Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Coagadex 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti. Coagadex 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Coagadex 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti. Üks viaal sisaldab nominaalselt 250 RÜ inimese X hüübimisfaktorit. Pärast lahustamist 2,5 ml steriliseeritud süsteveega sisaldab Coagadex ligikaudu 100 RÜ/ml inimese X hüübimisfaktorit.
Coagadex 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti. Üks viaal sisaldab nominaalselt 500 RÜ inimese X hüübimisfaktorit. Pärast lahustamist 5 ml steriliseeritud süsteveega sisaldab Coagadex ligikaudu 100 RÜ/ml inimese X hüübimisfaktorit.
Valmistatud inimdoonorite vereplasmast.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Coagadex sisaldab kuni 0,4 mmol/ml (9,2 mg/ml) naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti.
Valget või valkjat pulbrit sisaldav viaal.
Läbipaistvat värvitut vedelikku sisaldav viaal.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Coagadex on näidustatud verejooksuepisoodide raviks ja profülaktikaks ning perioperatiivseks raviks päriliku X hüübimisfaktori puudulikkusega patsientidel.
Coagadex on näidustatud kõigile vanuserühmadele
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi tuleb alustada harvaesinevate veritsushäirete ravimise kogemusega arsti järelevalve all.
Annustamine Annus ja ravi kestus olenevad X faktori puudulikkuse raskusastmest (s.t patsiendi X faktori tasemest esimesel visiidil), verejooksu asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist. Asendusravi hoolikas kontrollimine on eriti oluline suurte operatsioonide või eluohtlike verejooksuepisoodide korral.
Mitte manustada ühelegi vanuserühmale ööpäevas rohkem kui 60 RÜ/kg.
X faktori taseme oodatavat tippväärtuse suurenemist in vivo, mida väljendatakse kujul RÜ/dl (või % tavapärasest), saab täiskasvanutel ja vähemalt 12-aastastel noorukitel hinnata järgmisi valemeid kasutades.
Annus(RÜ) = kehakaal (kg) × soovitud X faktori tõus (RÜ/dl või % tavapärasest) × 0,5
X faktori taseme suurenemine (RÜ/dl või % tavapärasest) = [koguannus (RÜ) / kehakaal (kg)] ×
Järgmistes näidetes eeldatakse, et patsiendi X faktori tase on esimesel visiidil <1 RÜ/dl.
1. 70 kilogrammi kaaluvale patsiendile manustatud Coagadex’i annus 2000 RÜ peaks eeldatavalt suurendama infusioonijärgset X faktori tippväärtust tulemuseni 2000 × {[2 RÜ/dl] / [RÜ/kg]} / [70 kg] = 57 RÜ/dl (st 57% tavapärasest) 2. 70 kilogrammi kaaluva patsiendi puhul peab X faktori tipptase olema 90% tavapärasest tasemest. Sel juhul oleks sobiv annus järgmine: 70 kg × 90 RÜ/dl / {[2 RÜ/dl] / [RÜ/kg]} = 3150 RÜ.
Annus ja sagedus tuleb määrata individuaalse kliinilise reaktsiooni põhjal. Patsientide farmakokineetiline (nt poolväärtusaeg, in vivo taastumine) ja kliiniline reaktsioon Coagadexile võivad olla erinevad. Kuigi annust saab eespool toodud arvutuste abil hinnata, tuleb võimaluse korral alati teha sobivad laboratoorsed testid, nagu X faktori saritestid, mis aitavad annust kohandada.
Verejooksuepisoodide kontroll Täiskasvanutele ja 12-aastastele või vanematele noorukitele tuleb verejooksuepisoodide raviks süstida Coagadex’i annuses 25 RÜ/kg, kui täheldate esimest verejooksu nähtu või vahetult enne menstruatsiooni eeldatavat algust. Korrake toimingut 24-tunnise intervalliga, kuni verejooks lakkab. Iga verejooksu raskust tuleb eraldi hinnata.
