Näidustus: CARVYKTI on näidustatud retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on saanud vähemalt ühte eelnevat ravi, mis on sisaldanud immunomodulaatorit ja proteasoomi inhibiitorit, ja kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud ning kes on refraktaarsed lenalidomiidi suhtes.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

CARVYKTI 3,2×106…1×108rakku infusioonidispersioon

Selleleravimilekohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4. Enne ravimi teile manustamistlugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

 Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.  Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.  Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.  Arst või meditsiiniõde annab teile Patsiendi hoiatuskaardi, mis sisaldab olulist ohutusalast teavet CARVYKTIgaravi kohta. Lugege seda hoolikalt ja järgige selles antud juhiseid.  Kandke Patsiendi hoiatuskaarti alati endaga kaasas ja näidake seda alati igale arstile või meditsiiniõele, kellega te kohtute,või kui lähete haiglasse.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on CARVYKTIja milleks seda kasutatakse

• CARVYKTI on teatud tüüpi ravim, mida nimetatakse „geneetiliselt muundatud rakuteraapiaks“. See on valmistatud spetsiaalselt teile teie enda verest võetudvalgelibledest, mida nimetatakse T- rakkudeks.
• CARVYKTIt kasutatakse luuüdi pahaloomulise kasvaja ehk hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide raviks. Seda manustatakse juhul, kui vähemalt üksteistsuguneravi ei ole toiminud.

KuidasCARVYKTI toimib  Teie verest võetud valgeliblesid on laboris muundatud, lisades neisse geeni, mis võimaldab neil toota valku, mida nimetatakse kimäärseks antigeeni retseptoriks (CAR).  CAR seondub müleoomiraku pinnal oleva spetsiifilise valguga, võimaldadesteie vere valgelibledelmüeloomirakkeära tunda ja neid rünnata.

2. Mida on vaja teada,ennekui teile manustatakseCARVYKTIt

CARVYKTItei tohiteile manustada  kui olete selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;  kui olete allergiline nende ravimite mis tahes koostisosade suhtes, mida teile manustatakse selleks, et vähendada teie vere valgeliblede arvu(lümfotsüüte vähendav ravi)enneravi CARVYKTIga(vt ka lõik3 „Kuidas CARVYKTIt manustatakse“).

Kui te arvate, et teil võib olla allergia, pidage nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

CARVYKTIga ravitud patsientidel võivad tekkida uut tüüpi vähkkasvajad. Pärast ravi CARVYKTI ja sarnaste ravimitega on teatatud patsientidest, kellel on tekkinud vähkkasvaja, mis lähtub vererakkudest. Pidage nõu oma arstiga,kui teil tekib lümfisõlmede uus turse või nahamuutused, näiteks uued lööbed või sõlmed.

Enne CARVYKTI teile manustamist pidage nõu oma arstiga:  kui teil on praegu või on varem olnud närvisüsteemi häireid, nagu tõmblused, insult, uus või süvenev mälukaotus;  kui teil on mis tahes kopsu-või südameprobleeme, kõrge või madal vererõhk;  kui teil on probleeme maksa või neerudega;  kui teil on siirik-peremehe-vastu haiguse nähudvõi sümptomid. See juhtub, kui siiratud rakud ründavad teie organismi, põhjustades sümptomeid, nagu lööve, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja verine väljaheide.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne CARVYKTI teile manustamist nõu oma arstiga.

Uuringud ja läbivaatused EnneCARVYKTI teile manustamistteeb teie arstjärgmist:  kontrollib teie vererakkude arvusid;  kontrollib teie kopsusid, südant ja vererõhku;  otsib infektsiooninähtusid–infektsioon ravitakse välja enneCARVYKTImanustamist;  kontrollib, kas teie vähk süveneb;  kontrollib, ega teil ei ole B-hepatiiti, C-hepatiiti või HIV-infektsiooni;  kontrollib, kas te olete viimase 6nädala jooksul saanud vaktsiine või kas teil on vaktsineerimine plaanis mõne järgneva kuu jooksul.

Pärast ravi CARVYKTIgateeb teie arstjärgmist:  kontrollib regulaarselt teie verd, sest vererakkude ja teiste verekomponentide arv võibväheneda. Teatage kohe oma arstile, kui teil tekib palavik, külmavärinad või mis tahes infektsioonisümptomid, tunnete väsimust või kui teil tekivad verevalumid või verejooks.

Olge valvel tõsiste kõrvaltoimete suhtes Võimalikud on tõsised kõrvaltoimed, millest peate kohe rääkima oma arstile või meditsiiniõele ning mille korral võite vajada kiiret arstiabi. Vt lõik4 „Tõsised kõrvaltoimed“.

Lapsed ja noorukid CARVYKTIt ei tohi kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel, sest ravimit ei ole selles vanuserühmas uuritud ning ei ole teada, kas ravimonohutu ja efektiivne.

Muud ravimid ja CARVYKTI Enne kui teile manustatakseCARVYKTIt, teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eeskätt rääkige oma arstile või meditsiiniõele, kui te võtate:  ravimeid, mis nõrgestavad teie immuunsüsteemi, nagu kortikosteroidid. Need ravimid võivad takistada CARVYKTItoimet.

Vaktsiinid jaCARVYKTI Teile ei tohi manustada teatud vaktsiine, mida nimetatakse elusvaktsiinideks:  6nädalajooksulenne lühiajalist keemiaravi(nimetatakse lümfotsüüte vähendavaks keemiaraviks), misvalmistabteie organismiCARVYKTI rakkudejaoks ette;  pärastCARVYKTI manustamist, kuni teie immuunsüsteem veel taastub. Rääkige oma arstiga, kui teilon vaja saada mis tahesvaktsiini.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi saamist nõu oma arstiga.  See on vajalik, sestCARVYKTI toimed rasedatele või imetavatele naistele ei ole teada;

 CARVYKTI võib kahjustada teie sündimata last või rinnapiimagatoidetavat last. Kui te olete rase või arvate, et võite olla rase pärast seda, kui saite ravi CARVYKTIga, rääkige sellest kohe oma arstile.

Enne ravi alustamist peate tegemarasedustesti.CARVYKTIt tohib manustada ainult siis, kui tulemus näitab, et te ei ole rase.

Kui olete saanud ravi CARVYKTIga, siis peate kõiki plaane, mis on seotud tulevaste rasedustega, arutama oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine CARVYKTI võib raskelt kahjustada teie autojuhtimise või masinate ja tööriistadega töötamise võimet, põhjustades kõrvaltoimeid, mis võivad teil tekitada:  väsimustunnet;  tasakaalu-ja koordinatsiooniprobleeme;  segasuse-võinõrkusetunnetvõi pearinglust. Ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu või masinaid enne, kui CARVYKTI saamisest on möödunud vähemalt 8nädalat, ega ka siis, kui need sümptomidkorduvad.

CARVYKTIsisaldab dimetüülsulfoksiidi (DMSO) ja kanamütsiini Ravim sisaldabDMSOd(toimeaine, mida kasutatakse külmutatud rakkude säilitamiseks) ja võib sisaldada kanamütsiini (aminoglükosiidide rühma antibiootikum)jääke;mõlemad võivad mõnikord põhjustada allergilisi reaktsioone. Teie arst jälgibteid mis tahes võimalike allergiliste reaktsioonide nähtude suhtes.

3. Kuidas CARVYKTIt manustatakse

CARVYKTIt manustab teile alati tervishoiutöötaja vastava kvalifikatsiooniga ravikeskuses.

CARVYKTIvalmistamineteilt võetud vererakkudest CARVYKTIon valmistatud teilt endalt võetud vere valgelibledest. Vererakud võetakse teilt selleks, et valmistada teile ravim.  Arst võtab teilt verd veeni paigaldatud kateetri (vooliku) kaudu.  Teie verest eraldatakse osa teie vere valgeliblesidning ülejäänud veri suunatakse tagasi teie veeni. Seda protseduuri nimetatakse leukafereesiks.  See protseduur võib kesta 3…6tundi ja võimalik, et seda on tarvis korrata.  Teie vere valgelibled saadetakse tootmiskeskusesse, kus neid muundatakseja valmistatakse CARVYKTI.Selleks protsessiks kulub ligikaudu 4nädalat.  Sel ajal kuiCARVYKTIt valmistatakse,võite te saada teisi ravimeid hulgimüeloomi raviks, et teie haigus ei süveneks.

Ravimid, mida manustatakse enne raviCARVYKTIga

Mõned päevad varemsaate te ravi, mida nimetatakse lümfotsüüte vähendavaks raviks, et valmistada teie organism etteCARVYKTIsaamiseks. Selle raviga vähendatakse teie veres valgeliblede arvu, nii et CARVYKTIs sisalduvad geneetiliselt muundatud vere valgelibledsaavad teie organismi tagasi jõudes hakata paljunema.

30…60minutit varemvõidakse teile manustada teisi ravimeid. Siia võivad kuuluda:  antihistamiinid, nagu difenhüdramiin, et vältida allergilistreaktsiooni;

 palavikualandajad, nagu paratsetamool. Teie arst või meditsiiniõde kontrollib hoolikalt, et teile manustatav CARVYKTI ravimpreparaat on just see, mis on valmistatudteie enda verevalgelibledest. Kuidas teileCARVYKTIt manustatakse CARVYKTI on ühekordne ravi. Seda ei manustata teile korduvalt.

 Arst või meditsiiniõde manustabCARVYKTItteile tilgutigaveeni. Seda nimetatakse intravenoosseks infusiooniks ja see kestab tavaliselt vähem kui 60minutit. CARVYKTI on geneetiliselt muundatud versioonteie enda vere valgelibledest.

 CARVYKTIt käsitsevad tervishoiutöötajad rakendavad sobivaid ettevaatusabinõusid, et vältida nakkushaiguste ülekandumise võimalust.  Samuti järgivad nad kohalikkejuhendeidkõigi CARVYKTIga kokku puutunud materjalide puhastamisel ja hävitamisel.

PärastCARVYKTIteile manustamist  Plaanige viibida sama haigla läheduses, kus teid raviti, vähemalt 4nädalatpärast CARVYKTI teile manustamist.

• Pärast CARVYKTI teile manustamist peate iga päev vähemalt 14päeva jooksul minema haiglasse, et arst saaks kontrollida, kuidas teie ravi toimib, ning ravida teid, kui teil tekib mis tahes kõrvaltoimeid. Kui teil tekivad tõsised kõrvaltoimed, peate jääma haiglasse, kuni kõrvaltoimed on kontrolli all ja teil on ohutu haiglast lahkuda. Kui teil jääb mõni visiit vahele, helistage oma arstile või kvalifitseeritud ravikeskusesse niipea kui võimalik, et leppida kokku uus visiit.

 Teil palutakse kanda enda andmed registrisse vähemalt 15aastaks, et jälgida teie tervist ja paremini mõistaCARVYKTI pikaajalisi toimeid.  Kui CARVYKTIon teie veres,võib mõnede käsimüügis olevate HIV-testide tulemus anda valepositiivsevastuse, isegi kuite oleteHIV-negatiivne.  Pärast seda, kui teile on manustatud CARVYKTItei tohi te enam olla vere, elundite, kudede ega keharakkude doonoriks.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid,kuigi kõigil neid ei teki. CARVYKTI võib põhjustadakõrvaltoimeid, mis võivad olla tõsised või eluohtlikud.

Tõsised kõrvaltoimed Otsige kohe arstiabi, kui teil tekib mõni järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest,mis võivad olla rasked ja võivad lõppeda surmaga.

 Tõsine immuunreaktsioon, mida nimetatakse tsütokiinide vabanemise sündroomiks (cytokine release syndrome,CRS); mõned nähud on näiteks:

Väga sage(võivad esineda rohkem kui ühel inimesel10-st): o külmavärinad, palavik(38°C või rohkem); o kiire südame löögisagedus, hingamisraskus; o madal vererõhk, mis võib põhjustada pearinglust või joobnud tunnet.

 Toimed närvisüsteemile, sümptomid, mis võivad tekkida päevi või nädalaid pärast infusiooni saamist ning võivad olla algselttagasihoidlikud. Mõned neist sümptomitest võivad olla tõsise immuunreaktsiooni nähud, mida nimetatakse immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomiks (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome, ICANS), või võivad olla parkinsonismi nähud ja sümptomid:

Väga sage(võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):

o segasustunne; o vähenenud teadvusetase, desorientatsioon, ärevus, mälukaotus; o kõnetakistus või ebaselge kõne; o aeglased liigutused, käekirja muutumine. Sage(võivad esineda kuni ühel inimesel10-st): o koordinatsiooni kadu, mis häirib liigutusi ja tasakaalu; o raskused lugemisel, kirjutamisel ja sõnadest arusaamisel; o isiksuse muutused, mille hulka võivad kuuluda vähenenud jutukus, huvipuudus tegevuste vastu ning vähenenud näo ilmekus.

 CARVYKTI võib suurendada riski eluohtlike infektsioonidetekkeks, mis võivad põhjustada surma.

Kui temärkate mõndaülal loetletud kõrvaltoimetest, otsige kohe arstiabi.

Muud kõrvaltoimed Allpool on loetletud muud kõrvaltoimed. Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest.

Väga sage(võivad esineda rohkem kui ühel inimesel10-st):  nina, põsekoobaste või kurgu infektsioon(külmetus)  bakteriaalne infektsioon  köha, hingeldus  kopsupõletik (kopsuinfektsioon)  viirusinfektsioon  peavalu  unehäired  valu, sh lihaste ja liigeste valu  tursed, mis tekivad vedeliku peetumisel organismis  suur väsimustunne  iiveldus, vähenenud söögiisu, kõhukinnisus, oksendamine, kõhulahtisus  raskused liigutuste sooritamisel, kaasa arvatud lihasspasmid, lihasjäikus  närvikahjustus, mis võib põhjustada surinat, tuimust, valu või valutundlikkuse kaotust  antikehade, mida nimetatakse immunoglobuliinideks,madal taseveres, mis võib viia infektsioonide tekkeni  vere väike hapnikusisaldus, mis põhjustab hingeldust, köhimist, peavalu ja segasust  vererõhu tõus

 veritsus, mis võib olla tugev, nimetatakse hemorraagiaks  vereanalüüsides esinevad kõrvalekalded:

• väike vere valgeliblede arv (sh neutrofiilidja lümfotsüüdid) väike vereliistakute (verehüübimisesosalevate rakkude) ja vere punaliblede arv vere väike kaltsiumi-, naatriumi-, kaaliumi-, magneesiumi-, fosfaadisisaldus teatud tüüpi verevalgu –albumiini –väike sisaldus vere hüübimishäired verevalguferritiini suur sisaldus ensüümide gammaglutamüültransferaasi ja transaminaaside suurenenud aktiivsus veres.

Sage(võivad esineda kuni ühel inimesel10-st):  vere valgeliblede (neutrofiilide) väike arv, millega võivad kaasneda infektsioon ja palavik  gastroenteriit, immuunvahendatud enterokoliit(mao ja peensoole põletik)  kõhuvalu  kuseteede infektsioon  seeninfektsioon

 teatud tüüpi vere valgeliblede (lümfotsüütide) suurenenud arv

 raske kogu keha haarav infektsioon (sepsis)  neerupuudulikkus  südame rütmihäired  tõsine immuunreaktsioon, mis haarab vererakkusid–võib viia maksa ja põrna suurenemiseni; seda nimetatakse hemofagotsütootiliseks lümfohistiotsütoosiks  infusiooniga seotud reaktsioon: sümptomid, nagu ebamugavustunne rinnus, kuumatunne, südamega mitteseotud valu rinnus, palavik ja õhetus  tõsine seisund, mille korral vedelik lekib veresoontest kehakudedesse, mida nimetatakse kapillaaride lekke sündroomiks  ensüümi alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres  lihasvärin  kerge lihasnõrkus närvikahjustuse tagajärjel  raske segasus  näo tuimus, raskused näo-ja silmalihaste liigutamisel  vere suur bilirubiinisisaldus  verehüüve  nahalööve  vere suur C-reaktiivse valgu sisaldus, mis võib viidata infektsioonile või põletikule  uut tüüpi vähk, mis algab vererakkudest ja hõlmab luuüdi rakke.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):  surin, tuimus ja valu kätes ja jalgades, kõndimisraskused, jala ja/või käe nõrkus ning hingamisraskus  uus vähiliik, mis algab teatud tüüpi leukotsüütidest, mida nimetatakse T-rakkudeks (T-rakuline sekundaarne pahaloomuline kasvaja).

