RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Colistimethate sodium Accord 1 000 000 RÜ süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 000 000 RÜ (1 miljon rahvusvahelist ühikut, RÜ), mis on võrdne ligikaudu 80 mg naatriumkolistimetaadiga. INN. Colistimethatum natricum.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber. Valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aeroobsete gramnegatiivsete patogeenide poolt põhjustatud tõsiste infektsioonide ravi piiratud ravivõimalustega täiskasvanutel ja lastel, sealhulgas vastsündinutel (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustatava annuse ja ravi kestuse määramisel tuleb arvestada infektsiooni raskusasme ja kliinilise ravivastusega. Järgida tuleb ravijuhendeid.

Naatriumkolistimetaadi annust väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ). Naatriumkolistimetaadi teisendamistabel RÜ-des, milligrammides ja kolistiini baasaktiivsus mg-des on selle lõigu lõpus.

Annustamine Järgmised annustamissoovitused on esitatud piiratud populatsiooni farmakokineetiliste andmete põhjal kriitiliselt haigete patsientide kohta (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud ja noorukid Säilitusannus 9 miljonit RÜ ööpäevas, jagatuna 2...3 annuseks.

Kriitiliselt haigetel patsientidel tuleb manustada küllastusannus 9 miljonit RÜ (MRÜ). Kõige sobivamat ajavahemikku esimese säilitusannuseni ei ole kindlaks tehtud. Modelleerimine näitab, et hea neerufunktsiooniga patsientidel võib mõnel juhul olla vajalik kuni 12 miljonit RÜ küllastus- ja säilitusannus. Kliiniline kogemus selliste annustega on siiski väga piiratud ja ohutust ei ole tõestatud.

Küllastusannus kehtib normaalse ja kahjustatud neerufunktsiooniga, sealhulgas neeruasendusravi saavatele patsientide.

Neerukahjustus Neerukahjustuse korral on vajalik annust kohandada, kuid neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on farmakokineetilised andmed väga piiratud.

Juhendina soovitatakse järgnevaid annuse kohandamisi.

Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min, soovitatakse annust vähendada: annustamine on soovitatav kaks korda ööpäevas.

Kreatiniini kliirens (ml/min) Ööpäevane annus < 50...30 5,5...7,5 MRÜ < 30...10 4,5...5,5 MRÜ < 10 3,5 MRÜ MRÜ = miljonit RÜ

Hemodialüüs ja pidev hemo(dia)filtratsioon Tundub, et kolistiin on dialüüsitav pideva hemodialüüsi ja pideva hemofiltratsiooni (CVVHF, continuous venovenous haemofiltration) ja pideva hemodiafiltratsiooni (CVVHDF, continuous venovenous haemodiafiltration) abil. Populatsiooni farmakokineetika uuringute andmed väga väikese arvu neeruasendusravi saavate patsientide kohta on äärmiselt piiratud. Kindlaid annuse soovitusi ei saa anda. Võib kaaluda järgnevaid annustamisskeeme.

Hemodialüüs Hemodialüüsi-vabad päevad: 2,25 MRÜ ööpäevas (2,2...2,3 MRÜ ööpäevas). Hemodialüüsi päevad: 3 MRÜ ööpäevas hemodialüüsi päevadel, mis manustatakse pärast hemodialüüsi protseduuri. Annustamine on soovitatav kaks korda ööpäevas.

Pidev hemofiltratsioon/pidev hemodiafiltratsioon Annustamine on sama nagu normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Annustamine on soovitatav kolm korda ööpäevas.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendele patsientidele tuleb naatriumkolistimetaadi manustamisel olla ettevaatlik.

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Lapsed Andmed annustamisskeemi kohta lastel on väga piiratud. Annuse valimisel tuleb arvestada neeruküpsusega. Annus peab põhinema kehakaalul.

Lapsed ≤ 40 kg 75 000...150 000 RÜ/kg ööpäevas jagatuna 3 annuseks.

Lastel kehakaaluga üle 40 kg tuleb kaaluda täiskasvanutele mõeldud annustamissoovituste kasutamist. Tsüstilise fibroosiga lastel on teatatud annuste > 150 000 RÜ/kg/ööpäevas kasutamisest. Puuduvad andmed küllastusannuse kasutamise või suurusjärgu kohta kriitiliselt haigetel lastel. Neerukahjustusega lastel ei ole annustamissoovitusi kehtestatud.