Sekundaarse profülaktika eesmärgil, et vältida verejooksu kordumist või lühiajalise profülaktika eesmärgil enne eeldatavat füüsilist aktiivsust või hambaarstivisiite, tuleb süstida Coagadex’i annuses 25 RÜ/kg ja korrata vajadusel toimingut. Verejooksuepisoodide rutiinne profülaktika Patsientidevahelise ja samal patsiendil esineva varieeruvuse tõttu on soovitatav X faktori minimaalseid sisaldusi veres aeg-ajalt jälgida, eriti ravi esimestel nädalatel või pärast annuse muutmist. Annustamisskeemi tuleb kohandada kliinilise ravivastuse saavutamiseks ja X faktori minimaalselt 5 RÜ/dl tasemel hoidmiseks.
Coagadex’i profülaktilise kasutamise kohta pikema aja jooksul on andmed piiratud. Rutiinse profülaktika kohta lastel vanuses > 12 aastat kuni < 18 aastat andmed puuduvad. Soovitatav profülaktiline algannus patsientidele vanuses > 12 aastat on 25 RÜ/kg kaks korda nädalas, kohandades annusetasemeid ja annustamisintervalle vastavalt kliinilisele näidustusele. Olenevalt individuaalsest kliinilisest ravivastusest võib piisata pikematest intervallidest, nt üks kord nädalas (vt lõik 5.1).
Perioperatiivne ravi (täiskasvanud ja vähemalt 12-aastased noorukid) Enne operatsiooni: arvutage Coagadex’i annus plasma X faktori taseme tõstmiseks väärtusele 70–90 RÜ/dl. Annuse ja ravi kestuse hoolikas kontrollimine on eriti olulised suurte operatsioonide korral.
Vajalik annus (RÜ) = kehakaal (kg) × soovitud X faktori tõus (RÜ/dl) × 0,5 Soovitud X faktori tõus on patsiendi plasma X faktori taseme ja soovitud taseme vaheline erinevus, mis põhineb täheldatud taastumise väärtusel
2 RÜ/dl RÜ/kg kohta.
Näide: 70 kilogrammi kaaluva patsiendi plasma X faktori taseme tõstmiseks väärtuselt 15 RÜ/dl väärtusele 90 RÜ/dl sobiv annus on järgmine:
Pärast operatsiooni: valige annus, mida on vaja plasma X faktori tasemete säilitamiseks minimaalsel väärtusel 50 RÜ/dl, kuni patsiendil ei esine enam operatsiooni tõttu verejooksu tekkimise riski. Igal patsiendil on soovitatav mõõta enne ja pärast operatsiooni infusioonijärgseid plasma X faktori tasemeid veendumaks, et hemostaatilised tasemed oleksid saavutatud ja püsiksid.
Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Maksakahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik.
Lapsed Verejooksude peatamiseks vajaduse korral alla 12 aasta vanustel lastel: verejooksu esimese tunnuse korral süstida 30 RÜ/kg Coagadex’i. Korrata 24-tunniste intervallidega kuni verejooksu lõppemiseni. Iga verejooksu raskust tuleb eraldi hinnata.
Teiseseks profülaktikaks verejooksu uuesti tekkimise vältimiseks või lühiajaliseks profülaktikaks enne eelseisvat füüsilist aktiivsust või hambaarsti visiiti: süstida 30 RÜ/kg Coagadex’i ja vajaduse korral korrata. Verejooksuepisoodide rutiinseks profülaktikaks alla 12-aastastel lastel: 40 RÜ/kg kaks korda nädalas. Varieeruvuse tõttu eri patsientidel ja ka samal patsiendil on X faktori minimaalseid sisaldusi veres soovitatav aeg-ajalt jälgida, eriti ravi esimestel nädalatel või pärast annuse muutmist. Annustamisskeemi tuleb kohandada kliinilise ravivastuse saavutamiseks ja X faktori minimaalselt 5 RÜ/dl tasemel hoidmiseks. Mõnel patsiendil võidakse soovitud minimaalsed X faktori tasemed saavutada üks kord nädalas manustatava profülaktilise raviga (vt lõik 5.1).
Alla 12-aastaste laste perioperatiivseks raviks: enne operatsiooni: arvutada Coagadex’i annus plasma X faktori sisalduse suurendamiseks tasemeni 70–90 RÜ/dl. Eriti just suuremate operatsioonide korral on oluline annust ja ravi kestust hoolikalt reguleerida.