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui teil tekib mõni eespool loetletud kõrvaltoimetest. Ärge proovige oma sümptomeid ise teisteravimitega ravida.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas CARVYKTItsäilitada

Järgmine teave on ainult arstidele.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud mahuti etiketil ja infusioonikotil pärast „EXP“. Hoida külmutatult vedela lämmastiku aurufaasis (≤-120°C) kuni kasutamiseks ülessulatamiseni. Mitte lasta korduvalt külmuda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida CARVYKTIsisaldab Toimeaine on tsiltakabtageenautoleutseel.

Üks CARVYKTI infusioonikott sisaldab tsiltakabtageenautoleutseeli rakudispersiooni, mis sisaldab külmsäilituslahuses suspendeeritud 3,2×106kuni 1×108CAR-positiivset elusat T-rakku. Ühes infusioonikotis on 30ml või 70ml infusioonidispersiooni.

Teised koostisosad onkülmutatud rakkude säilituslahus(Cryostor CS5) (vt lõik2, „CARVYKTI sisaldabDMSOd ja kanamütsiini).

Ravim sisaldab inimese geneetiliselt muundatud rakkusid.

Kuidas CARVYKTIvälja näeb ja pakendi sisu CARVYKTI on värvitu kuni valge, valkja, kollakavõi roosakavarjundiga rakkude infusioonidispersioonmahuga 30ml või70ml, mistarnitaksevastavalt kas50mlvõi250ml infusioonikotis,ühekaupa alumiiniumist külmkassettipakituna.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

Tootja

Janssen Pharmaceutica NV Suzanne Tassierstraat 8 9052, Ghent Belgia

Janssen Pharmaceutica NV Technologiepark-Zwijnaarde 73 9052, Ghent Belgia

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg101 2333CB Leiden Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: 0800 93 377 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON &JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud KK.AAAA.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

CARVYKTIt ei tohi kiiritada, sest kiiritus võib ravimpreparaadi inaktiveerida.

Ettevaatusabinõud, mida tuleb rakendada enne ravimpreparaadi käsitsemist või manustamist CARVYKTIt tuleb asutusesiseselt transportida suletud, purunemis-ja lekkekindlates mahutites.

See ravimpreparaatsisaldab inimese vererakke. CARVYKTIt käsitsevad tervishoiutöötajad peavad kasutama ravimi käsitsemisel sobivaid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja kaitseprille), et vältida infektsioossete haiguste võimalikku ülekannet. CARVYKTIt peab pidevalt säilitama temperatuuril ≤-120°C, kuni koti sisu sulatatakse infusiooniks.

Ettevalmistamine manustamiseks CARVYKTI sulatamise ja infusiooni ajastus peavad olema koordineeritud; eelnevalt tuleb kinnitada infusiooniaeg ning sulatamise algusaeg tuleb kohandada selle järgi, nii et CARVYKTI on infusiooniks valmis kohe, kui patsient on valmis. Ravimpreparaadi peab manustama kohe pärast sulamist ja infusioon peab olema lõpetatud 2,5tunni jooksul.

 Enne CARVYKTI ettevalmistamist tuleb kontrollida patsiendi andmeid, võrreldes neid CARVYKTI külmkassetil ja partii teabelehel olevate unikaalsete patsiendiandmetega. CARVYKTI infusioonikotti ei tohi külmkassetist välja võtta, kuipatsiendispetsiifilisel märgistusel olev info ei vasta ettenähtudpatsiendiandmetele.  Niipea kui patsiendi andmed on kinnitatud, tuleb CARVYKTI infusioonikott külmkassetist välja võtta.  Enne ja pärast sulatamist tuleb kontrollida, et infusioonikoti terviklikkus ei oleks rikutud, et sellelei oleks näiteks kahjustusi ega pragusid. Rikutud kotti ei tohi manustamiseks kasutada ja tuleb pöördudaJanssen-CilagInternational NVpoole.

Sulatamine  Infusioonikott tuleb enne sulatamist paigutada suletavasse plastkotti.  CARVYKTIt peab sulatama temperatuuril37°C±2°C kas vesivannil või kuivsulatusseadmes, kuni infusioonikotis ei ole enam nähtavat jääd. Summaarne aeg alates sulatamise algusest kuni sulamiselõpuni ei tohi ületada 15minutit.  Infusioonikott tuleb suletavast plastkotist välja võtta ja kuivaks pühkida. Infusioonikoti sisu tuleb ettevaatlikult segada, et hajutada rakumaterjali kogumikke. Koti ettevaatlikku segamist tuleb jätkataseni, kuni on näharakukogumeid. Väikesed rakumaterjali kogumid peaksid hajuma ettevaatlikul käsitsi segamisel. CARVYKTIt ei tohi enne infusiooni filtreerida teise mahutisse, pesta, tsentrifuugida ja/võiresuspendeerida uue kandjalahusega.  Pärast sulamist ei tohi ravimpreparaatiuuesti külmutada ega panna külmkappi.

Manustamine  CARVYKTI on ette nähtud ainult ühekordseks autoloogseks manustamiseks.  Enne infusiooni ja taastumisperioodi jooksul peab olema tagatud totsilizumabi ja erakorralise meditsiinilise abi kättesaadavus.Erandjuhtudel, kui totsilizumab ei ole kättesaadav tarneraskuse tõttu, mis on loetletud Euroopa Ravimiameti tarneraskuste registris, peab olema tagatud, et enne infusiooni on kättesaadavad alternatiivsed sobivad meetmed CRSi ravikstotsilizumabi asemel.

 Kontrollige patsiendi andmeid, võrreldes neidCARVYKTI infusioonikotil ja partii teabelehel olevate patsiendi unikaalsete andmetega. Ärge infundeerigeCARVYKTIt, kui patsiendispetsiifilisel märgistusel olev teave ei vasta ettenähtudpatsiendiandmetele.  Pärast sulamist tuleb kogu CARVYKTI koti sisu manustada intravenoosse infusioonina 2,5tunni jooksultoatemperatuuril (20°C…25°C), kasutades sisseehitatud filtriga infusioonisüsteemi.Infusioon kestabtavaliselt vähem kui 60minutit.  ÄRGE kasutage leukotsüüte vähendavat filtrit.  CARVYKTI infusiooni jooksul segage koti sisu ettevaatlikult rakukogumike hajutamiseks.  Kui kogu ravimikoti sisu on infundeeritud, loputage manustamissüsteemi, kaasa arvatud sisseehitatud filtrit, naatriumkloriidi9mg/ml(0,9%) süstelahusega, et tagada kogu ravimpreparaadi manustamine. Ettevaatusabinõud, mida tuleb rakendada ravimpreparaadi hävitamisel Kasutamata ravimpreparaati ja kõiki CARVYKTIga kokku puutunud materjale (tahked ja vedelad jäätmed) tuleb käsitseda ja hävitada kui potentsiaalselt nakkusohtlikke jäätmeidvastavalt inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikele nõuetele.

Meetmed, mida rakendadajuhuslikukokkupuutekorral Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikke nõudeid. CARVYKTIga potentsiaalselt kokku puutunud tööpinnad ja materjalid tuleb desinfitseeridasobiva desinfektandiga.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE)TINGIMUSTE

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet tsiltakabtageenautoleutseeli perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised.

Pidades silmas kliinilis(te)st uuringu(te)st ja spontaansetest teatistest (kaasa arvatud lähedase ajalise seosega) saadud olemasolevaid andmeid riski(de)kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et põhjuslik seos tsiltakabtageenautoleutseeli ja infusiooniga seotud reaktsioonidevahel on vähemalt põhjendatult võimalik. Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas, et tsiltakabtageenautoleutseeli sisaldavate ravimpreparaatide ravimiteavet tuleb vastavalt muuta.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Tsiltakabtageenautoleutseelikohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et tsiltakabtageenautoleutseeli sisaldava(te) ravimi(te) kasulikkuse ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Selleleravimilekohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CARVYKTI 3,2×106-1×108rakku infusioonidispersioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

CARVYKTI (tsiltakabtageenautoleutseel) on geneetiliselt muundatud autoloogsete rakkude preparaat, milles sisalduvaid T-rakkusidon ex vivotransdutseeritudreplikatsioonivõimetu lentiviirusvektoriga, mis kodeerib B-raku küpsemise vastaseantigeeni (anti-Bcell maturation antigen, anti-BCMA) kimäärsetantigeeni retseptorit (chimeric antigen receptor, CAR). CARkoosnebkahest ühedomeensestantikehast, mison ühendatud4-1BB kostimuleeriva domeeni ja CD3-zeta signaaldomeeniga.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks CARVYKTI patsiendispetsiifiline infusioonikottsisaldab tsiltakabtageenautoleutseelipartiist sõltuvaautoloogsete T-rakkude kontsentratsiooniga; T-rakudon geneetiliselt muundatud ekspresseerima BCMA-vastase kimäärse antigeeni retseptorit(CAR-positiivsedelusad T-rakud) (vt lõik4.2). Ravimpreparaaton pakitud ühte infusioonikotti, mis sisaldab infusioonidispersiooni külmsäilitamise lahusesse suspendeeritud 3,2×106kuni1×108CAR-positiivsetelusat T-rakku.

Infusioonikott sisaldab 30ml või70ml infusioonidispersiooni.

Rakuline koostis ja rakkude lõplik arv varieeruvadsõltuvalt patsiendi kehakaalust jaerinevatest patsiendilt võetudpartiidest. Lisaks T-rakkudele võib see sisaldadaloomulikketapjarakke(NK- rakud).

Ravimpreparaadi kvantitatiivne teave, sh elusate rakkude üldkontsentratsioon, dispersiooni maht ja CAR+ rakkude koguarv koti kohta ning tarnitud annus on esitatud partii teabelehel, mis on kaasas CARVYKTI transpordiks kasutatava külmkassetiga.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) ÜksCARVYKTI annus sisaldab0,05mldimetüülsulfoksiidi (DMSO) üheml kohtaja kanamütsiini jääke(vt lõik4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersioon Värvitu kuni valge,valkjate, kollakate ja roosakate varjunditega dispersioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CARVYKTI on näidustatud retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidele, kes on saanud vähemalt ühteeelnevat ravi, mis on sisaldanud immunomodulaatoritja

proteasoomi inhibiitorit,ja kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunudning kes on refraktaarsed lenalidomiidi suhtes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

CARVYKTItpeab manustama kvalifitseeritud ravikeskuses. Ravi peab alustama sellise tervishoiutöötaja juhendamisel ja järelevalve all, kellel on kogemus pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ravisning kes on saanud väljaõppe CARVYKTI manustamiseks ja ravitud patsientide eest hoolitsemiseks. Enne infusiooni peab kvalifitseeritud ravikeskusesolema valmis pandudvähemalt üks totsilizumabi annus tsütokiinide vabanemise sündroomi (cytokine release syndrome, CRS) puhuksning nendejaoks peab olema kättesaadav täiendav totsilizumabi annus 8tunni jooksul pärast iga eelmist annust (vt lõik4.4).Erandjuhtudel, kui totsilizumab ei ole kättesaadav tarneraskuse tõttu, mis on loetletud Euroopa Ravimiameti tarneraskuste registris, peavad enne infusiooni olema kättesaadavad alternatiivsed sobivad meetmed CRSi ravikstotsilizumabi asemel. Enne infusiooni ja taastumisperioodijooksul peavad olema käepärast vahendid erakorralise abi osutamiseks.

Annustamine

CARVYKTI on ette nähtud autoloogseks kasutamiseks (vt lõik4.4).

Ravi koosneb ühest infusiooniannusest, mis sisaldab CAR-positiivsete elusate T-rakkude dispersiooni ühes infusioonikotis. Sihtannus on 0,75×106CAR-positiivset elusat T-rakku ühe kg kehakaalu kohta (mitte rohkem kui 1×108CAR-positiivset elusat T-rakku).

Patsiendid kehakaaluga 100kg või vähem: 0,5…1×106CAR-positiivset elusat T-rakku ühe kg kehakaalu kohta. Patsiendid kehakaaluga üle 100kg:0,5…1×108CAR-positiivset elusat T-rakku (mitte kehakaalu alusel).

Lisateavet annuse kohta vt kaasasolevalt partii teabelehelt (Lot information sheet, LIS).

Sildravi Enne CARVYKTI infusiooni tuleb kasvajakoormuse vähendamiseks või haiguse stabiliseerimiseks kaaluda raviarsti poolt valitud sildravi(vt lõik4.4). Eelravi(lümfotsüüte vähendav raviskeem) Lümfotsüüte vähendav raviskeemtuleb edasi lükata, kui patsiendil on eelnenud sildravidetõttu tekkinud tõsised kõrvaltoimed(sh kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon, kardiaalne toksilisus ja pulmonaalne toksilisus) (vt lõik5.1). Ennealustamistlümfotsüüte vähendava raviskeemigapeab CARVYKTI kättesaadavus olema kinnitatud. Lümfotsüüte vähendavatraviskeemi –intravenoosselt 300mg/m2tsüklofosfamiidi jaintravenoosselt 30mg/m2fludarabiini –peab manustama üks kord ööpäevas 3päeva jooksul. CARVYKTI infusioon tuleb manustada5…7päeva pärast lümfotsüüte vähendava raviskeemigaalustamist.Kui lümfotsüüte vähendava raviskeemitõttu tekkinud kõrvaltoimete taandumiseks ≤1.raskusastmeni kulub rohkem kui 14päeva, mistõttu on hilinenudCARVYKTI annuse manustamine, tuleb lümfotsüüte vähendavat raviskeemi taasmanustadamitte varem kui 21päeva pärast esmakordse lümfotsüüte vähendava raviskeemiesimest annust. Tsüklofosfamiidi ja fludarabiini annuste muutmise kohta vt teavetvastavalttsüklofosfamiidi ja fludarabiini ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Premedikatsioon 30…60minutit enne CARVYKTI infusiooni tuleb kõigile patsientidele manustada järgmiseid infusioonieelseid ravimeid:

 antipüreetikum(suukaudne või intravenoosneparatsetamool 650…1000mg);  antihistamiin (suukaudne või intravenoosnedifenhüdramiin 25…50mgvõi selle ekvivalent).

Süsteemsete kortikosteroidide profülaktilist kasutamist tuleb vältida, kuna see võibmõjutada CARVYKTIaktiivsust. Patsientide erirühmad Eakad ≥65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

B-hepatiidi viiruse(HBV), C-hepatiidi viiruse(HCV)või inimese immuunpuudulikkuse viiruse(HIV) suhtesseropositiivsed patsiendid Hetkel puudub kogemus CARVYKTI valmistamise kohta HIV, aktiivse HBV või aktiivse HCV suhtes positiivsetesti andnud patsientidele. HBV, HCV ja HIV ning teiste infektsioonitekitajatesõeltestid tuleb teha enne, kui alustatakse preparaadi valmistamiseks patsiendilt rakkude kogumist.

Lapsed CARVYKTIohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18aasta eiole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis CARVYKTI on ainult intravenoosseks manustamiseks.

MITTE kasutadaleukotsüüte vähendavat filtrit.

CARVYKTIettevalmistamine infusiooniks Enne infusiooni ja taastumisperioodi kestel peab olema tagatud totsilizumabivõi sobivate alternatiivide (erandjuhtudel, kui totsilizumab ei ole kättesaadav tarneraskuse tõttu, mis on loetletud Euroopa Ravimiameti tarneraskuste registris)ja erakorralise meditsiinilise abi kättesaadavus.

Enne infusiooni peab veenduma patsiendi andmete vastavusesCARVYKTI külmkassetil, infusioonikotil ja partii teabelehel olevate unikaalsete patsiendiandmetega(vt lõik4.4).

Ravimpreparaatiei tohi sulatada enne, kui ollakse valmis seda kasutama. CARVYKTI sulatamise ja infusiooni ajastus peavad olema koordineeritud; eelnevalt tuleb kinnitada infusiooniaeg ning sulatamise algusaeg tuleb kohandada nii,et CARVYKTI on infusiooniks valmis, kui patsient on valmis. Ravimpreparaadipeab manustama kohe pärast sulamist ja infusioon peab olema lõpetatud 2,5tunni jooksul pärast sulamist.

CARVYKTIettevalmistamise, manustamise, juhusliku kokkupuutekorral rakendatavate meetmeteja hävitamise üksikasjalikud juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus6.1loetletud mis tahes abiainete suhtes. Tuleb arvestada lümfotsüüte vähendava keemiaravi ja toetava ravi vastunäidustustega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Tuleb kohaldada rakupõhistele uudsetele ravimpreparaatidele kehtivaid jälgitavuse nõudeid. Jälgitavuse tagamiseks tuleb ravimpreparaadi nimetust, partii numbrit ja ravitud patsiendi nime säilitada 30aastat pärast ravimpreparaadi kõlblikkusaja lõppu.