Intratekaalne ja intratserebroventrikulaarne manustamine Piiratud andmete põhjal soovitatakse täiskasvanutele järgmist annust:

Intratserebroventrikulaarne manustamistee 125 000 RÜ ööpäevas

Intratekaalselt manustatud annused ei tohi ületada intratserebroventrikulaarseks kasutamiseks soovitatavaid annuseid.

Intratekaalse ja intratserebroventrikulaarse manustamise jaoks lastele ei saa anda konkreetset annustamissoovitust.

Manustamisviis Colistimethate sodium Accordi manustatakse intravenoosselt aeglase infusioonina 30...60 minuti jooksul. Patsiendid, kellel on täielikult implanteeritav venoosse juurdepääsu seade (totally implantable venous access device,TIVAD), võivad taluda boolussüsti kuni 2 miljonit ühikut 10 ml-s, mis manustatakse minimaalselt 5 minuti jooksul (vt lõik 6.6).

Naatriumkolistimetaat hüdrolüüsitakse vesilahuses toimeaineks kolistiiniks. Annuse ettevalmistamiseks, eriti kui on vaja mitme viaali kombinatsiooni, tuleb vajalik annus valmistada ranget aseptilist tehnikat järgides (vt lõik 6.6).

Annuse teisendamistabel: EL-is tuleb naatriumkolistimetaadi annus välja kirjutada ja manustada ainult rahvusvaheliste ühikutena (RÜ). Ravimi etiketil on märgitud RÜ arv viaali kohta.

Ravimi tugevuse erinevate väljendusviiside tõttu on esinenud ravivigu ja segadust. Annust väljendatakse USA-s ja mujal maailmas kolistiini baasaktiivsuse milligrammidena (mg CBA).

Järgnev teisendamistabel on koostatud informatsiooniks ning väärtusi tuleb pidada ainult nominaalseteks ja ligikaudseteks.

Naatriumkolistimetaadi teisendamistabel

Tugevus Naatriumkolistimetaadi RÜ Kolistiini ≈ kogus (mg)* baasaktiivsus ≈ mg 12 500 0,4 1

150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 * Ravimi nominaalne tugevus = 12 500 RÜ/mg

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, kolistiini või teiste polümüksiinide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui võimalik, tuleb kaaluda naatriumkolistimetaadi intravenoosset manustamist koos mõne teise antibakteriaalse ainega, võttes arvesse ravitava(te) patogeeni(de) järelejäänud tundlikkust. Kuna on teatatud resistentsuse tekkest intravenoosse kolistiini suhtes, eriti kui seda kasutatakse monoteraapiana, tuleb resistentsuse tekkimise vältimiseks kaaluda ka samaaegset manustamist teiste antibakteriaalsete ainetega.

Kliinilised andmed intravenoosse naatriumkolistimetaadi efektiivsuse ja ohutuse kohta on piiratud. Soovitatavad annused kõigis alampopulatsioonides põhinevad võrdselt piiratud andmetel (kliinilised ja farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed). Eelkõige on piiratud ohutusandmed suurte annuste (> 6 MRÜ ööpäevas) ja küllastusannuse kasutamise ning erirühmade (neerukahjustusega

patsiendid ja lapsed) kohta. Naatriumkolistimetaati tohib kasutada ainult siis, kui teised, sagedamini määratavad antibiootikumid ei ole efektiivsed või ei sobi.

Neerufunktsiooni jälgimine peab toimuma kõigil patsientidel ravi alguses ja regulaarselt ravi ajal. Naatriumkolistimetaadi annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Hüpovoleemilistel patsientidel või neil, kes saavad teisi potentsiaalselt nefrotoksilisi ravimeid, on suurenenud kolistiini nefrotoksilisuse oht (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Mõnes uuringus on teatatud, et nefrotoksilisus on seotud kumulatiivse annuse ja ravi kestusega. Pikajalisest ravist saadava kasuga võib samas kaasneda ka suurenenud risk neerutoksilisuse tekkeks.

Lapsed Naatriumkolistimetaadi manustamisel alla 1-aastastele imikutele on soovitatav ettevaatus, kuna neerufunktsioon ei ole selles vanuserühmas veel täielikult välja arenenud. Lisaks ei ole teada ebaküpse neeru- ja metaboolse funktsiooni mõju naatriumkolistimetaadi konverteerimisele kolistiiniks.