X faktori sisalduse eeldatavat in vivo maksimaalset tõusu, väljendatuna ühikutes RÜ/dl (või %-des normaalsest) võib hinnata järgmise valemiga: Annus (RÜ) = kehakaal (kg) × soovitud X-faktori tõus (RÜ/dl või % tavapärasest) × 0,6
X faktori taseme suurenemine (RÜ/dl või % tavapärasest) = [koguannus (RÜ) / kehakaal (kg)] ×
Pärast operatsiooni: annus, mis on vajalik plasma X faktori sisalduste hoidmiseks minimaalselt 50 RÜ/dl, kuni patsiendil ei ole enam operatsioonist põhjustatud verejooksu tekkimise ohtu.
Igal patsiendil on soovitatav mõõta infusioonijärgset plasma X faktori sisaldust enne ja pärast operatsiooni, et tagada hemostaasiks vajaliku taseme saavutamine ja püsimine.
Manustamisviis Intravenoosne. Manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb manustada intravenoosselt, soovitatavalt kiirusega 10 ml/min, kuid mitte kiiremini kui 20 ml/min.
Koduseks raviks tuleb patsiendile teha vastav väljaõpe ja seda regulaarselt korrata.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Ülitundlikkus Võib ette tulla allergiast põhjustatud ülitundlikkusreaktsioone, sh anafülaksiat. Coagadex sisaldab vähesel määral ka muid inimvalke peale X faktori. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varajastest sümptomitest, nagu angioödeem, infusioonikoha põletik (nt põletustunne, kipitus, erüteem), külmavärinad, köha, pearinglus, õhetus, palavik, üldine urtikaaria, peavalu, nõgestõbi, hüpotensioon, letargia, lihas-skeletivalu, iiveldus, pruuritus, lööve, rahutus, tahhükardia, pitsitustunne rinnus, surin, oksendamine, hingeldamine. Patsiendile tuleb öelda, et ta lõpetaks kohe preparaadi kasutamise mõne eespool nimetatud sümptomi esinemisel ja pöörduks arsti poole. Šoki korral tuleb järgida šoki ravile kehtivaid standardseid juhiseid.
Inhibiitorid X faktori neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) tekkimine on võimalik komplikatsioon X faktori puudulikkusega patsientide käsitlemisel.
Üldiselt tuleb kõiki inimese X hüübimisfaktoriga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida, tehes inhibiitorite tekke tuvastamiseks vastavaid kliinilisi vaatlusi ja laboratoorseid teste. Kui oodatud X faktori aktiivsuse tasemeid ei saavutata või kui verejooksu ei õnnestu eeldatud annusega kontrollida, tehke X faktori inhibiitori kontsentratsiooni mõõtmiseks test.
Xa faktori inhibiitorid Xa faktori inhibiitoritel võib olla otsene või kaudne Coagadex’i vastane toime. Neid tromboosivastaseid aineid ei tohi X faktori puudulikkusega patsientidel kasutada. Coagadex’i ei tohi kasutada otseste suukaudsete antikoagulantide toime antidoodina patsientidel, kellel ei ole X faktori puudulikkust.
Ülekanduvad agensid Tavapärased meetmed inimverest või -plasmast valmistatud ravimite kasutamisest põhjustatud infektsioonide ennetamiseks hõlmavad doonorite valikut, iga doonorvere ja plasmakogumite skriinimist konkreetsete infektsioonimarkerite suhtes ning tootmisprotsessi efektiivsete abinõude lisamist viiruste inaktiveerimiseks/eemaldamiseks. Samas ei saa nakkusetekitajate ülekandumise võimalust inimverest või -plasmast valmistatud ravimite manustamisel täielikult välistada. See kehtib ka tundmatute või uute viiruste ja muude patogeenide kohta.
Võetud meetmeid loetakse efektiivseteks kestaga viiruste, nt HIV, HBV ja HCV, ning kestata viiruste HAV ja parvoviirus B19 suhtes.
Võib olla põhjendatud regulaarselt või korduvalt inimplasmast valmistatud X faktori tooteid saavate patsientide vaktsineerimine A- ja B-hepatiidi vastu. Naatriumisisaldus Coagadex sisaldab kuni 9,2 mg naatriumi manustamiskõlblikuks muudetud lahuse 1 ml-s, mis on võrdne 0,0046%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Coagadex’i toimet neutraliseerivad tõenäoliselt Xa faktori otsesed või kaudsed inhibiitorid (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Päriliku X faktori puudulikkuse harukordsuse tõttu ei ole andmeid Coagadex’i kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal. Seega tohib Coagadex’i raseduse ajal kasutada ainult selgete näidustuste korral.