Üldineteave Autoloogne kasutamine CARVYKTI on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks ja seda ei tohi mitte mingil juhul manustada teistele patsientidele. CARVYKTIt ei tohi infundeerida,kui ravimpreparaadi märgistusel ja partii teabelehel olev teave ei vasta selle patsiendi andmetele.

Patsiendi kliinilinehindamine enneCARVYKTI infusiooni CARVYKTIinfusioontuleb edasi lükata, kui patsiendil on mõni järgmistestseisunditest:  kliiniliselt oluline aktiivne infektsioonvõi põletikulisedhaigused;  ≥3.raskusastme mitte-hematoloogiline toksilisus pärast lümfotsüüte vähendavat ravi tsüklofosfamiidi ja fludarabiiniga, välja arvatud 3.raskusastme iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhukinnisus. CARVYKTI infusioon tuleb edasi lükata, kuni need kõrvaltoimed on lahenenud ≤1.raskusastmeni;  äge siirik-peremehe-vastu haigus(graft versus host disease, GFHD).

Patsiendid, kellel on aktiivne või anamneesis varasem oluline kesknärvisüsteemi (KNS) haigus või ebapiisav neeru-, maksa-, kopsu-või südamefunktsioon, on tõenäoliselt vastuvõtlikumad allpool kirjeldatud kõrvaltoimetele ja vajavad eritähelepanu.Puudub kogemus CARVYKTI kasutamisest KNS haaratusega müeloomiga või teiste olemasolevate kliiniliselt oluliste KNS haigustega patsientidel. CARVYKTI efektiivsus/ohutus patsientidel, kes on varem kokku puutunud teiste BCMA-vastaste ravidega, on teadmata. CARVYKTI efektiivsuse/ohutuse kohta korduvat ravi saanud patsientidel on olemas piiratud andmed.

Kiiresti progresseeruv haigus Kaaludes CARVYKTIga ravi sobivust patsientidele, peavad arstid hindama kiiresti progresseeruva haiguse mõju patsientide võimele CAR-T infusiooni saada. Mõned patsiendid ei pruugi saada ravist CARVYKTIgakasu võimaliku varajase surmariski suurenemise tõttu, kui nende haigus progresseerub üleminekuravi ajalkiiresti.

Jälgiminepärast infusiooni Pärast CARVYKTI infusiooni tuleb patsiente14päeva jooksul igapäevaselt jälgida kvalifitseeritud raviasutuses ja seejärel perioodiliselt veel 2nädala jooksul pärast CARVYKTI infusiooni CRSi, neuroloogiliste kõrvaltoimete ja muu toksilisusenähtude ja sümptomitesuhtes(vt lõik4.4). Patsiente tuleb juhendada, et nad viibiksid vähemalt 4nädalajooksulpärast infusioonikvalifitseeritud raviasutuse läheduses.

Tsütokiinidevabanemise sündroom Pärast CARVYKTI infusiooni võib tekkida tsütokiinide vabanemise sündroom, sh eluohtlikud või surmaga lõppevad reaktsioonid.

Pärast CARVYKTI infusiooni tekkisCRS peaaegu kõigil patsientidel, enamikulneist 1.või 2.raskusastmega (vt lõik4.8). Aja mediaan alatesCARVYKTI infusioonist(1.päev) kuni CRSi alguseni oli7päeva(vahemik: 1…23päeva). Ligikaudu 83%-lpatsientidest algas CRS pärast 3.CARVYKTI infusioonile järgnenud päeva. Peaaegu kõigil juhtudel jäi CRSikestus vahemikku1…18päeva(kestuse mediaan4päeva). Kaheksakümne üheksalprotsendilpatsientidest oli CRSikestus≤7päeva.

CRSikliiniliste nähtude ja sümptomite hulka võivad muuhulgas (kuid mitte ainult) kuuluda palavik (koos vappekülmagavõi ilma), külmavärinad, hüpotensioon, hüpoksia ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. CRSi potentsiaalselt eluohtlike tüsistuste hulka võivad kuuluda südamefunktsiooni häire, neuroloogiline toksilisus ja hemofagotsütootiline lümfohistiotsütoos(haemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH). Patsientidel, kellel tekib lümfohistiotsütoos, võib olla suurenenud risk raske veritsuse tekkeks. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida nende kõrvaltoimete nähtudevõi sümptomite, sh palaviku suhtes. Raske CRSi riskitegurite hulka kuuluvad infusioonieelne suur kasvajakoormus, aktiivne infektsioon ja varajanepalaviku teke või püsiv palavik pärast 24-tunnist sümptomaatilist ravi.

CARVYKTI infusioon tuleb edasi lükata, kui patsiendil esinevadveel paranemata tõsised kõrvaltoimed pärast eelnenud lümfotsüüte vähendavatravi või sildravisid(sh südametoksilisus ja pulmonaarne toksilisus), haiguse kiire progressioon ja kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon(vt lõik4.2). Enne CARVYKTIinfusiooni peab tegema asjakohaseinfektsioonide profülaktika ja medikamentoosse ravi ning kõik aktiivsed infektsioonid peavad enne CARVYKTI infusiooni olema täielikult taandunud. Infektsioonid võivad tekkida ka samaaegselt CRSiga ja suurendada letaalselõppe riski.

Enne infusiooni peabkohapeal olemavalmis pandudvähemalt üks totsilizumabi annus, mida kasutada CRSi korral. Kvalifitseeritud ravikeskuselepeab olema kättesaadav täiendav totsilizumabi annus 8tunni jooksul pärast iga eelmist annust. Erandjuhtudel, kui totsilizumab ei ole kättesaadav tarneraskuse tõttu, mis onloetletudEuroopa Ravimiameti tarneraskuste registris, peavad ravikeskusele olema totsilizumabi asemel kättesaadavad alternatiivsed sobivad meetmed CRSi raviks. Patsiente tuleb jälgida CRSi nähtude ja sümptomite suhtes igapäevaselt 14päeva jooksul pärastCARVYKTI infusiooni kvalifitseeritud raviasutuses ning seejärel perioodiliselt veel kahe nädala jooksul pärast CARVYKTI infusiooni.

Patsiente peab nõustama, et nad otsiksid viivitamatut arstiabi, kui neil tekivad mis tahes ajal CRSi nähud või sümptomid. CRSi esimeste nähtude tekkimisel tuleb kohe hinnatapatsiendi haiglaravi vajadustning alustada toetavat ravi ja manustada totsilizumabi või totsilizumabi ja kortikosteroide, nagu on näidatud allpool tabelis1.

Raske või ravile allumatu CRSiga patsientide puhul tuleb kaaluda hindamist HLH suhtes. Patsientidel, kellel on infusioonieelselt suurkasvajakoormus, tekib varakultpalavik või esineb püsiv palavik 24tunni pärast, tuleb kaaluda varajast totsilizumabimanustamist. CRSi kesteltuleb vältida müeloidsetekasvufaktorite, eeskätt granolütsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleeriva faktori (granulocyte macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)kasutamist. Suure kasvajakoormusega patsientideltuleb kaaluda ravieelse haiguskoormuse vähendamist sildravi abil enne CARVYKTI infusiooni (vt lõik4.2).

CARVYKTIga seotud tsütokiinide vabanemise sündroomi ravi CRSi kahtluse korral tuleb patsienti ravida vastavalt tabelis1 antud soovitustele. CRSi toetavat ravi (sh, kuid mitte ainult antipüreetikumid, i.v. vedeliku manustamine, vasopressorid, lisahapnik jne)tuleb manustadavastavalt vajadusele.Tuleb kaaluda laboratoorseid analüüse dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tuvastamiseks, hematoloogiliste parameetrite, aga ka kopsude, südame-, neeru-ja maksafunktsiooni jälgimiseks. Patsientidel, kellel areneb suure raskusastme CRS ja HLH, mis püsivadrasketevõi eluohtlikena pärast eelnenud totsilizumabi ja kortikosteroidide manustamist, võib kaaluda teiste tsütokiinide vastu suunatud monoklonaalsete antikehade (näiteks IL1-vastased ja/võiTNFα-vastased)või CAR-T rakkude vähenemisele ja eritumisele suunatud ravi manustamist. Kui samaaegselt CRSigakahtlustataksekaasuvatneurotoksilisust, tuleb manustada:  kortikosteroide agressiivsema sekkumisskeemijärgi vastavaltCRSi ja neurotoksilisuse raskusastmeteletabelites1 ja2;  totsilizumabi vastavalt CRSi raskusastmele tabelis1;  krambihoogude vastastravimitvastavalt neurotoksilisusele tabelis2.

Tabel1. CRSi raskusastmed ja ravijuhend CRSi astea Totsilizumabb Kortikosteroididf 1.raskusaste Kehatemperatuur≥38°Cc Võib kaaluda 8mg/kg N/A

2.raskusaste Sümptomid vajavad mõõdukat Manustada intravenoosselt Kaaluda metüülprednisolooni sekkumist ja alluvad sellele. 8mg/kg totsilizumabi 1tunni manustamist 1mg/kg Kehatemperatuur≥38°Ccja: 800mg). korda ööpäevas või hüpotensioon, mis ei vaja Korrata totsilizumabi iga 6tunni järel). vasopressoreid manustamist iga 8tunni järel ja/või vastavalt vajadusele, kui hüpoksia, mis vajab hapnikku intravenoosse vedeliku ninakanüülicvõi vabavoolu abil manustamisele või hapnikravi või Kui 24tunni jooksul ei ole seisund paranenud või progresseerub 2.raskusastme organtoksilisus. deksametasooni annust (20mg i.v. iga 6kuni 12tunni järel).

3.raskusaste Sümptomid vajavad Nagu 2.aste Manustada agressiivset sekkumist ja metüülprednisolooni 1mg/kg alluvad sellele. i.v. kaks korda ööpäevas või Kehatemperatuur≥38°Ccja: iga 6tunni järel).

hüpotensioon, mis vajab ühte Kui 24tunni jooksul ei ole seisund paranenud või progresseerub vasopressorit koos kiiresti, korrata totsilizumabi manustamist ja suurendada vasopressiiniga või ilma deksametasooni annust (20mg i.v. iga 6kuni 12tunni järel). ja/või hüpoksia, mis vajab hapnikku progresseerumine jätkub, minna üle metüülprednisoloonile kõrge pealevooluga 2mg/kg i.v. iga 12tunni järel. ninakanüülie, näomaski, hapnikumaski või Venturi Pärast kahtetotsilizumabi annust tuleb kaaluda alternatiivseid maski abil tsütokiinidevastaseid aineid.d

või Mitte ületada 3totsilizumabi annust 24tunni jooksul ega kokku 3.raskusastme organtoksilisus või 4.raskusastme transaminiit. 4.raskusaste Eluohtlikud sümptomid. Nagu 2.aste Manustada deksametasooni Vajab hingamisaparaadi tuge, 20mg i.v. iga 6tunni järel. pidevat venovenoosset Pärast kahtetotsilizumabi annust tuleb kaaluda alternatiivseid hemodialüüsi (CVVHD). tsütokiinidevastaseid aineidd. Mitte ületada 3totsilizumabi annust Kehatemperatuur≥38°Ccja: hüpotensioon, mille tõttu on metüülprednisolooni (1…2g i.v., vajadusel korrata iga 24tunni vajalik kasutada mitut järel; lõpetada ravijärk-järgult vastavalt kliinilisele näidustusele) vasopressorit (välja arvatud või teisi immunosupressante (nt teisedT-rakkude vastased ravid). vasopressiin) ja/või

hüpoksia, mis vajab positiivse rõhuga hapnikku (nt CPAP, BiPAP, intubatsioon ja mehaaniline ventilatsioon)

4.raskusastme organtoksilisus (välja arvatud transaminiit). a Põhineb ASTCT 2019 raskusastmete süsteemil (Lee et.al, 2019), mis on modifitseeritud organtoksilisuse hõlmamiseks. b Vaadataüksikasjalikumalt totsilizumabi ravimiteabest. Kaaludaalternatiivseid meetmeid (vt lõigud4.2 ja4.4). c CRSiga seotud. Hüpotensiooni või hüpoksiaga samaaegselt ei pruugi alati olla palavikku, sest see võib olla varjatud sekkumiste, nagu antipüreetikumide või tsütokiinidevastase ravi (nt totsilizumab või kortikosteroidid) tõttu. Palaviku puudumine ei mõjuta CRSi raviotsust. Sellisel juhul peab CRSi ravis lähtuma hüpotensioonist ja/võihüpoksiast ning arvestama raskeimat sümptomit, mis ei ole tingitud ühestki muust põhjusest. d Kaaluda võib tsütokiinide vastu suunatud monoklonaalsete antikehade (näiteks IL1-vastased,naguanakinra) kasutamist vastavalt asutusesiseselepraktikale ravile allumatu CRSi ravis. e Madala pealevooluga ninakanüül on ≤6l/min ning kõrge pealevooluga ninakanüül on >6l/min. f Jätkata kortikosteroidide manustamist, kuni kõrvaltoime on taandunud vähemalt 1.raskusastmeni; kortikosteroidide manustaminelõpetada järk-järgult, kui kortikosteroideonkokku kasutatud üle 3päeva. Neurotoksilisus Pärast raviCARVYKTIga tekib tihti neurotoksilisus, mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga(vt lõik4.8). NeurotoksilisushõlmasICANSi, liigutuste ja neurokognitiivsettoksilisust(movement and neurocognitive toxicity, MNT)koos parkinsonismi, Guillaini-Barré sündroomi, perifeersete neuropaatiate ja kraniaalnärvi paralüüside nähtude ja sümptomitega. Patsiente tuleb teavitadaneist neurotoksilisuse nähtudestja sümptomitestning sellest, et mõned toksilised toimed võivad avalduda viivitusega. Patsiente tuleb juhendada, et kui neil tekib mis tahes ajahetkel ükskõik milline neist neurotoksilisuse nähtudest või sümptomitest, peavad nad viivitamatult otsima arstiabi seisundi täiendavaks hindamiseks ja raviks.

Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (ICANS) Patsientidel, kellelemanustatakseCARVYKTIt, võib tekkidaeluohtlik või surmaga lõppev immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (Immune Effector Cell- Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)pärast ravi CARVYKTIga, sh enne CRSi teket, samaaegselt CRSiga, pärast CRSi lahenemist või CRSipuudumisel.Sümptomite hulka kuulusid afaasia, aeglane kõne, düsgraafia, entsefalopaatia,teadvusehäguneminening segasusseisund. Suure kasvajakoormusega patsientidel tuleb kaaluda ravieelse kasvajakoormuse vähendamist sildravi abil enne CARVYKTIinfusiooni, sest see võib vähendada neurotoksiliste kõrvaltoimete tekkeriski(vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida ICANSi nähtude ja sümptomite suhtes nelja nädala jooksul pärast infusiooni. ICANSi esimeste nähtude tekkimisel tuleb kohe hinnatapatsiendi haiglaravi vajadustning alustada toetavat ravi, nagu on näidatud allpool tabelis2. CRSi või ICANSi varane diagnoosimine ja agressiivne ravi võib olla tähtis, et vältida neurotoksilisuse avaldumist või halvenemist. Pärast CRSi ja/või ICANSi taandumist tuleb jätkata patsientide jälgimist neurotoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes.

CARVYKTIga seotud neurotoksilisuse ravi Neurotoksilisuse, sh ICANSi esimese nähu ilmnemisel peab kaaluma neuroloogilist hindamist. Tuleb välistada neuroloogiliste sümptomite teised põhjused. Raske või eluohtliku neurotoksilisuse korral tuleb alustada intensiivravi ja toetavat ravi.

