Viitab, et toimus mitme asjakohase termini koondamine üheks meditsiiniliseks kontseptsiooniks. * Kõrvaltoime tuvastatituruletulekujärgselt. # Vtjärgmine lõik„Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Deliirium hõlmab segasusseisundeid. Maksa biokeemiliste näitajate tõus hõlmab alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, aspertaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, vere aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist, vere bilirubiinisisalduse suurenemist, vere laktaadi dehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemist, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemist, maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, hüperbilirubineemiat, maksafunktsiooni näitajate kõrvalekaldeid ning transaminaaside aktiivsuse suurenemist.

Mõju laborianalüüside tulemustele

Randomiseeritud topeltpimedas võrdlusravimiga kontrollrühmaga uuringus, mis hõlmas 516patsienti, kel esines tüve Aspergillus või muu filamentoosse seene põhjustatud invasiivne seenhaigus, esines 4,4%-l ravimit isavukonasoolisaanud patsientidest ravi lõpetamisel maksa transaminaaside (alaniinaminotransferaasi või aspartaataminotransferaasi) aktiivsuse suurenemine >3× võrreldes normi ülemise piiriga (Upper Limit of Normal,ULN). Märkimisväärne maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine >10× võrreldes normi ülemise piiriga tekkis 1,2%-l isavukonasooli võtnud patsientidest.

Lapsed

Isavukonasooli kliinilist ohutusthinnati 77lapsel, kes said vähemalt ühe annuse isavukonasooli intravenoosselt või suukaudselt. Nendest46last said isavukonasooli üksikannuse ja ka ennetavat ravi teisteseenevastaste ravimpreparaatidega, ja 31 patsienti, kellel oli invasiivse aspergilloosi või mukormükoosi kahtlus või kinnitatud diagnoos, said kuni 181päeva isavukonasooliesmase ravina. Kokkuvõttes sarnanes isavukonasooli ohutusprofiil lastel täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

QT-intervalli uuringu raames hinnatud isavukonasoolisupraterapeutiliste annuste (=600mg isavukonasooli ööpäevas) puhul sagedamini kui terapeutilise annusega rühma (=200mg isavukonasooli ööpäevas) puhul esinenud haigusnähtude hulka kuulusid: peavalu, pearinglus, paresteesia, unisus, tähelepanuhäired, düsgeusia, suukuivus, kõhulahtisus, suu hüpesteesia, oksendamine, kuumahood, ärevus, rahutus, südamepekslemine, tahhükardia, fotofoobia ja liigesevalu.

Üleannustamise ravi

Isavukonasooli ei ole võimalik kõrvaldada hemodialüüsiga.Isavukonasoolil puudub spetsiifiline antidoot.Üleannustamise korral tulebrakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC05.

Toimemehhanism

Isavukonasool on aktiivne metaboliit, mis moodustub pärast isavukonasoonsulfaadi suukaudset või intravenoosset manustamist (vt lõik5.2).

Isavukonasooli seenevastane toime avaldub selles, et see blokeerib seente rakumembraani olulise komponendi ergosterooli sünteesi, inhibeerides tsütokroom P-450-st sõltuva ensüümi lanosterooli 14-alfa-demetülaasi, mis vastutab lanosterooli ergosterooliks muundumise eest. Selle tulemuseks on sterooli metüülitud lähteainete akumuleerumine ja ergosterooli vähenemine rakumembraanis ning seene rakumembraani struktuuri ja funktsiooni nõrgenemine.

Mikrobioloogia

Dissemineeritud ja pulmonaalse aspergilloosi loommudelite puhul jagatakse efektiivsuse seisukohast oluline farmakodünaamiline (FD) indeks minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooniga (MIK) (AUC/MIK). In vitroMIK ning kliinilise mõju vahel eri liikidega (Aspergillusja Mucorales) selget seost ei leitud. Aspergilluse liikide ja seltsi Mucoralesperekondade/liikide inhibeerimiseks vajalikud isavukonasooli kontsentratsioonid in vitroon olnud väga erinevad. Mucoralese inhibeerimiseks vajalikud isavukonasooli kontsentratsioonid on üldjuhul kõrgemad kui on vajalikud enamiku Aspergilluse liikide jaoks.

Kliiniline efektiivsus on ilmnenud järgmiste Aspergilluse liikide puhul: Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.nigerja A.terreus(täpsemalt allpool).

Resistentsusmehhanism(id)

Vähenenud tundlikkust triasoolipõhiste seenevastaste ravimite suhtes on seostatud mutatsioonidega seenetüvede geenides cyp51Aja cyp51B, mis kodeerivad ergosterooli biosünteesis osalevat sihtvalku lanosterooli 14-alfa-demetülaasi. Teatatud on seenetüvedest, millel on vähenenud in vitrotundlikkus isavukonasooli suhtes ning välistada ei saa ristresistentsust vorikonasooli ja teiste triasoolipõhiste seeneravimite suhtes.

Tabel4.EUCAST-i murdepunktid Aspergillus’eliigid Minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunkt Aspergillus flavus 1 2

Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1

Murdepunktide määratlemiseks teistelAspergilluse liikidel ei ole praegu piisavalt andmeid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Invasiivse aspergilloosi ravi Isavukonasooli ohtust ja efektiivsust invasiivse aspergilloosiga täiskasvanud patsientide ravis hinnati topeltpimedas võrdlusravimiga kliinilises uuringus, mis hõlmas 516patsienti, kel esines tüve Aspergillusvõi muu filamentoosse seene põhjustatud invasiivne seenhaigus. Ravikavatsusega (intent- to-treat, ITT) populatsioonis said 258patsienti isavukonasooli ja 258patsienti vorikonasooli. Isavukonasooli manustati esimese 48tunni vältel intravenoosselt (vastab 200mg isavukonasoolile) iga 8tunni järel ning seejärel intravenoosselt või suukaudselt kord ööpäevas (vastab 200mg isavukonasoolile). Protokollijärgne maksimaalne ravi kestus oli 84päeva. Keskmine ravi kestus oli 45päeva.

Populatsiooni myITT (tsütoloogia, histoloogia, kultuuri või galaktomannaanitestiga tõendatud või kahtlustatava invasiivse aspergilloosi diagnoosiga patsiendid) üldist ravivastust ravi lõppedes (end-of- treatment,EOT) hindas pimemeetodil sõltumatu andmete ülevaatuskomitee. Populatsioon myITT koosnes 123patsiendist, kes said isavukonasooli ja 108patsiendist, kes said vorikonasooli. Selle populatsiooni üldine ravivastus oli isavukonasooli puhul n=43 (35%) ja vorikonasooli puhul n=42 (38,9%). Korrigeeritud ravierinevus (vorikonasool−isavukonasool) oli 4,0%(95% usaldusvahemik: −7,9; 15,9).

42.päeval oli üldine suremus selles populatsioonis isavukonasooli puhul 18,7% ja vorikonasooli puhul 22,2%. Korrigeeritud ravierinevus (vorikonasool−isavukonasool) oli −2,7% (95% usaldusvahemik: −12,9; 7,5).

Mukormükoosi ravi Avatud protokolliga kontrollrühmata uuringus said 37 tõestatud või tõenäolise mukormükoosi diagnoosiga täiskasvanud patsienti isavukonasooli invasiivseaspergilloosi puhul ettenähtud annustes (vt lõik4.4). Keskmine ravi kestus oli mukormükoosipatsientide üldpopulatsioonis 84päeva ja 21-l varem mukormükoosiravi mitte saanud patsiendil 102päeva. Sõltumatu andmete ülevaatuskomitee poolt määratletud tõendatud või oletatava mukormükoosi diagnoosiga patsientide puhul oli üldine suremus patsientide üldpopulatsioonis 84.päeval 43,2% (16/37), mukormükoosipatsientidel, kes said isavukonasooli põhiravina 42,9% (9/21),ning mukormükoosipatsientidel, kes ei allunud või ei talunud eelnevat seenevastast ravi (peamiselt amfoteritsiinB-l põhinevad raviskeemid)43,8% (7/16). Andmete ülevaatuskomitee hinnangul oli üldine ravilõpu edukusmäär 11/35 (31,4%), kusjuures 5patsienti olid täielikult paranenud ja 6patsienti osaliselt paranenud. Stabiilne ravivastus esines täiendavalt veel 10patsiendil 35-st (28,6%). Neli patsienti üheksast patsiendist, kelle mukormükoos oli põhjustatud tüvest Rhizopusspp., näitasid soodsat vastust isavukonasoolile. 5patsiendil, kelle mukormükoos oli põhjustatud tüvest Rhizomucorspp., ei esinenud soodsaid reaktsioone. Kliinilised kogemused teiste liikidega on väga piiratud (Lichtheimiaspp. n=2, Cunninghamellaspp. n=1, Actinomucorelegans n=1). Lapsed

Isavukonasooli kliinilist ohutust hinnati 77lapsel, kes said vähemalt ühe annuse isavukonasooli intravenoosselt või suukaudselt, sh 31lapsel, kes said kliinilises uuringus isavukonasooli invasiivse

aspergilloosi või mukormükoosi raviks. Isavukonasool oli invasiivse aspergilloosi ja mukormükoosi ettenähtud kestusega ravi ajal ohutu ja hästitalutav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Isavukonasoonsulfaat on vees lahustuv eelravim, mida on võimalik manustada veenisisese infusioonina või suukaudsete kõvakapslitena.Manustamise järel hüdrolüüsivad plasma esteraasid isavukonasoonsulfaadi kiiresti aktiivseks metaboliidiks isavukonasooliks. Eelravimi plasmakontsentratsioonid on väga madalad ja tuvastatavad ainult lühiajaliselt pärast intravenoosset manustamist.