Imetamine Päriliku X faktori puudulikkuse harukordsuse tõttu ei ole andmeid Coagadex’i kasutamise kohta raseduse ja imetamise ajal. Seega tohib Coagadexi imetamise ajal kasutada ainult selgete näidustuste korral.
Fertiilsus Coagadex’i mõju loomade reproduktiivsusele ei ole uuritud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Coagadexil ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid erüteem infusioonikohal, valu infusioonikohal, väsimus ja seljavalu.
Teiste hemofiilia vormide ravis on harva täheldatud ülitundlikkust või allergilisi reaktsioone (mille hulka võivad kuuluda angioödeem, kõrvetus- ja kipitustunne infusioonikohal, külmavärinad, õhetus, generaliseerunud nõgestõbi, peavalu, nahapõletik, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitustunne rinnus, kipitus, oksendamine, vilistav hingamine) ning mõnel juhul võis see progresseeruda raskeks anafülaksiaks (sealhulgas šokk). Coagadex’i kliinilistes uuringutes ülitundlikkusreaktsioone, allergilisi reaktsioone ja anafülaksiat ei esinenud.
Kõrvaltoimete tabel
Kliinilistes uuringutes, mille käigus raviti 27 patsienti Coagadexiga, teatati järgmistest kõrvaltoimetest. Esinemissagedust on hinnatud järgmise konventsiooni kohaselt: väga sage (≥1/10 patsienti); sage (≥1/100 kuni <1/10). Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harva (≥1/10 000 kuni <1/1000) või väga harva (<1/10 000) esinevaid kõrvalnähte ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.
Kõrvaltoimete tabel
MedDRA-organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Seljavalu Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Infusioonikoha Sage
Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on lastel eeldatavalt sama kui täiskasvanutel (vt lõik 5.1).
Ohutusalast teavet nakkusekandjate kohta vt lõik 4.4.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliiniliste uuringute käigus teatati ühest tahtmatust üleannustamise juhtumist, mille korral patsiendile manustati verejooksu ravimiseks umbes 80 RÜ/kg Coagadexi. Selle üleannustamisega seoses ei teatatud ühestki kõrvaltoimest. Üleannustamise korral võib siiski tekkida tromboemboolia, mis võib kaasneda protrombiiniaja lühenemisega alla normaalse vahemiku. Kogenud arstil on soovitatav patsienti hoolikalt kliiniliselt hinnata Wellsi skoori, hemostaasi kliiniliste laborianalüüside ja sobiva ultraheliuuringu kasutamisega või ilma. Tõestatud süvaveenitromboosi või selle kahtluse korral tuleb ravida, järgides tavapäraseid protseduure, kuid koos X faktori jälgimisega.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, vitamiin K ja teised hemostaatilised ained, X hüübimisfaktor, ATC-kood: B02BD13.
Toimemehhanism X faktor on inaktiivne proensüüm, mille võib aktiveerida IXa faktor (sisemise tee kaudu) või VIIa faktor (välimise tee kaudu). X faktor teisendatakse inaktiivsest vormist aktiivsesse vormi (Xa faktor) 52 jäägiga peptiidi raskest ahelast eraldumise teel. Xa faktor liitub fosfolipiidi pinnal Va faktoriga ja moodustab protrombinaasi kompleksi, mis aktiveerib kaltsiumiioonide olemasolul protrombiini muutumise trombiiniks. Trombiin mõjub seejärel lahustuvale fibrinogeenile ja XIII faktorile, moodustades ristseotud fibriinhüübe.
Farmakodünaamilised toimed Coagadex on saadud inimese vereplasmast ja seda kasutatakse loomuliku X hüübimisfaktori asendamiseks päriliku X faktori puudulikkusega patsientidel.
Kliiniline efektiivsus Mitmekeskuselises, avatud, randomiseerimiseta kliinilises uuringus Coagadex’i farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks manustati 16 uuringus osalejale (12-aastased ja vanemad), kellel oli
mõõdukas kuni raske pärilik X faktori puudulikkus (FX:C < 5 RÜ/dl), Coagadex’i annuses 25 RÜ/kg spontaansete, traumaatiliste ja menorraagiliste veritsemisepisoodide raviks.