Kui samaaegselt neurotoksilisuseepisoodiga kahtlustataksekaasuvatCRSi, tuleb manustada:  kortikosteroide agressiivsema sekkumisskeemijärgi vastavaltCRSi ja neurotoksilisuse raskusastmeteletabelites1 ja2;  totsilizumabi vastavalt CRSi raskusastmele tabelis1;

 krambihoogude vastastravimitvastavalt neurotoksilisusele tabelis2. Tabel2. ICANSi ravijuhend

ICANSi raskusastea Kortikosteroidid 1.raskusaste Kaaluda deksametasoonic10mg manustamist ICE skoor 7…9b 3päevajooksul. või teadvusetaseme alanemine: reageerib Krambihoogude profülaktikaks kaaluda spontaanselt. krambihoogude vastaste mittesedatiivsete 2.raskusaste Manustada deksametasoonic10mg ICE skoor 3…6b 3päeva jooksul, või kui sümptomid püsivad, siis või teadvusetaseme alanemine: reageerib häälele

3.raskusaste Manustada deksametasoonic10mg…20mg ICE skoor 0…2b (Kui ICE skoor on 0, kuid patsient on äratatav Kui 48tunni jooksul seisund ei parane või (nt teadvusel koos globaalse afaasiaga) ning neurotoksilisus süveneb, suurendada suuteline läbima seisundi hindamise) deksametasoonicannust vähemalt 20mg-ni või teadvusetaseme alanemine:reageerib üksnes järk-järgult 7päeva jooksul; taktiilsele stimulatsioonile või krambihood, kas: suure annuseni (1g ööpäevas, vajadusel korrata  mis tahes kliinilised krambihood (fokaalsed iga 24tunni järel; lõpetada ravi järk-järgult või generaliseerunud), mis lahenevad vastavalt kliinilisele näidustusele). kiiresti, või  mittekonvulsiivsed krambihood EEG Krambihoogude profülaktikaks kaaluda salvestusel, mis lahenevad sekkumisel krambihoogude vastaste mittesedatiivsete või suurenenud intrakraniaalne rõhk (intracranial pressure, ICP): fokaalne/lokaalne turse neuroradioloogiliseluuringuld.

4.raskusaste Manustada deksametasoonic10mg…20mg ICE skoor 0b(patsient ei reageeri ning ei ole suuteline ICE hindamistläbima) Kui 24tunni jooksul seisund ei parane või või teadvusehägunemine, kas: metüülprednisolooni annust järk-järgult kuni  patsient ei reageeri või reageerib äratamisel suure annuseni(1...2g ööpäevas, vajadusel vaid jõulisele või korduvale taktiilsele korrata iga 24tunni järel; lõpetada ravi stiimulile või järk-järgult vastavalt kliinilisele näidustusele).  stuupor või kooma või krambihood, kas: krambihoogude vastaste mittesedatiivsete  eluohtlik pikaajaline krambihoog (>5min) ravimite(nt levetiratsetaam) manustamist. või  korduvad kliinilised või elektrilised krambihood ilma vahepeal algtasemele taandumata või motoorsed leiude: 24tunni järel; lõpetada ravi järk-järgult vastavalt  süvafokaalne motoorne nõrkus, nagu hemiparees või paraparees või suurenenud ICP/ajuturse, koos selliste nähtude/sümptomitega, nagu:  difuusne ajuturse neuroradioloogilisel uuringul või  detserebraalne või dekortikaalne asend või  VI kraniaalnärvi paralüüs või  papillödeem või  Cushingi triaad EEG=elektroentsefalogramm; ICE=immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud entsefalopaatia (Immune Effector Cell- Associated Encephalopathy) Märkus:ICANSi raskusastme ja ravi määramisel on aluseks kõige raskem sündmus(ICE skoor, teadvusetase, krambihood, motoorsed leiud, suurenenudICP/ajuturse), mis ei ole tingitud ühestki muust põhjusest. a ASTCT 2019 kriteeriumid neurotoksilisuse raskusastmete määramiseks(Lee et.al, 2019). b Kui patsient reageerib äratamisele ja on suuteline läbima immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud entsefalopaatia (ICE) hindamise, siis hinnata, nagu näidatud allpool tabelis3. c Kõigi deksametasooni manustamise viidete puhul on mõeldud deksametasooni või selle ekvivalenti. d Intrakraniaalne hemorraagia koos kaasuva tursega või ilma ei kuulu neutoksilisuse alla ning seda ei arvestata ICANSi raskusastme määramisel. Raskusastet võib hinnata vastavaltCTCAE v5.0-le. e Immuunsüsteemi efektorrakkude raviga seotud treemorite ja müokloonuse raskusastet võib hinnata vastavaltCTCAE v5.0-le, kuid need ei mõjuta ICANSi raskusastme määramist. Tabel3. Hindamine immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud entsefalopaatia (ICE) suhtes Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud entsefalopaatia (ICE) hindamise tööriista Orienteeritus:teab aastat, kuud, linna, haiglat 4 Nimetamine:nimetab 3objekti (nt osutab kellale, 3 pliiatsile, nööbile) Täidab korraldusi: (nt „näita mulle 2sõrme“või „pange 1 silmad kinni ja näidake keelt“) Kirjutamine: suudab kirjutada standardlause 1 Tähelepanu:loendab täiskümneid vähenevas järjekorras 1 alates 100-st

a ICEtööriista skoorid:

 Skoor10: kahjustust ei ole  Skoor7…9: ICANS 1.raskusaste  Skoor3…6: ICANS 2.raskusaste  Skoor0…2: ICANS 3.raskusaste  Skoor0: patsientei ole äratatav ja ICE hindamist ei saa teha: ICANS4.raskusaste Neuromotoorneja neurokognitiivne toksilisus koos parkinsonismi nähtude ja sümptomitega CARVYKTI uuringutes on teatatud neuromotoorsetja neurokognitiivsest toksilisusest koos parkinsonismi nähtude ja sümptomitega. Täheldati sümptomite klastrit, mille algus oli varieeruv ja mis hõlmasid rohkem kui ühte sümptomite valdkonda, sh liigutusi(nt mikrograafia, treemor, bradükineesia, jäikus, küürus kehahoiak, lohisev kõnnak), kognitiivseid(nt mälukaotus, tähelepanuhäired, segasus)ja isiksuse muutusi(nt näo vähenenud ilmekus, emotsionaalne tuimus, maskitaoline nägu, apaatia), tihti tagasihoidliku algusega(nt mikrograafia, emotsionaalne tuimus),mis mõnel patsiendil progresseerusidtöövõime või enesehooldusvõimekaotuseni. Enamikul neist patsientidestolikombinatsioon kahestvõi enamasttegurist, naguravieelne suurkasvajakoormus (luuüdi plasmarakud≥80% või seerumi M-piik≥5g/dl võiseerumi vaba kergahel≥5000mg/l), varasem 2.või suurema raskusastmeCRS, varasemICANSjaCAR-T rakkude suur ekspansioon ja püsivus. Ravilevodopa/karbidopaga(n=4)ei leevendanud nende patsientide sümptomeid. Patsiente tuleb jälgida parkinsonismi nähtude ja sümptomite suhtes, mis võivad tekkida viivitusega, ning neid tuleb ravida toetavate ravimeetmetega.

Guillaini-Barré sündroom Pärast ravi CARVYKTIga on teatatud Guillaini-Barré sündroomist(GBS). Teatatud sümptomite hulka kuuluvad Milleri-Fisheri variandile vastavad GBSi sümptomid, motoorne nõrkus, kõnehäired ja polüradikuloneuriit(vt lõik4.8).

Patsiente tuleb jälgidaGBSi suhtes. Perifeerse neuropaatiaga patsiente tuleb hinnata GBSi suhtes. Sõltuvalt toksilisuse raskusastmest tuleb kaaluda ravi intravenoosse immunoglobuliiniga (intravenous immunoglobulin,IVIG) ja plasmafereesile üleminekut.

Perifeerne neuropaatia CARVYKTI uuringutes on teatatudperifeerse neuropaatia, sh sensoorse, motoorse või sensomotoorse neuropaatiajuhtudest.

Patsiente tuleb jälgida perifeerse neuropaatia nähtude ja sümptomite suhtes. Sõltuvalt nähtude ja sümptomite raskusastmest ja progresseerumisest tuleb kaaluda lühiajalist ravikuuri süsteemsete kortikosteroididega.

Kraniaalnärvi paralüüs CARVYKTI uuringutes on teatatud VII, III, V ja VIkraniaalnärvi paralüüsist (mõnel juhul oli halvatus kahepoolne), kraniaalnärvi paralüüsi süvenemisest pärast paranemist ning perifeerse neuropaatia esinemisest kraniaalnärvi paralüüsiga patsientidel.

Patsiente tuleb jälgida kraniaalnärvi paralüüsi nähtude ja sümptomite suhtes. Sõltuvalt nähtude ja sümptomite raskusastmest ja progresseerumisest tuleb kaaluda lühiajalist ravikuuri süsteemsete kortikosteroididega.

Pikaajalisedja korduvad tsütopeeniad Pärast lümfotsüüte vähendavat keemiaravi jaCARVYKTIinfusioonivõib patsientidel mitmenädala jooksulesineda tsütopeeniaid, mida peab ravima kohaliku ravijuhendi järgi.CARVYKTI uuringutes esines peaaegu kõigil patsientidel vähemalt üks 3.või 4.raskusastme tsütopeeniline kõrvaltoime. Enamikul patsientidel oli aja mediaan alates infusioonist kuni 3.või 4.raskusastme tsütopeenia esmase ilmnemiseni vähem kui kaks nädalat;enamikul patsientidel taandus kõrvaltoime ≤2.raskusastmeni30.päevaks (vt lõik4.8).

Enne ja pärastCARVYKTI infusiooni tuleb jälgida vererakkude arvusid. Trombotsütopeenia korral tuleb kaaluda toetavat ravi koos transfusioonidega. Pikaajalist neutropeeniat on seostatud suurenenud infektsiooniriskiga. Müeloidsedkasvufaktorid, eeskättGM-CSFvõivad halvendada CRSi sümptomeid ning neid ei ole soovitatav kasutada esimesel kolmel nädalal pärast CARVYKTI manustamist või kuni CRS on taandunud.

Tõsised infektsioonid ja febriilne neutropeenia Patsientidel esines pärast CARVYKTI infusiooni tõsiseid infektsioone, sh eluohtlikke või surmaga lõppenud infektsioone(vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes enne ravi ja ravi ajal CARVYKTIga ning asjakohaselt ravida. Vastavalt kohalikule ravijuhendile tuleb manustada profülaktilisi antibiootikume. Infektsioonid komplitseerivad teadaolevalt samaaegse CRSi kulgu ja ravi. Kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooniga patsientidel ei tohi alustada ravi CARVYKTIga enne, kui infektsioon on ravitud.

Febriilse neutropeenia korral tuleb hinnata patsienti infektsiooni suhtes ja asjakohaselt ravida laiaspektriliste antibiootikumide, vedelikravi ja muu toetava ravi abil vastavalt meditsiinilisele näidustusele.

CARVYKTIga ravitud patsientidel võib olla suurenenud risk raskete / surmaga lõppevate COVID-19 infektsioonide tekkeks. Patsientidele tuleb selgitada ennetusmeetmete tähtsust.

Viirusereaktivatsioon B-rakkudevastu suunatudravimpreparaatidega ravitud patsientidel võib esineda HBV reaktivatsioon, mismõnel juhul põhjustabfulminantsethepatiiti, maksapuudulikkust ja surma.

Hetkel ei ole kogemust CARVYKTI valmistamisega patsientidele, kes on seropositiivsedHIV, aktiivseHBV või aktiivseHCVsuhtes. Ennepatsiendilt preparaadi valmistamiseksrakkude kogumist peavad olema tehtud sõeltestidHBV, HCV ja HIV ning teiste infektsioonitekitajatetuvastamiseks (vt lõik4.2).

CARVYKTIga ravitud patsientidel, kes on varem saanud ka teiste immunosupressiivsete ravimitega ravi, on teatatud John Cunninghami (JC) viiruse reaktiveerumisest, mis põhjustab progresseeruvat hulgikoldelist leukoentsefalopaatiat (PML). Teatatud on surmlõppega juhtudest.

Hüpogammaglobulineemia CARVYKTIga ravi saavatel patsientidel võib tekkida hüpogammaglobulineemia. Pärast raviCARVYKTIgatuleb jälgida immunoglobuliinide sisaldust; kui IgG sisaldus on <400mg/dl, tuleb manustada intravenoosset immunoglobuliini.Ravidavastavalt standardsele ravijuhendile, shantibiootikumidvõi viirusevastane profülaktikaja jälgimine infektsiooni suhtes.

Immuunvahendatud enterokoliit Patsientidel võib tekkida immuunvahendatud enterokoliit, mis võib tekkida mitu kuud pärast CARVYKTI infusiooni. Mõnel juhul võib haigus olla ravile kortikosteroididega refraktaarne ja võib olla asjakohane kaalutleda muid ravivõimalusi. On täheldatud seedetrakti perforatsiooni juhte, sealhulgas surmlõppega.

Teisesedpahaloomulised kasvajad, sealhulgas müeloidse ja T-rakulise päritoluga CARVYKTIga ravitudpatsientidel võivad tekkida teisesed pahaloomulised kasvajad. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest on teatatud pärast hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ravi BCMA-le või CD19-le suunatud CAR-T-rakulise raviga, sealhulgas CARVYKTIga. T-rakkude pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas CAR-positiivsetest pahaloomulistest kasvajatest on teatatud nädalate ja kuni mitme aasta jooksul pärast CAR-T-rakkudele suunatud CD19-või BCMA-ravi manustamist. On esinenud surmaga lõppenud juhte.

Patsiente tuleb teiseste pahaloomuliste kasvajate suhtes jälgida kogu elu. Juhul kui tekib teisene pahaloomuline kasvaja, tuleb pöörduda tootja poole, et teatada kasvaja tekkest ja saada juhised patsiendilt T-rakulist päritolu teisese pahaloomulise kasvaja analüüside tegemiseks vajalike proovide kogumiseks.HIV infektsiooniga patsientide puhul tuleb pöörduda tootja poole teiseste pahaloomuliste kasvajate, sh mitte-T-rakulist päritolu kasvajate,analüüside tegemiseks.

Pärast CARVYKTI infusiooni on patsientidel esinenud müelodüsplastilistsündroomi(myelodysplastic syndrome,MDS)ja ägedatmüeloidsetleukeemiat(acute myeloid leukaemia,AML), sh surmaga lõppenud juhud(vt lõik4.8).

Mõju viroloogilisteleanalüüsidele CARVYKTI valmistamiseks kasutatud lentiviirusvektorja HIVsisaldavad piiratud ja väikeses ulatuses identsetgeneetilistmaterjali,seetõttu võivad mõnedHIV nukleiinhappe testid (nucleic acid tests, NAT) anda valepositiivseid tulemusi.

Vere, elundite, kudede ja rakkude doonorlus CARVYKTIga ravi saanud patsiendid ei tohi loovutada verd, elundeid, kudesid ega rakke transplantatsiooniks. See teave on ka Patsiendi hoiatuskaardil, mis tuleb anda patsiendile.

Ülitundlikkus CARVYKTIinfusioonigavõivadesineda allergilisedreaktsioonid. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia, võivad olla tingitudCARVYKTI abiainetest dimetüülsulfoksiidist (DMSO) või kanamütsiini jääkidest.Patsiente tuleb 2tundi pärast infusiooni hoolikalt jälgida raske reaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi peab olema kiire ja vastamapatsiendi ülitundlikkusreaktsiooni raskusele.

Pikaajaline jälgimine Patsiendid on soovitatav registreeridaregistris ja neid jälgitakse, et saada paremaid teadmisi CARVYKTI pikaajalisest ohutusest ja efektiivsusest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CARVYKTIga ei ole läbi viidud farmakokineetilisi või farmakodünaamilisi ravimikoostoimete uuringuid.

Samaaegset manustamist T-rakkude funktsiooni pärssivate ainetega ei ole vormikohaselt uuritud. Samaaegset manustamist T-rakkude funktsiooni stimuleerivate ainetega ei ole uuritud ja toimed on teadmata. CARVYKTI kliinilistes uuringutes vajasid mõned patsiendid CRSi raviks totsilizumabi, kortikosteroideja anakinrat. CARVYKTI jätkab ekspansioonija jääb organismi püsima ka pärast totsilizumabi manustamist. Uuringus MMY2001 olid totsilizumabiga ravitud patsientidel(n=68) CARVYKTI C ja AUC vastavalt81% ja 72% kõrgemad kui patsientidel(n=29), kes max 0-28päeva totsilizumabi ei saanud. Kortikosteroide saanud patsientidel(n=28) olid C ja AUC vastavalt 75% ja 112% kõrgemad kui patsientidel, kes kortikosteroide ei saanud(n=69). Lisaks olid anakinrat saanud patsientidel(n=20) C ja AUC vastavalt 41% ja 72% kõrgemad kui patsientidel, kes anakinrat ei saanud(n=77).Uuringus MMY3002 olid totsilizumabi ja kortikosteroididega seotud tulemused kooskõlas uuringuga MMY2001. Elusvaktsiinid Elusviirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutustravi ajal CARVYKTIga või pärast seda ei ole uuritud. Ettevaatusabinõuna ei soovitatavaktsineeridaelusviirusvaktsiinidega vähemalt 6nädala jooksulenne lümfotsüüte vähendava keemiaravi algust, ravi ajalCARVYKTIga ja kuni immuunsuse taastumiseni pärast raviCARVYKTIga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised /kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelistelnaistel tuleb enne CARVYKTIga ravi alustamist välistada rasedus. Andmeid ekspositsiooni kohta ei ole piisavalt, et anda soovitusi kontratseptsiooni kestuse kohta pärast ravi CARVYKTIga.