Imendumine

Tervetele täiskasvanud katsealustele CRESEMBA suukaudselmanustamiselaktiivne metaboliit isavukonasool imendub ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2…3tundi pärast ühe-ja mitmekordset annustamist (vt tabel5). Tabel5.Isavukonasooli tasakaaluoleku farmakokineetilised näitajad tervetel täiskasvanutel CRESEMBA suukaudse manustamise järel Näitaja Isavukonasool 200mg Isavukonasool 600mg Statistika (n=37) (n=32) C (mg/l) max Keskmine 7,5 20,0 SD 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9 t (h) max Mediaan 3,0 4,0 Vahemik 2,0…4,0 2,0…4,0 AUC (h•mg/l) Keskmine 121,4 352,8 SD 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4 Nagu toodud alljärgnevas tabelis6, on isavukonasooli absoluutne biosaadavus CRESEMBA ühe annuse suukaudse manustamise järel 98%. Vastavalt nendele leidudele võib intravenoosset ja suukaudset manustamist kasutada vaheldumisi. Tabel6.Suukaudse ja veenisisese manustamise farmakokineetiline võrdlus (keskmised) täiskasvanutel AUC (h•mg/l) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Poolväärtusaeg (h) 110 115

Toidu mõju imendumisele Suukaudsel CRESEMBA manustamisel 400mg isavukonasoolile vastavas koguses koos kõrge rasvasisaldusega einega vähenes isavukonasooli C 9% võrra, AUC suurenes 9% võrra.Ravimit CRESEMBA võib võtta nii toiduga kui ilma. Jaotumine

Isavukonasool jaotub organismis laialdaselt, näidates keskmiseks püsioleku jaotusmahuks (V ) ligikaudu 450l. Isavukonasool seondub suurel määral (>99%) inimese plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

In vitro / in vivouuringud on näidanud, et isavukonasooli metabolismis osalevad CYP3A4, CYP3A5 ja seejärel uridiindifosfaadi-glükuronosüüli transferaasid (UGT).

Katsealustele [tsüano-14C]-isavukonasooni ja [püridinüülmetüül-14C]-isavukonasoonsulfaadi ühekordseteannuste manustamisel leiti lisaks aktiivsele metaboliidile (isavukonasool) ja passiivsele lõhustumisproduktile ka mitmeid vähemolulisi metaboliite. Jättes kõrvale aktiivse metaboliidi isavukonasooli, ei täheldatud ühelgi eraldiseisval metaboliidil AUC-d üle 10% radiomärgistatud kogumaterjali omast.

Eritumine

Radiomärgistatud isavukonasoonsulfaadi suukaudsel manustamisel tervetele katsealustele eritus 46,1% radioaktiivsest annusest väljaheidetega ning 45,5% uriiniga.

Isavukonasoolistalla 1%eritus neerude kaudumuutumatul kujul.

Passiivne lõhustumisprodukt eemaldatakse peamiselt metaboliseerumise kaudu ja sellele järgneva metaboliitide eritumiseganeerude kaudu.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tervetel katsealustel läbiviidud uuringud on näidanud, et isavukonasooli farmakokineetika püsib proportsionaalsena kuni annusteni 600mg ööpäevas.

Farmakokineetika eriühmadel

Lapsed Lastele ette nähtud annustamisskeemid kinnitati populatsiooni farmakokineetika (FK) mudeliga, mille väljatöötamiseks kasutati andmeid kolmest kliinilisest uuringust (N=97):need hõlmasid kahte kliinilist uuringut (N=73) lastel vanuses 1...<18aastat, kellest 31 said isavukonasooli invasiivse aspergilloosi või mukormükoosi raviks. Tabelis7on esitatud lastel täheldatud isavukonasooli prognoositud ekspositsioonid tasakaalutingimustes erinevate vanuserühmade, kehakaalu, manustamistee ja annusejärgi.

Tabel7. Isavukonasooli AUC (h•mg/l) väärtus tasakaalutingimustesvanuserühmade, kehakaalu, manustamistee ja annusejärgi Vanuserühm Manustamistee Kehakaal(kg) Annus AUCss (h•mg/l) (aastad) 1…<3 Intravenoosne <37 5,4mg/kg 108 (29…469) 3…<6 Intravenoosne <37 5,4mg/kg 123 (27…513) 6…<18 Intravenoosne <37 5,4mg/kg 138 (31…602) 6…<18 Suukaudne 16…17 80mg 116 (31…539) 6…<18 Suukaudne 18…24 120mg 129 (33…474) 6…<18 Suukaudne 25…31 160mg 140 (36…442) 6…<18 Suukaudne 32…36 180mg 137(27…677) 6…<18 Intravenoosne ja ≥37 200mg 113 (27…488) ≥18 Intravenoosne ja ≥37 200mg 101 (10…343)

Prognoositud ekspositsioonid lastel, olenemata manustamisteest või vanuserühmast, olid võrreldavad ekspositsioonidega tasakaaluseisundis (AUC ), mida täheldati Aspergillus’e liikideja teiste filamentoossete seente põhjustatud infektsioonidega täiskasvanutel tehtud kliinilises uuringus (keskmine AUC =101,2h•mg/l, standardhälve (standard deviation, SD)=55,9, vt tabel7). ss

Prognoositud ekspositsioonid olid lastele ette nähtud annustamisskeemide korral väiksemad kui täiskasvanutel, kes said ööpäevas mitu isavukonasooli supraterapeutilist 600mg annust (tabel5), mille puhul suurenes kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik4.9).

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ei täheldatud ühtegi kliiniliselt olulist isavukonasooli C ja AUC muutust võrreldes tervete neerudega isikutega. 403-st patsiendist, kes said III faasi uuringute vältel isavukonasooli, oli 79-l (20%) patsiendil hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) alla 60ml/min/1,73m2. Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel, sealhulgas lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel ei ole vajalik. Isavukonasool ei ole kergesti dialüüsitav (vt lõik4.2). Neerukahjustusega laste kohta andmed puuduvad (vt lõik4.2).

Maksakahjustus Isavukonasooli ühekordse 100mg annuse manustamisel 32-le kerge (Childi-Pugh’ klassA) maksakahjustusega täiskasvanud patsiendile ja 32-le mõõduka (Childi-Pugh’ klassB) maksakahjustusega patsiendile (16intravenoosset ja 16suukaudset patsienti Childi-Pugh’ klassi kohta), suurenes vähim ruutkeskmine plasmakontsentratsioon (AUC) 64%-l Childi-Pugh’ klassiA rühma ja 84%-l Childi-Pugh’ klassiB rühma kuulunud patsientidest, võrreldes32vanuse ja kaalu poolest vastava, korras maksafunktsiooniga katsealusega. Keskmised plasmakontsentratsioonid (C ) olid 2% madalamad Childi-Pugh’ klassiA rühmas ja 30% madalamad Childi-Pugh’ klassiB rühmas. Isavukonasooli farmakokineetiline hindaminetervetel katsealustel ning kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel näitas, et kerge ja mõõduka maksakahjustusega populatsioonil olid võrreldes terve populatsiooniga, vastavalt, 40% ja 48% madalamad isavukonasooli kliirensi (CL) väärtused. Annuse kohandamine kerge või mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vajalik.

Isavukonasooli kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) täiskasvanud patsientidel ei ole uuritud. Ravimit ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega laste kohta andmed puuduvad (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja küülikutel seostati alla ravitaseme jäävat isavukonasooli plasmakontsentratsiooni kõrvalekalletega järglaste luustikus (rudimentaarsed lisaroided). Rottidel täheldati ka annusest sõltuvat sarnakaarte liitumist järglastel (vt lõik4.6). Isavukonasoonsulfaadi annuse90 mg/kg/ööpäevas(ligikaudu 1-kordne,inimestel isavukonasooli 200mg kliinilise säilitusannusega saavutatav süsteemne ekspositsioon) manustamine rottidele tiinusest võõrutusperioodini suurendas järglaste perinataalset suremust.In uterokokkupuude aktiivse metaboliidi isavukonasooliga ei mõjutanud ellujäänud järglaste fertiilsustega normaalset arengut.

14C-märgistusega isavukonasoonsulfaadi intravenoossel manustamisel imetavatele rottidele täheldati radiomärgistatud aine eritumist piimaga.

Isavukonasool ei mõjutanud fertiilsust ei isastel ega emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 90mg/kg/ööpäevas(ligikaudu 1-kordne,inimestel isavukonasooli 200mg kliinilise säilitusannusega saavutatav süsteemne ekspositsioon).

Isavukonasoolil puudub märgatav mutageenne või genotoksiline potentsiaal.Isavukonasool oli negatiivne bakteriaalses pöördmutatsioonkatses, nõrgalt klastogeenne tsütotoksilistel kontsentratsioonidel L5178Ytk+/-hiire lümfoomi kromosoomaberratsioonkatses ning ei näidanud bioloogiliselt või statistiliselt olulist mikrotuumade sageduse tõusu rottide in vivomikrotuumakatses.

Isavukonasooli kartsinogeennepotentsiaal on tõestatud2aastat kestnud näriliste kartsinogeensusuuringutes. Maksa ja kilpnäärme kasvajaid põhjustab tõenäoliselt närilistele spetsiifiline mehhanism, mis ei oleinimeste puhulasjakohane. Isastel rottidel täheldati nahafibroome ja fibrosarkoome. Seda toimet põhjustav mehhanism ei ole teada. Emastel rottidel täheldati endomeetriumiadenoome ja emaka kartsinoome, mis tekivad tõenäoliselt hormonaalsete häirete tagajärjel. Nende toimete puhul ohutusvaruei ole. Naha-ja emakakasvajate tekkevõimalust inimestel ei saa välistada.