Allergilise reaktsiooni korral tuleb ravi naatriumkolistimetaadiga katkestada ja rakendada asjakohaseid meetmeid.

On teatatud, et naatriumkolistimetaadi kõrge kontsentratsioon seerumis, mis võib olla seotud üleannustamise või annuse vähendamata jätmisega neerukahjustusega patsientidel, võib põhjustada neurotoksilisi toimeid, nt näo paresteesia, lihasnõrkus, vertiigo, kõnehäired, vasomotoorne ebastabiilsus, nägemishäired, segasus, psühhoos ja apnoe. Tuleb jälgida perioraalset paresteesiat ja jäsemete paresteesiat, mis on üleannustamise tunnusteks (vt lõik 4.9).

Naatriumkolistimetaat vähendab teadaolevalt atsetüülkoliini presünaptilist vabanemist neuromuskulaarses ühenduskohas ja seda tuleb müasteeniaga patsientidel kasutada suurima ettevaatusega ja ainult vältimatul vajadusel.

Pärast naatriumkolistimetaadi intramuskulaarset manustamist on teatatud hingamisseiskusest. Neerufunktsiooni kahjustus suurendab apnoe ja neuromuskulaarse blokaadi võimalikkust pärast naatriumkolistimetaadi manustamist.

Porfüüriaga patsientidel tuleb naatriumkolistimetaati kasutada äärmise ettevaatusega.

Antibiootikumidega seotud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti on kirjeldatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ainete kasutamisel ja need võivad tekkida ka naatriumkolistimetaadi kasutamisel. Need võivad olla kerged kuni eluohtlikud. Seda diagnoosi on oluline kaaluda patsientidel, kellel tekib naatriumkolistimetaadi kasutamise ajal või pärast seda kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda ravi katkestamist ja Clostridium difficile-spetsiifilise ravi määramist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi manustada. Naatriumkolistimetaadi intravenoossel kasutamisel lastel ja täiskasvanutel on teatatud mõnest pseudo- Bartteri sündroomi juhtust. Kahtluse korral tuleb alustada seerumi elektrolüütide jälgimist ja rakendada asjakohast ravi, kuid ilma naatriumkolistimetaadi kasutamise lõpetamiseta ei pruugi olla võimalik elektrolüütide tasakaalu häireid normaliseerida.

Intravenoosne naatriumkolistimetaat ei läbi kliiniliselt olulisel määral hematoentsefaalset barjääri. Naatriumkolistimetaadi intratekaalset või intratserebroventrikulaarset manustamist meningiidi ravis ei ole kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt uuritud ja seda toetavad ainult haigusjuhud. Annustamist toetavad andmed on väga piiratud. Naatriumkolistimetaadi manustamise kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime oli aseptiline meningiit (vt lõik 4.8).

Naatrium Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Intravenoosse naatriumkolistimetaadi samaaegset kasutamist koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste või neurotoksiliste ravimitega tuleb kaaluda suure ettevaatusega. Manustamine koos ravimitega, millel on neerutoksilisus, suurendab nefrotoksilisuse riski. Kui selline kombinatsioon on vajalik, tuleb neerude jälgimist tugevdada. Sellised ravimid on peamiselt esindatud joodi sisaldavate kontrastainetega, aminoglükosiidantibiootikumidega, nagu gentamütsiin, amikatsiin, netilmitsiin ja tobramütsiin, plaatinaorgaaniliste ühenditega, suurtes annustes metotreksaadiga, mõnede viirusevastaste ainetega (nt tsükloviirid, foskarnet), pentamidiiniga, tsüklosporiiniga või takroliimusega. Nefrotoksilisuse risk võib suureneda, kui seda manustatakse samaaegselt tsefalosporiinidega.

Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegsel kasutamisel koos teiste naatriumkolistimetaadi preparaatidega, kuna kogemusi on vähe ja esineb summeeruva toksilisuse võimalus.

In vivo koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Naatriumkolistimetaadi konverteerimise mehhanismi aktiivseks toimeaineks kolistiiniks ei ole kirjeldatud. Kolistiini kliirensi mehhanism, sealhulgas vedelike tasakaalu säilitamine neerudes, on samuti teadmata. In vitro uuringutes inimese hepatotsüütidega ei indutseerinud naatriumkolistimetaat ega kolistiin ühegi testitud P450 (CYP) ensüümi (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 3A4/5) aktiivsust.