Kliinilistes uuringutes soovitati rasestumisvõimelistelnaistel kasutada suure efektiivsusega kontratseptsiooni meetodit,ning rasestumisvõimelistenaiste meessoost partnereidvõi neid, kelle partner oli rase, juhendati kasutama kontratseptsiooni barjäärimeetodit kuni ühe aasta jooksul pärast CARVYKTI saamist.

Kontratseptsioonivajadusekohta lümfotsüüte vähendavat ravi saavatelpatsientidelvt lümfotsüüte vähendava keemiaravi ravimiteabest.

Rasedus CARVYKTI kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. CARVYKTIga ei ole läbi viidud reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse loomkatseid. Ei ole teada, kas CARVYKTIvõiblootele üle kandudaja põhjustada lootetoksilisust.

Seetõttu ei oleCARVYKTIt soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistelnaistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseidvahendeid. Rasedaid tuleb teavitada võimalikest riskidest lootele. CARVYKTI kasutamisele järgneva raseduse osastuleb pidada nõuraviarstiga.

Rasedatel, kes on saanudCARVYKTIt, võib esineda hüpogammaglobulineemia. Kaaluda tuleb CARVYKTIgaravitud emade vastsündinuteimmunoglobuliini taseme hindamist.

Imetamine Ei ole teada, kas CARVYKTI eritub rinnapiima. Rinnapiimagatoitvaid naisi tuleb teavitada võimalikust ohust rinnapiimagatoidetavale lapsele. PärastCARVYKTImanustamist tuleb imetamise kaalumise otsustarutadaraviarstiga.

Fertiilsus CARVYKTI toimekohta fertiilsusele andmedpuuduvad. CARVYKTI toimeid isaste ja emaste loomade fertiilsusele ei ole loomkatsetes hinnatud(vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CARVYKTImõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimalike neuroloogiliste kõrvaltoimetetõttu on CARVYKTIt saavatel patsientidel risk teadvusetaseme ja koordinatsiooni muutuste või vähenemise tekkeks 8nädala jooksul pärast CARVYKTI infusiooni(vt lõik4.4). Patsientideletuleb soovitadavältidaautojuhtimist ja osalemist ohtlikes ametites või tegevustes, nagu raskete või potentsiaalselt ohtlike masinate käsitsemine, manustamise algperioodil ning ka juhul,kui neil tekib mis tahes uusi neuroloogilisi sümptomeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiilikokkuvõte CARVYKTIohutust hinnati396hulgimüeloomiga täiskasvanud patsiendil, kellele infundeeriti CARVYKTIt kolmesavatud kliinilises uuringus: uuringMMY2001 (N=106), milles osalesid Ib/IIfaasi põhikohordi(Ühendriigid; n=97), ja lisakohordi(Jaapan; n=9)patsiendid; IIfaasi uuringMMY2003 (n=94)ja IIIfaasi uuring MMY3002 (N=196).Patsiendid, kes läbivad uuringu MMY2001, MMY2003 või MMY3002, sobivadkaasamiseks eraldi pikaajalisse jälgimisuuringusse (MMY4002).

CARVYKTIkõige sagedamad kõrvaltoimed (≥20%) olidneutropeenia (90%), püreksia(85%), CRS (83%), trombotsütopeenia (60%), aneemia (60%), lihaste ja luustiku valu (40%), lümfopeenia (38%),

väsimus (35%), leukopeenia (34%), hüpotensioon (34%), hüpogammaglobulineemia (33%), kõhulahtisus (32%), ülemiste hingamisteede infektsioon (32%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (26%), peavalu (25%), iiveldus (23%) ja köha (22%).

Tõsiseid kõrvaltoimeid oli 44%patsientidest; ≥2%patsientidest teatatud tõsised kõrvaltoimed olid CRS (11%), pneumoonia (9%), sepsis (5%), viirusinfektsioon (5%), neutropeenia (4%), kraniaalnärvi paralüüs(4%), ICANS (4%), entsefalopaatia (3%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3%), bakteriaalsed infektsioonid (2%),gastroenteriit (2%), febriilne neutropeenia (2%), trombotsütopeenia (2%), hemofagotsütootiline lümfohistiotsütoos(2%), motoorse funktsioonihäire(2%), düspnoe (2%), kõhulahtisus(2%)ja neerupuudulikkus(2%).

Kõige sagedamad(≥5%) ≥3.raskusastmemittehematoloogilised kõrvaltoimed olidtransaminaaside aktiivsuse suurenemine (11%), pneumoonia (11%), febriilne neutropeenia (8%), sepsis (7%), püreksia (7%), gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine (6%), hüpotensioon (6%), bakteriaalne infektsioon (5%) ja hüpogammaglobulineemia (5%).

Kõige sagedamad(≥20%) ≥3.raskusastme hematoloogilised kõrvalekalded olidneutropeenia (89%), trombotsütopeenia (45%), aneemia (44%), lümfopeenia (36%) ja leukopeenia (33%).

Kõrvaltoimeteloetelu tabelis Tabelis4on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid CARVYKTIt saanud patsientidel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed liigitatud esinemissageduse järgi.Igas esinemissageduse rühmas, kui see on asjakohane, on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel4. Kõrvaltoimed hulgimüeloomiga patsientidel, kes said raviCARVYKTIga Organsüsteemi klass sagedus Kõrvaltoime astmed aste Infektsioonid ja Väga sage Bakteriaalne infektsioon*# 14 5 infestatsioonid Ülemiste hingamisteede 32 2 Hea-, pahaloomulised ja Sage Müeloidsepäritoluga 4 4 täpsustamata kasvajad sekundaarne pahaloomuline (sealhulgas tsüstid ja kasvaja# polüübid) Aeg-ajalt T-rakulise päritoluga 1 1 Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Neutropeenia* 90 89 häired Trombotsütopeenia 60 45 Immuunsüsteemi häired Vägasage Hüpogammaglobulineemia* 33 5

Ainevahetus-ja Väga sage Hüpokaltseemia 16 3 toitumishäired Hüpofosfateemia 17 4 Psühhiaatrilised häired Sage Deliirium7 3 <1 Närvisüsteemi häired Väga sage Entsefalopaatia9# 14 3 Südame häired Väga sage Tahhükardia* 14 1 Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon* 34 6 Respiratoorsed, rindkere Väga sage Hüpoksia* 13 4 ja mediastiinumi häired Düspnoe19# 14 3 Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus20 32 3 Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia 3 1 Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve* 9 0 kahjustused Lihaste, luustiku ja Väga sage Lihaste ja luustiku valu* 40 3 sidekoe kahjustused

Neerude ja kuseteede Sage Neerupuudulikkus21 7 4 häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia 85 7 manustamiskoha Väsimus* 35 4 reaktsioonid Külmavärinad 15 0 Uuringud Väga sage Transaminaaside aktiivsuse 26 11 Kõrvaltoimetest teatamisel on aluseks MedDRA versioon26.1 # Hõlmab surmaga lõppenud juhtu(sid). * Põhineb grupeeritud terminil. 1 Sepsis hõlmab baktereemiat, bakteriaalset sepsist, Candida-sepsist, seadmest tingitud baktereemiat, enterokokkbaktereemiat, enterokokksepsist, hemofiilus-sepsist, neutropeenilist sepsist, pseudomoonasbaktereemiat, pseudomoonas-sepsist, sepsist, septilist šokki, stafülokokkbaktereemiat, streptokokksepsist, süsteemset kandidiaasi ja urosepsist. 2 Gastroenteriit hõlmab bakteriaalset enterokoliiti, infektsioosset enterokoliiti, viirusenterokoliiti, enteroviiruse infektsiooni, gastroenteriiti, krüptosporiidgastroenteriiti, rotaviirusgastroenteriiti, salmonellagastroenteriiti, viiruslikku gastroenteriiti, Escherichia coli-gastroenteriiti, seedetrakti infektsiooni ja jämesoole infektsiooni. 3 Kuseteede infektsioon hõlmab tsüstiiti, kuseteede Escherichia-infektsiooni, kuseteede infektsiooni, kuseteede bakteriaalset infektsiooni ja kuseteede viirusinfektsiooni. 4 Aneemia hõlmabaneemiat, hüpokroomset aneemiat,rauapuudusaneemiatja kahvatust. 5 Koagulopaatia hõlmab aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja pikenemist, vere fibrinogeenisisalduse vähenemist, kõrvalekaldeid hüübimistestides,hüübimisaja pikenemist,koagulopaatiat, dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni, hüpofibrinogeneemiat, rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemist, protrombiinisisalduse suurenemist ja protrombiiniaja pikenemist. 6 Hüperferritineemia hõlmab hüperferritineemiat ja seerumi ferritiinisisalduse suurenemist. 7 Deliirium hõlmab agiteeritust, deliiriumi, desorientatsiooni, eufoorilist meeleolu, hallutsinatsioone, ärrituvust ja rahutust. 8 Isiksuse muutused hõlmavad afektilabiilsust, apaatiat, emotsionaalset tuimust, ükskõiksust, isiksuse muutust ja näo vähenenud ilmekust. 9 Entsefalopaatia hõlmab amneesiat, bradüfreeniat,kognitiivset häiret,segasusseisundit, teadvusetaseme alanemist, tähelepanuhäiret, entsefalopaatiat, letargiat, mäluhäireid, vaimset kahjustust, vaimse seisundi muutusi, psühhomotoorset pidurdatust ja aeglast vastust ärritajale. 10 Motoorse funktsiooni häire hõlmab agraafiat,bradükineesiat, hammasratta tüüpi jäikust, koordinatsioonihäiret, düsgraafiat,ekstrapüramidaalset häiret,silmalau ptoosi, mikrograafiat, motoorse funktsiooni häiret, lihasjäikust, lihasspasme, lihaspinget, lihasnõrkust, müokloonust,parkinsonismi, ebanormaalset kehahoiakut ja stereotüüpsust. 11 Unehäire hõlmab hüpersomniat, insomniat, unehäiret ja somnolentsust. 12 Afaasia hõlmab afaasiat, düsartriat, aeglast kõnet ja kõnehäiret. 13 Kraniaalnärvi paralüüs hõlmab Belli halvatust, kraniaalnärvi paralüüsi, näonärvi häiret, näo paralüüsi, näo pareesi, IIInärvi paralüüsi, kolmiknärvi paralüüsi ja VInärvi paralüüsi. 14 Parees hõlmab pareesi, hemipareesi ja peroneaalnärvi halvatust. 15 Ataksia hõlmab ataksiat, tasakaaluhäiret, düsmeetriat ja kõnnakuhäiret. 16 Perifeerne neuropaatia hõlmab perifeerset neuropaatiat, perifeerset motoorset neuropaatiat, perifeerset sensomotoorset neuropaatiat, perifeerset sensoorset neuropaatiat ja polüneuropaatiat. 17 Südamearütmiad hõlmavad kodade fibrillatsiooni, kodade laperdust, täielikku atrioventrikulaarset blokaadi, teise astme atrioventrikulaarset blokaadi, supraventrikulaarset tahhükardiat, ventrikulaarseid ekstrasüstoleid ja ventrikulaarset tahhükardiat. 18 Hemorraagia hõlmab kateetri sisenemiskoha hemorraagiat, tserebraalset hemorraagiat, konjunktiivi hemorraagiat, kontusiooni, ninaverejooksu, silma kontusiooni, seedetrakti hemorraagiat,hematemeesi, hematotseesiat, hematoomi, hematuuriat, hemoptüüsi, infusioonikoha hematoomi, seedetrakti alumise osa hemorraagiat, protseduurijärgset suuõõne kontusiooni, hemorraagiat, kopsuhemorraagiat, võrkkesta hemorraagiat, retroperitoneaalset hemorraagiat, subarahnoidaalset hemorraagiat ja subduraalset hematoomi. 19 Düspnoe hõlmab ägedat respiratoorset puudulikkust, düspnoed, pingutusdüspnoed, respiratoorset puudulikkust, tahhüpnoed ja vilistavat hingamist.

20 Kõhulahtisus hõlmab koliiti ja kõhulahtisust. 21 Neerupuudulikkus hõlmab ägedat neerupuudulikkust, vere kreatiniinisisalduse suurenemist, kroonilist neeruhaigust, neerupuudulikkust ja neerukahjustust. 22 Turse hõlmab näoturset, vedelikupeetust, generaliseerunud turset, hüpervoleemiat, piirdunud turset, turset, perifeerset turset, suulae turset, periorbitaalset turset, perifeerseid turseid, kopsupaisu,kopsuturset, skrootumi turset ja keele turset.

UuringusMMY3002 osalenud 196patsiendist20patsienti, kellel oli kõrgema riskiga haigus, progresseerusid varakult ja kiiresti CARVYKTI infusioonile eelneva üleminekuraviajalning said CARVYKTIt järgneva ravina(vtlõik5.1). Nendestpatsientidestühel (5%) teatatiMNT-st;selle raskusaste oli „kerge“(1.või 2.raskusaste). CRSi puhul teatatisagedamini 3.ja4.raskusastmest (25%), sh CRSi juhud, mis tüsistusid HLH (10%) võiDIKiga(10%). ICANSipuhulteatati suurema esinemissagedusega(35%) jaraskusega(10%)3.raskusastmest. Viis patsienti surid CARVYKTIga seotudletaalsete kõrvaltoimete tõttu(2patsienti HLH või DIKi kontekstis tekkinud verejooksu ning 3patsienti letaalsete infektsioonide tõttu).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Tsütokiinide vabanemisesündroom CRSistteatati83%-l patsientidest(n=330); 79%-l(n=314) patsientidest olid1.või 2.raskusastme CRSi nähud, 4%-l(n=15)patsientidest olid3.või 4.raskusastmeCRSi nähudja <1%-l(n=1) patsientidest oli 5.raskusastmeCRSi näht.CRSisttaastus üheksakümmendkaheksa protsenti patsientidest(n=324).CRSi kestus oli≤18päeva kõigil patsientidel, välja arvatudüks, kellel CRS kestis 97päeva, tüsistus sekundaarse HLHga, millelejärgnes letaalne lõpe. Kõige sagedamad(≥10%) CRSiga seotud nähud või sümptomid olid püreksia (82%), hüpotensioon (28%), aspartaadi aminotransferaasi(ASAT) aktiivsuse suurenemine(12%) ja hüpoksia (10%). Jälgimise ja ravi juhend: vt lõik4.4. Neurotoksilisus Neurotoksilisus ilmnes 23%patsientidest(n=90);6% (n=22) patsientidest oli 3.või4.raskusastme neurotoksilisusja1% (n=3)patsientidest oli5.raskusastmeneurotoksilisus(ühel ICANSi tõttu, ühel neurotoksilisuse tõttu koos olemasoleva parkinsonismiga ning ühel entsefalopaatia tõttu).Lisaks oli üheteistkümnepatsiendiraviletaalse lõppega kooskaasuva neurotoksilisusega surma hetkel; kaheksa surmajuhtuolid tingitud infektsioonist (sh kaks surmajuhtupatsientidel, kellel olidolemasoleva parkinsonismi nähud ja sümptomid, nagu kirjeldatud allpool)ning ühe surmajuhupõhjustasid vastavaltnii hingamispuudulikkus, südame-hingamisteedeseiskus kuiintraparenhümaalne hemorraagia. Jälgimise ja ravi juhendit vt lõigust4.4.

Immuunsüsteemi efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (ICANS) Koonduuringutes (N=396) esines ICANS 11%patsientidest(n=45), kusjuures2% patsientidest (n=8) oli 3.või4.raskusastmeICANSning <1% (n=1) oli 5.raskusastme ICANS. Sümptomite hulka kuulusid afaasia, aeglane kõne, düsgraafia, entsefalopaatia, teadvusetaseme alanemine ja segasusseisund.Aja mediaan CARVYKTI infusioonist kuni ICANSi esmase avaldumiseni oli8päeva (vahemik: 2kuni15päeva, välja arvatud 1patsiendil, kellel ICANS avaldus 26päeva pärast) ja kestuse mediaan oli3päeva(vahemik: 1kuni29päeva, välja arvatud1patsiendil, kes suri 40päeva pärast).