Isavukonasool pärssis hERG-kaaliumikanalit ja L-tüüpi kaltsiumikanalit IC -ga vastavalt 5.82µM ja 6.57µM (vastavalt 34-ja 38-kordne valguga mitteseotud C inimesel soovitataval maksimumannusel [MRHD]).39-nädalastes in vivokorduvtoksilisuseuuringutes ahvidel ei ilmnenud QTcF pikenemist annustel kuni 40mg/kg/ööpäevas(ligikaudu 1-kordne,inimestel isavukonasooli 200mg kliinilise säilitusannusega saavutatav süsteemne ekspositsioon). Uuringud noorloomadel Isavukonasoonsulfaadi manustamisel noortele rottidele näidati samasugust toksikoloogilist profiili, nagu täheldati täiskasvanud loomadel. Noortel rottidel täheldati raviga seotud toksilisust maksas ja kilpnäärmes, midapeeti närilistele spetsiifiliseks. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Noortel rottidel kindlaks tehtud kahjuliku toimeta annuse põhjal olid isavukonasoonsulfaadiohutuspiirid ligikaudu 0,2...0,5-kordne süsteemne ekspositsioon lastel kliinilise säilitusannuse manustamisel, mis sarnanes täiskasvanud rottidel täheldatule.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamine on näidanud, et isavukonasool võib kujutada ohtu veekeskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool(E421) Väävelhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis onloetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist on tõestatud 24tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C või 6tunni jooksul toatemperatuuril.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimisekstuleb ravim kohe ära kasutada.Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimusedkasutaja vastutusel ega tohiksületada24tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamineja manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 10ml Itüüpi klaasist viaal kummikorgi, plastümbrisegaalumiiniumkattega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine

Üks viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit tuleb muuta manustamiskõlblikuks, süstides viaali 5ml süstevett. Manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat sisaldab 40mg isavukonasooli milliliitris.Viaali tuleb pulbri täielikuks lahustamiseks raputada. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb visuaalselt kontrollida, et välistada sademed ja värvimuutused. Manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat peab olema selge ja ei tohi sisaldada tahkeid osakesi. Enne manustamist tuleb seda täiendavalt lahjendada.

Lahjendamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga alates 37kg

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb kogu manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraat viaalist eemaldada ja viia infusioonikotti, mis sisaldab 250ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) lahust või dekstroosi 50mg/ml (5%) lahust. Infusioonilahus sisaldab ligikaudu 0,8mg isavukonasooli ml kohta).

Lapsed kehakaaluga alla 37kg

Infusioonilahuse lõplik kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,4...0,8mg isavukonasooli milliliitris. Suuremate kontsentratsioonide kasutamist tuleb vältida, sest need võivad põhjustada infusioonikohas paikset ärritust. Lõpliku kontsentratsiooni saamiseks tuleb lastele antud annustamissoovituste kohane (vt lõik4.2) nõuetekohane kogus manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraati viaalist välja tõmmata ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab nõuetekohast kogust lahjendit. Infusioonikoti nõuetekohase mahu arvutamiseks kasutatakse järgmist valemit:

[vajaminev annus (mg)/ lõppkontsentratsioon (mg/ml)] –kontsentraadi maht (ml)

Kontsentraati võib lahjendada naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) lahuse või dekstroosi 50mg/ml (5%) lahusega.

Manustamine

Manustamiskõlblikuks muudetudkontsentraadi lahjendamisel võib sellesse tekkida peen valge kuni läbipaistev isavukonasooliosakeste hõljum, mis ei setti (kuid jääb infusioonisüsteemi filtrisse). Lahjendatud lahust tuleb õrnalt segada või kotti kergelt rullida, et vähendada osakeste teket. Lahuse asjatut raputamist ja loksutamist tuleb vältida. Infusioonilahus tuleb manustada infusioonikomplektiga, mis on varustatud polüeetersulfoonist (PES) vahefiltriga (poorisuurusega 0,2μm...1,2μm).Kasutada võib infusioonipumpaja seetuleb paigaldada infusioonikomplekti ette. Olenemata kasutatava infusioonimahuti suurusest tuleb täieliku annuse manustamise tagamiseks manustada mahuti kogu sisu. Isavukonasooli ei tohi infundeerida liini või kanüüli kaudu, mida kasutatakse samaaegselt teiste intravenoossete toodetega.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimi säilitamistingimusi vt lõik6.3.

Võimalusel tulebisavukonasooli intravenoosne manustamine teha 6tunni jooksul alates manustamiskõlblikuks muutmisest ja lahjendamisest toatemperatuuril. Kui see ei ole võimalik, siis tuleb infusioonilahus lahjendamise järel kohe jahutada ja infusioon teha 24tunni jooksul. Täiendavat teavet manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimi säilitamistingimuste kohta vt lõik6.3.

Olemasolev veeniinfusiooniliin tuleb loputada naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahuse või 50mg/ml (5%) dekstroosilahusega.

Ravim on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Hävitage osaliselt kasutatud viaalid.

See ravim võib olla ohtlik keskkonnale (vt lõik5.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1036/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.oktoober2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:13.august2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA 40mg kõvakapslid

CRESEMBA100mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks CRESEMBA 40mg kõvakapsel sisaldab 40mg isavukonasooli (74,5mg isavukonasoonsulfaadina).

Üks CRESEMBA 100mg kõvakapsel sisaldab 100mg isavukonasooli (186,3mg isavukonasoonsulfaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

CRESEMBA 40mg kõvakapsel: punakaspruun kapsel musta märgistusega „CR40“ kapslikaanel. Kapsli pikkus: 15,9mm.

CRESEMBA 100mg kõvakapsel: punakaspruun kapslikeha musta märgistusega “100“ ja valge kapslikaas musta märgistusega “C“.Kapsli pikkus:24,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CRESEMBA kõvakapslid on näidustatud täiskasvanuteleja lastele alates 6aastavanusest järgmistel juhtudel:

• invasiivne aspergilloos;
• mukormükoos patsientidel, kellele amfoteritsiin B ei sobi (vt lõigud4.4 ja 5.1).

Seenevastaste ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

CRESEMBA 40mg kõvakapslid on ette nähtud kasutamiseks lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Varast seenevastast ravi (ennetav või diagnoosil põhinev) võib alustada enne diagnoosi kinnituse saamist spetsiifilistest diagnostilistest analüüsidest,kuidnende tulemuste selgumise järgselt tuleb seenevastast ravi vastavalt kohandada.

Üksikasjalikteave annustamissoovitustekohta on esitatud järgmistes tabelites.

Tabel1. CRESEMBA annustamise soovitus täiskasvanud patsientidele iga 8tunni järel1. ja ööpäevane koguannus 1. ja 2.päeval 2.päeval Kaks 100mg kapslit Kuus 100mg kapslit Kaks 100mg kapslit 1Kokku kuus manustamiskorda. 2Alustada tuleb 12...24tundi pärast viimase küllastusannuse manustamist. Tabel2. CRESEMBA annustamise soovitus lastele vanuses 6...<18aastat Kehakaal (kg) Küllastusannus Säilitusannus 16...<18kg Kaks 40mg kapslit Kuus 40mg kapslit Kaks 40mg kapslit 18...<25kg Kolm 40mg kapslit Üheksa 40mg kapslit Kolm 40mg kapslit 25...<32kg Neli 40mg kapslit Kaksteist 40mg kapslit Neli40mg kapslit 32...<37kg Üks 100mg kapsel Kolm 100mg kapslit Üks 100mg kapsel ja ja ja kaks 40mg kapslit kuus 40mg kapslit kaks 40mg kapslit ≥32kg Viis 40mg kapslit Viisteist 40mg kapslit Viis 40mg kapslit või või või kaks 100mg kapslit kuus 100mg kapslit kaks 100mg kapslit 1Kokku kuus manustamiskorda. 2Alustada tuleb 12...24tundi pärast viimase küllastusannuse manustamist. Patsiendile manustatav üks küllastus-või ööpäevane säilitusannus tohib olla maksimaalselt 200mg isavukonasooli. Kõik üheks annuseks ette nähtud kapslid tuleb võtta korraga. Ravi kestus sõltub kliinilisest ravivastusest (vt lõik5.1).

Üle 6kuu kestva pikaajalise ravi korral tuleb hoolikalt kaaluda võimaliku kasu ja riskide suhet (vt lõigud5.1 ja 5.3).

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidelei ole vajalik. Samas tuleb arvestada, et kliiniline kogemus eakate patsientidega on piiratud.

Neerukahjustus Annuse kohandamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel, sealhulgas lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik5.2).

Neerukahjustusega lastekohtaei saa annustamissoovitusi anda, sest asjakohased andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassidA ja B) täiskasvanud patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Isavukonasoolikasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) täiskasvanud patsientidel ei ole uuritud. Ravimit ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõigud4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksakahjustusega lastekohtaei saa annustamissoovitusi anda, sest asjakohased andmed puuduvad.

Lapsed Lastele vanuses 1...<6aastat või kehakaaluga <16kg või lastele, kes ei suuda neelata CRESEMBA kõvakapsleid, võib CRESEMBA’t manustada intravenoosse infusioonina.

CRESEMBA 100mg kapslite kasutamist ei ole lastel uuritud (vt lõik4.4).

CRESEMBA ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1aasta ei ole tõestatud.

Üleminek veeniinfusioonile CRESEMBAon saadaval ka infusioonilahuse kontsentraadi pulbrina, mis sisaldab 200mg isavukonasoonsulfaati.

Arvestades preparaadi suurt biosaadavustsuukaudsel manustamisel(98%; vt lõik5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Manustamisviis

CRESEMBA kapsleid võib võtta toiduga või ilma. CRESEMBA kapslid tuleb tervelt alla neelata.Ärge närige, purustage, lahustage ega avage kapsleid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine ketokonasooliga (vt lõik4.5).

Samaaegne manustamine ritonaviiri suurte annustega (>200mg iga 12tunni järel) (vt lõik4.5).