Ravimitevaheliste koostoimete võimalust tuleb meeles pidada, kui naatriumkolistimetaati manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad või indutseerivad ravimeid metaboliseerivaid ensüüme või ravimeid, mis teadaolevalt on neeru transportmehhanismide substraadid.

Kuna kolistiin mõjutab atsetüülkoliini vabanemist, tuleb naatriumkolistimetaati saavatel patsientidel kasutada depolariseerimata lihaslõõgasteid ettevaatusega, kuna nende toime võib pikeneda (vt lõik 4.4).

Myasthenia gravis’ega patsientidel tuleb samaaegset ravi naatriumkolistimetaadi ja makroliididega, nt asitromütsiin ja klaritromütsiin või fluorokinoloonidega, nt norfloksatsiin ja tsiprofloksatsiin rakendada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Kolistimetaadi samaaegne manustamine suukaudsete antikoagulantidega võib tugevdada selle antikoagulandi toimet. Risk võib varieeruda olenevalt patsiendi põhiinfektsioonist, vanusest ja üldisest seisundist, nii et kolistimetaadi panust INR (international normalised ratio) suurenemisse on raske hinnata. INR-i tuleb sageli jälgida kolistimetaadi ja suukaudsete antikoagulantide samaaegse manustamise ajal ja vahetult pärast seda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kolistimetaataatriumi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Ühekordse annuse uuringud inimestel raseduse ajal näitavad, et naatriumkolistimetaat läbib platsentaarbarjääri ja korduvate annuste manustamisel rasedatele võib tekkida lootetoksilisuse oht. Loomkatsed on ebapiisavad, et hinnata naatriumkolistimetaadi toimet reproduktsioonile ja arengule (vt lõik 5.3). Naatriumkolistimetaati tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui ravist saadav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Imetamine Naatriumkolistimetaat eritub rinnapiima. Ravi ajal ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus Andmed naatriumkolistimetaadi võimaliku mõju kohta inimese viljakusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Parenteraalse ravi ajal naatriumkolistimetaadiga võib tekkida neurotoksilisus, millega kaasneb pearinglus, segasus või nägemishäired. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kui ilmneb mõni nendest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed pärast intravenoosset manustamist on neerufunktsiooni kahjustus ja harvem neerupuudulikkus, tavaliselt pärast soovitatust suuremate annuste kasutamist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, või ebaõnnestumine annuse vähendamisega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või kui kasutatakse samaaegselt teiste nefrotoksiliste antibakteriaalsete ainetega. Ravi katkestamisel on toime tavaliselt pöörduv ja sekkumist (neeruasendusravi) on vaja harva.

Naatriumkolistimetaadi kõrgenenud kontsentratsioon seerumis, mida võib seostada neerukahjustusega patsientidel üleannustamise või annuse vähendamata jätmisega, võib põhjustada neurotoksilisi toimeid, nt näo paresteesia, lihasnõrkus, vertiigo, halvasti artikuleeritud kõne, vasomotoorne ebastabiilsus, nägemishäired, segasus, psühhoos ja apnoe. Samaaegne kasutamine teiste mittepolariseerivate lihaslõõgastite või sarnaste neurotoksiliste toimetega antibakteriaalsete ainetega võib samuti põhjustada neurotoksilisust. Naatriumkolistimetaadi annuse vähendamine võib sümptomeid leevendada.

Teadaolevalt esinevad ülitundlikkusreaktsioonid nagu lööve ja angioödeem. Nende reaktsioonide korral tuleb ravi naatriumkolistimetaadiga katkestada.

Tabelis on toodud kõrvaltoimed vastavalt MedDRA organsüsteemide klassifikatsioonile ja esinemissagedustele: Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg -ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA organsüsteemi Esinemisagedus Teatatud kõrvaltoime klassifikatsioon

Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkusreaktsioonid, nt lööve ja Närvisüsteemi häired Väga sage Neurotoksilisus, nt näo-, bukaalne- või

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Sügelus

Neerude ja kuseteede häired Väga sage Neerukahjustus, mida näitab

Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Pseudo-Bartteri sündroom*

Üldised häired ja manustamiskoha Teadmata Süstekoha reaktsioon reaktsioonid

* Vt lõik 4.4.