Neuromotoorne ja neurokognitiivne toksilisus koos parkinsonismi nähtude ja sümptomitega 90patsiendist, kellel koonduuringutes (N=396) oli mis tahes neurotoksilisus, oli üheksalmeessoost patsiendil neurotoksilisus koos mitmete parkinsonismi nähtude ja sümptomitega, mis erinesid ICANSist. Parkinsonismi maksimaalse toksilisuse astmed olid järgmised: 1.raskusaste (n=1), 2.raskusaste (n=2), 3.raskusaste (n=6). Parkinsonismiavaldumise aja mediaan oli 38,0päeva (vahemik: 14kuni 914päeva) alates CARVYKTI infusioonist. Üks patsient (3.raskusaste) suri neurotoksilisuse tõttu koos kaasuva parkinsonismiga 247päeva pärast CARVYKTI manustamist ja kaks patsienti (2.raskusaste ja 3.raskusaste), kellel oli kaasuv parkinsonism, surid infektsiooni tagajärjel 162ja 119päeva pärast CARVYKTI manustamist. Üks patsient taastus (3.raskusaste). Ülejäänud 5patsiendil püsisid parkinsonismi sümptomid kuni 996päeva pärast CARVYKTI manustamist. Kõigil 9patsiendil oli anamneesis varasem CRS (1.raskusaste n=1; 2.raskusaste n=6;

3.raskusaste n=1; 4.raskusaste n=1), samas kui 6patsiendil 9-st oli anamneesis varasem ICANS (1.raskusaste n=5; 3.raskusaste n=1).

Guillaini-Barré sündroom Koonduuringutes (N=396) teatati GBSist pärast ravi CARVYKTIga ühel patsiendil. Kuigi GBSi sümptomid paranesid kortikosteroidide ja intravenoosse immunoglobuliini manustamisel, suri see patsient 139päeva pärast CARVYKTI manustamist gastroenteriidi järgse entsefalopaatia tõttu koos kaasuvate GBSi sümptomitega.

Perifeerne neuropaatia Koonduuringutes (N=396) arenes 28patsiendil perifeerne neuropaatia, mis avaldus sensoorse, motoorse või sensomotoorse neuropaatiana. Aja mediaan sümptomite avaldumiseni oli 58päeva (vahemik: 1kuni 914päeva), perifeersete neuropaatiate kestuse mediaan oli 142päeva (vahemik: 1kuni 1062päeva), sh kaasuva neuropaatiaga. Neist 28patsiendist 5-l oli 3.või 4.raskusastme perifeerne neuropaatia (mis lahenes 1patsiendil ilma teatatud ravita ning jäi püsima ülejäänud 4patsiendil, sh ühel patsiendil, kes paranes pärast ravi deksametasooniga).Ülejäänud 23patsiendist, kellel oli ≤2.raskusastme perifeerne neuropaatia, lahenes perifeerne neuropaatia ilma teatatud ravita 7patsiendil ning pärast ravi duloksetiiniga 3patsiendil ning jäi püsima ülejäänud 9patsiendil.

Kraniaalnärvi paralüüs Koonduuringutes (N=396)olikraniaalnärvi paralüüs27patsiendil. Aja mediaan avaldumiseni oli 22päeva(vahemik: 17kuni101päeva) pärastCARVYKTIinfusiooni ja aja mediaan lahenemiseni oli 61päeva(vahemik: 1kuni443päeva) alates sümptomite tekkimisest.

Pikaajalineja korduv tsütopeenia 3.või4.raskusastme tsütopeeniad 1.päeval pärast annustamist, mis ei lahenenud ≤2.raskusastmeni 30.päevaks pärast CARVYKTI infusiooni,hõlmasidtrombotsütopeeniat(33%), neutropeeniat(28%), lümfopeeniat(25%)ja aneemiat (3%). Pärast 60.CARVYKTI manustamisele järgnenud päeva oli vastavalt 23%, 21%, 7%ja 4%patsientidest 3.või 4.raskusastme lümfopeenia, neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia pärast nende algset taastumist 3.või 4.raskusastme tsütopeeniatest.

Tabelis5on loetletud 3.või 4.raskusastme tsütopeeniate esinemissagedused pärast annustamist, mis ei taandunud ≤2.raskusastmenivastavalt 30.ja 60.päevaks. Tabel5. Pikaajaliste ja korduvate tsütopeeniate esinemissagedused pärast ravi CARVYKTIga(N=396) Trombotsütopeenia 191(48%) 132(33%) 76(19%) 14(4%) Neutropeenia 381(96%) 111(28%) 44(11%) 81(21%) Lümfopeenia 394(99%) 97(25%) 45(11%) 91(23%) Aneemia 184(47%) 10(3%) 10(3%) 26 (7%) a Kalendripäeva kohta kasutataksehalvimat laboratoorse uuringu tulemust suurima toksilisuse raskusastmega. Taandumist määratleti järgnevalt: nõutav vähemalt2järjestikust≤2.raskusastme tulemust erinevatel päevadel, kui paranemisperiood oli ≤10päeva. Märkus. Analüüs hõlmab laboritulemusi, mida hinnati pärast 1.päeva kuni 100.päevaniuuringutes MMY2001 ja MMY2003 või 112.päevani uuringus MMY3002 või järgmise ravi alguses, sõltuvalt sellest, mis saabus esimesena. Trombotsütopeenia: 3./4.raskusaste–vereliistakute arv<50000rakku/µl. Neutropeenia: 3./4.raskusaste –neutrofiilide arv<1000rakku/µl. Lümfopeenia: 3./4.raskusaste –lümfotsüütide arv<0,5×109rakku/l. Aneemia: 3.raskusaste –hemoglobiin <8g/dl. NCI-CTCAE v5 järgi laboratoorsetetulemuste alusel 4.raskusastet ei määratletud. Protsentväärtused põhinevad ravitud patsientide arvul.

Tõsised infektsioonid Infektsioone oli 54%patsientidest(n=213); 18%patsientidest(n=73) olid 3.või 4.raskusastme infektsioonid ja surmaga lõppenud infektsioonid(COVID-19 pneumoonia, pneumoonia, sepsis, Clostridium difficilekoliit, septiline šokk, bronhopulmonaalne aspergilloos, pseudomoonas-sepsis, neutropeeniline sepsis ja kopsuabstsess)tekkisid4%patsientidest(n=17). Kõige sagedamini teatatud (≥2%) 3.või suurema raskusastme infektsioonid olid pneumoonia, COVID-19 pneumooniaja sepsis. Febriilsetneutropeeniat täheldati 6%patsientidest ja 2%olitõsine febriilne neutropeenia. Jälgimise ja ravi juhend:vt lõik4.4.

Hüpogammaglobulineemia Koonduuringutes (N=396) olihüpogammaglobulineemia34%patsientidest,kusjuures 5%patsientidest 3.raskusastme hüpogammaglobulineemia.Pärast infusiooni langesid immunoglobuliini laboratoorsed väärtused alla500mg/dl 91% (360/396) patsientidest, kes said ravi CARVYKTIga. Pärast infusiooni olihüpogammaglobulineemia kas kõrvaltoimena või immunoglobuliini laboratoorse väärtusenaalla 500mg/dl 92% (364/396) patsientidest. Viiskümmend kaheksaprotsenti patsientidest said pärast CARVYKTImanustamist intravenoosset immunoglobuliini kas kõrvaltoime tõttu või profülaktikaks.Jälgimise ja ravi juhend:vt lõik4.4.

Immunogeensus CARVYKTIimmunogeensust on hinnatud valideeritud testi abil, mis on mõeldud CARVYKTI-vastaste seonduvate antikehade tuvastamiseks enne annustamist ning mitmetel ajahetkedel pärast infusiooni. Koonduuringutes(N=363)esinesid ravitekkesed CAR-vastased antikehad23% patsientidest (83/363), kellelt oli saadudadekvaatne testimaterjal. Puudusidselged tõendid selle kohta, et täheldatud CAR-vastased antikehad mõjutaksid CARVYKTI algse ekspansioonikineetikatja püsimist, efektiivsust või ohutust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad andmedCARVYKTIüleannustamise nähtude või tagajärgede kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained,ATC-kood: L01XL05

Toimemehhanism CARVYKTI onBCMAle suunatudgeneetiliselt muundatud autoloogsete T-rakkudeimmunoteraapia, millespatsiendi endaT-rakud programmeeritakse kimäärse antigeeni retseptori (chimeric antigen receptor, CAR) transgeeni abil ümber ära tundma ja hävitamaBCMAd ekspresseerivaidrakke. BCMAdekspresseeritakse peamiselt pahaloomulise hulgimüeloomi B-liini rakkude, samuti hilisstaadiumis B-lümfotsüütideja plasmarakkude pinnal. CARVYKTI CAR-valguson kaks BCMAd äratundvatüksikdomeensetantikeha,mis on disainitudtagama kõrge aviidsuse inimese BCMA, 4-1BB kostimuleeriva domeeni ja CD3-zeta (CD3ζ) signaliseeriva tsütoplasmaatilise domeeni suhtes. SeondumiselBCMAd ekspresseerivate rakkudegatingibCAR T-rakkude aktivatsiooni, ekspansiooni ja sihtrakkude eliminatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed In vitrokooskultiveerimise katsetes on näidatud, ettsiltakabtageenautoleutseeli poolt vahendatud tsütotoksilisus ja tsütokiinide(interferoon-gamma, [IFN-γ], tuumorinekroosi faktor alfa [TNF-α], interleukiin [IL]-2) vabanemine olid BCMAst sõltuvad.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

CARTITUDE-1 (uuringMMY2001) MMY2001 oli avatud üheharuline mitmekeskuseline Ib/IIfaasi uuring, milles hinnati CARVYKTI efektiivsust ja ohutust kasutamisel retsidiveeruva ja refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanutel, kes olid varem saanud vähemalt 3eelneva rea müeloomivastast ravi, mis hõlmas proteasoomi inhibiitorit, immunomoduleerivat ravimit ja CD38-vastast antikeha, ning kellel esines haiguse progressioon ≤12kuud pärast viimast ravi.Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli teadaolev aktiivne või varasem oluline kesknärvisüsteemi (KNS) haigus, sh KNSi hulgimüeloom, patsiendid, kes olid varem saanud teist BCMA-vastast ravi, kellele oli tehtud allogeenne tüvirakkude transplantatsioon 6kuu jooksul enne afereesi või kes said käimasolevat ravi immunosupressantidega, kellel oli kreatiniini kliirens<40ml/min, absoluutne lümfotsüütide kontsentratsioon <300/µl, maksa transaminaaside aktiivsus >3kordaüle normi ülemise piiri, südame väljutusfraktsioon <45% või aktiivne tõsine infektsioon.

Kokku läbis leukafereesi113patsienti; kõigile patsientidele valmistati CARVYKTI.Kuusteist patsienti ei saanud ravi CARVYKTIga (n=12 pärast leukafereesi ja n=4 pärast lümfotsüüte vähendavat ravi) kas patsiendi poolt nõusoleku tagasivõtmise(n=5), haiguse progressiooni(n=2) või surma tõttu (n=9).

97ravitud patsiendipuhul oliaja mediaan alates leukafereesiks võetud materjali tootmiskohta jõudmise päevast kuni infusiooniks valmistatud ravimpreparaadi vabastamiseni 29päeva(vahemik: 23…64päeva) ja aja mediaan alates algsest leukafereesist kuniCARVYKTI infusioonini oli47päeva (vahemik: 41…167päeva).

Pärast leukafereesi ja enne CARVYKTImanustamist said 73patsienti97-st(75%) sildravi. Kõige sagedamini sildraviks kasutatud ravimid(≥20% patsientidest) olid deksametasoon: 62patsiendil(63,9%), bortesomiib: 26patsiendil(26,8%), tsüklofosfamiid: 22patsiendil(22,7%) ja pomalidomiid: 21patsiendil(21,6%).

CARVYKTImanustati ühekordse i.v. infusioonina 5…7päeva pärast lümfotsüüte vähendava kemoteraapia (300mg/m2tsüklofosfamiidi intravenoosselt üks kord ööpäevas ja30mg/m2fludarabiini intravenoosselt üks kord ööpäevas 3päeva jooksul)alustamist. Üheksakümne seitsmele patsiendile manustatiCARVYKTIt annuse mediaaniga0,71×106CAR-positiivset elusatT-rakku/kg (vahemik: 0,51…0,95×106rakku/kg). Kõik patsiendid hospitaliseeriti CARVYKTI infusiooni manustamiseks ja minimaalselt 10sellele järgnenud päevaks. Tabel6. Patsientide demograafilised ja uuringueelsed omadused Analüüsivalim (N=97) (N=113) Vanus(aastad) Kategoorian (%) <65 62 (64) 70 (62) 65…75 27 (28) 34 (30) >75 8 (8) 9 (8) Mediaan (vahemik) 61,0 (43; 78) 62 (29; 78) Sugu Mehedn (%) 57 (59) 65 (57,5) Naisedn (%) 40 (41) 48 (42,5)

Rass Ameerika indiaanlane või Alaska põliselanik 1 (1) 1 (1) Asiaat 1 (1) 1 (1) Mustanahaline või afroameeriklane 17 (17,5) 17 (15) Hawaiipõliselanik või muu Vaikse ookeani saare elanik 1 (1) 1 (1) Valgenahaline 69 (71) 83(73,5) Muud 0 0 Ei ole teatatud 8 (8) 10 (9) ECOG skoor enne infusioonin (%) 0 39 (40) 55 (49) 1 54 (56) 58 (51) 2 4 (4) - Uuringueelne ISS staadiumn (%) N 97 58 I 61 (63) 32 (55) II 22 (23) 21 (36) III 14 (14) 5 (9) Kreatiniini kliirens /eGFR (MDRD) (ml/min/1,73m2) Mediaan (vahemik) 88,44 (41,8;242,9) 73,61 (36,2;177,8) Aeg hulgimüeloomi esmadiagnoosistkuni uuringusse kaasamiseni(aastad) Mediaan (vahemik) 5,94 (1,6; 18,2) 5,73 (1,0; 18,2) Ekstramedullaarse plasmatsütoomi esinemine, n (%) Jah 13 (13) NAa Ei 84 (87) NAa Uuringueelne tsütogeneetiline riskn (%) Standardrisk 68 (70) 70 (62) Kõrge risk 23 (24) 28 (25) Del17p 19 (20) 22 (19.5) T(4;14) 3 (3) 5 (4) T(14;16) 2 (2) 3 (3) Teadmata 6 (6) 15 (13) Kasvaja BCMA ekspressioon(%) Mediaan (vahemik) 80 (20; 98) 80 (20; 98) Varasemate hulgimüeloomivastaste raviliinide arv Mediaan (vahemik) 6 (3; 18) 5 (3;18) Varasem raviPI+IMiD+CD38-vastaste antikehadega,n (%) 97 (100) 113 (100) Varasem autoloogneSCT,n (%) 87 (90) 99 (88) Varasem allogeenneSCT,n (%) 8 (8) 8 (7) Refraktaarne varasema ravi suhtes mis tahes ajahetkel (%) 97 (100) 113 (100) RefraktaarnePI+IMiD+CD38-vastaste antikehade suhtes,n (%) 85 (88) 100 (88,5) Refraktaarne varasema ravi viimase raviliini suhtes, n (%) 96 (99) 112 (99) ECOG=Ida onkoloogiaalanekoostöörühm (Eastern Cooperative Oncology Group); ISS=rahvusvaheline staadiumite süsteem (International Staging System); PI=proteasoomi inhibiitor; IMiD=immunomoduleeriv ravim (immunomodulatory drug); SCT=tüviraku transplanteerimine(stem cell transplant); NA=ei ole kohaldatav. a Plasmatsütoome hinnatialles vahetult enne lümfotsüüte vähendavat ravi.

Efektiivsustulemused põhinesid üldisel ravivastuse määral, mis määratleti sõltumatu läbivaatuskomitee (Independent Review Committee) hinnangu põhjal IMWG kriteeriumite alusel(vt tabel7).