Samaaegne manustamine tugevatoimeliste CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, pikatoimelised barbituraadid (nt fenobarbitaal), fenütoiin ja naistepunaürt, või mõõdukate CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu efavirens, naftsilliin ja etraviriin (vt lõik4.5).

Kaasasündinud lühikese QT-intervalli sündroomiga patsiendid (vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Ülitundlikkus isavukonasooli suhtes võib põhjustada kõrvalmõjusid, nagu anafülaktilist reaktsiooni, hüpotensiooni, hingamispuudulikkust, hingeldust, ravimilöövet, kihelust ja löövet(vt lõik4.8). Anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi isavukonasooliga kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi. Isavukonasooli väljakirjutamisel patsientidele, kel esineb ülitundlikkust teiste asoolirühma seenevastastele ravimitele, tuleb ollaettevaatlik.

Rasked nahareaktsioonid

Asoolirühma seenevastaste ravimite kasutamisel on esinenud raskeid nahareaktsioone, nt Stevensi- Johnsoni sündroomi. Kui patsiendil tekib raske nahareaktsioon, siis tuleb CRESEMBA kasutamine katkestada.

Südame-veresoonkond

QT lühenemine Isavukonasool on vastunäidustatud kaasasündinud lühenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidele (vt lõik4.3).

Tervete katsealustega läbiviidud QT-intervalli uuringus lühendas isavukonasool QTc-intervalli kontsentratsioonist sõltuvalt. 200mg annustamisrežiimi puhul oli vähimruutude keskmine (least squares mean, LSM) erinevus platseebost 13,1ms 2tundi pärast manustamist [90% CI: 17,1; 9,1ms]. Annuse suurendamine 600mg-ni tõi kaasa LSM-i erinevuse platseebost 24,6ms 2tundi pärast manustamist [90% CI: 28,7; 20,4ms].

Isavukonasooli väljakirjutamisel patsientidele, kes võtavad teisi ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli lühenemist, nt rufinamiidi, on soovitatav olla ettevaatlik.

Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine või hepatiit

Kliinilistes uuringutes on esinenud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist (vt lõik4.8). Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine vajas harva isavukonasooli võtmise katkestamist. Maksaensüümide jälgimist tuleb kaaluda vastavalt kliinilisele näidustusele. Asoolirühma seenevastaste ravimite, sh isavukonasooli kasutamisel on teatatud hepatiidi esinemisest.

Raske maksakahjustus

Isavukonasooli kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) patsientidel ei ole uuritud. Ravimit ei ole soovitatav neil patsientidel kasutada, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimi võimaliku toksilisuse suhtes (vt lõigud4.2, 4.8 ja 5.2).

Lapsed

Isavukonasooli kasutamist ei ole uuritud neeru-ega maksakahjustusega lastel.

Lastele vanuses 6...<18aastat kehakaaluga vähemalt 32kg võib manustada CRESEMBA 100mg kapsleid. CRESEMBA 100mg kõvakapslite kasutamist ei ole lastel siiski uuritud.

Samaaegne kasutamine teiste ravimitega

CYP3A4/5 inhibiitorid Ketokonasool on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori lopinaviiri/ritonaviiri puhul täheldati isavukonasooli efektiivse kontsentratsiooni kahekordset suurenemist. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4/5 inhibiitorite puhul võib eeldada nõrgemat efekti. Koosmanustamisel tugevatoimeliste CYP3A4/5 inhibiitoritega ei ole isavukonasooli annuse kohandamine vajalik, siiski võib kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda (vt lõik4.5).

CYP3A4/5 indutseerijad Samaaegne manustamine nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu aprepitant, prednisoon ja pioglitasoon, võib põhjustada kerget kuni mõõdukat isavukonasooli sisalduse langust vereplasmas. Samaaegset manustamist nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega tuleb vältida, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõik4.5). CYP3A4/5 substraadid, sealhulgas immunosupressandid Isavukonasooli võib pidada mõõdukaks CYP3A4/5 inhibiitoriks. CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon võib suureneda nende samaaegsel manustamisel isavukonasooliga. Isavukonasooli samaaegne manustamine CYP3A4 substraatidega, nagu immunosupressandid takroliimus, siroliimus või tsüklosporiin, võib suurendada nenderavimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks ravi jälgida ja annuseid korrigeerida (vt lõik4.5).

CYP2B6 substraadid Isavukonasool on CYP2B6 indutseerija.CYP2B6 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon võib isavukonasooligasamaaegsel manustamisel väheneda. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik, kui isavukonasooligasamaaegselt manustada CYP2B6 substraate, eriti ravimeid, millel on kitsas terapeutiline indeks, näiteks tsüklofosfamiid. CYP2B6 substraadi efavirensi

kasutamine samaaegselt isavukonasooligaon vastunäidustatud, kuna efavirens on mõõdukas CYP3A4/5 indutseerija (vt lõik4.3).

P-gp substraadid Isavukonasool võib suurendada ravimite, mis on P-gp substraadid, plasmakontsentratsiooni. Kui koos isavukonasooligamanustada samaaegselt P-gp substraate, eriti ravimeid, millel on kitsas terapeutiline indeks, näiteks digoksiin, kolhitsiin ja dabigatraaneteksilaat, võib osutuda vajalikuks annuseid muuta (vt lõik4.5).

Kliiniliste andmete piiratus

Kliinilised andmed isavukonasooli kasutamise kohta mukormükoosi ravis on piiratud. Saadaval on andmed ühest kontrollrühmata prospektiivsest kliinilisest uuringust, mille käigus said 37mukormükoosiga täiskasvanudpatsienti isavukonasooli põhiravina või teiste seenevastaste ravimite (peamiselt amfoteritsiinB) sobimatuse tõttu. Üksikute rühma Mucoralesliikide osas on kliinilised efektiivsuse andmed väga piiratud, sageli ühe või kahe patsiendiga (vt lõik5.1). Tundlikkuse andmed on saadaval ainult väikesel osal juhtudest. Andmed viitavad sellele, et in vitroinhibeerimiseks vajalikud isavukonasooli kontsentratsioonid on seltsis Mucoralesperekonniti/liigiti väga erinevad ja üldjuhul kõrgemad kui Aspergilluse liikide inhibeerimiseks vajalikud kontsentratsioonid. Tuleb silmas pidada, et mukormükoosi puhul ei ole annusevahemiku leidmise uuringuid tehtud ning patsientidele anti sama isavukonasooli annus nagu invasiivse aspergilloosi ravis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik mõju isavukonasooli farmakokineetikale

Isavukonasool on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat (vt lõik5.2).Samaaegne manustamine ravimitega, mis toimivad CYP3A4 ja/või CYP3A5 inhibiitoritena, võivad suurendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni.Samaaegne manustamine ravimitega, mis toimivad CYP3A4 ja/või CYP3A5 indutseerijatena, võivad vähendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni.

CYP3A4/5 inhibeerivad ravimid

Isavukonasooli samaaegne manustamine tugevatoimelise CYP3A4/5 inhibiitori ketokonasooliga on vastunäidustatud, kuna see ravim võivad märkimisväärselt suurendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõigud4.3 ja 4.5). Tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori lopinaviiri/ritonaviiri puhul täheldati isavukonasooli efektiivse kontsentratsiooni kahekordset suurenemist. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite, näiteks klaritromütsiini, indinaviiri ja sakvinaviiri puhul, võib nende suhtelist tugevust arvestades eeldada nõrgemat efekti.Koosmanustamisel tugevatoimeliste CYP3A4/5 inhibiitoritega ei ole isavukonasooli annuse kohandamine vajalik, siiski tuleb arvestada kõrvaltoimete tugevnemise võimalust (vt lõik4.4).

Mõõdukate kuni nõrkade CYP3A4/5 inhibiitorite puhul ei ole annuste muutmine vajalik.

CYP3A4/5 indutseerivad ravimid

Isavukonasooli samaaegne manustamine tugevatoimeliste CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, pikatoimelised barbituraadid (nt fenobarbitaal), fenütoiin ja naistepunaürt, või mõõdukate CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu efavirens, naftsilliin ja etraviriin on vastunäidustatud, kuna need ravimid võivad märkimisväärselt vähendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik4.3).

Samaaegne manustamine nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega, nagu aprepitant, prednisoon ja pioglitasoon, võib põhjustada kerget kuni mõõdukat isavukonasooli sisalduse langust vereplasmas.

Samaaegset manustamist nõrkade CYP3A4/5 indutseerijatega tuleb vältida,kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõik4.5).

Samaaegne manustamine suurte ritonaviiri annustega (>200mg või enam kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud, kuna ritonaviiri suured annused võivad mõjuda CYP3A4/5 indutseerijana ning vähendada isavukonasooli plasmakontsentratsiooni (vt lõik4.3).

Isavukonasooli võime mõjutada teiste ravimiteplasmakontsentratsiooni

CYP3A4/5 poolt metaboliseeritavad ravimid

Isavukonasool on mõõdukas CYP3A4/5 inhibiitor. Isavukonasoolimanustamine ravimitega, mis on CYP3A4/5 substraadid, võib kaasa tuua nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise.

CYP2B6 poolt metaboliseeritavad ravimid

Isavukonasool on nõrk CYP2B6 indutseerija ning isavukonasooli samaaegne manustamine võib vähendada CYP2B6 substraatide plasmakontsentratsiooni.

P-gp poolt soolestikus transporditavad ravimid

Isavukonasool on P-glükoproteiini (P-gp) kerge inhibiitor ning isavukonasoolisamaaegne manustamine võib suurendada P-gp substraatide plasmakontsentratsiooni.