Pärast naatriumkolistimetaadi intravenoosset manustamist on teatatud pseudo-Bartteri sündroomist, mille esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada neuromuskulaarset blokaadi, mis võib põhjusrada lihasnõrkust, apnoed ja võimalikku hingamissseiskust. Üleannustamine võib põhjustada ka ägedat neerukahjustust, mida iseloomustab uriinierituse vähenemine ning vere jääklämmastiku ja kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine seerumis.

Spetsiifilist antidooti pole saadaval, üleannustamise ravi toimub toetava ravina. Proovida võib meetmeid kolistiini eliminatsiooni kiiruse suurendamiseks, nt osmootse diureesi esilekutsumist mannitooliga, pikaajalist hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi, kuid nende efektiivsus pole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, polümüksiinid, ATC kood: J01XB01

Toimemehhanism Kolistiin on tsükliline polüpeptiidne antibakteriaalne aine, mis kuulub polümüksiinide rühma. Polümüksiinid toimivad rakumembraani kahjustades ja sellest tulenevad füsioloogilised toimed on bakterile surmavad. Polümüksiinid on selektiivsed aeroobsete gramnegatiivsete bakterite suhtes, millel on hüdrofoobne välismembraan.

Resistentsus Resistentseid baktereid iseloomustab liposahhariidi fosfaatrühmade modifitseerimine, mis asendatakse etanoolamiini või aminoarabinoosiga. Loomulikult resistentsed gramnegatiivsed bakterid, nagu Proteus mirabilis ja Burkholderia cepacia, näitavad lipiidfosfaadi täielikku asendamist etanoolamiini või aminoarabinoosiga.

Eeldatakse ristresistentsust kolistiini (polümüksiin E) ja polümüksiin B vahel. Kuna polümüksiinide toimemehhanism erineb teiste antibakteriaalsete ainete toimemehhanismist, ei tohiks eeldada, et ainuüksi ülaltoodud mehhanismiga resistentsus kolistiini ja polümüksiini suhtes põhjustab resistentsust teiste ravimirühmade suhtes.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe On teatatud, et polümüksiinidel on vastuvõtlikele bakteritele kontsentratsioonist sõltuv bakteritsiidne toime. fAUC/MIC on korrelatsioonis kliinilise efektiivsusega. Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on naatriumkolistimetaadi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Tundlikkus Omandatud resistentsuse levimus võib valitud liikide puhul varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning soovitatav on järgida kohalikke andmeid resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb pöörduda spetsialisti poole, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et ravimi kasulikkus vähemalt mõnda tüüpi infektsioonide puhul on küsitav.

Tavaliselt tundlikud liigid

Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa Mikroorganismid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (endine Alcaligenes xylosoxidans)

Algselt resistentsed mikroorganismid

Burkholderia cepacia ja seotud liigid Proteus spp Providencia spp Serratia spp

5.2 Farmakokineetilised omadused

Teave naatriumkolistimetaadi ja kolistiini farmakokineetika kohta on piiratud. On viiteid, et kriitiliselt haigete patsientide farmakokineetika erineb vähem tõsise füsioloogilise häirega patsientide ja tervete vabatahtlike farmakokineetikast. Järgmised andmed põhinevad uuringutel, mis kasutasid naatriumkolistimetaadi ja kolistiini plasmakontsentratsiooni määramist kromatograafi (high- performance liquid chromatography, HPLC) abil.

Pärast naatriumkolistimetaadi infusiooni konverteeritakse mitteaktiivne eelravim aktiivseks kolistiiniks. On näidatud, et kriitiliselt haigetel patsientidel saavutatakse kolistiini maksimaalne plasmakontsentratsioon kuni 7 tunni jooksul pärast naatriumkolistimetaadi manustamist. Jaotumine Kolistiini jaotusruumala tervetel isikutel on väike ja vastab ligikaudu rakuvälisele vedelikule (ECF). Kriitiliselt haigetel patsientidel on jaotusruumala oluliselt suurenenud. Valkudega seondumine on mõõdukas ja väheneb suuremate kontsentratsioonide korral. Meningeaalse põletiku puudumisel on tungimine tserebrospinaalvedelikku minimaalne, kuid suureneb meningeaalse põletiku korral.