Coagadex’i efektiivsust veritsemisepisoodide ravis hindas iga uue veritsemisepisoodi puhul uuringus osaleja ja/või uurija, kasutades eelnevalt kindlaksmääratud, veritsemise tüübi suhtes spetsiifilist, järgarvulist hindamisskaalat hinnangutega „väga hea”, „hea“, „halb“ ja „ei ole võimalik hinnata“. 208 Coagadex’iga ravitud veritsemisepisoodist hinnati efektiivsuse suhtes 187 veritsemisepisoodi 15 uuringus osalejal. 98 (53%) olid olulised veritsemisepisoodid ja 88 (47%) olid vähem tähtsad veritsemised (ühte verejooksu ei hinnatud). Coagadex’i loeti 98% veritsemisepisoodide ravis heaks (7%) või väga heaks (91%). Efektiivsuse analüüsiga hõlmatud 187 veritsemisepisoodist raviti 155 (83%) ühe infusiooniga, 28 veritsemist (15%) kahe infusiooniga, 3 veritsemist (2%) kolme infusiooniga ja üht veritsemist (0,5%) nelja infusiooniga. Coagadex’i keskmine annus infusiooni kohta ja koguannus olid vastavalt 25,4 RÜ/kg ja 30,4 RÜ/kg. Nelja veritsemisepisoodi kahel uuringus osalejal ravida ei õnnestunud. Coagadex’i soovitatavat annust 25 RÜ/kg verejooksu raviks järgiti uuringu käigus 14 uuringus osalejal 16-st. Ülejäänud kahel uuringus osalejal kasutati annuseid kuni 30 RÜ/kg ja 33 RÜ/kg.
Ennetavalt tehti kokku 184 Coagadex’i infusiooni. Kahel uuringus osalejal kasutati rutiinset profülaktikat. Ühel 58-aastasel uuringus osalejal kasutati 28 RÜ/kg üks kord nädalas 8 nädala jooksul ja edaspidi 25 RÜ/kg iga 2 nädala järel rohkem kui 5 kuu jooksul. Teisel, 22-aastasel uuringus osalejal kasutati 24,6 RÜ/kg üks kord nädalas 8,5 kuu vältel. Kummalgi uuringus osalejal selle aja jooksul veritsemist ei esinenud. Verejooksuepisoodide profülaktika
Kolmandas uuringus hinnati Coagadex’i kasutamist verejooksuepisoodide rutiinseks profülaktikaks üheksal alla 12-aastasel lapsel. Keskmine vanus oli 7,3 (vahemikus 2,6 kuni 11,9) aastat. Kaheksal uuringus osalejal oli raske X faktori puudulikkus, ühel mõõdukas puudulikkus. Neli uuringus osalejat olid 0- kuni 5-aastased ja viis 6- kuni 11-aastased. Rutiinset profülaktikat alustati üksikannustega 40–50 RÜ/kg ja esimese 6 nädala jooksul mõõdeti annustamisskeemi kohandamiseks X faktori minimaalset taset, et hoida seda väärtusel vähemalt 5 RÜ/dl. Kokku manustati 537 profülaktilist infusiooni (uuringus osaleja kohta keskmiselt 59,7). Mediaanne infundeeritud profülaktiline annus uuringus osaleja kohta oli 39,60 RÜ/kg (keskmiselt 38,76 RÜ/kg), vahemikus 18,0 kuni 47,3 RÜ/kg. Mediaanne ja keskmine annus infusiooni kohta olid neljal alla 6-aastasel lapsel mõlemad 40,1 RÜ/kg (95% usaldusvahemik 30,70; 49,57) ning viiel 6- kuni 11-aastasel lapsel (kaasa arvatud) olid mediaanne annus 39,6 RÜ/kg ja keskmine annus 37,7 RÜ/kg (95% usaldusvahemik: 23,42; 51,91). Mediaanne annustamisintervall oli kõigil üheksal lapsel kolm päeva (vahemikus 2 kuni 8 päeva). Kuus last (66,7%) püsis rutiinse profülaktika ajal verejooksudeta. Kolmel lapsel (33,3%), neist ühel 0–5 aasta vanuserühmas ja kahel 6–11 aasta vanuserühmas, oli kokku 10 verejooksu, mida põhjustas ninaverejooks, trauma või menorraagia. Kõiki raviti ühekordse Coagadex’i infusiooniga; keskmine ja mediaanne annus olid 31,7 RÜ/kg (vahemikus 24,6 kuni 38,8 RÜ/kg) ja registreeritud hinnang kõikide efektiivsusele oli suurepärane. Selles uuringus alla 12-aastastel lastel kõrvaltoimeid ei esinenud.