BCRP poolt transporditavad ravimid

Isavukonasool on in vitroBCRP inhibiitor ja võib seega suurendada BCRP substraatide plasmakontsentratsiooni.Isavukonasooli samaaegsel manustamisel BCRP substraatidega on soovitatav olla ettevaatlik.

Neerude kaudu transpordivalkude abil erituvad ravimid

Isavukonasool on katioonide orgaanilise transporteri2 (OCT2) nõrk inhibiitor.Isavukonasooli koosmanustamine ravimitega, mis on OCT2 substraadid, võib kaasa tuua nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise.

Uridiindifosfaat-glükuronosüüli transferaasi (UGT) substraadid Isavukonasool on UGT nõrk inhibiitor. Isavukonasooli manustamine ravimitega, mis on UGT substraadid, võib kaasa tuua nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise.

Koostoimete tabel

Ravimirühmade alusel järjestatud tabelis3on toodud isavukonasooli ja sellega samaaegselt manustatavate ravimite koostoimed (suurenemisele viitab "↑" ja vähenemisele "↓"). Kui ei ole öeldud teisiti, on tabelis3kirjeldatud uuringud viidud läbi soovitatava isavukonasooliannusega.

Tabel3.Koostoimed Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Antikonvulsandid Karbamasepiin, fenobarbitaal Isavukonasooli kontsentratsioon Isavukonasoolining ja fenütoiin võib väheneda (CYP3A4/5 karbamasepiini, fenütoiini ja

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse (tugevatoimelised CYP3A4/5 indutseerimine karbamasepiini, pikatoimeliste barbituraatide, nt indutseerijad) fenütoiini ja pikatoimeliste fenobarbitaali samaaegne Antibakteriaalsed ravimid Rifampitsiin Isavukonasool: Isavukonasoolija rifampitsiini (tugevatoimeline CYP3A4/5 AUC : ↓ 90% samaaegne manustamine on indutseerija) C : ↓ 75% vastunäidustatud. Rifabutiin Ei ole uuritud. Isavukonasooli ja rifabutiini (tugevatoimeline CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Naftsilliin Ei ole uuritud. Isavukonasoolija naftsilliini (mõõdukas CY3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Klaritromütsiin Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (tugevatoimeline CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon ei ole vajalik; tuleb arvestada inhibiitor) võib suureneda. kõrvalmõjude tugevnemise Seenevastased ravimid Ketokonasool Isavukonasool: Isavukonasoolija ketokonasooli (tugevatoimeline CYP3A4/5 AUC : ↑ 422% samaaegne manustamine on inhibiitor) C : ↑ 9% vastunäidustatud. Taimsed ravimid Naistepunaürt Ei ole uuritud. Isavukonasoolija naistepunaürdi (tugevatoimeline CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Immunosupressandid Tsüklosporiin, siroliimus, Tsüklosporiin: Isavukonasooliannuse muutmine takroliimus AUC : ↑ 29% ei ole vajalik. (CYP3A4/5 substraadid) C : ↑ 6% Tsüklosporiin, siroliimus,

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Mükofenolaatmofetiil (MMF) Mükofenoolhape (MPA, aktiivne Isavukonasooliannuse muutmine (UGT substraat) metaboliit): ei ole vajalik. Prednisoon Prednisoloon (aktiivne metaboliit): Samaaegset manustamist tuleb (CYP3A4 substraat) AUC : ↑ 8% vältida, kui võimalik kasu ei Opioidid Lühitoimelised opiaadid Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (alfentanüül, fentanüül) Lühitoimeliste opiaatide ei ole vajalik. (CYP3A4/5 substraat) kontsentratsioonid võivad Lühitoimelised opiaadid Metadoon S-metadoon (opiaadi passiivne Isavukonasooliannuse muutmine (CYP3A4/5, 2B6 ja 2C9 isomeer) ei ole vajalik. substraat) AUC : ↓ 35% Metadoon: annuse muutmine ei Vähivastased ravimid Vinca alkaloidid (vinkristiin, Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine vinblastiin) Vinca alkaloidide kontsentratsioon ei ole vajalik. (P-gp substraadid) võib suureneda. Vinca alkaloidid: hoolikas Tsüklofosfamiid Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2B6, CYP3A4substraat) Tsüklofosfamiidi aktiivsete ei ole vajalik.

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Metotreksaat Metotreksaat: Isavukonasooliannuse muutmine (BCRP, OAT1, OAT3 AUC : ↓3% ei ole vajalik. substraat) C : ↓11% Metotreksaat: annuse muutmine Teised vähivastased ained Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (daunorubitsiin, doksorubitsiin, Daunorubitsiini, doksorubitsiini, ei ole vajalik. imatiniib, irinotekaan, imatiniibi, irinotekaani, lapatiniibi, Daunorubitsiin, doksorubitsiin, lapatiniib, mitoksantroon, mitoksantrooni, topotekaani imatiniib, irinotekaan, lapatiniib, topotekaan) kontsentratsioonid võivad mitoksantroon, topotekaan: (BCRP substraadid) suureneda. hoolikalt jälgida ravimtoksilisuse Antiemeetilised ravimid Aprepitant Ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb (nõrk CYP3A4/5 indutseerija) Isavukonasooli kontsentratsioon vältida, kui võimalik kasu ei Diabeedivastased ravimid Metformiin Metformiin: Isavukonasooliannuse muutmine (OCT1, OCT2 ja MATE1 AUC : ↑ 52% ei ole vajalik. substraat) C : ↑ 23% Metformiin: annus võib vajada Repagliniid Repagliniid: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2C8 ja OATP1B1 AUC : ↓ 8% ei ole vajalik. substraat) C : ↓ 14% Repagliniid: annuse muutmine ei Pioglitasoon Ei ole uuritud. Samaaegset manustamist tuleb (CYP3A4/5 nõrk indutseerija) Isavukonasooli kontsentratsioon vältida, kui võimalik kasu ei Antikoagulandid Dabigatraaneteksilaat Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (P-gp substraat) Dabigatraaneteksilaadi ei ole vajalik. Varfariin S-varfariin Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2C9 substraat) AUC : ↑ 11% ei ole vajalik.

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Retroviirusvastased ravimid Lopinaviir 400mg / Ritonaviir Lopinaviir: Isavukonasooliannuse muutmine 100mg AUC : ↓ 27% ei ole vajalik; tuleb arvestada (CYP3A4/5 tugevatoimelised C : ↓ 23% kõrvalmõjude tugevnemise inhibiitorid ja substraadid) C , ss: ↓ 16%a) võimalust. Ritonaviir (annused >200mg Ei ole uuritud. Samaaegne isavukonasoolija iga 12 tunni järel) Suured ritonaviiri annused võivad ritonaviiri suurte annuste (tugevatoimeline CYP3A4/5 isavukonasooli kontsentratsiooni (>200mg iga 12tunni järel või indutseerija) märkimisväärselt vähendada. sagedamini) manustamine on Efavirens Ei ole uuritud. Isavukonasoolija efavirensi (CYP3A4/5 mõõdukas Efavirensi kontsentratsioon võib samaaegne manustamine on indutseerija ja CYP2B6 väheneda. vastunäidustatud. substraat) Etraviriin Ei ole uuritud. Isavukonasoolija etraviriini (mõõdukas CYP3A4/5 Isavukonasooli kontsentratsioon samaaegne manustamine on indutseerija) võib märkimisväärselt väheneda. vastunäidustatud. Indinaviir Indinaviir:b) Isavukonasooliannuse muutmine (CYP3A4/5 tugevatoimeline AUC : ↓36% ei ole vajalik; tuleb arvestada inhibiitor ja substraat) C x: ↓ 52% kõrvalmõjude tugevnemise Sakvinaviir Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (tugevatoimeline CYP3A4 Sakvinaviiri kontsentratsioonid ei ole vajalik; tuleb arvestada inhibiitor) võivad väheneda (nagu täheldatud kõrvalmõjude tugevnemise

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Teised proteaasi inhibiitorid (nt Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine fosamprenaviir) Proteaasi inhibiitori ei ole vajalik. (CYP3A4/5 tugevatoimelised kontsentratsioon võib väheneda Proteaasi inhibiitorid: tuleb olla või mõõdukad inhibiitorid ja (nagu täheldatud tähelepanelik võimaliku substraadid) lopinaviiri/ritonaviiri puhul) või ravimtoksilisuse ja/või

Teised NNRTI-d (nt Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine nevirapiin) NNRTI kontsentratsioonid võivad ei ole vajalik. (CYP3A4/5 ja 2B6 väheneda (CYP2B6 induktsioon NNRTI-d: tuleb olla indutseerijadning substraadid) isavukonasooli poolt) või tähelepanelik võimaliku Happesuse alandajad Esomeprasool Isavukonasool: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2C19 substraat ja mao AUC : ↑ 8% ei ole vajalik. pH ) C : ↑ 5% Esomeprasool: annuse muutmine Omeprasool Omeprasool: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2C19 substraat ja mao AUC : ↓ 11% ei ole vajalik. pH ) C : ↓ 23% Omeprasool: annuse muutmine ei Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid Atorvastatiin ja teised statiinid Atorvastatiin: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP3A4 substraadid, nt AUC : ↑ 37% ei ole vajalik. simvastatiin, lovastatiin, C : ↑ 3% Atorvastatiiniga läbiviidud rosuvastatiin) Teisi statiine ei uuritud. uuringute põhjal ei vaja statiin (CYP3A4/5 ja/või BCRP Statiinide kontsentratsioon võib annuste muutmist. Soovitatav on substraadid) suureneda. jälgida tüüpiliste statiinide

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Antiarütmikumid Digoksiin Digoksiin: Isavukonasooliannuse muutmine (P-gp substraat) AUC : ↑ 25% ei ole vajalik. Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Etünüülöstradiool ja Etünüülöstradiool Isavukonasooliannuse muutmine noretindroon AUC : ↑ 8% ei ole vajalik. (CYP3A4/5 substraadid) C : ↑ 14% Etünüülöstradiool ja Köha pärssivad ained Dekstrometorfaan Dekstrometorfaan: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2D6 substraat) AUC : ↑ 18% ei ole vajalik. Bensodiasepiinid Midasolaam Suukaudne midasolaam: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP3A4/5 substraat) AUC : ↑ 103% ei ole vajalik. Podagraravimid Kolhitsiin Ei ole uuritud. Isavukonasooliannuse muutmine (P-gp substraat) Kolhitsiini kontsentratsioon võib ei ole vajalik. Looduslikud tooted Kofeiin Kofeiin: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP1A2 substraat) AUC : ↑ 4% ei ole vajalik.