Tabel7. Efektiivsustulemused uuringusMMY2001 Analüüsivalim (N=97) (N=113) Üldine ravivastuse määr (sCRa+ VGPR + PR) n (%) 95 (97,9) 95 (84,1) 95% CI (%) (92,7; 99,7) (76,0; 90,3) Rangetäielik ravivastus (sCR)an (%) 80 (82,5) 80 (70,8) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) n (%) 12 (12,4) 12 (10,6) Osaline ravivastus (PR) n (%) 3 (3,1) 3 (2,7) Ravivastuse kestus (DOR)(kuud)b - Mediaan (95% CI) NE (28,3; NE) DOR, kui parim ravivastusoli sCRa(kuud) - Mediaan(95% CI) NE (28,3; NE) Aeg ravivastuseni (kuud) Mediaan (vahemik) 0,95 (0,9; 10,7) - MRD-negatiivsete määrn (%)c 56 (57,7) 56 (49,6) 95% CI (%) (47,3; 67,7) (40,0; 59,1) MRD-negatiivsed patsiendid, kellel oli sCR n (%)c 42 (43,3) 42 (37,2) 95% CI (%) (33,3; 53,7) (28,3; 46,8) CI=usaldusintervall; MRD=minimaalne jääkhaigus; NE=ei ole hinnatav Märkused. Põhineb järeljälgimise perioodil kestuse mediaaniga 28kuud a Kõik täielikud ravivastused olid ranged ravivastused. b Hinnanguline DOR määr 24kuu pärast oli 60,3% (95% CI: 49,6%; 69,5%) ja 30kuu pärast 51,2% (95% CI: 39,0%; 62,1%). c Arvesse võeti ainult MRD hindamised (10-5testimise läviväärtus), mille korral kolme kuu jooksul saabus CR/sCR kuni surma / progressiooni / järgmise ravini (välja arvatud).Kõik täielikud ravivastused olid ranged ravivastused. MRD-negatiivsuse määr [(%) 95% CI] hinnatavatel patsientidel (n=61) oli 91,8% (81,9%; 97,3%). CARTITUDE-4 (uuringMMY3002) MMY3002 on IIIfaasirandomiseeritudavatud mitmekeskuseline uuring, milles hinnatakse CARVYKTIga raviefektiivsust retsidiveerunud ja lenalidomiidi suhtes refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes on varem saanud vähemalt ühte raviliini, mis sisaldasproteasoomi inhibiitorit ja immunomoduleerivat ainet. Kokku419patsienti randomiseeriti saama kasafereesisarja, üleminekuravi, lümfotsüüte vähendavat ravi jaCARVYKTIt(n=208) või standardravi, mis sisaldas arsti valikuldaratumumabi, pomalidomiidi jadeksametasooni võibortesomiibi, pomalidomiidi ja deksametasooni(n=211).

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli anamneesis teadaolev aktiivne või varasem kesknärvisüsteemi haaratus, hulgimüeloomi meningeaalse kahjustuse kliinilised tunnused, anamneesis Parkinsoni tõbi või muu neurodegeneratiivne haigus, varasem kokkupuude teiste BCMA-vastaste ravimeetoditega või mis tahes sihtmärgile suunatud CAR-T rakkude raviga, allogeenne tüvirakkude siirdamine 6kuu jooksul enne afereesi või käimasolevravi immunosupressantidega või autoloogne tüvirakkude siirdamine 12nädalajooksulenne afereesi.

419randomiseeritud patsiendist(208CARVYKTIja 211standardraviharusse) 57% olid mehed, 75% olid europiidsest rassist, 3% mustanahalised või afroameeriklasedja 7% hispaanlased või ladina-ameeriklased. Patsientide vanuse mediaan oli61aastat(vahemik: 28kuni80aastat). Patsientide varasemalt saadud ravide arvu mediaan oli2 (vahemik: 1kuni3) ja 85% patsientidest olid varem läbinud autoloogse tüvirakkude siirdamise(autologous stem cell transplantation,ASCT). Üheksakümmend üheksa protsenti patsientidest olid refraktaarsed oma viimase raviliini suhtes. Nelikümmend kaheksa protsenti olid refraktaarsed proteasoomi inhibiitori(PI) ja 100% olid refraktaarsed immunomoduleeriva aine suhtes.

Kõik208CARVYKTIharusse randomiseeritud patsienti läbisid afereesi. Pärast afereesi ja enne CARVYKTImanustamist said kõik208randomiseeritud patsienti protokolliga ettenähtud kohustuslikku üleminekuravi (standardravi). Neist208patsiendist12ei saanud raviCARVYKTIga haiguse progressiooni(n=10) või surma(n=2)tõttu ning20patsiendil progresseerus haigus enne CARVYKTIinfusiooni, kuid nad olid võimelised saamaCARVYKTIt järgmise ravina.

CARVYKTIt uuringuravimina saanud 176patsiendi puhul oli aja mediaan alates afereesimaterjali tootmisettevõttesse jõudmisele järgnevast päevastkuni infusiooniravimi vabastamiseni 44päeva (vahemik: 25kuni127päeva) jaaja mediaan esimesest afereesist kuni CARVYKTIinfusioonini oli 79päeva(vahemik: 45päeva kuni246päeva).

CARVYKTIt manustati ühekordse i.v. infusioonina 5kuni7päeva pärast lümfotsüüte vähendava kemoteraapia(300mg/m2tsüklofosfamiidi intravenoosselt üks kord ööpäevas ja 30mg/m2fludarabiini intravenoosselt üks kord ööpäevas 3päeva jooksul)alustamist annuse mediaaniga 0,71×106 CAR-positiivset elusat T-rakku/kg(vahemik: 0,39kuni1,07×106rakku/kg).

Esmane efektiivsuse mõõdikoli progressioonivaba elulemus(PFS), mille analüüs põhines ravikavatsuslikul analüüsivalimil. Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 15,9kuud oli PFSi mediaan11,8kuud(95% CI: 9,7;13,8) standardravi puhul ja mittehinnatav (NE)(95% CI: 22,8;NE) CARVYKTIharus(riskitiheduste suhe: 0,26 [95% CI: 0,18;0,38], p-väärtus <0,0001).Hinnanguline PFSi määr 12.kuul oli75,9% (95% CI: 69,4%;81,1%) CARVYKTIharus ja48,6% (95% CI: 41,5%; 55,3%) standardravi harus. CARVYKTIharus hinnangulise ravivastuse kestuse (DOR) mediaanini ei jõutud. Standardravi harus oli hinnanguline DORi mediaan16,6kuud(95% CI: 12,9;NE).Pärast jälgimisperioodi mediaanse kestusega 15,9kuud oli üldise elulemuse (OS) mediaanNE (95% CI: NE; NE) CARVYKTI harus ja 26,7kuud (95% CI: 22,5; NE) standardravi harus (riskitiheduste suhe: 0,78 [95% CI: 0,50; 1,20]; p-väärtus=0,2551).

176patsiendil, kes saidCARVYKTIt uuringuravina, oli progressioonivaba elulemuse (PFS) mediaan mittehinnatav(95% CI: mittehinnatav;mittehinnatav), kusjuures 12kuuPFSimäär oli89,7%. Üldine ravivastuse määr(ORR) oli neil patsientidel99,4% (95% CI: 96,9%;100,0%). CR/sCR määr oli 86,4% (95% CI: 80,4%;91,1%).

UuringuMMY3002 ajakohastatud efektiivsustulemused UuringuMMY3002 protokolliga määratletud teise vaheanalüüsi ajal (jälgimisperioodi mediaan 33,6kuud)CARVYKTI rühmas PFSi mediaaniei saavutatud. OSi mediaani ei saavutatud kummaski rühmas. CARVYKTIühekordse infusiooni puhul näidati satistiliselt olulist OSi paranemist CARVYKTIga ravitud osalejatel võrreldes standardraviga. PFSi tulemused on esitatud tabelis8ja joonisel1. OSi tulemused on esitatud tabelis8jajoonisel2. Tabel8. Kokkuvõte efektiivsustulemustest uuringus MMY3002 (ravikavatsuslik valim)

Progressioonivaba elulemusa,b Juhtude arv, n (%) 89 (42,8) 153 (72,5) Mediaankuudes[95% CI]c NE [34,5;NE] 11,8 [9,7;14,0] Riskitiheduste suhe[95% CI]d 0,29 [0,22;0,39] Täielik ravivastus või parem määrb,e,% [95% 73,1 [66,5;79,0] 21,8 [16,4;28,0] CI] p-väärtusf <0,0001 Üldine ravivastuse määr (ORR)b,e, % [95% CI] 84,6 [79,0,89,2] 67,3 [60,5;73,6] p-väärtusf <0,0001 Üldine MRD-negatiivsuse määre, % [95% CI] 60,6 [53,6;67,3] 15,6 [11,0;21,3] p-väärtusg <0,0001 Üldine elulemus(OS)a Juhtude arv(%) 50 (24,0%) 83 (39,3%) Tsenseeritute arv (%) 158 (76,0%) 128 (60,7%)

Mediaankuudes[95% CI]c NE [NE;NE] NE [37,75;NE] Riskitiheduste suhe[95% CI]h 0,55 [0,39;0,79] p-väärtusi 0,0009 Selgitus: NE=ei ole hinnatav, CI=usaldusintervall. Märkused: Ravikavatsusliku analüüsivalimi moodustavad uuringus randomiseeritud isikud. a Teine vaheanalüüs (andmekogumise lõppkuupäev: 1. mai 2024), mille jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 33,6kuud. b Rahvusvahelise müeloomi töögrupi (IMWG) konsensuse alusel, hinnatud arvutialgoritmi abil c Kaplani-Meieri hinnang d Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, hõlmates vaid PFSi juhte, mis esinesid enam kui 8nädalat pärast randomiseerimist. Riskitiheduste suhe <1 näitab CARVYKTI haru eelist. Kõigis stratifitseeritud analüüsides põhines stratifitseerimine uurija valikul (PVd või DPd), ISS astmel (I, II, III) ja eelnenud ravide arvul (1 vs. 2 või 3), nagu randomiseeritud. e Põhianalüüs (andmekogumise lõppkuupäev: 1. november 2022), mille jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 15,9kuud. f Stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli hii-ruut test g Fisheri täpne test h Riskitiheduste suhe ja 95% CI on saadud Coxi proportsionaalsest riskide mudelist, mille ainus selgitav muutuja oli ravi ja mis oli stratifitseeritud uurija valiku (PVd või DPd), ISS astme (I, II, III) ja eelnenud ravide arvu (1 vs. 2 või 3) alusel, nagu randomiseeritud. Riskitiheduste suhe <1 näitab CARVYKTI haru eelist. i p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mis oli stratifitseeritud uurija valiku (PVd või DPd), ISS astme (I, II, III) ja eelnenud ravide arvu (1 vs. 2 või 3) alusel, nagu randomiseeritud. Joonis1. Ajakohastatud PFSi tulemuste Kaplani-Meieri diagramm; ravikavatsuslik analüüsivalim (uuring MMY3002)

Märkused. PFS põhineb teisel vaheanalüüsil, mille jälgimisperioodi kestuse mediaan oli33,6kuud. Ravikavatsusliku analüüsivalimi moodustavad uuringus randomiseeritud isikud. % etukisi sule aj edabavinooissergorP Standardravi haru 211 176 133 116 96 80 74 65 61 52 47 25 12 1 1 0 Tsiltakabtageenautoleutseeli haru 208 177 172 165 157 150 145 136 132 129 111 65 29 13 5 0

Selgitus: standardravi haru = PVd või DPd; tsiltakabtageenautoleutseeli haru = järjestusesaferees, sildravi (PVd või DPd), eelraviskeem (tsüklofosfamiid ja fludarabiin) ja tsiltakabtageenautoleutseeli infusioon. Selgitus: PVd=pomalidomiid-bortesomiib-deksametasoon; DPd=daratumumab-pomalidomiid-deksametasoon.

Joonis2. Ajakohastatud üldise elulemusetulemuste Kaplani-Meieri diagramm; ravikavatsuslik analüüsivalim (uuring MMY3002)

Märkused. OS põhineb teisel vaheanalüüsil, mille jälgimisperioodi kestuse mediaanoli 33,6kuud. Ravikavatsusliku analüüsivalimi moodustavad uuringus randomiseeritud isikud. Selgitus: standardravi haru = PVd või DPd; tsiltakabtageenautoleutseeli haru = järjestusesaferees, sildravi (PVd või DPd), eelraviskeem (tsüklofosfamiid ja fludarabiin) ja tsiltakabtageenautoleutseeli infusioon. Selgitus: PVd=pomalidomiid-bortesomiib-deksametasoon; DPd=daratumumab-pomalidomiid-deksametasoon. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama CARVYKTIgaläbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

CARVYKTI farmakokineetikat(FK) hinnati97retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloomiga täiskasvanudpatsiendiluuringus MMY2001, kes said ühekordse CARVYKTI infusiooni, mille annuse mediaan oli0,71×106CAR-positiivsetelusatT-rakku/kg (vahemik: 0,51×106kuni 0,95×106rakku/kg).

Standardravi haru 211 207 196 184 173 163 154 147137 133 127 71 35 13 4 0 Tsiltakabtageenautoleutseeli haru 208 201 190 183 175 173 171 167 163 159 146 93 44 24 9 0

Pärastühekordset infusiooni esines CARVYKTI algne ekspansioonifaas, millele järgnes kiire langus ja seejärel aeglasem langus, samas täheldati suuri isikutevahelisi erinevusi.

Tabel9. CARVYKTI farmakokineetilised parameetrid hulgimüeloomiga patsientidel Parameeter Statistiline kokkuvõte N=97 C (koopiat/µg genoomiDNA) Keskmine(SD);n 48692 (27174);97 max t (ööpäevas) Mediaan (vahemik);n 12,71 (8,73…329,77);97 max AUC (koopiat*ööpäevas/µg Keskmine(SD);n 504496 (385380);97 0-28päeva genoomi DNA) AUC (koopiat*ööpäevas/µg Keskmine(SD);n 1098030 (1387010);97 0-viimane genoomi DNA) AUC (koopiat*ööpäevas/µg Keskmine(SD);n 1033373 (1355394);96 0-6kuud genoomi DNA) t (ööpäevas) Keskmine(SD);n 23,5 (24,2);42 1/2 t (ööpäevas) Mediaan (vahemik);n 125,90 (20,04…702,12);97 viimane Pärast rakuekspansiooni täheldati kõigil patsientidel CARVYKTI püsimise faasi. Analüüsi tegemise ajal(n=65), oli aja mediaanperifeerse vere CAR transgeeni kontsentratsioonide normaliseerumiseni annustamiseelselealgtasemeleligikaudu 100päeva(vahemik: 28…365päeva) pärast infusiooni. Uuringus MMY3002 hinnati CARVYKTI farmakokineetikat 176täiskasvanud patsiendil, kellel oli lenalidomiidi suhtes refraktaarne hulgimüeloom, ning tulemused olid üldiselt kooskõlas uuringus MMY2001 täheldatuga. CARVYKTI määratavad kontsentratsioonid luuüdis viitavad sellele, et CARVYKTI jaotub süsteemsest vereringest ümber luuüdisse. Sarnaselt vere transgeensetelekontsentratsioonidele vähenesid ka luuüdi transgeensedkontsentratsioonid aja jooksul ning isikutevahelised erinevused olid suured. Patsientide erirühmad Vanus ei mõjutanud CARVYKTI farmakokineetikat (C ja AUC ) (vanusevahemik: 27…78aastat, sh<65-aastased(n=215; 64,8%), 65…75-aastased(n=105; 31,6%) ja>75-aastased (n=12; 3,6%)patsiendid. Sarnaselt ei mõjutanud CARVYKTI farmakokineetikat (C ja AUC )ka sugu, kehakaal ja rass. Neerukahjustus CARVYKTIga ei viidud läbi neerukahjustuse uuringuid. CARVYKTI C ja AUC kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel(60ml/min ≤kreatiniini kliirens[CRCL] <90ml/min)või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (30ml/min ≤kreatiniini kliirens <60ml/min)) olid sarnasednormaalse neerufunktsiooniga patsientidega(CRCL ≥90ml/min). Maksakahjustus CARVYKTIga ei viidud läbi maksakahjustuse uuringuid. CARVYKTI C ja AUC olid sarnased kerge maksafunktsiooni häirega[(üldbilirubiin ≤normi ülempiir(upper limit of normal, ULN) ja aspartaadiaminotransferaas >ULN) või(ULN <üldbilirubiin≤1,5-kordneULN)] ja normaalse maksafunktsiooniga patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

CARVYKTI sisaldab koetehnoloogiliselt töödeldudinimese T-rakke,seetõttu puuduvad in vitro uuringud, ex vivomudelid ja in vivomudelid, mis suudaksid täpselt käsitleda humaansepreparaadi toksikoloogilisi omadusi. Seetõttu ei teostatud ravimpreparaatide väljatöötamises kasutatavaid traditsioonilisi toksikoloogilisi uuringuid. Kartsinogeensusja mutageensus Genotoksilisuseja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Insertsioonmutageneesi tekkeriski CARVYKTI valmistamise ajal pärast autoloogsete inimese T-rakkude transdutseerimist integreeritud lentiviirusvektoriga (lentiviral vector, LV) hinnati uurides vektori integratsioonimustrit infusioonieelsesCARVYKTIs. See genoomse sisestuskoha analüüs viidi läbi CARVYKTI preparaatidega, mis olid saadud 6hulgimüeloomiga patsiendilt võetud 7proovimaterjalist ja 3tervelt doonoriltvõetud 3proovimaterjalist. Puudusid tõendid eelistatud integratsiooni kohta huvialuste geenide läheduses.