Kirurgiline hemostaas Coagadex’i ohutust ja efektiivsust perioperatiivses ravis hinnati viiel uuringus osalejal vanuses 14 kuni 59 aastat, kelle haigus oli kerge (n = 2), mõõduka (n = 1) ja raske (n = 2) raskusastmega ja kellele tehti kokku seitse kirurgilist protseduuri.
Kõikide kirurgiliste protseduuride puhul hinnati Coagadex verekaotuse piiramisel operatsiooni ajal ja järel väga heaks (puudus operatsioonijärgne veritsemine, ei vajatud vereülekandeid ning verekaotus ei olnud eeldatust suurem). Suurema operatsiooni puhul oli mediaanne vajadus hemostaasi säilitamiseks 13 infusiooni (vahemikus 2 kuni 15 infusiooni) ja mediaanne kumulatiivne annus 181 RÜ/kg (vahemikus 45 kuni 210 RÜ/kg). Väiksematel operatsioonidel oli mediaanne kasutatud arv hemostaasi säilitamiseks 2,5 infusiooni (vahemikus 1 kuni 4 infusiooni) ja mediaanne kumulatiivne annus 89 RÜ/kg (vahemikus 51 kuni 127 RÜ/kg).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Raske või mõõduka X faktori puudulikkusega (basaalne FX:C < 5 RÜ/dl) patsientidega tehtud Coagadexi kliinilises uuringus hinnati Coagadexi farmakokineetilisi omadusi 16 uuringus osalejal pärast nominaalse annuse 25 RÜ/kg manustamist. Farmakokineetilised parameetrid arvutati plasmafaktori X:C aktiivsuse mõõtmistulemustest (üheastmeline hüübimisanalüüs) annuse manustamise eelse väärtuse lahutamise järel. Järkjärgulise taastumise väärtused FX:C suhtes uuringueelsel visiidil (n = 16) ja korduvate farmakokineetiliste hindamiste (n = 15) koondtulemused andsid järkjärgulise taastumise geomeetriliseks keskmiseks 2,07 RÜ/dl manustatud 1 RÜ/kg kohta (n = 31). Ka t -väärtuste osas andsid uuringueelse visiidi ja korduvate farmakokineetiliste hindamiste ½ koondtulemused t üldiseks geomeetriliseks keskmiseks 29,36 tundi. FX:C plasmakontsentratsioon ½ farmakokineetilisel kordusvisiidil (vähemalt 6 kuud hiljem) oli algtasemega samaväärne, sest kõikide farmakokineetiliste parameetrite korduvate/algtaseme suhted olid vahemikus 90% kuni 110%. Järgjärgulise taastumise keskmine (variatsioonikoefitsient, %) oli 2,08 (18,1). Keskmine (variatsioonikoefitsient, %) maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) oli 0,504 (17,2) RÜ/ml. Keskmine (variatsioonikoefitsient, %) kõveraalune pindala (AUC ) oli 17,1 (21,0) RÜ.h/ml. Inimese X hüübimisfaktor jääb suures osas vaskulaarsesse kompartmenti: keskmine jaotusmaht (V ) oli 56,3 (24,0) ml/kg. Inimese X hüübimisfaktori keskmine (variatsioonikoefitsient, %) poolväärtusaeg oli 30,3 (22,8) h ja kliirens 1,35 (21,7) ml/kg/h. Neerukahjustus Farmakokineetilisi uuringuid ei ole tehtud, kuid sugu või neerutalitlus ei mõjuta eelduste kohaselt Coagadex’i farmakokineetilist profiili. Maksakahjustus Farmakokineetilisi uuringuid ei ole tehtud, kuid sugu või maksatalitlus ei mõjuta eelduste kohaselt Coagadex’i farmakokineetilist profiili. Eakad Farmakokineetilisi uuringuid ei ole tehtud, kuid vanus ei mõjuta eelduste kohaselt Coagadex’i farmakokineetilist profiili. Lapsed Lastel vanuses alla 12 aasta ei ole farmakokineetilisi uuringuid tehtud. Uuringus lastega (vt lõik 5.1) mõõdeti järk-järgulist paranemist 30 minuti (IR ) möödumisel esimesest annusest ja pärast uuringu viimast annust (ligikaudu 6 kuud hiljem) (vt lõik 5.1). Ravieelse visiidi X faktori plasmakontsentratsioonide IR väärtuste liitmisel korduva farmakokineetilise hindamise (n = 9) tulemustega saadi üldiseks geomeetriliseks keskmiseks IR 1,74 (vahemikus 1,3–2,2) RÜ/dl manustatud RÜ/kg kohta (n = 9). Alarühmas vanuses 6–11 aastat (n = 5) oli geomeetriline keskmine IR 1,91 (vahemikus 1,6–2,2) RÜ/ml RÜ/kg kohta ning noorimas alarühmas 0–5 aastat (n = 4) oli see 1,53 (vahemikus 1,3–1,8) RÜ/ml RÜ/kg kohta. X faktori minimaalseid plasmakontsentratsioone mõõdeti esimese 6 nädala jooksul individuaalse annustamisskeemi kindlaksmääramiseks ja minimaalselt 5 RÜ/dl taseme säilitamiseks. Annuse kohandamise etapil olid kaks minimaalset taset < 5 RÜ/dl, kuid seejärel ükski alla selle läve ei langenud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse ja korduvtoksilisuse, trombogeensuse ja paikse talutavuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Genotoksilisust, kantserogeensust ega reproduktsiooni- ja arengutoksilisust ei ole uuritud, sest inimese plasma X hüübimisfaktor (mis sisaldub Coagadexis) on endogeenne valk.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Pulber Sidrunhape Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Sahharoos
Lahusti Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
Ravimit võib lahustada ainult pakendis sisalduva Mix2Vial’i süstevett kasutades (vt lõik 6.6).
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast manustamiskõlblikuks muutmist kohe ära kasutada. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 1 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 25°C ± 2°C).
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte lasta külmuda.
Hoida mahutit välispakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Esmased pakendid Pulbriviaal: 250 RÜ või 500 RÜ inimese X hüübimisfaktorit I tüüpi klaasist viaalis, millel on halobutüülkummist punnkork ja mis on kaetud eemaldatava polüpropüleenist kattening lakitud alumiiniumist ümbrisega. Lahustiviaal: 2,5 ml või 5 ml lahust I tüüpi klaasist viaalis, mis on suletud halobutüülkummist punnkork ja kattega. Ülekandeseade (Mix2Vial).
Pakendi suurused Coagadex 250 RÜ 1 viaal 250 RÜ inimese X hüübimisfaktorit süstelahuse pulbrina 1 viaal 2,5 ml süsteveega 1 ülekandeseade (Mix2Vial)
Coagadex 500 RÜ 1 viaal 500 RÜ inimese X hüübimisfaktorit süstelahuse pulbrina 1 viaal 5 ml süsteveega
1 ülekandeseade (Mix2Vial)
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Pulbrit tohib segada üksnes pakendis sisalduva süsteveega. Ravimi 250 RÜ ja 500 RÜ varianti tuleb segada vastavalt 2,5 ml ja 5 ml süsteveega.
Mitte kasutada süstevett, milles on nähtavaid osakesi.
Viaale tuleb hoida enne pulbriviaalilt äratõmmatava katte eemaldamist toatemperatuuril (mitte üle 30 oC).
1. samm Eemaldage pulbriviaalilt kate ja puhastage punnkorgi pealmist osa alkoholis immutatud lapiga. Korrake seda sammu lahustiviaaliga. Eemaldage ülekandeseadme pakendi ülaosa, jättes seadme pakendisse.
2. samm Asetage ülekandeseadme sinine ots lahustiviaalile ja lükake seadet otse alla, kuni teravik läbistab kummist stopperi ja plõksatab paigale. Eemaldage ülekandeseadmelt plastist välispakend ja visake see minema, veendudes, et te ei puudutaks seadme väljasolevat otsa.
3. samm Pöörake lahustiviaal tagurpidi, nii et ülekandeseade on endiselt viaali küljes. Asetage ülekandeseadme läbipaistev ots pulbriviaalile ja lükake seadet otse alla, kuni teravik läbistab kummist stopperi ja klõpsab paigale.