Samaaegselt manustatav Mõjud ravimi Soovitus samaaegseks ravim terapeutilise klassi kontsentratsioonile / manustamiseks alusel AUC, C väärtuse Suitsetamisvastased abivahendid Bupropioon Bupropioon: Isavukonasooliannuse muutmine (CYP2B6 substraat) AUC : ↓ 42% ei ole vajalik. NNRTI, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor); P-gp, P- glükovalk. a)Keskmise minimaalse kontsentratsiooni väärtuste vähenemine (%). b)Indinaviiri uuriti ainult ühekordse 400mg isavukonasooli annuse järel. AUC = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ekstrapoleerituna lõpmatusele; AUC = inf tau plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 24h intervalli vältel tasakaalukontsentratsioonis; C = maksimaalne plasmakontsentratsioon; C ,ss = minimaalsed kontsentratsioonid tasakaalukontsentratsioonis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus CRESEMBA kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).Võimalik oht inimestele ei ole teada. Ravimit CRESEMBA ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud patsientidel, kellel esineb raske või eluohtlik seeninfektsioon ja kelle puhul kaalub isavukonasooli kasutamisega kaasnev kasu üle lootele avalduvad riskid. Rasestumisvõimelisednaised Ravimit CRESEMBA ei ole soovitatav kasutada rasestumisvõimelistelnaistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Imetamine Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et isavukonasool/metaboliidid erituvad rinnapiima (vt lõik5.3).

Riski vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb lõpetada CRESEMBA’ga ravi ajal.

Fertiilsus

Isavukonasooli võimaliku mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad.Loomuuringutes ei avaldunud isaste ja emaste rottide puhul fertiilsuse vähenemist(vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isavukonasool mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.Patsiendid peavad vältima sõitmist või masinatega töötamist, kui neil esinevad haigusnähud, nagu segasusseisund, unisus, minestus ja/võipearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Täiskasvanutel olid kõige levinumad raviga seotud kõrvaltoimed maksa biokeemiliste näitajate tõus (7,9%), iiveldus (7,4%), oksendamine (5,5%), düspnoe (3,2%), kõhuvalu (2,7%), kõhulahtisus (2,7%), süstimiskoha reaktsioon (2,2%), peavalu (2,0%), hüpokaleemia (1,7%) ja lööve (1,7%).

Kõrvaltoimed, mis kõige sagedamini põhjustasid isavukonasooligaravi katkestamisetäiskasvanutel, olid segasusseisund (0,7%), äge neerukahjustus (0,7%), vere bilirubiinisisalduse suurenemine (0,5%), krambid (0,5%), düspnoe (0,5%), epilepsia (0,5%), hingamispuudulikkus (0,5%) ja oksendamine (0,5%).

Kõrvaltoimete loetelu

Tabelis4on toodud invasiivsete seeninfektsioonide ravis kasutatava isavukonasooli kõrvaltoimed täiskasvanutel MedDRA organsüsteemi klassi ja sageduse alusel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise skeemi järgi:väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga sagedusrühma puhul on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel4.Kõrvaltoimete kokkuvõte MedDRA organsüsteemi klassi ja sageduse alusel Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Neutropeenia; trombotsütopeenia^; pantsütopeenia; leukopeenia^; aneemia^ Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus^ Teadmata Anafülaktiline reaktsioon* Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia; söögiisu vähenemine Aeg-ajalt Hüpomagneseemia; hüpoglükeemia; hüpoalbumineemia; vaegtoitumus^; Psühhiaatrilised häired Sage Deliirium^# Aeg-ajalt Depressioon; unetus^ Närvisüsteemi häired Sage Peavalu;unisus Aeg-ajalt Krambid^; sünkoop; pearinglus; paresteesia^; Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Kodade virvendus; tahhükardia^; bradükardia; südamepekslemine; Vaskulaarsed häired Sage Tromboflebiit^ Aeg-ajalt Tsirkulatoorne kollaps; hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Hingeldus^; äge hingamispuudulikkus^ Aeg-ajalt Bronhospasm; tahhüpnoe; hemoptüüs; ninaverejooks

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Seedetrakti häired Sage Oksendamine; kõhulahtisus; iiveldus; kõhuvalu^ Aeg-ajalt Düspepsia; kõhukinnisus; pingetunne kõhus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksa biokeemiliste näitajate tõus^# Aeg-ajalt Hepatomegaalia; hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve^; sügelus Aeg-ajalt Täppverevalumid; alopeetsia; ravimilööve; dermatiit^ Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Seljavalu Neerude ja kuseteede häired Sage Neerukahjustus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Valu rinnus^; väsimus Aeg-ajalt Perifeerne turse^; halb enesetunne; asteenia ^ Viitab, et toimus mitme asjakohase termini koondamine üheks meditsiiniliseks kontseptsiooniks. * Kõrvaltoime tuvastatituruletulekujärgselt. # Vt järgmine lõik“Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Deliirium hõlmab segasusseisundeid. Maksa biokeemiliste näitajate tõus hõlmab alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, aspertaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, vere aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist, vere bilirubiinisisalduse suurenemist, vere laktaadi dehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemist, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemist, maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, hüperbilirubineemiat, maksafunktsiooni näitajate kõrvalekaldeid ning transaminaaside aktiivsuse suurenemist.

Mõju laborianalüüside tulemustele

Randomiseeritud topeltpimedas võrdlusravimiga kontrollrühmaga uuringus, mis hõlmas 516patsienti, kel esines tüve Aspergillus või muu filamentoosse seene põhjustatud invasiivne seenhaigus, esines 4,4%-l ravimit isavukonasoolisaanud patsientidest ravi lõpetamisel maksa transaminaaside (alaniinaminotransferaasi või aspartaataminotransferaasi) aktiivsuse suurenemine >3× võrreldes normi ülemise piiriga (Upper Limit of Normal,ULN). Märkimisväärne maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine >10× võrreldes normi ülemise piiriga tekkis 1,2%-l isavukonasooli võtnud patsientidest.

Lapsed

Isavukonasooli kliinilist ohutust hinnati 77lapsel, kes said vähemalt ühe annuse isavukonasooli intravenoosselt või suukaudselt. Nendest46last said isavukonasooli üksikannuse ja ka ennetavat ravi teisteseenevastaste ravimpreparaatidega, ja 31 patsienti, kellel oli invasiivse aspergilloosi või mukormükoosi kahtlus või kinnitatud diagnoos, said kuni 181päeva isavukonasooliesmase ravina. Kokkuvõttes sarnanes isavukonasooli ohutusprofiil lastel täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

QT-intervalli uuringu raames hinnatud isavukonasoolisupraterapeutiliste annuste (=600mg isavukonasooli ööpäevas) puhul sagedamini kui terapeutilise annusega rühma (=200mg isavukonasooli ööpäevas) puhul esinenud haigusnähtude hulka kuulusid: peavalu, pearinglus, paresteesia, unisus, tähelepanuhäired, düsgeusia, suukuivus, kõhulahtisus, suu hüpesteesia, oksendamine, kuumahood, ärevus, rahutus, südamepekslemine, tahhükardia, fotofoobia ja liigesevalu.

Üleannustamise ravi

Isavukonasooli ei ole võimalik kõrvaldada hemodialüüsiga.Isavukonasoolil puudub spetsiifiline antidoot.Üleannustamise korral tulebrakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC05.

Toimemehhanism

Isavukonasool on aktiivne metaboliit, mis moodustub pärast isavukonasoonsulfaadi suukaudset või intravenoosset manustamist (vt lõik5.2).

Isavukonasooli seenevastane toime avaldub selles, et see blokeerib seente rakumembraani olulise komponendi ergosterooli sünteesi, inhibeerides tsütokroom P-450-st sõltuva ensüümi lanosterooli 14-alfa-demetülaasi, mis vastutab lanosterooli ergosterooliks muundumise eest. Selle tulemuseks on sterooli metüülitud lähteainete akumuleerumine ja ergosterooli vähenemine rakumembraanis ning seene rakumembraani struktuuri ja funktsiooni nõrgenemine.

Mikrobioloogia

Dissemineeritud ja pulmonaalse aspergilloosi loommudelite puhul jagatakse efektiivsuse seisukohast oluline farmakodünaamiline (FD) indeks minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooniga (MIK) (AUC/MIK). InvitroMIKning kliinilise mõju vahel eri liikidega (Aspergillusja Mucorales) selget seost ei leitud. Aspergilluse liikide ja seltsi Mucoralesperekondade/liikide inhibeerimiseks vajalikud isavukonasooli kontsentratsioonid in vitroon olnud väga erinevad. Mucoralese inhibeerimiseks vajalikud isavukonasooli kontsentratsioonid on üldjuhul kõrgemad kui on vajalikud enamiku Aspergilluse liikide jaoks.

Kliiniline efektiivsus on ilmnenud järgmiste Aspergilluse liikide puhul: Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.nigerja A.terreus(täpsemalt allpool).