Reproduktsioonitoksilisus CARVYKTIga ei ole läbi viidud reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse loomkatseid. CARVYKTImõju hindamiseks fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Cryostor CS5(sisaldab dimetüülsulfoksiidi)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

9kuud.

Pärast sulamist: maksimaalselt2,5tundi toatemperatuuril(20°C…25°C). CARVYKTI infusiooni peab manustama kohe pärast sulamist ja see peab olema lõpetatud 2,5tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

CARVYKTIt peab säilitama ja transportima vedela lämmastiku aurufaasis(≤-120°C) ja preparaat peab jääma külmutatuks, kuni patsient on raviks valmis, et tagada elusate rakkude ülekanne patsiendile. Sulanud ravimpreparaati ei tohi loksutada, uuesti külmutada ega panna külmkappi.

Hoida infusioonikott alumiiniumist külmkassetis. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi sulatamistvt lõik6.3. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise erivahendid

Etüleenvinüülatsetaadist(EVA) infusioonikott hermeetiliselt suletud lisavoolikuga ja kahe saadaval piigipordiga, mis sisaldab kas 30ml(50ml kott) või70ml(250ml kott) rakkude dispersiooni. Iga infusioonikott on pakitud alumiiniumist külmkassetti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

CARVYKTIt ei tohi kiiritada, sest kiiritus võib ravimpreparaadi inaktiveerida.

Ettevaatusabinõud, mida tuleb rakendada enne ravimpreparaadi käsitsemist või manustamist CARVYKTIt tuleb asutusesiseselt transportida suletud, purunemis-ja lekkekindlates mahutites.

See ravimpreparaat sisaldab inimese vererakke. CARVYKTIt käsitsevad tervishoiutöötajad peavad kasutama ravimi käsitsemisel sobivaid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid, kaitseriietust ja kaitseprille), et vältida infektsioossete haiguste võimalikku ülekannet. CARVYKTIt peab pidevalt säilitama temperatuuril≤-120°C, kuni koti sisu sulatatakse infusiooniks.

Ettevalmistamine manustamiseks CARVYKTI sulatamise ja infusiooni ajastus peavad olema koordineeritud; eelnevalt tuleb kinnitada infusiooniaeg ning sulatamise algusaeg tuleb kohandada selle järgi, nii et CARVYKTI on infusiooniks valmis kohe, kui patsient on valmis. Ravimpreparaadi peab manustama kohe pärast sulamist ja infusioon peab olema lõpetatud 2,5tunni jooksul.

 Enne CARVYKTI ettevalmistamist tuleb kontrollida patsiendi andmeid, võrreldes neid CARVYKTI külmkassetil ja partii teabelehel olevate unikaalsete patsiendiandmetega. CARVYKTI infusioonikotti ei tohi külmkassetist välja võtta, kui patsiendispetsiifilisel märgistusel olev info ei vasta ettenähtudpatsiendiandmetele.  Niipea kui patsiendi andmed on kinnitatud, tuleb CARVYKTI infusioonikott külmkassetist välja võtta.  Enne ja pärast sulatamist tuleb kontrollida, et infusioonikoti terviklikkus ei oleks rikutud, et sellel ei oleks näiteks kahjustusi ega pragusid. Rikutud kotti ei tohi manustamiseks kasutada ja tuleb pöörduda Janssen-CilagInternational NV poole.

Sulatamine  Infusioonikott tuleb enne sulatamist paigutada suletavasse plastkotti.  CARVYKTIt peab sulatama temperatuuril 37°C±2°C kas vesivannil või kuivsulatusseadmes, kuni infusioonikotis ei ole enam nähtavat jääd. Summaarne aeg alates sulatamise algusest kuni sulamise lõpuni ei tohi ületada 15minutit.  Infusioonikott tuleb suletavast plastkotist välja võtta ja kuivaks pühkida. Infusioonikoti sisu tuleb ettevaatlikult segada, et hajutada rakumaterjali kogumikke. Koti ettevaatlikku segamist tuleb jätkataseni, kuni on näharakukogumeid. Väikesed rakumaterjali kogumid peaksid hajuma ettevaatlikul käsitsi segamisel. CARVYKTIt ei tohi enne infusiooni filtreerida teise mahutisse, pesta, tsentrifuugida ja/võiresuspendeerida uue kandjalahusega.  Pärast sulamist ei tohi ravimpreparaatiuuesti külmutada ega panna külmkappi.

Manustamine  CARVYKTI on ette nähtud ainult ühekordseks autoloogseks manustamiseks.  Enne infusiooni ja taastumisperioodi jooksul peab olema tagatud totsilizumabi ja erakorralise meditsiinilise abi kättesaadavus.  Kontrollige patsiendi andmeid, võrreldes neidCARVYKTI infusioonikotil ja partii teabelehel olevate patsiendi unikaalsete andmetega. Ärge infundeerige CARVYKTIt, kui patsiendispetsiifilisel märgistusel olev teave ei vasta ettenähtudpatsiendiandmetele.  Pärast sulamist tuleb kogu CARVYKTI koti sisu manustada intravenoosse infusioonina 2,5tunni jooksultoatemperatuuril (20°C…25°C), kasutades sisseehitatud filtriga infusioonisüsteemi.Infusioon kestabtavaliselt vähem kui 60minutit.  ÄRGE kasutage leukotsüüte vähendavat filtrit.  CARVYKTI infusiooni jooksul segage koti sisu ettevaatlikult rakukogumikehajutamiseks.  Kui kogu ravimikoti sisu on infundeeritud, loputage manustamissüsteemi, kaasa arvatud sisseehitatud filtrit, naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu ravimpreparaadi manustamine.

Ettevaatusabinõud, mida tuleb rakendada ravimpreparaadi hävitamisel Kasutamata ravimpreparaati ja kõiki CARVYKTIga kokku puutunud materjale (tahked ja vedelad jäätmed) tuleb käsitseda ja hävitada kui potentsiaalselt nakkusohtlikke jäätmeidvastavalt inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikele nõuetele.

Meetmed, mida rakendadajuhuslikukokkupuutekorral Juhusliku kokkupuute korral tuleb järgida inimpäritolu materjalide käitlemise kohalikke nõudeid. CARVYKTIga potentsiaalselt kokku puutunud tööpinnad ja materjalid tuleb desinfitseeridasobiva desinfektandiga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1648/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:25. mai 2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. märts 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KKAAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress

Legend Biotech USA, Inc. 1002US Highway202 Raritan, New Jersey08869, USA

Janssen Pharmaceutica NV Technologiepark-Zwijnaarde 73 9052, Ghent Belgia

Janssen Pharmaceutica NV Suzanne Tassierstraat 8 9052, Ghent Belgia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg101 2333CB Leiden Holland

Janssen Pharmaceutica NV Technologiepark-Zwijnaarde 73 9052, Ghent Belgia

Janssen Pharmaceutica NV Suzanne Tassierstraat 8 9052, Ghent Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

● Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr507/2006 artiklis9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

● Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

● Riski minimeerimise lisameetmed

Kontrollitud jaotusprogramm ja totsilizumabi kättesaadavus

Et minimeerida riski CRSi (shHLH) ja neurotoksilisuse(shICANS ja muuneurotoksilisus) tekkeks seoses CARVYKTI kasutamisega,tagabmüügiloa hoidja, et keskused, kusCARVYKTIt väljastatakse, on kvalifitseeritud vastavalt kokkulepitud kontrollitud jaotusprogrammile.Selleks:

 tagabmüügiloa hoidja, et enne CARVYKTI infusiooni on kohapeal kättesaadav üks totsilizumabi annus patsiendi kohta. Ravikeskusele peab olema kättesaadav täiendav totsilizumabi annus 8tunni jooksul iga eelneva annuse järel. Erandjuhtudel, kui totsilizumab ei ole kättesaadav tarneraskuse tõttu, mis on loetletud Euroopa Ravimiameti tarneraskuste registris, peab müügiloa hoidja tagama, et kohapeal on totsilizumabi asemel kättesaadavad sobivad alternatiivsed meetmed CRSi raviks.

CARVYKTIt tarnitakse üksnes kvalifitseeritud keskustesse ja üksnes neile tervishoiutöötajatele, kes osalevad patsiendi ravis ja on läbinud tervishoiutöötaja teavitusprogrammi.

Teavitusprogramm: enneCARVYKTIturuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima teavitusmaterjalide sisus ja vormis.

Tervishoiutöötajate teavitusprogramm

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus CARVYKTIt turustatakse, on kõigile tervishoiutöötajatele, kes eeldatavasti CARVYKTIt välja kirjutavad, väljastavad või manustavad, antud juhised:  et suurendada teadlikkust CRSist(sh HLH) ja neurotoksilisusest (sh ICANS ja teised neurotoksilisused) ning nende suhtes jälgimisest, ennetamisestja ravist, kaasa arvatud selle tähtsus, et enne patsiendi ravimist peab totsilizumab olema kohapeal kättesaadav;  et hõlbustada patsiendinõustamist asjakohase teabega;  nendest CARVYKTIga seotud tõsistest kõrvaltoimetest teatamise kohta;  enne patsiendi ravi alustamist tagada, et totsilizumab on iga patsiendi jaoks kohapeal kättesaadav; erandjuhtudel, kui totsilizumab ei ole kättesaadav tarneraskuse tõttu, mis on loetletud Euroopa Ravimiameti tarneraskuste registris, tuleb tagada, et kohapeal on kättesaadavad sobivad alternatiivsed meetmed CRSi raviks;  T-rakulise ja müeloidse sekundaarse pahaloomulise kasvaja risk.

Ravimpreparaadi käsitsemise koolitus

Müügiloa hoida peab tagama, et kõik tervishoiutöötajad ja muu personal, kes osalebCARVYKTI transpordil, säilitamisel, sulatamisel, ettevalmistamisel või käsitsemisel, on läbinud koolituse:  et suurendada teadlikkust olulistestvõimalikest riskidest rakkude elujõulisuse vähenemiseks ravimpreparaadi sobimatu käsitsemisevõi ettevalmistamisetõttu;

 et anda juhised ettevaatusabinõude kohta, mida tuleb rakendada enne CARVYKTI käsitsemist või manustamist(st kuidas kontrollida ravimpreparaati enne manustamist, kuidas sulatada ja kuidas manustada). Patsiendi teavitusprogramm

Patsientide informeerimiseks ja teavitamiseks:  CRSi(sh HLH)ja neurotoksilisuse (sh ICANS ja teised neurotoksilisused) riskidestseoses CARVYKTI kasutamisega ja suurendadateadlikkustsümptomitest, mille puhul on vajalik kiire arstiabi;  vajadusestkandaPatsiendi hoiatuskaarti endaga alati kaasas ja näidata seda igale tervishoiutöötajale, kes teda ravivad (kaasa arvatud erakorraline ravi), et tervishoiutöötajal oleks võimalik võtta ühendust CAR-T ravi juhtiva arstiga.

● Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev CARVYKTI pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse täiendavaks kirjeldamiseks Juuni2043 retsidiveerunud või refraktaarse hulgimüeloominäidustusega populatsioonis peab müügiloa hoidja esitama tulemused pikaajalisest jälgimisuuringust varem tsiltakabtageenautoleutseeliga ravitud uuritavatel. CARVYKTI pikaajalise ohutuse täiendavaks kirjeldamiseks retsidiveerunud või Detsember2042 refraktaarse hulgimüeloominäidustusega populatsioonispeab müügiloa hoidja läbi viima ja esitama tulemused müügiloa saamise järgsest jälgivast registripõhisest ohutusuuringust. CARVYKTI pikaajalise ohutuse täiendavaks kirjeldamiseks retsidiveerunud või Detsember2042 refraktaarse hulgimüeloominäidustusega populatsioonispeab müügiloa hoidja läbi viima ja esitama tulemused müügiloa saamise järgsestmittesekkuvast ohutusuuringust, mis põhinevad peamiselt Euroopa Liidu piirkonnast saadud patsientide andmetel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISMAHUTI (KÜLMKASSETT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CARVYKTI 3,2×106…1×108rakku infusioonidispersioon tsiltakabtageenautoleutseel(CAR+ elusadT-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ravim sisaldab inimpäritoluga rakke.

Autoloogsed inimese T-rakud, mis on ex vivogeneetiliselt muundatud, kasutades lentiviirusvektorit, mis kodeerib BCMA-vastast kimäärse antigeeni retseptorit(CAR).

3. ABIAINED

Cryostor CS5(sisaldab dimetüülsulfoksiidi).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersioon 30mlvõi70mlrakkude dispersiooni ühes kotis. Vt partii teabelehte.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Mitte kiiritada. ÄRGE kasutage leukotsüüte vähendavat filtrit. Ärge loksutage. Ärge pange külmkappi. Kontrollige korralikult ravimpreparaadi vastavust ettenähtud patsiendile.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult autoloogseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmutatult (≤-120°C) vedela lämmastiku aurufaasis. Mitte sulatadaravimpreparaati enne, kui hakatakse kasutama. Ei tohi korduvalt külmutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

See ravimpreparaatsisaldab inimese vererakke. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu materjalide jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1648/001

13. PARTII NUMBER,ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Lot Patsiendi nimi: Patsiendi sünnikuupäev: SEC: KotiID: TellimuseID:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INFUSIOONIKOTT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

CARVYKTI 3,2×106…1×108rakku infusioonidispersioon tsiltakabtageenautoleutseel(CAR+ elusad T-rakud) Ainult intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

Lot Patsiendi nimi: Patsiendi sünnikuupäev: SEC: Koti ID: Tellimuse ID:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30ml või 70ml rakkude dispersiooni ühes kotis Vt partii teabelehte.

6. MUU

Ainult autoloogseks kasutamiseks. Tõestada patsiendi isikusamasus.

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA PATSIENDI IGA SAADETISEGA KAASAS OLEVAL PARTII INFOLEHEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CARVYKTI 3,2×106…1×108rakku infusioonidispersioon tsiltakabtageenautoleutseel(CAR+ elusad T-rakud)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Autoloogsed inimese T-rakud, mis on ex vivogeneetiliselt muundatud,kasutades lentiviirusvektorit, mis kodeerib BCMA-vastast kimäärse antigeeni retseptorit (CAR). See ravimpreparaat sisaldab inimpäritolugarakke.

3. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGINING RAVIMI ANNUS

KotiID:

Patsiendi kehakaal (kg): Kogumaht(ml):

Ravimi annus ühes kotis:

Ühes alumiiniumist külmkassetis on üks eraldi pakitud steriilne infusioonikott.

Sihtannus on 0,75×106CAR-positiivset elusat T-rakku ühe kg kehakaalu kohta (mitte rohkem kui 1×108CAR-positiivset elusat T-rakku).

Patsiendid kehakaaluga 100kg või vähem: 0,5…1×106CAR-positiivset elusatT-rakku ühe kg kehakaalu kohta. Patsiendidkehakaaluga üle 100kg: 0,5…1×108CAR-positiivset elusat T-rakku (mitte kehakaalu alusel).

4. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

5. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIDKE SEE DOKUMENT ALLES JA KÄEPÄRAST, KUI HAKKATECARVYKTIT MANUSTAMISEKS ETTEVALMISTAMA Ainult autoloogseks kasutamiseks. Mitte kiiritada. ÄRGEkasutageleukotsüüte vähendavat filtrit. Ärge loksutage. Ärge pange külmkappi. Kontrollige korralikult ravimpreparaadi vastavust ettenähtud patsiendile.

6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmutatult(≤ -120°C). Hoida infusioonikott alumiiniumist külmkassetis, kuni oletevalmis ravimit sulatama ja manustama. Infusioonikott tuleb enne sulatamist paigutada suletavasse plastkotti. Ärge avage kotti enne,kui ravim on sulanud. Sulanud ravimit ei tohi uuesti külmutada.

7. KÕLBLIKKUSAEGJA MUU PARTIISPETSIIFILINE TEAVE

Tootja: Tootmiskuupäev: Kõlblikkusaeg: Sihtriik:

8. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab inimvererakke. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt inimpäritolu jäätmete käitlemise kohalikele nõuetele.

9. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

Patsiendi eesnimi:

Patsiendi perekonnanimi:

Patsiendi sünnikuupäev: SEC:

TellimuseID:

10. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

11. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1648/001