Nii naatriumkolistimetaadi kui ka kolistiini farmakokineetika on kliiniliselt olulises annusevahemikus lineaarne.

Eritumine Tervetel isikutel konverteeritakse hinnanguliselt ligikaudu 30% naatriumkolistimetaadist kolistiiniks, selle kliirens sõltub kreatiniini kliirensist ja kui neerufunktsioon väheneb, konverteeritakse suurem osa naatriumkolistimetaadist kolistiiniks. Väga halva neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel võib konversiooni ulatus olla isegi 60% kuni 70%. Naatriumkolistimetaat elimineeritakse peamiselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel. Tervetel katsealustel eritub 60...70% naatriumkolistimetaadist uriiniga muutumatul kujul 24 tunni jooksul.

Aktiivse kolistiini eliminatsiooni ei ole täielikult kirjeldatud. Kolistiin läbib ulatusliku neerutuubulite reabsorptsiooni ja võib erituda või metaboliseeruda neerude kaudu, mis võib põhjustada ravimi kuhjumist neerudesse. Neerukahjustuse korral on kolistiini kliirens vähenenud, mis võib olla tingitud naatriumkolstimetaadi suurenenud konversioonist.

Kolistiini poolväärtusaeg tervetel ja tsüstilise fibroosiga isikutel on vastavalt ligikaudu 3…4 tundi, kogukliirens ligikaudu 3 l/h. Kriitiliselt haigetel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud ligikaudu 9…18 tunnini.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Andmed võimaliku genotoksilisuse kohta on piiratud ja andmed naatriumkolistimetaadi kantserogeensuse kohta puuduvad. In vitro on näidatud, et naatriumkolistimetaat põhjustab inimese lümfotsüütides kromosoomaberratsioone. See mõju võib olla seotud mitootilise indeksi vähenemisega, mida samuti täheldati.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottidel ja hiirtel ei näita teratogeenseid omadusi. Küülikutele organogeneesi ajal intramuskulaarselt manustatud naatriumkolistimetaat annustes 4,15 ja 9,3 mg/kg tulemusel tekkis vastavalt 2,6% ja 2,9% loodetest talipes varus. Need annused on 0,5 ja 1,2 korda suuremad inimese maksimaalsest ööpäevasest annusest. Lisaks suurenes resorptsioon 9,3 mg/kg juures. Puuduvad muud prekliinilised ohutusandmed, mis oleksid ravimi määramisel olulised ja mis lisaksid ohutusandmetele, mis on saadud patsiendi kokkupuutest ja sisalduvad juba ravimi omaduste kokkuvõtte teistes osades.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Vältida naatriumkolistimetaati sisaldavate lahuste segamist teiste infusiooni- või süstelahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 2 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahused: Kolistimetaadi hüdrolüüs suureneb märkimisväärselt pärast lahustamist ja lahjendamist alla selle kriitilise mitsellaarse kontsentratsiooni 80 000 RÜ/ml. Sellest madalama kontsentratsiooniga lahused tuleb kohe ära kasutada.

Boolussüstelahuste puhul on originaalviaalis, kontsentratsiooniga ≥ 80 000 RÜ/ml, kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8°C.

Kui pakendi avamise/preparaadi lahustamise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Infusioonilahused, mida on lahjendatud üle algse viaali mahu ja/või kontsentratsiooniga < 80 000 RÜ/ml, tuleb kohe ära kasutada.

Intratekaalseks või intratserebroventrikulaarseks manustamiseks mõeldud lahuste puhul tuleb lahustatud ravim kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Colistimethate sodium Accord on saadaval 10 ml I tüüpi klaasviaalis, millel on hall bromobutüülist kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav punane kate.

Pakendis on 1 või 10 viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Boolussüst: Lahustada viaali sisu mitte rohkem kui 10 ml süsteveega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Infusioon: Lahustatud viaali sisu võib lahjendada tavaliselt 50 ml 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Kui kasutatakse intratekaalset ja intratserebroventrikulaarset manustamist, ei tohi manustatava lahuse maht ületada 1 ml (valmislahuse kontsentratsioon 125 000 RÜ/ml).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Valmistatud lahus peab olema selge, värvitu kuni kahvatukollane vedelik, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. Manustamiskõlblikuks muutmine võtab aega vähem kui 3 minutit.

Lahused on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks ja järelejäänud lahus tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1153224

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.05.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025