Resistentsusmehhanism(id)

Vähenenud tundlikkust triasoolipõhiste seenevastaste ravimite suhtes on seostatud mutatsioonidega seenetüvede geenides cyp51Aja cyp51B, mis kodeerivad ergosterooli biosünteesis osalevat sihtvalku lanosterooli 14-alfa-demetülaasi. Teatatud on seenetüvedest, millel on vähenenud in vitrotundlikkus isavukonasooli suhtes ning välistada ei saa ristresistentsust vorikonasooli ja teiste triasoolipõhiste seeneravimite suhtes.

Tabel5. EUCAST-i murdepunktid Aspergillus’eliigid Minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) murdepunkt Aspergillus flavus 1 2

Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1

Murdepunktide määratlemiseks teistelAspergilluseliikidel ei ole praegu piisavalt andmeid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Invasiivse aspergilloosi ravi Isavukonasooli ohtust ja efektiivsust invasiivse aspergilloosiga täiskasvanud patsientide ravis hinnati topeltpimedas võrdlusravimiga kliinilises uuringus, mis hõlmas 516patsienti, kel esines tüve Aspergillusvõi muu filamentoosse seene põhjustatud invasiivne seenhaigus. Ravikavatsusega (intent- to-treat, ITT) populatsioonis said 258patsienti isavukonasooli ja 258patsienti vorikonasooli. Isavukonasooli manustati esimese 48tunni vältel intravenoosselt (vastab200mg isavukonasoolile) iga 8tunni järel ning seejärel intravenoosselt või suukaudselt kord ööpäevas (vastab 200mg isavukonasoolile). Protokollijärgne maksimaalne ravi kestus oli 84päeva. Keskmine ravi kestus oli 45päeva.

Populatsiooni myITT (tsütoloogia, histoloogia, kultuuri või galaktomannaanitestiga tõendatud või kahtlustatava invasiivse aspergilloosi diagnoosiga patsiendid) üldist ravivastust ravi lõppedes (end-of- treatment,EOT) hindas pimemeetodil sõltumatu andmete ülevaatuskomitee. Populatsioon myITT koosnes 123patsiendist, kes said isavukonasooli ja 108patsiendist, kes said vorikonasooli. Selle populatsiooni üldine ravivastus oli isavukonasooli puhul n=43 (35%) ja vorikonasooli puhul n=42 (38,9%). Korrigeeritud ravierinevus (vorikonasool−isavukonasool) oli 4,0%(95% usaldusvahemik: −7,9; 15,9).

42.päeval oli üldine suremus selles populatsioonis isavukonasooli puhul 18,7% ja vorikonasooli puhul 22,2%. Korrigeeritud ravierinevus (vorikonasool−isavukonasool) oli −2,7% (95% usaldusvahemik: −12,9; 7,5).

Mukormükoosi ravi Avatud protokolliga kontrollrühmata uuringus said 37 tõestatud või tõenäolise mukormükoosi diagnoosiga täiskasvanud patsienti isavukonasooli invasiivse aspergilloosi puhul ettenähtud annustes (vt lõik4.4). Keskmine ravi kestus oli mukormükoosipatsientide üldpopulatsioonis 84päeva ja 21-l varem mukormükoosiravi mitte saanud patsiendil 102päeva. Sõltumatu andmete ülevaatuskomitee poolt määratletud tõendatud või oletatava mukormükoosi diagnoosiga patsientide puhul oli üldine suremus patsientide üldpopulatsioonis 84.päeval 43,2% (16/37),mukormükoosipatsientidel, kes said isavukonasooli põhiravina42,9% (9/21), ning mukormükoosipatsientidel, kes ei allunud või ei talunud eelnevat seenevastast ravi (peamiselt amfoteritsiin B-l põhinevad raviskeemid)43,8% (7/16). Andmete ülevaatuskomitee hinnangul oli üldine ravilõpu edukusmäär 11/35 (31,4%), kusjuures 5patsienti olid täielikult paranenud ja 6patsienti osaliselt paranenud. Stabiilne ravivastus esines täiendavalt veel 10patsiendil 35-st (28,6%). Neli patsienti üheksast patsiendist, kelle mukormükoos oli põhjustatud tüvest Rhizopusspp., näitasid soodsat vastust isavukonasoolile. 5patsiendil, kelle mukormükoos oli põhjustatud tüvest Rhizomucorspp., ei esinenud soodsaid reaktsioone. Kliinilised kogemused teiste liikidega on väga piiratud (Lichtheimiaspp. n=2, Cunninghamellaspp. n=1, Actinomucorelegans n=1). Lapsed

Isavukonasooli kliinilist ohutust hinnati 77lapsel, kes said vähemalt ühe annuse isavukonasooli intravenoosselt või suukaudselt, sh 31lapsel, kes said kliinilises uuringus isavukonasooli invasiivse

aspergilloosi või mukormükoosi raviks. Isavukonasool oli invasiivse aspergilloosi ja mukormükoosi ettenähtud kestusega ravi ajal ohutu ja hästitalutav.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Isavukonasoonsulfaat on vees lahustuv eelravim, mida on võimalik manustada veenisisese infusioonina või suukaudsete kõvakapslitena.Manustamise järel hüdrolüüsivad plasma esteraasid isavukonasoonsulfaadi kiiresti aktiivseks metaboliidiks isavukonasooliks. Eelravimi plasmakontsentratsioonid on väga madalad ja tuvastatavad ainult lühiajaliselt pärast intravenoosset manustamist.

Imendumine

Tervetele täiskasvanud katsealustele CRESEMBA suukaudselmanustamiselaktiivne metaboliit isavukonasool imendub ja saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2…3 tundi pärast ühe-ja mitmekordset annustamist (vt tabel6). Tabel6.Isavukonasooli tasakaaluoleku farmakokineetilised näitajad tervetel täiskasvanutel CRESEMBA suukaudse manustamise järel Näitaja Isavukonasool 200mg Isavukonasool 600mg Statistika (n=37) (n=32) C (mg/l) max Keskmine 7,5 20,0 SD 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9 t (h) max Mediaan 3,0 4,0 Vahemik 2,0…4,0 2,0…4,0 AUC (h•mg/l) Keskmine 121,4 352,8 SD 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4 Nagu toodud alljärgnevas tabelis7, on isavukonasooli absoluutne biosaadavus CRESEMBA ühe annuse suukaudse manustamise järel 98%. Vastavalt nendele leidudele võib intravenoosset ja suukaudset manustamist kasutada vaheldumisi. Tabel7.Suukaudse ja veenisisese manustamise farmakokineetiline võrdlus (keskmised) täiskasvanutel AUC (h•mg/l) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Poolväärtusaeg (h) 110 115

Toidu mõju imendumisele Suukaudsel CRESEMBA manustamisel 400mg isavukonasoolile vastavas koguses koos kõrge rasvasisaldusega einega vähenes isavukonasooli C 9% võrra, AUC suurenes 9% võrra.Ravimit CRESEMBA võib võtta nii toiduga kui ilma. Jaotumine

Isavukonasool jaotub organismis laialdaselt, näidates keskmiseks püsioleku jaotusmahuks (V ) ligikaudu 450l. Isavukonasool seondub suurel määral (>99%) inimese plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

In vitro / in vivouuringud on näidanud, et isavukonasooli metabolismis osalevad CYP3A4, CYP3A5 ja seejärel uridiindifosfaadi-glükuronosüüli transferaasid (UGT).

Katsealustele [tsüano-14C]-isavukonasooni ja [püridinüülmetüül-14C]-isavukonasoonsulfaadi ühekordseteannuste manustamisel leiti lisaks aktiivsele metaboliidile (isavukonasool) ja passiivsele lõhustumisproduktile ka mitmeid vähemolulisi metaboliite. Jättes kõrvale aktiivse metaboliidi isavukonasooli, ei täheldatud ühelgi eraldiseisval metaboliidil AUC-d üle 10% radiomärgistatud kogumaterjali omast.

Eritumine

Radiomärgistatud isavukonasoonsulfaadi suukaudsel manustamisel tervetele katsealustele eritus 46,1% radioaktiivsest annusest väljaheidetega ning 45,5% uriiniga.

Isavukonasoolist alla 1% eritus neerude kaudu muutumatul kujul.

Passiivne lõhustumisprodukt eemaldatakse peamiselt metaboliseerumise kaudu ja sellele järgneva metaboliitide eritumiseganeerude kaudu.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tervetel katsealustel läbiviidud uuringud on näidanud, et isavukonasooli farmakokineetika püsib proportsionaalsena kuni annusteni 600mg ööpäevas.

Farmakokineetika eriühmadel

Lapsed Lastele ette nähtud annustamisskeemid kinnitati populatsiooni farmakokineetika (FK) mudeliga, mille väljatöötamiseks kasutati andmeid kolmest kliinilisest uuringust (N=97):need hõlmasid kahte kliinilist uuringut (N=73) lastel vanuses 1...<18aastat, kellest 31 said isavukonasooli invasiivse aspergilloosi või mukormükoosi raviks.

Tabelis8on esitatud lastel täheldatud isavukonasooli prognoositud ekspositsioonid tasakaalutingimustes erinevate vanuserühmade, kehakaalu, manustamistee ja annusejärgi. Tabel8. Isavukonasooli AUC (h•mg/l) väärtus tasakaalutingimustesvanuserühmade, kehakaalu, manustamistee ja annuse järgi Vanuserühm Manustamistee Kehakaal Annus AUCss (h•mg/l) (aastad) (kg) 1…<3 Intravenoosne <37 5,4mg/kg 108 (29…469)

3…<6 Intravenoosne <37 5,4mg/kg 123 (27…513) 6…<18 Intravenoosne <37 5,4mg/kg 138 (31…602)

6…<18 Suukaudne 16…17 80mg 116 (31…539) 6…<18 Suukaudne 18…24 120mg 129 (33…474)

6…<18 Suukaudne 25…31 160mg 140 (36…442) 6…<18 Suukaudne 32…36 180mg 137(27…677)

6…<18 Intravenoosne ja ≥37 200mg 113 (27…488) ≥18 Intravenoosne ja ≥37 200mg 101 (10…343)

Prognoositud ekspositsioonid lastel, olenemata manustamisteest või vanuserühmast, olid võrreldavad ekspositsioonidega tasakaaluseisundis (AUC ), mida täheldati Aspergillus’e liikideja teiste filamentoossete seente põhjustatud infektsioonidega täiskasvanutel tehtud kliinilises uuringus (keskmine AUC =101,2h•mg/l, standardhälve (standard deviation, SD)=55,9, vt tabel8). ss Prognoositud ekspositsioonid olid lastele ette nähtud annustamisskeemide korral väiksemad kui täiskasvanutel, kes said ööpäevas mitu isavukonasooli supraterapeutilist 600mg annust (tabel6), mille puhul suurenes kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik4.9). Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ei täheldatud ühtegi kliiniliselt olulist isavukonasooli C ja AUC muutust võrreldes tervete neerudegaisikutega. 403-st patsiendist, kes said III faasi uuringute vältel isavukonasooli, oli 79-l (20%) patsiendil hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) alla 60ml/min/1,73m2. Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel, sealhulgas lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel ei ole vajalik. Isavukonasool ei ole kergesti dialüüsitav (vt lõik4.2). Neerukahjustusega laste kohta andmed puuduvad (vt lõik4.2).

Maksakahjustus Isavukonasooli ühekordse 100mg annuse manustamisel 32-le kerge (Childi-Pugh’ klassA) maksakahjustusega täiskasvanud patsiendile ja 32-le mõõduka (Childi-Pugh’ klassB) maksakahjustusega patsiendile (16intravenoosset ja 16suukaudset patsienti Childi-Pugh’ klassi kohta), suurenes vähim ruutkeskmine plasmakontsentratsioon (AUC) 64%-l Childi-Pugh’ klassiA rühma ja 84%-l Childi-Pugh’ klassiBrühma kuulunud patsientidest, võrreldes 32vanuse ja kaalu poolest vastava, korras maksafunktsiooniga katsealusega. Keskmised plasmakontsentratsioonid (C ) olid 2% madalamad Childi-Pugh’ klassiA rühmas ja 30% madalamad Childi-Pugh’ klassiB rühmas. Isavukonasooli farmakokineetiline hindamine tervetel katsealustel ning kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel näitas, et kerge ja mõõduka maksakahjustusega populatsioonil olid võrreldes terve populatsiooniga, vastavalt, 40% ja 48% madalamad isavukonasooli kliirensi (CL) väärtused. Annuse kohandamine kerge või mõõduka maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel ei ole vajalik.

Isavukonasooli kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC) täiskasvanud patsientidel ei ole uuritud. Ravimit eiole soovitatav neil patsientidel kasutada, kui võimalik kasu ei kaalu üles riske (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Maksakahjustusega laste kohta andmed puuduvad (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja küülikutel seostati alla ravitaseme jäävat isavukonasooli plasmakontsentratsiooni kõrvalekalletega järglasteluustikus(rudimentaarsed lisaroided). Rottidel täheldati ka annusest sõltuvat sarnakaarte liitumist järglastel (vt lõik4.6).

Isavukonasoonsulfaadi annuse90 mg/kg/ööpäevas(ligikaudu 1-kordne,inimestel isavukonasooli 200mg kliinilise säilitusannusega saavutatav süsteemne ekspositsioon) manustamine rottidele tiinusest võõrutusperioodini suurendas järglaste perinataalset suremust.In uterokokkupuude aktiivse metaboliidi isavukonasooliga ei mõjutanud ellujäänud järglaste fertiilsustega normaalset arengut.

14C-märgistusega isavukonasoonsulfaadi intravenoossel manustamisel imetavatele rottidele täheldati radiomärgistatud aine eritumistpiimaga.

Isavukonasool ei mõjutanud fertiilsust ei isastel ega emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 90mg/kg/ööpäevas(ligikaudu 1-kordne,inimestel isavukonasooli 200mg kliinilise säilitusannusega saavutatav süsteemne ekspositsioon).

Isavukonasoolil puudub märgatav mutageenne või genotoksiline potentsiaal.Isavukonasool oli negatiivne bakteriaalses pöördmutatsioonkatses, nõrgalt klastogeenne tsütotoksilistel kontsentratsioonidel L5178Ytk+/-hiire lümfoomi kromosoomaberratsioonkatses ning ei näidanud bioloogiliselt või statistiliselt olulist mikrotuumade sageduse tõusu rottide in vivomikrotuumakatses.

Isavukonasooli kartsinogeennepotentsiaal on tõestatud2aastat kestnud näriliste kartsinogeensusuuringutes. Maksa ja kilpnäärme kasvajaid põhjustab tõenäoliselt närilistele spetsiifiline mehhanism, mis ei ole inimeste puhulasjakohane. Isastel rottidel täheldati nahafibroome ja fibrosarkoome. Seda toimet põhjustav mehhanism ei ole teada. Emastel rottidel täheldati endomeetriumiadenoome ja emaka kartsinoome, mis tekivad tõenäoliselt hormonaalsete häirete tagajärjel. Nende toimete puhul ohutusvaruei ole. Naha-ja emakakasvajate tekkevõimalust inimestel ei saa välistada.

Isavukonasool pärssis hERG-kaaliumikanalit ja L-tüüpi kaltsiumikanalit IC -ga vastavalt 5.82µM ja 6.57µM (vastavalt 34-ja 38-kordne valguga mitteseotud C inimesel soovitataval maksimumannusel [MRHD]).39-nädalastes in vivokorduvtoksilisuseuuringutes ahvidel ei ilmnenud QTcF pikenemist annustel kuni 40mg/kg/ööpäevas(ligikaudu 1-kordne,inimestel isavukonasooli 200mg kliinilise säilitusannusega saavutatav süsteemne ekspositsioon). Uuringud noorloomadel Isavukonasoonsulfaadi manustamisel noortele rottidele näidati samasugust toksikoloogilist profiili, nagu täheldati täiskasvanud loomadel. Noortel rottidel täheldati raviga seotud toksilisust maksas ja kilpnäärmes, midapeeti närilistele spetsiifiliseks. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Noortel rottidel kindlaks tehtud kahjuliku toimeta annuse põhjal olid isavukonasoonsulfaadi ohutuspiirid ligikaudu 0,2...0,5-kordne süsteemne ekspositsioon lastel kliinilise säilitusannuse manustamisel, mis sarnanes täiskasvanud rottidel täheldatule.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamine on näidanud, et isavukonasool võib kujutada ohtu veekeskkonnale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

CRESEMBA 40mg kõvakapslid

Kapsli sisu Magneesiumtsitraat (veevaba) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Talk (E553b) Veevaba kolloidne ränioksiid Steariinhape

Kapsli kest Hüpromelloos Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

Trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kaaliumhüdroksiid

Must raudoksiid (E172)

CRESEMBA 100mg kõvakapslid

Kapsli sisu Magneesiumtsitraat (veevaba) Mikrokristalliline tselluloos(E460) Talk(E553b) Veevaba kolloidne ränidioksiid Steariinhape Kapsli kest Hüpromelloos Punane raudoksiid (E172) (ainult kapsli kest) Titaandioksiid (E171) Gellankummi Kaaliumatsetaat Dinaatriumedetaat Naatriumlaurüülsulfaat

Trükitint Šellak(E904) Propüleenglükool(E1520) Kaaliumhüdroksiid Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

CRESEMBA 40mg kõvakapslid

35kõvakapslit seitsmes alumiiniumblistris. Iga kapsli tasku on ühendatud desikanti sisaldava taskuga.

CRESEMBA 100mg kõvakapslid

14 kõvakapslit alumiiniumist blisterpakendis. Iga kapsli tasku on ühendatud desikanti sisaldava taskuga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravim võib olla ohtlik keskkonnale (vt lõik5.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

CRESEMBA 40mg kõvakapslid: EU/1/15/1036/003 CRESEMBA 100mg kõvakapslid: EU/1/15/1036/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

CRESEMBA 40mg kõvakapslid

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:22.august2024 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

CRESEMBA 100mg kõvakapslid

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.oktoober2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:13.august2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE-JAKASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eestvastutavate tootjate nimi ja aadress

Almac Pharma Services (Ireland) Limited FinnabairIndustrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon

Co. Armagh BT635UA Ühendkuningriik(Põhja-Iirimaa)

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatudkokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

200mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaalide karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA 200mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber isavukonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 200mg isavukonasooli (372,6mg isavukonasoonsulfaadina).

3. ABIAINED

Abiained: mannitool (E421) ja väävelhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Kasutage infusioonil vahefiltrit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JAAADRESS

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1036/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Silt 200mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri viaalil

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CRESEMBA 200mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber isavukonasool

Intravenoosseks kasutamiseks pärastmanustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

100mg kõvakapslite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA 100mg kõvakapslid isavukonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 100mg isavukonasooli (186,3 mg isavukonasoonsulfaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne. Blisterpakend sisaldab ka desikanti.Ärge neelake desikanti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1036/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRESEMBA100mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

100mg kõvakapslite blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA100mg kõvakapslid isavukonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ärge neelake desikanti.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

40mg kõvakapslite karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA 40mg kõvakapslid isavukonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 40mg isavukonasooli (74,5mg isavukonasoonsulfaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SISU

35kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enneravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne. Blisterpakend sisaldab ka desikanti. Ärge neelake desikanti.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse8 79539Lörrach Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1036/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CRESEMBA 40mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNEIDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

40mg kõvakapslite blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CRESEMBA 40mg kõvakapslid isavukonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Basilea

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ärge neelake desikanti.