4. samm Viaalis olev vaakum tõmbab lahusti pulbriviaali. Keerutage viaali õrnalt veendumaks, et pulber oleks korralikult segunenud. Ärge raputage viaali. Saadud lahus on värvitu, läbipaistev või kergelt veiklev. Lahus valmib tavaliselt vähem kui 1 minutiga (maksimaalselt 5 minutiga).
5. samm Eemaldage tühi lahustiviaal ja eraldage ülekandeseadme sinine osa
läbipaistvast osast, keerates vastupäeva. Võtke (Coagadex’i pakendis mittesisalduv) tühi süstal ja tõmmake sellesse õhku, tõmmates kolbi 4. sammus lisatud vee mahuni. Ühendage süstal ülekandeseadme läbipaistva osa külge ja suruge õhk viaali.
6. samm Pöörake lahuse viaal kohe teistpidi, lahus tõmmatakse süstlasse. Eemaldage täidetud süstal seadme küljest. Järgige ravimi manustamisel tavapärast ohutustehnikat.
Märkus. Kui annus hõlmab mitut viaali, korrake 1.–6. sammu, tõmmates viaalis oleva lahuse samasse süstlasse.
Preparaadiga kaasasolev ülekandeseade on steriilne ja seda ei saa mitu korda kasutada. Kui lahus on valmis segatud, tuleb kasutatud ülekandeseade panna teravate esemete karpi.
Lahus peab olema manustades värvitu, selge või peaaegu läbipaistev. Ärge kasutage hägust või osakesi sisaldavat lahust. Kokkusegatud preparaadid tuleb enne manustamist üle vaadata veendumaks, et neis poleks osakesi ja et nende värv poleks muutunud. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Kedrion S.p.A. - Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Itaalia.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1087/001 EU/1/16/1087/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. märts 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. märts 2021
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
Bio Products Laboratory Limited Dagger Lane, Elstree, Borehamwood, WD6 3BX, Ühendkuningriik
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress PharmaKorell GmbH Georges-Köhler-Str. 2 79539 Lörrach Saksamaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
- Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine
Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 toimub ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine riikliku laboratooriumi või selleks eesmärgiks määratud laboratooriumi poolt.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KARP 250 RÜ
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Coagadex 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti inimese X hüübimisfaktor
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
250 RÜ inimese X hüübimisfaktorit, ligikaudu 100 RÜ/ml
3. ABIAINED
Sisaldab ka: Pulbriviaal: sidrunhape, naatriumhüdroksiid, dinaatriumvesinikfosfaat dihüdraat, naatriumkloriid, sahharoos.
Lahustiviaal: süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti.
Üks pakend sisaldab: 1 pulbriviaal 1 ülekandeseade 1 lahustiviaal 2,5 ml süsteveega
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kasutada 1 tunni jooksul pärast lahustamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Kedrion S.p.A. - Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Itaalia.
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1087/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Coagadex 250 rü
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT 250 RÜ
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Coagadex 250 RÜ süstelahuse pulber inimese X hüübimisfaktor
2. MANUSTAMISVIIS
i.v. kasutamiseks pärast lahustamist.
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
250 RÜ
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT 2,5 ml
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Süstevesi
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
2,5 ml
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KARP 500 RÜ
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Coagadex 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti inimese X hüübimisfaktor
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
500 RÜ inimese X hüübimisfaktorit, ligikaudu 100 RÜ/ml
3. ABIAINED
Sisaldab ka: Pulbriviaal: sidrunhape, naatriumhüdroksiid, dinaatriumvesinikfosfaat dihüdraat, naatriumkloriid, sahharoos.
Lahustiviaal: süstevesi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti.
Üks pakend sisaldab: 1 pulbriviaal 1 ülekandeseade 1 lahustiviaal 5 ml süsteveega
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kasutada 1 tunni jooksul pärast lahustamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Kedrion S.p.A. - Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca), Itaalia.
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1087/002
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Coagadex 500 rü
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI ETIKETT 500 RÜ
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Coagadex 500 RÜ süstelahuse pulber inimese X hüübimisfaktor
2. MANUSTAMISVIIS
i.v. kasutamiseks pärast lahustamist
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
3. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
4. PARTII NUMBER
Partii nr:
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
500 RÜ
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
LAHUSTI VIAALI ETIKETT 5 ml
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Süstevesi
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
Partii nr: